Смотри, что у тебя внутри. Как микробы, живущие в нашем теле, определяют наше здоровье и нашу личность Найт Роб

Follow Your Gut

The Enormous Impact of Tiny Microbes

ROB KNIGHT

WITH BRENDAN BUHLER

TED, the TED logo, and TED Books are trademarks of TED Conferences, LLC

TED BOOKS and colophon are registered trademarks of TED Conferences, LLC

Cover and interior design by MGMT. design Illustrations by Olivia de Salve Villedieu

© 2015 by Rob Knigth. All rights reserved.

© Е. Валкина, перевод на русский язык, 2015

© ООО “Издательство АСТ”, 2015

Издательство CORPUS ®

Моим родителям, Элисон и Джону, – с благодарностью за их гены, их идеи и их микробов

Предисловие

Мы знаем, кто вы такой: человеческое существо, двуногое животное с бесконечными возможностями разума, наследник всего сущего, никогда не прочитавший до конца ни одного пользовательского соглашения – просто поставьте, где надо, галочку. А теперь знакомьтесь, это тоже вы: триллионы мельчайших существ, обитающих в ваших глазах, ушах и обширных поместьях, именуемых вашим кишечником. И этот внутренний микромир может перевернуть ваше понимание ваших болезней, вашего здоровья и самого себя.

Благодаря новым технологиям (многие из них были разработаны за последние несколько лет) ученые сегодня знают о микроскопических формах жизни внутри нас больше, чем когда-либо прежде. И то, что мы узнаём, поразительно. Эти одноклеточные организмы – микробы – оказались не только гораздо многочисленнее, чем мы думали, они в немыслимых количествах обитают почти в каждом уголке нашего тела и играют куда более важную роль, чем мы когда-либо могли себе представить: от них зависят очень многие стороны нашего здоровья и даже нашей личности.

Собрание микроскопических тварей, для которых наш организм служит домом, называется микробиотой человека (иногда также – микрофлорой и микрофауной), а совокупность их генов – человеческим микробиомом. И, как это часто бывает с научными открытиями, новые факты о микромире заставляют нас смирить наше эго. Астрономия уже объяснила нам, что наша планета – вовсе не центр Вселенной, эволюция научила нас, что человек – лишь один из видов животных. Составление человеческого микробиома учит нас, что в доме нашего тела наш собственный голос тонет в хоре независимых (и взаимозависимых) форм жизни с их собственными устремлениями и программами.

Сколько же всего внутри нас микроорганизмов? Вы состоите из приблизительно десяти триллионов человеческих клеток – но в вашем теле содержится около ста триллионов микробных клеток[1]. То есть вы – это в огромной степени не вы.

Но это не значит, что человек – всего лишь вместилище крошечных созданий, случайно попавших внутрь его тела и разносящих заболевания. На самом деле мы живем в равновесии со всем сообществом населяющих нас микроорганизмов. Их роль не сводится к роли пассивных пассажиров – они участвуют в фундаментальных жизненных процессах, включая пищеварение, иммунные реакции и даже поведение.

Совокупность микробов внутри нас представляет нечто вроде объединения различных сообществ. Разные части организма населяют различные группы видов, имеющие специализированные функции. Микробы, живущие во рту, отличаются от тех, которые живут на коже или в кишечнике. Мы не просто отдельные личности; каждый из нас – экосистема.

Разнообразие микроорганизмов помогает объяснить даже такие индивидуальные особенности, которые мы привыкли списывать на случайность или невезение. Скажем, почему некоторых из нас так любят комары? Например, меня эти маленькие демоны почти не кусают, в то время как на мою подругу Аманду они летят, как пчелы на мед. Оказывается, некоторые из нас действительно вкуснее с точки зрения комаров, и главная причина столь избирательной “аппетитности” – различия в составе микробных сообществ, обитающих на нашей коже (подробнее об этом – в главе 1).

И это еще не все: разнообразие микробов, которые живут на нас и внутри нас, просто потрясает. Вероятно, вам приходилось слышать, что если сравнивать ДНК, то все мы, люди, примерно одинаковы: наш геном на 99,99 % совпадает с геномом любого другого человека, например вашего соседа. Но это не касается микрофлоры вашего кишечника: здесь могут совпадать всего 10 % микробов.

Этим можно объяснить огромные различия между людьми – от разницы в весе до непохожих аллергий, от вероятности заболеть до уровня тревожности. Мы еще только начинаем систематизировать – и понимать – этот необозримый микромир, но выводы первых исследований уже ошеломляют.

Бесконечное разнообразие мира микробов особенно впечатляет, если учесть, что каких-то сорок лет тому назад мы понятия не имели, насколько многочисленны одноклеточные организмы и какое невероятное количество видов они насчитывают. До этого основные принципы классификации живых организмов основывались на книге Чарльза Дарвина “Происхождение видов”, увидевшей свет в 1859 году[2]. Дарвин изобразил древо эволюции, сгруппировав все организмы по общим физическим признакам: короткоклювые вьюрки, длинноклювые вьюрки и так далее; и в течение долгого времени этот принцип оставался основой классификации и систематики.

Традиционные представления о жизни базировались на том, что люди могли увидеть в окружающем их мире – невооруженным глазом или в микроскоп. Более крупные организмы были поделены на растения, животные и грибы. Оставшиеся одноклеточные организмы попали в две крупные категории: протисты (простейшие) и бактерии. Что касается растений, животных и грибов, мы были правы. Но вот наши представления об одноклеточных оказались абсолютно ошибочными.

В 1977 году американские микробиологи Карл Вёзе и Джордж Э. Фокс предложили новый вариант “древа жизни”, основанный на сравнении различных форм жизни на клеточном уровне с использованием рибосомной рибонуклеиновой кислоты – родственницы ДНК, которая присутствует в любой клетке и участвует в синтезе белков. Картина была ошеломляющей. Вёзе и Фокс обнаружили, что одноклеточные организмы более разнообразны, чем все растения и животные, вместе взятые. Как выяснилось, животные, растения, грибы; все люди, медузы, навозные жуки; любая нить водорослей, любой клочок мха, устремленные вверх калифорнийские секвойи; все лишайники и лесные грибы – все живое, что мы видим вокруг, – это всего лишь три отростка на конце одной ветви эволюционного древа. Основные же его обитатели – одноклеточные организмы: бактерии, археи (которые были впервые выделены в виде отдельной группы Вёзе и Фоксом), дрожжи и некоторые другие формы жизни.

Только за последние несколько лет в понимании микрожизни внутри нас произошел прорыв, которым мы обязаны новым технологиям, в первую очередь совершенствованию секвенирования ДНК и взрывному увеличению мощности компьютеров. Сегодня при помощи процесса, который называется секвенированием нового поколения, мы можем получать образцы клеток из различных частей организма, быстро анализировать содержащиеся в них микробные ДНК, сравнивать и объединять с информацией из других органов, чтобы идентифицировать тысячи видов микроорганизмов, которые считают наше тело своим домом. Таким образом мы обнаруживаем бактерии, археи, дрожжевые грибы и другие одноклеточные организмы (в частности, эукариоты), совокупный геном которых длиннее нашего собственного.

Ну а новые компьютерные алгоритмы, в свою очередь, значительно упрощают и облегчают интерпретацию этой генетической информации. В частности, теперь мы можем составить микробную карту тела, позволяющую сравнивать сообщества микроорганизмов в различных частях тела и у различных людей. Огромная часть этой информации получена в рамках проекта “Микробиом человека” (Human Microbiome Project), осуществленного под эгидой Национальных институтов здравоохранения США (US National Institutes of Health, NIH). Стоимость исследования составила 170 миллионов долларов, в нем участвовало более двухсот ученых, которые на сегодняшний день собрали и проанализировали не менее 4,5 терабайт данных. И это только начало; другие международные проекты, такие как “Исследование состава биоты желудочно-кишечного тракта человека” (Metagenomics of the Human Intestinal Tract Consortium, MetaHIT), постоянно добавляют и анализируют новые данные.

Стоимость этих анализов все время снижается, благодаря чему все больше людей могут сделать полную перепись живущих в их организмах микробов. Десять лет назад, чтобы проанализировать свой микробиом, вам пришлось бы заплатить сто миллионов долларов. Сегодня подобная информация обойдется всего лишь в сотню баксов – настолько дешево, что врачи скоро станут назначать такие исследования как рутинную медицинскую процедуру.

Но почему же врачам интересен состав вашего микробиома? Потому что появляются все новые и новые исследования, доказывающие связь между нашими микробами и многими нашими заболеваниями, включая ожирение, артрит, аутизм и даже депрессию. А эта связь, в свою очередь, сразу же открывает новые перспективы лечения.

Что только не влияет на наш микробиом – лекарства, диета, количество сексуальных партнеров, даже то, первый ли вы ребенок у своих родителей! Читая последующие страницы, вы убедитесь, что микроорганизмы глубоко включены практически во все аспекты нашей жизни. Они и впрямь заставляют нас по-иному взглянуть на вопрос: “Что же это значит – быть человеком?”

1. Микроорганизмы нашего тела

Итак, попробуем оценить, сколько же микробов обитает внутри нас.

Если считать по массе, то в теле взрослого человека их в среднем около полутора килограммов. Это делает вашу микробиоту одним из самых крупных органов, который по весу соперничает с мозгом и лишь немного уступает печени.

Мы уже знаем, что по абсолютному числу клеток микроорганизмы выигрывают у человека в соотношении десять к одному. А что, если мы сравним наши ДНК? У каждого из нас примерно двадцать тысяч человеческих генов. И в то же время мы несем от двух до двадцати миллионов микробных генов. Это означает, увы, что с точки зрения генетики мы по крайней мере на 99 % являемся микробами!

Чтобы вам было не так обидно, взгляните на это с точки зрения сложности устройства человека. В каждой клетке человека содержится гораздо больше генов, чем в микробной. Просто в вашем организме так много микробов, что в сумме все их гены перевешивают ваши.

Организмы, которые живут в нас и на нас, очень разнообразны. Большинство из них (но не все) – одноклеточные. Они представляют все три основные ветви эволюционного древа. В кишечнике живут представители царства археи – одноклеточные организмы, не имеющие ядер; самые распространенные из них – метаногены, которые существуют без кислорода, помогают переваривать пищу и выделяют газ метан (у коров они тоже есть).

Далее идут эукариоты: грибки микозов кожи и дрожжевые грибки, которые создают колонии в вагине и иногда в кишечнике. Но доминируют над всеми бактерии – например, эшерихия коли (Escherichia coli), кишечная палочка, которая у нас ассоциируется прежде всего с расстройством желудка, случающимся из-за плохо промытой зелени. Однако безвредные и полезные разновидности этой бактерии практически всегда присутствуют в наших внутренностях.

И каждый день благодаря новым технологиям мы узнаем, что этот мир еще разнообразнее, чем нам казалось раньше. Это как если бы мы прошли по океану с тралом с очень крупными ячейками, а потом, осмотрев улов, заключили бы, что в море водятся лишь киты и гигантские кальмары. Теперь же мы открыли, что жизнь у нас внутри гораздо более многообразна. Например, вы можете предположить, что любые две бактерии у вас в кишечнике, набросившиеся на ваш последний бутерброд, очень похожи друг на друга, как, скажем, анчоусы или сардины. Но на самом деле у них не больше общего, чем у морского огурца (голотурии) и большой белой акулы: это два существа с абсолютно разными поведением, пищей и экологической ролью.

Итак, где находятся все наши микробы и какова их роль? Чтобы узнать это, давайте совершим экскурсию по нашему телу.

Говорят, Наполеон, возвращаясь из военного похода, писал императрице Жозефине: “Буду в Париже завтра вечером. Не принимай ванну”. Он предпочитал естественный запах своей обожаемой супруги, причем концентрированный. Но почему же, когда мы на какое-то время остаемся без мыла, дезодорантов, пудры и духов, от нас начинает так плохо пахнуть? Главным образом из-за микробов, которые питаются нашими выделениями и делают их еще более пахучими.

Ученые до сих пор пытаются, извините за каламбур, разнюхать, какой практической цели служит деятельность существ, обитающих на самом обширном нашем органе – коже. Одно известно точно: они вносят вклад в формирование запаха нашего тела, включая и те компоненты этого запаха, которые привлекают комаров[3]. Как уже отмечалось, кровососущие насекомые действительно предпочитают запахи одних людей другим, и виноваты в этом микробы. Они расщепляют вещества, которые выделяет кожа, на летучие соединения, которые могут нравиться или не нравиться комарам. Причем разные виды комаров предпочитают различные участки наших тел. Например, для Anopheles gambiae, одного из основных разносчиков малярии, наиболее привлекателен не запах подмышек, а запах рук и ног.

В этой связи возникает заманчивое решение: если втереть в кожу рук и ног антибиотик, можно предотвратить нападение этого вида комаров, потому что, убивая микробов, вы убиваете запах.

Микробы, живущие на нашей коже, – как и все остальные микробы, – необязательно существуют специально для нашего блага. Но они, будучи добросовестными жильцами, и в самом деле здорово нам помогают: уже тем, что они на нас живут, они мешают другим, вредным, микробам нас заражать. На различных участках кожи обитают различные микробы, причем разнообразие – количество видов – необязательно пропорционально количеству микробов, имеющихся на том или ином участке. Иногда бывает как раз наоборот. Если проводить аналогию с Америкой, представьте себе, что штат Вермонт (население 600 тысяч человек) этнически столь же разнообразен, как Лос-Анджелес (десять миллионов человек), а Лос-Анджелес стал таким же моноэтничным, как Вермонт. У вас на лбу и под мышками огромное количество микробов, но сравнительно немногих видов; и наоборот, на руках (ладонях и предплечьях) относительно немного микробов, зато весьма разнообразных[4]. Микробные сообщества на руках у женщин, как правило, более разнообразны, чем у мужчин, и эта разница сохраняется, несмотря даже на мытье рук, и это заставляет предположить, что причина, пусть еще и неизвестная, кроется в биологических различиях[5].

Более того, мы обнаружили, что микробы, живущие на вашей левой руке, отличаются от живущих на правой. Вы можете потирать руки, хлопать в ладоши и касаться обеими руками одних и тех же поверхностей – на каждой все равно развивается отдельное микробное сообщество. Этот факт вдохновил нас с профессором Ноем Фирером из Университета Колорадо в Боулдере на попытку воспроизвести одно из самых знаменитых открытий общей биологии. В свое время, пытаясь объяснить распространение и распределение организмов на изолированных островах и связь между разнообразием видов и занимаемой территорией, британский биолог и антрополог Альфред Рассел Уоллес вместе с другими учеными разработал сложную теорию биогеографии[6]. Уоллес, современник Дарвина, одновременно с ним и независимо от него разработавший учение о естественном отборе, нанес на карту линию, которая проходит через современные Индонезию и Малайзию и отделяет азиатскую фауну (обезьяны и носороги) от австралийской (какаду и кенгуру). Мы с Фирером заинтересовались, можно ли провести такую же “линию Уоллеса” на клавиатуре компьютера между клавишами G и H – эта линия, по идее, должна разделять половины клавиатуры с четко отличающимися микробными популяциями. Мы также хотели проверить, будет ли на клавише “пробел” больше видов микробов – просто потому, что она гораздо длиннее всех остальных.

Наши результаты подтвердили существование своего рода “линии Уоллеса”, но мы обнаружили нечто куда более удивительное: каждый палец и соответствующая ему клавиша характеризовались примерно одинаковым микробным сообществом. Мы также смогли по микробному профилю ладони с точностью до 90 % определить хозяев компьютерной мыши[7]. Микробное сообщество на вашей руке сильно отличается от аналогичных сообществ других людей (по разнообразию видов – в среднем на 85 %), что означает, что у каждого из нас, помимо обычных, есть еще и микробные отпечатки пальцев.

Мы пошли дальше и провели эксперименты, чтобы узнать, сколько раз нужно коснуться предмета, чтобы оставить отчетливый микробный след. Это исследование еще слишком неполное, чтобы использовать его результаты в суде. Но на телевидении приняты, скажем так, более упрощенные стандарты доказательств, поэтому вскоре после того, как мы опубликовали статью на эту тему, был показан очередной эпизод сериала “Место преступления: Майами”, где сюжет строился на судебно-медицинской экспертизе микробного отпечатка[8].

Тем временем криминалист-микробиолог Дэвид Картер перебрался из Небраски на Гавайи, чтобы устроить там “заповедник тел”. “Что это такое?” – спросите вы Перед криминалистами часто встает задача определить, как давно наступила смерть человека, труп которого они исследуют. В “заповеднике” Картера пожертвованные родственниками и различными институтами тела умерших хранятся в различных условиях[9], и ученые постоянно анализируют скорость их разложения. При этом наблюдается поразительная преемственность микробных сообществ. Так же как на голой скале вначале появляются колонии лишайников, затем, последовательно, мхи, травы, сорняки, кустарники и, наконец, деревья, процесс распада также идет в определенном порядке.

Джессика Меткалф, постдокторант в моей лаборатории в Университете Колорадо в Боулдере, устроила свой собственный “заповедник тел” в миниатюре, использовав сорок мертвых мышей (они умерли в процессе других экспериментов по созданию препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и рака). Джессика обнаружила, что может правильно определить время смерти с точностью до трех дней. Это примерно такая же погрешность, как и в применяемом в настоящее время методе с использованием насекомых[10]. Зачем же тогда нужен микробиологический метод?

Ответ: насекомые еще должны найти мертвое тело, в то время как микроорганизмы всегда тут как тут, а это может оказаться полезным в тех случаях, когда на месте преступления отсутствуют насекомые.

Следующим пунктом нашей экскурсии по телу будет нос. В ноздрях человека живут вполне определенные виды микробов, в том числе стафилококк золотистый (Staphylococcus aureus), который вызывает стафилококковые инфекции в больницах. Таким образом, здоровые люди, судя по всему, часто являются “домом” для опасных микробов. Мы считаем, что в данном случае объяснение может быть таким: другие бактерии, живущие у нас в носу, не дают золотистому стафилококку взять верх, точнее, захватить нос. Еще одно интересное наблюдение: окружающая среда сильно влияет на то, какие виды микроорганизмов поселяются у нас в носу. У детей с более разнообразным микробным населением носа, например у живущих в сельской местности, рядом с животными, в будущем меньше вероятность заболеть астмой и аллергией[11]. Получается, что повозиться в грязи иногда полезно.

Спускаясь ниже, в легкие, мы обычно обнаруживаем только мертвые бактерии[12]. Внутренняя поверхность легких, к которой есть доступ воздуха, содержит целый коктейль антимикробных пептидов: крошечных белков, которые мгновенно убивают попадающие туда бактерии. Однако в легких больных муковисцидозом или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) иногда обнаруживаются опасные микроорганизмы, которые вносят вклад в развитие пульмонологических заболеваний[13].

Ученые до сих пор спорят о том, имеется ли в горле у каждого из нас отдельное сообщество микробов, или там присутствуют только те микробы, которые поступают изо рта[14]. Однако уже известно, что микробы из горла курильщиков отличаются от микробов некурящих людей, что, вероятно, говорит о том, что курение вредно не только для нас самих, но и для обитающих внутри нас существ[15].

Скорее всего, вам приходилось слышать только о вредных бактериях ротовой полости – тех, которые вызывают заболевания десен и зубов. Одна из них, стрептококк мутанс (Streptococcus mutans), – та самая тварь, которая разрушает наши зубы. Появилась она, по-видимому, в связи с развитием земледелия[16], когда рацион наших предков резко обогатился углеводами, особенно сахарами.

Так же как и невольно одомашненные нами и питающиеся нашими отбросами крысы, некоторые бактерии приучились жить в наших телах. К счастью, большинство из “одомашненных” бактерий полезны – они формируют биопленку, которая не пропускает “плохие” бактерии. Микробы ротовой полости могут даже помогать регулировать кровяное давление, расслабляя артерии при помощи выделяемого ими оксида азота (родственника закиси азота, с которым вы сталкивались, сидя в стоматологическом кресле).

Другой вид, палочка Плаута (Fusobacterium nucleatum), как правило, присутствует во рту здорового человека, однако может и способствовать развитию пародонтоза[17]. F. nucleatum представляет интерес, потому что этих бактерий находят внутри опухолей толстого кишечника[18], но мы пока не знаем, причина это или следствие: то ли F. nucleatum вызывает рак, то ли это просто реакция на условия, в которых развивается опухоль.

Микробное население рта также весьма разнообразно. Даже разные стороны одного и того же зуба могут быть заселены разными микробными сообществами, в зависимости от множества факторов, включая доступ кислорода и особенности жевания.

В желудке, где среда почти такая же кислая, как в автомобильном аккумуляторе, могут выжить лишь немногие виды организмов, но они играют огромную роль. Одна из этих бактерий, хеликобактер пилори (Helicobacter pylori, H. pylori), сосуществует с человеком уже так давно, что, изучая ее штаммы у представителей разных наций, можно узнать, какие народы находятся в родстве друг с другом и с кем они контактировали в процессе миграции[19].

H. pylori играет ключевую роль в возникновении язв желудка и тонкого кишечника, когда в результате разрушения слизистой оболочки желудочный сок начинает разъедать ткани. Первые симптомы включают дурной запах изо рта и жгучую боль в желудке, в дальнейшем развивается тошнота и кровотечение. Долгие годы врачи считали причиной язвы стресс и неправильное питание и рекомендовали пациентам отдых, покой, исключение острой пищи, алкоголя и кофе, прописывали молоко и антациды. Больные испытывали облегчение, но редко выздоравливали полностью.

В 1980-х годах австралийские врачи Барри Маршалл и Дж. Робин Уоррен показали, что в большинстве случаев язву вызывает бактерия H. pylori, поэтому лечение должно включать антибиотики или антибактериальные препараты, например содержащие висмут. Маршалл был настолько убежден в своей правоте, что лично выпил культуру H. pylori – и заработал гастрит (который быстро вылечил) и Нобелевскую премию (которую разделил с Уорреном).

Однако сегодня мы знаем, что более половины всего населения Земли являются носителями H. pylori. Почему же у подавляющего большинства из них нет язвы? Судя по всему, эта бактерия – лишь один из многих факторов риска данной болезни: необходимый, но недостаточный. Оказалось, что многие здоровые люди могут быть носителями H. pylori, как и ряда других бактерий, которых мы связываем с болезнями. Одна из задач и надежд науки о микробиомах – выяснение того, как и почему эти микроорганизмы иногда вдруг на нас набрасываются.

Далее мы переходим в кишечник. Мы считаем, что это самое большое и самое важное микробное сообщество в организме человека. Если вы – живущий в человеке микроб, то это ваша столица. Мегаполис длиной до десяти метров, полный извилистых улиц и укромных уголков. Микробам здесь раздолье: тепло, изобилие пищи и питья, да и канализация под боком. С точки зрения микроба наш кишечник похож одновременно и на Нью-Йорк, и на какую-нибудь восточную нефтяную столицу – бесчисленное население и доступная энергия.

Всасывание питательных веществ из пищи в кровь в основном происходит в тонком кишечнике. В толстом кишечнике всасывается вода, а также – при помощи ферментов, выделяемых полезными микроорганизмами, – происходит расщепление клетчатки, которая в непереваренном виде поступает из тонкого кишечника. При этом высвобождается еще больше энергии. Обитая в пищеварительном тракте, микробы кишечника в огромной степени руководят нашим метаболизмом. От них зависит, что нам можно есть, сколько калорий мы усваиваем, воздействию каких питательных веществ и токсинов подвергаемся, как на нас влияют лекарства.

С точки зрения науки имеет большое значение еще один факт, касающийся этого важнейшего микробного сообщества: отсюда очень легко получить образцы. Микробы, живые и мертвые, просто выбрасываются наружу, обычно после утреннего кофе. В основном в фекалиях содержатся микроорганизмы из последнего, дистального, отдела толстой кишки[20]. Несмотря на некоторую разницу в составе сообществ тонкого и толстого кишечника, эта разница в общем незначительна по сравнению с различиями между микробными сообществами двух разных людей[21]. То есть ваши испражнения – готовый портрет уникального микробного сообщества вашего кишечника.

Правда, до некоторой степени картина, которую мы получаем, анализируя фекалии, получается искаженной. Например, E. coli часто упоминается в заголовках как ужасно грозная бактерия, которая время от времени попадает в пищу из-за недостаточного уровня санитарии, но на самом деле она необязательно опасна сама по себе. Мы знаем о ней только потому, что ее находят в фекалиях (если в овощах или мясе обнаруживается E. coli, это признак фекального заражения). В действительности этих бактерий в кишечнике здорового человека не так уж много: всего одна клетка на десять тысяч клеток других микроорганизмов[22]. Своей известностью E. coli обязана тому факту, что среди других микроорганизмов она играет роль сорняка, вроде лебеды или одуванчика, и лучше их всех растет в чашке Петри. То же самое относится к ряду других бактерий, чью роль на протяжении десятилетий мы преувеличивали только по одной причине: их легко вырастить в лаборатории.

Большинство микробов в нашем кишечнике гораздо менее стабильны, и мы пока не знаем, как вырастить их in vitro (в данном случае – в лаборатории). В основном они относятся к двум крупным группам бактерий – фирмикуты (Firmicutes) и бактероиды (Bacteroidetes[23]) – и играют важную роль в переваривании пищи и усвоении лекарств. Кроме того, установлена их связь с рядом заболеваний, включая ожирение[24], воспалительные заболевания кишечника, рак толстой кишки, болезни сердца[25], рассеянный склероз[26] и аутизм[27]. Вот почему такое открытие, как секвенирование следующего поколения, произвело настоящую революцию. Мы наконец можем рассмотреть то, что до сих пор оставалось невидимым.

Прежде всего должен признаться в собственном невежестве: мы еще очень мало знаем о микробах, живущих снаружи и внутри пениса. Надо сказать, что микробиология – наука, которая началась с того, что голландский ученый Антони ван Левенгук рассматривал под микроскопом в числе прочего и сперму, – так и не изучила как следует мужские гениталии. Тем не менее определенный прогресс уже достигнут.

У меня есть коллега (который желает сохранить анонимность, чтобы не стать добычей телевизионщиков), изучающий распространение заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП), среди подростков. Часть его работы связана с исследованием микробиома полового члена подростков. Для этого ему регулярно необходимы образцы спермы, причем полученные регулярно и сразу после полового акта. Итак, когда этому человеку звонит один из его “клиентов”, мой коллега в своем обычном прикиде – длинные волосы, кожаная куртка и золотая цепь вокруг шеи – садится в белый лабораторный микроавтобус и едет отбирать пробы с пенисов ваших сыновей. Конечно, все это исключительно ради науки. И находятся же такие сознательные родители, которые подписывают на это официальное согласие!

Так или иначе, в этой области до сих пор проводилось недостаточно исследований (возможно, отчасти из-за того, что слишком многие при описании темы начинают глупо хихикать), и поэтому работа моего коллеги может стать важной вехой по созданию микробиома пениса – в болезни и здравии.

Вагина, в отличие от пениса, изучена очень хорошо. В микрофлоре здоровой взрослой женщины европейского происхождения обычно доминирует всего несколько видов молочнокислых бактерий из рода лактобациллы (Lactobacillus). Не волнуйтесь, это не те бактерии, которые превращают молоко в йогурт, но все же их близкие родственники, которые также вырабатывают молочную кислоту, поддерживая в вагине кислую среду. Вот что показал в своих работах Жак Равель, профессор микробиологии и иммунологии в Университете штата Мэриленд: виды, доминирующие в вагинальном микробном сообществе конкретной женщины, могут с течением времени меняться, в том числе в разные периоды менструального цикла, когда благодаря поступлению крови развиваются перерабатывающие железо бактерии деферрибактер (Deferribacter[28]). Вагинальные бактерии женщины могут меняться даже при смене полового партнера.

До недавнего времени почти все исследования вагинальной микрофлоры были сосредоточены на борьбе с ЗППП. Ученые изучали роль вагинальных микробов в заболевании, которое называется бактериальный вагиноз, а также пытались установить, могут ли вагинальные микробы способствовать или препятствовать передаче различных половых инфекций, включая ВИЧ.

Однако выяснилось, что не все здоровые вагинальные микробиомы похожи друг на друга. Новые результаты заставляют предположить, что микробные сообщества здоровых женщин, в частности латиноамериканок, афроамериканок, белых и азиаток, сильно различаются в зависимости от происхождения. И, как мы увидим, до некоторой степени вагинальные микробы могут определить нашу судьбу.

2. Откуда берется наш микробиом

Если вы – родитель, то хотите для своего ребенка всего самого лучшего. Если вы – ученый, то ваши представления о том, что такое “лучшее”, будут основаны на данных наблюдений и статистического анализа и могут оказаться весьма необычными. А уж если вы – один из моих коллег, изучающий роль микромира в нашей жизни, то эти представления могут проявиться, скажем так, очень специфическим образом.

Когда мы с моей подругой Амандой ждали нашего первого ребенка, мы разработали очень подробный план его появления на свет, включавший даже доулу – профессиональную помощницу при родах (иногда очень полезно, чтобы рядом был человек, стоящий на твоей стороне, а не защищающий интересы страховой компании). Но дети, даже до своего рождения, не очень-то беспокоятся о планах родителей. Второго ноября 2011 года команда проекта “Микробиом человека”, частью которой был я, наконец отослала две фундаментальных статьи с нашими результатами в ведущий научный журнал Nature. Эта работа потребовала неимоверных усилий и от меня, и от Аманды, и мы считали, что заслужили право на праздник. Но поскольку Аманда, как-никак, была беременна, мне пришлось пить за двоих – или даже за троих, включая ребенка. Неважно. Наша дочь должна была появиться на свет только через три недели. Нам еще многое предстояло сделать до ее рождения, но все это могло подождать до утра.

Около полуночи, когда мы ложились спать, на лице у Аманды вдруг появилось какое-то странное выражение. Наклонившись и пощупав ковер у себя под ногами, она сказала: “Кажется, у меня начали отходить воды”. Она позвонила в больницу, и нам велели немедленно приезжать. Поспешно одевшись, мы прыгнули в машину, и Аманда повезла нас в больницу, которая, к счастью, была всего в нескольких километрах от нашего дома. После осмотра гинеколог подтвердил, что роды начались. “Хорошо, – сказали мы, – но можно мы быстренько съездим домой и привезем все необходимое – ползунки, одеяльце, бутылочки, которые мы купили, но не успели захватить?” – “Нет, – сказали нам, – нам, Аманда уже никуда не поедет, пока не родится ребенок”.

Таким образом, возникла проблема: я не мог сесть за руль, хотя чувствовал, что с каждой минутой трезвею. Я вызвал такси, но водитель заблудился, никак не мог найти больницу (наши места с точки зрения доступности такси – далеко не Нью-Йорк), и даже через час он был еще где-то очень далеко. Тогда я сказал ему, что отменяю заказ, и, прихватив подробный список того, что нужно было принести, пошел пешком по сугробам. Мне удалось впихнуть все пункты списка в три имеющихся у нас рюкзака и даже дотащить эти рюкзаки до больницы.

Все шло хорошо. Во всяком случае, так нам казалось. Но к исходу первых суток нашего пребывания в больнице врачи начали заметно беспокоиться. Они сказали, что у ребенка развивается дистресс-синдром. Мы проконсультировались со своей доулой, и она согласилась, что настал момент, когда мы должны перестать надеяться на природу и положиться на современную медицину. Итак, наша дочь появилась на свет в результате экстренного кесарева сечения, и двадцать минут спустя я уже держал ее на руках. Но даже современные медицинские технологии не всесильны. Поэтому, чтобы обеспечить дочь необходимыми микробами, нам пришлось взять дело в свои руки: мы нанесли на кожу новорожденной мазки из вагины ее матери, и в этих мазках содержались те микробы, в которых нуждался ребенок.

Когда мы рассказываем эту историю, у слушателей обычно возникает три вопроса. На первый мы отвечаем, что таким образом репетируем свое выступление на выпускном нашей дочери.

На второй вопрос (“А как вы это сделали?”) ответ простой: установленной процедуры не существует, но мы брали мазки обычными стерильными ватными палочками, а затем касались ими различных частей тела ребенка: кожи, ушей, рта – всех тех мест, куда должны были попасть микробы, если бы он естественным путем прошел через родовые пути.

Но что касается третьего вопроса – почему мы вообще решили это сделать, – то тут нужны более подробные объяснения.

Первые микроорганизмы вы получаете от матери, проходя через ее родовые пути. Доказано, что материнский микробиом загодя к этому готовится. В течение беременности в вагинальном микробиоме матери начинают преобладать бактерии определенного вида Lactobacillus[29]. Микробное население кишечника тоже меняется: становится больше организмов, способных более эффективно извлекать из пищи энергию. К сожалению, эти микробы также могут способствовать возникновению воспаления, особенно в последнем триместре, – это сложный процесс, результатом которого, среди прочего, могут быть диарея и судороги.

Откуда мы знаем, что женский микробиом меняется во время беременности? Для ответа нам понадобится шприц, полный фекалий, а также наши верные помощники, вечные страдальцы – лабораторные мыши. Группа ученых из США, Финляндии и Швеции перенесла фекалии беременных женщин в организм мышей, выращенных в стерильных боксах, то есть не имеющих никаких собственных микробов. Мышей разделили на две группы: одна получила образцы от женщин, находящихся на первом триместре беременности, другая – от тех, которые были на последнем, третьем, триместре. Обе группы получали совершенно одинаковое питание. Тем не менее мыши “третьего триместра” набрали больший вес и приобрели ряд метаболических и иммунологических характеристик, которые часто наблюдаются у беременных[30].

Пересаживая мышам микробов, мы можем ответить на вопрос: являются ли изменения в популяции реакцией на беременность, или наоборот – микроорганизмы являются катализатором этих изменений. Микробные сообщества кишечника беременных изменяются таким образом, чтобы мать могла извлекать из пищи больше энергии и передавать ее плоду. Возможно также, что микроорганизмы кишечника готовятся к тому, чтобы перейти к ребенку. Мы знаем, что аналогичные процессы происходят у животных со специфическим рационом, например у коал, которым необходимы листья эвкалипта, и у летучих мышей-вампиров, питающихся кровью.

До сих пор остается неясным, есть ли микробы у плода в матке. Опубликованы работы, где наличие микробов в амниотической жидкости или в плаценте связывают с преждевременными родами[31]. Но эти результаты пока не получили широкого подтверждения. В настоящее время преобладает точка зрения, что у здорового плода нет никаких бактерий, – хотя, как это часто случается в науке, не исключено, что после получения новых данных эта точка зрения будет пересмотрена.

По всей вероятности, первых микробов мы получаем в процессе рождения, проходя по родовым путям, наполненным вагинальными бактериями. Несмотря на то, что микробные сообщества у разных женщин различны, во время беременности все они изменяются в одном и том же направлении[32]. И это вполне логично, если микроорганизмы, как мы полагаем, эволюционируют, чтобы обеспечить ребенку при его появлении на свет защитный слой. Это немного похоже на один из тех мультфильмов, в которых новорожденного приветствует хор бабочек и певчих птиц – только роль бабочек и птичек играют уродливые ворсистые существа, которые, барахтаясь в слизи, заползают в ребенка.

Итак, предположим, что первых микробов ребенок получает из родовых путей и вагины матери. Что происходит, если он появляется на свет иным способом? Во многих странах количество кесаревых сечений возрастает[33], потому что они, во-первых, позволяют избежать медицинских осложнений и, во-вторых, их проще планировать.

Мария Глория Домингес-Белло, научный сотрудник медицинского центра Лангона при Нью-Йоркском университете, изучает микробиом младенцев. В нашей совместной работе мы показали, что, в отличие от взрослых с их многочисленными специализированными микробными экосистемами, микробиомы новорожденных более или менее одинаковы. Если ребенок рождается естественным путем, его микробиом похож на вагинальное микробное сообщество матери; если в результате кесарева сечения – скорее на кожный микробиом взрослых, то есть на совершенно другое сообщество[34]. Кесарево сечение ассоциируется с повышенным риском ряда заболеваний, связанных с микробиомом или/и иммунной системой, включая астму[35], а также, возможно, ожирение[36], пищевые аллергии[37] и атопические дерматиты[38] (разновидность экземы). Но не нужно паниковать, если вы сами или ваш ребенок пришли в этот мир при помощи кесарева сечения. Скорее всего, с вами все будет в порядке: речь идет об относительно невысоких рисках.

Тем не менее предположение о том, что проблемы со здоровьем могут быть вызваны отсутствием контакта с микробным сообществом, к которому мы адаптированы, вполне обоснованно. Примерно до начала прошлого столетия все люди, доживавшие до зрелости, при рождении проходили через родовые пути и получали свое собственное сообщество микроорганизмов. Вот почему, когда наша собственная дочь появилась на свет в результате экстренного кесарева сечения, мы покрыли ее вагинальными микробами, которых она должна была получить естественным путем. А поскольку каких-либо признанных руководств по этому вопросу не существует, мы поступили по своему разумению.

Пока что мы не знаем, повлияло ли это на нашу дочь: вы не можете получить значимые статистические результаты, если размер выборки – “один ребенок”. Но моя лаборатория при участии доктора Домингес-Белло выполняет пилотный проект, чтобы проверить этот эффект в более широких масштабах. На момент написания книги мы смогли подтвердить, что “вагинальные” и “кесаревы” младенцы сразу после рождения имеют различные микробиомы (то же самое подтвердила канадская группа ученых в аналогичном исследовании[39]). Однако у нас пока нет достаточной информации, чтобы проследить, как это влияет на их здоровье в будущем.

Кроме того, очень трудно сравнивать далекие последствия кесарева сечения и естественных родов, потому что после рождения наши микробиомы быстро усложняются. В момент рождения все младенцы, проходящие через родовые пути, имеют очень похожие микробиомы. Но когда мы становимся взрослыми, разница между нами – точнее, нашими микробиомами – огромна.

Если мы, люди, можем так сильно отличаться друг от друга, то возникает вопрос: с кем же у нас больше всего сходства? С теми, кто ест то же, что и мы? С родственниками, которые живут вместе с нами? С жителями нашего города или континента? Оказывается, все эти факторы влияют на наш микробиом, и мы только стоим на пороге множества открытий, одно важнее другого.

Детство – один из наиболее важных периодов развития микробиоты человека (то есть самих микробов, в то время как слово “микробиом”, как уже говорилось, относится к совокупности генов). Профессор микробиологии Корнелльского университета Рут Лей вместе с сотрудниками моей лаборатории изучали стул одного и того же ребенка на протяжении первых 838 дней его жизни[40]. Мы обнаружили, что если в самом начале микробиом стул этого мальчика совпадал с влагалищным микробиомом взрослой женщины (чего и следовало ожидать, учитывая, что он родился естественным путем), то в конце он превратился в обычный кишечный микробиом взрослого человека. Какое огромное изменение между этими двумя временными вехами!

Что самое интересное, ежедневные различия между его микробными сообществами были больше, чем разница между фекальными сообществами двух здоровых людей. В некоторых случаях недельная разница была больше, чем у 250 взрослых, которых мы отслеживали в похожем проекте. Иными словами, если с точки зрения микробиологии в начале наблюдений малыш более или менее напоминал медведя (у медведей, благодаря их богатой мясом диете, очень простой кишечник), то в конце – обезьяну. Чрезвычайно интересным стал период, когда мальчика лечили антибиотиками от ушной инфекции: в это время его микробиом казался микробиомом не просто другого человека, но чуть ли не существа другого вида! Однако через несколько недель он вновь восстановился до состояния микробиома взрослого. Это к вопросу о том, как часто мы можем принимать и давать детям антибиотики.

Формирование нашего микробиома, даже в самые первые дни, зависит от диеты. Наблюдается заметная разница между результатами грудного и искусственного вскармливания. “Груднички” имеют доступ к особым микробам, содержащимся в материнском молоке, а также к особым сахарам, которые способствуют развитию полезных микробов. Затем, месяцев в шесть, когда мы начинаем есть твердую пищу, наш микробиом проходит следующую стадию развития, когда кратковременные пищевые вариации почти на него не влияют. Но в долгосрочной перспективе вы – это то, что вы едите: если брать период в один год, то наибольшее влияние на микробиом кишечника оказывает диета, от которой зависит баланс двух важнейших групп бактерий, переваривающих соответственно белок и пищевые волокна[41].

Эти две категории бактерий определяют малоизвестный аспект глобального разнообразия: различия в кишечных микробиомах. Все правильно: наряду с языковыми и культурными различиями народы различаются и своими микробами. У народов, которые едят много мяса, преобладает группа, которая называется бактероиды – Bacteroides (привет вам, США и Европа), в то время как в кишечнике людей, которые питаются в основном зерновыми, доминирует группа превотеллы – Prevotella[42].

Но на самом деле все еще сложнее. Например, микробиомы жителей США и Европы значительно различаются. Даже жителей отдельных регионов, например Дании и Испании, можно отличить друг от друга по их микробиомам[43], хотя различия между ними меньше, чем у людей из разных регионов, ведущих традиционный образ жизни. По сравнению с жителями США у сельских жителей Малави, питающихся в основном кукурузой, и фермеров Венесуэлы, чей рацион состоит главным образом из маниока, гораздо больше Prevotella – это следствие диеты с высоким содержанием клетчатки. Правда, возможно, что различия связаны также с генетикой и экологическими факторами[44].

Разница может проявляться и в меньших масштабах: например, в микробиоме японцев обнаружены гены морских разновидностей бактероидов, которые расщепляют в кишечнике водоросли, – возможно, таким образом они адаптировались к суши[45]. (Внимание: эти гены не были обнаружены у японцев, живущих в Сент-Луисе, которых изучала наша лаборатория[46]; единственное, что я могу сказать по этому поводу: если вы не пробовали суши в Сент-Луисе, то я вам и не советую.)

Вы можете спросить: каким же все-таки образом пищевой рацион управляет микробиомом? Вы удивитесь, узнав, что на сегодняшний день изучению механизма этого воздействия посвящено всего несколько работ, хотя уже обнаружена связь между диетой, с одной стороны, и расстройствами пищеварения, риском возникновения инфекций и угревой сыпью (акне) – с другой.

Далее мы сталкиваемся с влиянием окружающей среды на микробиом, особенно значительным в детстве, потому что, если вам когда-нибудь приходилось наблюдать за малышами, вы наверняка видели, как они лезут куда попало, а потом суют в рот грязные пальцы. Оказывается, это не так уж плохо.

Люди, которые в детстве контактировали с разнообразными микробными сообществами – благодаря братьям и сестрам, домашним животным, жизни на ферме, – как правило, имеют более здоровую иммунную систему по сравнению с городскими жителями[47]. Даже будучи взрослыми, мы делим многих микробов с другими членами семьи, в том числе четвероногими. Точно так же как микробиом позволяет определить, какой компьютерной мышью вы пользуетесь, можно по общим микробам с достаточной степенью точности проследить связь между вами и вашим партнером или вашей собакой[48].

Вне зависимости от наших занятий, в дальнейшем наш микробиом мало меняется, даже когда мы стареем, он остается уникальным. Разница между микробиомами вашим и вашего соседа будет одной и той же – как в день, когда вы оба впервые отправились в детский сад, так и в тот день, когда вы оба выйдете на пенсию. Я сделал видео, иллюстрирующее ежедневные вариации микробиома двух человек – себя и Аманды. В течение шести месяцев мы оба каждый день брали у себя пробы (ради микробиома Аманде пришлось со многим примириться). Потом она остановилась, но я упорствую уже больше пяти лет.

Видео показывает, как на протяжении шести месяцев микробиомы каждого из нас сохраняют свою идентичность[49] несмотря на то, что мы живем вместе и используем все чудесные возможности обменяться микробами. Микробиом каждого организма сохраняет свою уникальность, несмотря на ежедневные вариации. То, чем мы занимались на протяжении этих шести месяцев – путешествовали, ели экзотические блюда и прочее, – мало влияло на наши микробиомы в сравнении с сохраняющимися различиями между ними.

Более поздние этапы жизни человека, как правило, характеризуются большим разнообразием микробных сообществ кишечника. По крайней мере, это справедливо для здоровых пожилых людей; пониженное разнообразие микробиомов обычно ассоциируется со стационарными больными и с худшими последствиями для здоровья[50]. Правда, в одном отношении последние дни нашей жизни удивительно похожи на первые: протеобактерии, такие как E. coli и ей подобные, более распространены в кишечниках стариков и младенцев. Почему так, мы пока не знаем. Возможно, протеобактерии, эти быстрорастущие сорняки микробиома, распознают ослабленный кишечник пожилых и еще не развившийся детский.

Если вам нужно будет заменить ваш микробиом, предпочтете ли вы микробы долгожителя, ребенка или своего ровесника? Возможно, что у столетних особенно здоровые микробиомы, которые и позволяют им дожить до такого преклонного возраста. С другой стороны, не исключено, что их микробы, несмотря на долгую героическую службу, уже прощально машут жгутиками и поэтому их пересадка вряд ли целесообразна.

В таком случае пересадка молодого микробиома на первый взгляд представляется удачным способом заполучить юное, энергичное, бурно развивающееся сообщество. Но что, если такой микробиом оказывает благотворное влияние только в молодом возрасте, но пагубное – в старшем? Увы, в настоящее время по этому вопросу проведено так мало исследований, что наука нам не помощник. Так что лучше пока не торопиться с фекальной трансплантацией. (Подробнее об этом читайте в главе 5.)

3. В болезни и в здравии

И как ученый, и как человек я не устаю поражаться все новым и новым открытиям, доказывающим, насколько мы зависим от своих микробов. Но больше всего меня воодушевляет вполне реальная перспектива того, что когда мы научимся лучше понимать микробиом и даже влиять на него, он может начать нас исцелять.

Мы уже сегодня устанавливаем связь между нашими микробами и целым спектром заболеваний, начиная с очевидных – инфекций и воспалительных заболеваний кишечника – до таких неожиданных в этом списке, как рассеянный склероз, аутизм и депрессия.

Стоит уточнить: тот факт, что микроб играет роль в том или ином заболевании, еще не означает, что болезнь можно излечить, избавившись от этого микроба. Более того, такие действия могут привести к необратимым последствиям. Может оказаться, что определенная диета или ингибирование фермента (это белок, который ускоряет химическую реакцию) более эффективны, чем прямое нападение на микробов. Причина такого повышенного интереса к микробиому – перспектива открытия принципиально новых способов воздействия на болезни, не поддающиеся существующим методам лечения.

Но сначала зададимся вопросом: а откуда мы знаем, что конкретные микробы связаны с определенными болезнями?

Проще всего привести в пример те случаи, когда один специфический вид микроорганизма существенно влияет на здоровье, что, в сущности, охватывает последние 150 лет исследований в области инфекционных заболеваний. Если вы заразитесь такими микроорганизмами, как сальмонелла (Salmonella), лямблия (Giardia – паразит, вызывающий лямблиоз) или микобактерия туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis), то готовьтесь к тому, что заболеете. А потом, если будете лечиться нужными антибиотиками (или другими препаратами), можете ожидать, что выздоровеете.

Но погодите: разве мы всегда заболеваем, когда в нас попадают возбудители болезней?

Оказывается, наш риск заболеть является комбинацией факторов: подверженности воздействию, набора генов и других. Некоторые люди рождаются с природным иммунитетом к определенным болезням. Возможно, вы слышали о Тифозной Мэри, нью-йоркской кухарке начала XX века, которая была носителем бактерии, вызывающей тиф. Своей восхитительной стряпней, содержащей мельчайшие дозы ее отнюдь не восхитительных микробов, она заражала одно семейство за другим. Но сама Мэри никогда не болела. У нее был природный иммунитет к болезни, которую она носила внутри себя. Откуда он взялся? Что ж, именно в поисках ответа на этот самый вопрос мы экспериментируем на мышах: во-первых, заражать мышей мы считаем более этичным, чем людей, а во-вторых, мы умеем изменять геном мыши. Благодаря этим исследованиям мы узнали, что склонность практически ко всем видам инфекций в значительной степени зависит от генетики. В лаборатории достаточно легко можно создать мышиную версию Тифозной Мэри – животных, устойчивых не только к тифу, но и ко многим другим инфекциям. Это доказывает, что восприимчивость каждого из нас к тем или иным болезням во многом определяется нашими генами.

Постепенно мы начинаем осознавать, что таких болезней, при которых мы все подвергаемся воздействию одних и тех же микробов, а заболевают только некоторые из нас, может быть гораздо больше. Чтобы объяснить этот факт, нужны новые исследования.

А пока что предлагаю вам обзор нескольких важнейших заболеваний, в развитии которых, как мы подозреваем, играют роль микроорганизмы.

Под этим названием (сокращенно – ВЗК) скрывается группа воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе таких серьезных, как язвенный колит и болезнь Крона. Общее у них – разбалансировка связей между микробной и иммунной системами. Пытаясь справиться с атакующими вас патогенными микробами, ваш организм объявляет войну всему населению ваших внутренностей, а интенсивная боль, кровотечение и частые визиты в туалет – побочные эффекты этой войны.

Один из типичных признаков этих заболеваний – увеличение распространенности некоторых бактерий. Что особенно интересно – микробы в организме пациента перестают вести себя нормально: их метаболизм отключается, они теперь едят и выделяют иные химические вещества. Пока что мы не знаем, обусловлены ли эти изменения иммунной реакцией организма, или это микробы перестают понимать, что им делать. Наша иммунная система не делит микробов на “хороших” и “плохих”; она следит за их поведением. Другими словами, иммунная система – это не ФБР в погоне за Джоном Диллинджером, это скорее охранник в банке, который открывает огонь, лишь когда один из посетителей вдруг перепрыгивает через прилавок и начинает набивать мешок деньгами.

Также пока неясно, вызываются ли воспалительные заболевания кишечника изменениями микробиома, или в генах пациентов есть что-то, что вызывает разлад в отношениях организма с кишечной микрофлорой, и изменения в микробной популяции являются просто реакцией на это возмущение. Может быть, это некая комбинация обоих факторов?

Целиакия (глютеновая энтеропатия), также относящаяся к ВЗК, включает и аутоиммунный компонент: когда люди, страдающие этим заболеванием, едят продукты из пшеницы, природные клейковинные белки пшеницы активируют иммунную систему, которая атакует слизистую оболочку тонкой кишки, вызывая ее атрофию. Целиакия впервые была описана и названа в честь древнегреческих врачевателей Аретея из Каппадокии и Целия Аврелиана, живших в I–II веках нашей эры. Но широкую известность болезнь получила только после Второй мировой войны, когда нидерландский врач Виллем-Карел Дике во время “Голодной зимы” 1944–1945 годов заметил, что в отсутствие в их рационе пшеницы его страдающие целиакией пациенты стали чувствовать себя гораздо лучше. Дике стал пионером безглютеновой диеты.

Вопрос, связана ли целиакия с микробиомом, вызывает огромный интерес, однако на сегодняшний день, несмотря на более десятка проведенных исследований, не удалось установить достоверной связи микробов с этим заболеванием. Несмотря на то, что обнаружена разница между микробиомами здоровых и страдающих целиакией людей, данные по бактериальному составу микрофлоры у больных различаются. Очевидно, это трудная задача, и нужны новые исследования, чтобы понять, вносят ли кишечные бактерии вклад в развитие целиакии, или изменения микробиома – просто отклик на безглютеновую диету пациентов.

До нашей поездки в Южную Америку в 2008 году я весил гораздо больше. Побродив по Тропе инков, мы с Амандой провели неделю на Амазонке, где оба слегли с диареей – не самое подходящее приключение для туриста с палаткой. Не успели мы как следует выздороветь, как все пошло по второму кругу. Мы оба лечились одинаковыми дозами одних и тех же антибиотиков, а дома вернулись к обычной диете и привычному образу жизни – такому же, как до поездки. Тем не менее в течение последующих нескольких месяцев я сбросил почти сорок килограммов, перейдя от ожирения к нормальному здоровому весу. Разница была огромной. Мне пришлось купить новые брюки, а коллеги отзывали меня в сторонку и шепотом спрашивали, не болен ли я раком или чем-нибудь еще. В отличие от меня, Аманда совсем не похудела. Я считаю, что дело в радикальном изменении моего микробиома: каждый из нас по-разному прореагировал на одну и ту же инфекцию и одинаковое лечение.

Разумеется, история одной семейной пары – еще не основание для научных выводов, но мой опыт в данном случае только подтверждает то, о чем все чаще говорят ученые. Мы получаем все больше подтверждений тому, что огромную роль в ожирении играют микробы. Нормального размера мышь, свободная от бактерий, после пересадки ей фекального микробного материала от толстой мыши сама набирает вес. Причем это происходит во всех случаях, независимо от того, обусловлено ли ожирение мыши-донора перееданием[51] или генетической мутацией[52].

Вы можете спросить, дают ли этот эффект микробы или какие-то другие компоненты кала? Хороший вопрос. Чтобы ответить на него, Джеффри Гордон, директор Центра изучения генома и системной биологии Университета Вашингтона в Сент-Луисе, и его сотрудники поставили перед собой такую задачу: выделить каждый из сотен штаммов бактерий одного человека; вырастить колонию каждого штамма в лабораторных условиях (без остальных к омпонентов фекального материала); потом смешать эти штаммы в тех же пропорциях, что и в исходном образце, а потом “пересадить” новому хозяину новый вес, пересадив ему эту смесь бактерий. И действительно, они смогли это сделать, доказав тем самым, что именно микробы ответственны за прибавку в весе – а вовсе не вирусы, не антитела, не химические соединения и никакие другие из содержащихся в кале веществ. Самое замечательное во всем этом – тот факт, что, выделяя бактерии худых людей, мы можем создать микробное сообщество, которое не даст мыши набрать вес, который она набрала бы в обычных условиях (то есть если бы ее поместили в одну клетку с ожиревшей мышью, подвергнув тем самым воздействию “толстых” микробов своей новой соседки)[53].

У себя в лаборатории мы пока не смогли создать микробное сообщество, которое заставило бы похудеть мышь (или человека), хотя поставили такую цель. Но в ряде еще не опубликованных работ другие группы ученых сообщают об успехе: при точечном использовании антибиотиков против бактерий, бурно размножающихся на жирных продуктах, мыши похудели – даже несмотря на то, что продолжали неправильно питаться.

Многие из модных диет сегодня направлены на совершенствование нашего микробиома. Но пока что мало свидетельств в пользу того, что это работает. Для целенаправленного воздействия мы просто еще недостаточно знаем о том, как тот или иной микроорганизм влияет на переваривание и усвоение пищи. В 2011 году ученые из Гарвардского университета опубликовали в New England Journal of Medicine[54] статью, в которой утверждали, что одни продукты связаны с ожирением, другие – с потерей веса. Никого не удивит, что жирная жареная картошка в большей степени, чем другие продукты, приводит к набору веса. Странно другое: два продукта, ассоциируемых с потерей веса – йогурт и орехи, – также могут иметь высокое содержание жиров. Что же происходит на самом деле? Возможно, здесь играют роль микробы. Из лабораторных экспериментов на мышах нам известно, что определенные микробы или их комбинации связаны с потерей или набором веса. Возможно ли, что существует также связь между отдельными продуктами и микроорганизмами, которые делают нас стройнее?

Имеется множество доказательств того, что наша пища меняет наш микробиом, делая его более благоприятным для одних видов микроорганизмов и менее благоприятным для других. Гэри Ву, профессор гастроэнтерологии Университета Пенсильвании, показал устойчивую корреляцию между длительным – более года – рационом и составом микробиома. Это он и его сотрудники показали, что в микробиомах людей, потребляющих много углеводов (паста, картофель, сахар), преобладают бактерии группы Prevotella. И наоборот, у людей, которые едят много белка, особенно мяса (типичная западная диета), больше бактероидов. Эти две группы бактерий помогают нам переваривать и усваивать пищу, но они развиваются на разных продуктах. Нам еще предстоит выяснить, какое влияние бактероиды оказывают на такие типичные для западного образа жизни заболевания, как ожирение и диабет, хотя некоторая корреляция уже прослеживается. Надежда на то, что, меняя рацион, мы можем вырастить в себе – и для себя – более здоровый и “худощавый” микробиом, очень заманчива. Причем некоторые изменения в диете могут довольно быстро изменить состав наших микробов.

Системный биолог из Гарварда Питер Торнбо и его коллеги нашли несколько отважных добровольцев, половина которых перешла на веганскую диету, а вторая – на мясо-сырную. Веганство почти не вызвало немедленных изменений в кишечной микрофлоре этой группы. Зато мясо-сырная диета дала плоды уже буквально на следующий день: количество бактерий, которые связывают с сердечно-сосудистыми заболеваниями, таких, как билофила вадсвортия (Bilophila wadsworthia), резко возросло[55]. Ясно, что достаточно экстремальная диета быстро дает отрицательный эффект, однако вопрос о том, возможна ли диета, оказывающая столь же быстрое положительное воздействие, остается открытым.

Впервые идею о том, что недостаточное микробное разнообразие приводит к астме и аллергии, высказал в 1980-х годах Дэвид Страчан из Лондонского университета. Он заметил, что в многодетных семьях младшие дети менее склонны к сенной лихорадке и другим подобным аллергиям, и предположил, что, заражаясь от старших братьев и сестер (особенно классическими детскими болезнями), младшие “натаскивают” свою иммунную систему на борьбу с реальными угрозами, а не с пылевыми клещами[56][57]. Идея эта, получившая название “гигиенической гипотезы”, по сути, сводится к тому, что излишняя чистота приводит к иммунным проблемам: когда наша иммунная система в детстве “простаивает”, не подвергаясь атаке бактерий и вирусов, которые миллионы лет коэволюционировали вместе с человеком, то потом она чересчур остро реагирует на малейшие раздражители.

Со времен Страчана фокус сместился в сторону от обычных инфекций, таких как корь, простуда, грипп, – их все-таки считают безусловно вредными. Вместо этого в центре внимания современной “гигиенической гипотезы” – детство в избыточно стерильных условиях, когда нас изолируют от разнообразных микробов из здоровых источников: почвы, листвы, диких и домашних животных. Чтобы понять, как это происходит, представьте иммунную систему в виде радио: если вы настроитесь на определенную волну, то услышите безупречно чистое звучание; но если вы попадете между станциями, то случайные сигналы создают громкий и режущий ухо шум. Аналогичным образом иммунная система, не обнаружив сигнала, может “вцепиться” во что-нибудь еще. И вам еще повезет, если “шумом” окажутся пыльца или арахисовое масло, вызывающие обычные аллергии. Но если не повезет, иммунная система может напасть на ваши собственные клетки, вызвав диабет, рассеянный склероз или другие аутоиммунные заболевания.

Перевод специально для родителей: вы по-прежнему не должны проверять на прочность иммунную систему вашего ребенка, поощряя его есть тухлое мясо, лизать больничный пол, близко подходить к бешеной летучей мыши – или еще каким-то образом подвергать его опасности заражения вредными микробами, вирусами и паразитами. Но при этом современная гигиеническая гипотеза утверждает, что контакт с непатогенными микробами в грязи и в пыли и общение с самыми разными здоровыми людьми и животными может быть хорошей профилактической мерой.

Какие есть тому подтверждения? Теория широко распространяется, в одном только 2014 году ей была посвящена каждая четвертая статья. Один из первопроходцев здесь – педиатр Эрика фон Мутиус из Университетской клиники Мюнхена. Она показала, что если ребенок в первые годы жизни часто бывает на ферме, это существенно снижает риск развития астмы и аллергии[58]. Частично этот эффект можно объяснить контактом с соломой, коровами, парным молоком, некоторыми видами бактерий и грибов[59][60][61].

А как насчет наших неизменно пыльных домов, которые содержат, кажется, все существующие виды раздражителей, несмотря на все наши упражнения с тряпкой и шваброй? Вопреки ожиданиям, фон Мутиус и другие показали, что контакт с такими аллергенами, как пылевые клещи и кошачья шерсть, не объясняет частоту случаев заболевания астмой[62][63].

Некоторые интригующие данные, полученные в последнее время, свидетельствуют о том, что контакт с микробами даже во время вынашивания плода, а не только в раннем детстве уже родившегося ребенка, может играть роль в снижении риска аллергических заболеваний (однако здесь необходима некоторая осторожность, потому что у мышей вирусная атака или даже симуляция вирусной атаки во время беременности может вызвать реакцию, сходную с аутизмом[64]). Другие многообещающие, хотя пока что лишь предварительные, результаты показывают, что:

• некоторые пробиотики могут облегчать атопическую болезнь (аллергии) и астму[65] (в частности, Lactobacillus salivarius LS01 может остановить проявления атопического дерматита у некоторых детей[66]);

• изменение микрофлоры животных под действием антибиотиков может вызвать аллергические заболевания[67];

• некоторые виды микроорганизмов могут вылечивать пищевые аллергии у мышей[68] или предотвращать развитие этих аллергий[69] – в то время как другие виды их вызывают[70].

Данные о том, что грудное вскармливание может снизить риск этих заболеваний, несколько двусмысленны: немногие надежные исследования, которые были проведены, как правило, показывают очень скромное влияние, если не его отсутствие[71][72]. Но что интересно: проживание в окружении разнообразных микробов (скажем, в доме с небольшим садом, а не в городской квартире в районе без единого парка) само по себе снижает риск аллергических заболеваний[73]. И понятно, что определенное природное окружение существует и в помещении, а не только на открытом воздухе. Ранний (особенно пренатальный[74] и в первый год жизни[75]) контакт с собаками, видимо, также в дальнейшем снижает риск аллергий. Как ни странно, но нам удалось показать, что у живущих вместе пар микробное разнообразие возрастает, если у них есть собака, но это разнообразие не зависит от того, есть ли у них дети[76]. Однако позднее, в подростковом возрасте, контакт с кошками и собаками, наоборот, повышает риск астмы и экземы[77].

Объединить все эти незавершенные результаты в один рецепт, который позволил бы вашему ребенку снизить риск астмы или аллергии, – непростая задача. Я бы рекомендовал следующее: заведите собаку (как можно раньше, лучше всего – еще до рождения ребенка); живите в деревне, где ребенок будет контактировать с соломой и коровами; избегайте антибиотиков в первые годы жизни ребенка; и, возможно, используйте пробиотики и грудное вскармливание (хотя что касается последних, это пока лишь предположения). Но в целом контакт с разнообразными микробами – неважно, посредством старших братьев и сестер, домашних животных, скота или просто старых добрых игр на воздухе, – судя по всему, идет на пользу, даже если ученые пока только пытаются разобраться, какие именно микробы в этом участвуют. Может быть, важнее всего разнообразие как таковое.

Вдали от развитых стран, увлеченных борьбой с ожирением, проводятся исследования, которые помогают нам лучше понять роль микробов в человеческих страданиях. Картина квашиоркора – этого печально знаменитого заболевания – известна нам по множеству фото: раздутый живот, выступающий из обтянутого кожей живого скелета. Долгое время квашиоркор считался формой хронического недоедания, связанного с недостатком белка.

Такое недоедание характерно для стран с низким уровнем продовольственной безопасности – технический термин, который означает, что у людей нет надежного доступа к полноценной пище, которую они могли бы себе позволить. Нельзя ли решить проблему тем, чтобы просто давать людям побольше еды? Не всегда. Увеличение количества потребляемых калорий в виде риса или кукурузы не работает. Исправить положение могла бы пищевая добавка на основе арахисового масла, обогащенная сахаром, витаминами и микроэлементами, – добавка, которая, как показывает одно исследование, может спасти 85 % страдающих от недоедания детей в Африке к югу от Сахары.

Но как быть с оставшимися 15 %? Как выяснилось, добавка на основе арахисового масла им не помогает. Причина, по всей вероятности, заключается в том, что квашиоркор – это болезнь не только недоедания, но и микробиома. Исследование показывает, что арахисовую добавку можно сделать более эффективной, если ввести в нее дозу антибиотиков, достаточную для того, чтобы убить вредных микробов в организме больного ребенка[78].

Еще более удивительно, что иногда микробы играют более важную роль, чем диета. Многие из таких исследований проводятся в Малави, в том числе в лаборатории Джеффри Гордона. Ученые брали образцы кала у однояйцевых близнецов, которые питались одинаково, но один был болен, а другой – здоров. Затем микробов из этих образцов переносили генетически идентичным, свободным от бактерий мышам.

Мыши, получившие микробов здорового близнеца, были в полном порядке. В то же время мыши, получившие микробов больного квашиоркором, в течение трех недель теряли треть своего веса и умирали, если не получали лечения. При этом спасти их можно было при помощи той же самой добавки на основе арахисового масла, которую давали больным детям, с соответствующей заменой их микробиома на здоровый[79]. Это дает все основания предполагать, что квашиоркор не вызывается дефицитом белка, как считали раньше: сама болезнь гнездится в микробиоме, а недоедание играет лишь роль спускового крючка.

Как ни парадоксально, но микробиом может наказать нас как устойчивой тучностью, так и хроническим истощением. Остается только надеяться, что осознание этого обстоятельства поможет решить проблемы как развитых, так и бедных стран.

Постепенно выявляются некоторые общие тенденции, характеризующие связь между отдельными заболеваниями и микробиомом. В частности, мы узнали, что кишечные микробные сообщества, отличающиеся низким разнообразием, связаны с ожирением[80], воспалительными заболеваниями кишечника[81] и ревматоидным артритом[82].

Изините, если вам кажется, что я говорю очевидные вещи, но я не устаю повторять: сила – в (микробном) разнообразии. Человек, который всегда слушает исключительно один и тот же музыкальный жанр или представителей только одной политической партии, оказывается не готов к широкой дискуссии о музыке или политике. Так и наш организм терпит поражение, если он не сталкивался с разнообразием микробов.

Мы также выяснили, что бактерии, которые вызывают воспалительные процессы – в особенности протеобактерии (E. coli и родственные ей виды) и некоторые разновидности фирмикут (Firmicutes) из класса клостридий (Clostridium), – связаны с такими проблемами, как хроническая диарея, воспалительные заболевания кишечника и (согласно результатам некоторых исследований) ожирение. Существуют индивидуальные патогенные организмы, вроде вызывающего холеру холерного вибриона (Vibrio cholera), которые тоже могут быть поводом для беспокойства. Тем не менее само по себе наличие у вас в организме определенного патогена необязательно означает, что в вашей индивидуальной микробной экосистеме возникнут проблемы.

Все это поднимает еще один интересный вопрос: распространяется ли влияние наших микробов за пределы нашего кишечника?

4. “Ось кишечник – мозг”: как микробы влияют на наше настроение, разум и многое другое

Допустим, что живущие внутри нас микробы в самом деле влияют на наше здоровье или объем талии. Но наши разум, настроение, поведение – то, что и определяет нашу личность, – уж эти-то явления наверняка имеют исключительно человеческую природу?

Может быть, и нет.

Пусть это звучит безумно, однако появляется все больше и больше свидетельств того, что микробы играют роль и в нашем характере, и в настроении. Каким образом микроорганизмы могут влиять на наше поведение? Оказывается, соответствующих механизмов гораздо больше, чем мы можем представить.

Из своего командного пункта внутри нашего тела микробы не только регулируют наше пищеварение, усвоение лекарств и выработку гормонов – взаимодействуя с нашей иммунной системой, они могут влиять и на наш мозг. Собирательное название всех путей, по которым микробы могут это делать, – “ось микробиом – кишечник – мозг”[83][84], и понимание того, как устроена эта ось, может оказаться чрезвычайно важным для изучения психических и нервных расстройств.

Например, сегодня уже известно, что в депрессии есть воспалительный компонент и многие полезные бактерии в кишечнике вырабатывают короткоцепочечные жирные кислоты, такие как бутират, способствующие питанию клеток, выстилающих кишечник, чтобы уменьшить воспаление. Микробиом связали с депрессией совсем недавно, когда было обнаружено, что бактерии Oscillibacter вырабатывают химическое вещество, действующее как естественный транквилизатор, имитирующий действие нейромедиатора ГАМК (этот нейродиметиатор – гамма-аминомасляная кислота – понижает нервную активность мозга и может привести к депрессии)[85]. Способность почвенных микробов, например микобактерии вакка (Mycobacterium vaccae), модулировать иммунную систему человека давно известна, и некоторые исследователи даже предполагают, что это свойство можно использовать для создания вакцины против стресса и депрессии[86]. В частности, Грэм Рук из Университетского колледжа Лондона утверждает, что недостаточный контакт с нашими старыми друзьями – почвенными микробами, воздействию которых мы подвергались на протяжении всей истории, но теперь, в своем неумеренном стремлении к чистоте, свели к нулю, – это причина распространения многих заболеваний, в том числе диабета, артрита и депрессии.

Более того, учитывая ту роль, которую микроорганизмы играют в химии нашего тела, можно предположить, что они влияют и на формирование нашего разума. В этом плане особый интерес представляет аутизм. В нескольких работах сообщается, что кишечные микробиомы детей с синдромом аутизма отличаются от микробиомов обычных детей (часто братьев и сестер)[87]. Тем не менее, поскольку аутизм часто сопровождается кишечными расстройствами, в частности диареей, которая сама по себе изменяет микробиом, трудно сказать, является ли причиной этих отличий аутизм или диарея.

Саркиз Мазманьян, настоящий волшебник и лауреат премии Макартура, преподаватель микробиологии в Калифорнийском технологическом институте, создал на основе микробиома фантастическое средство для лечения симптомов аутизма у мышей. И где же, спросите вы, он берет мышей-аутистов? Мазманьян их делает сам. Для этого он вводит беременной мыши двухцепочечную РНК, которая химически сходна с ДНК, но играет в клетке другую роль. Иммунная система матери воспринимает эту молекулу как вирус и резко активизируется: повышая температуру тела и уровень цитокинов (информационных молекул, определяющих выживаемость клеток), в пылу сражения погибает и часть нормальной микрофлоры. В результате иммунная система и микробиом у потомства таких мышей отличаются от нормы, причем проявляется набор симптомов, характерный для аутизма у человека, когнитивные и социальные расстройства: например, эти мыши предпочитают проводить время в одиночестве, а не в обществе других мышей. Они совершают повторяющиеся действия – например, как одержимые, закапывают шарики. И у них проблемы с желудочно-кишечным трактом.

Мазманьян обнаружил, что некоторые из этих симптомов, по-видимому, связаны с веществом 4-EPS (4-этилфенол), которое в избытке вырабатывается измененным микробиомом. Впрыскивание нормальным мышатам 4-этилфенола воссоздает аутизмоподобные симптомы. А если потом давать этим мышам пробиотический штамм бактериодов фрагилис (Bacteroides fragilis), то можно избавиться от части симптомов, включая желудочно-кишечные и когнитивные расстройства[88]. Однако прежде чем бежать в аптеку за B. fragilis, подумайте о том, что некоторые штаммы бактерий, полезные для одного вида, могут быть смертельно опасными для другого. Пока не будут проведены достоверные испытания на людях, применять пробиотик для лечения аутизма преждевременно и даже опасно.

Тем не менее идея выделить вещество, ответственное за определенное заболевание – пусть даже затрагивающее мозг, – а затем идентифицировать бактерию, которая либо производит, либо удаляет это вещество, звучит крайне заманчиво.

Наши микроскопические “пассажиры” могут также влиять на то, как мы себя ведем и как думаем. Иногда наши гены определяют, какие бактерии живут внутри нас, но потом эти бактерии, в свою очередь, определяют наше поведение. Это можно очень хорошо продемонстрировать на примере мышей, у которых отсутствует ген TLR5, что заставляет их переедать и, соответственно, толстеть. Микробиом мышей, лишенных этого гена, делает их постоянно голодными; они переедают и становятся жирными. Мы можем доказать, что за это ответственны микробы, и сделаем это при помощи двух отдельных экспериментов.

В первом мы переносим микробиом мышей, лишенных гена TLR5, другим, генетически нормальным мышам, которые после этого начинают переедать и толстеют. Во втором эксперименте мы при помощи антибиотиков убиваем микробов у мышей, лишенных гена TLR5, после чего у последних восстанавливается нормальный аппетит. Поразительно: генетический сдвиг создает микробиом, который влияет на поведение, и этот микробиом можно перенести в желудок другого существа и таким образом изменить поведение его еще недавно нормального нового хозяина[89].

Аппетит – далеко не единственный аспект поведения, который контролируют микробы. Еще один пример – тревожность. Обмен микробами между двумя генетически различными группами мышей вызывает и соответствующий “обмен поведениями” в тесте на тревожность. Менее тревожные мыши, получив микробов более тревожных, становятся более беспокойными, в то время как микробы от менее тревожных мышей успокаивающе действуют на более тревожных[90]. Свен Паттерсон, микробиолог из шведского Каролинского института, предложил красивый способ проверки этой реакции.

Он заметил, что не имеющие микробов (то есть выращенные “в пробирке”) мыши имеют более высокий уровень тревожности по сравнению с обычными мышами. Но если Паттерсон очень рано, в первые дни после рождения мышат, пересаживал им “обычные” бактерии, то, вырастая, эти мыши вели себя, как обычные. В то же время, если пересадка осуществлялась лишь спустя несколько недель после рождения, мыши продолжали вести себя так же беспокойно, как и их “безмикробные” собратья. Таким образом, мы видим, что, по крайней мере у мышей, действие микробов в раннем возрасте может необратимо изменить поведение[91].

Было также показано, что отдельные пробиотики изменяют поведение как людей, так и мышей. Уже опубликовано более пятисот статей, в которых прослеживается связь между пробиотиками и некоторыми аспектами поведения, в особенности уровнем тревожности и депрессией. Например, пробиотик Lactobacillus helveticus способствует снижению тревожности у мышей[92], а Lactobacillus reuteri снижает вероятность развития у мышей инфекций в условиях стресса[93].

Lactobacillus rhamnosus GG, как сообщается, снижает проявления обсессивно-компульсивных расстройств у мышей[94], таких как закапывание каменных шариков в опилки в известном эксперименте, и, как мы уже упоминали в разделе по аутизму, пробиотические штаммы Bacteroides fragilis могут излечить мышей от некоторых проявлений аутизма, в том числе когнитивных нарушений и повторяющегося поведения[95].

Лечение мышей – это, конечно, хорошо, но все же основная задача биомедицины – помогать людям. Клинические испытания некоторых пробиотиков увенчались успехом: примером может служить использование имеющихся в продаже пробиотиков VSL#3 и LCR35 для лечения синдрома раздраженного кишечника[96][97] и Bifidobacterium infantis natren – для ранневозрастной целиакии[98]. (Синдром раздраженного кишечника и целиакию часто связывают с депрессией и паническими атаками; по данным некоторых исследований, по крайней мере 40 % больных целиакией страдают также депрессией, что дополнительно подтверждает существование связи кишечник – мозг.)

Как минимум в одной работе сообщается об использовании пробиотиков для облегчения проявлений синдрома хронической усталости[99]. Смесь лактобацилл гельветикус (Lactobacillus helveticus) и бифидобактериум лонгум (Bifidobacterium longum), как утверждается, способствовала улучшению настроения у добровольных участников испытаний[100]. Хотя исследования в этой области пока находятся на начальной стадии, есть многообещающие свидетельства того, что изменения микробиома, в том числе у людей, могут иметь психологический эффект. Многие из нас по собственному опыту знают, что изменение рациона может влиять на настроение. Поскольку при изменении рациона меняется микробиом, очень возможно, что в этом эффекте присутствует микробная составляющая.

Но коль скоро микробы могут влиять на наше здоровье и настроение, то возникает следующий вопрос: можем ли мы изменить своих микробов так, чтобы с их помощью изменить себя?

Ни до, ни после голландский город Делфт не знал такого расцвета, как во второй половине XVII века. Здесь открылось новое и прибыльное производство имитации китайского фарфора – так называемого делфтского фаянса. Великий художник Ян Вермеер создавал свои полотна, которые через несколько сотен лет после его смерти станут одними из самых дорогих в истории живописи. Но важнее всего оказалось хобби торговца тканями по имени Антони ван Левенгук.

Сын мастера-корзинщика, ван Левенгук нанялся на работу в галантерейную лавку, где впервые увидел увеличительное стекло, с помощью которого выявляли дефекты товара. Это стекло заинтересовало молодого человека гораздо больше, чем сами ткани. Постепенно ван Левенгук научился сам выдувать стекло и шлифовать линзы, и это позволило ему заглянуть в самые потаенные уголки мира. В каплях воды он увидел крошечные существа, которых назвал “анималькули” – “маленькие зверушки”. Это стало началом микробиологии.

Одновременно был положен конец нескольким весьма пагубным заблуждениям медицины – пусть пройдет еще лет двести, пока это станет общеизвестным. Во времена Левенгука возникновение болезней приписывалось так называемым “телесным сокам” либо “дурным миазмам”. Телесные соки представляли собой нечто вроде комбинации химических элементов, гороскопа и диагностической диаграммы. Идея заключалась в том, что четыре основных элемента природы – земля, огонь, вода и воздух – напрямую соотносятся с четырьмя темпераментами и четырьмя телесными жидкостями: земля = черная желчь; огонь = желтая желчь; вода = флегма; воздух = кровь. Считалось, что недомогания и нервные расстройства вызываются дисбалансом этих соков. Следовательно, лечение заключалось в восстановлении баланса, назначении кровопускания, клизм, банок или (если кому повезет) диеты.

В то же время считалось, что болезни распространяются посредством миазмов, или “дурного воздуха”, наподобие того, который исходит от разлагающихся тел или от болот. По сравнению с идеями сверхъестественного вмешательства и божественного наказания теория о соках и миазмах не только звучала разумно, но и предлагала вполне практичные и полезные советы: например, рекомендацию избегать ночного ветерка с болот – и это работает, даже если вы не знаете, что болезни разносят комары. Слово “малярия” происходит от словосочетания mala aria: на средневековом итальянском это как раз и означает “дурной воздух”. К сожалению, теория все равно была ошибочной.

В 1670-х годах, вооружившись своим микроскопом, Левенгук открыл механизм распространения болезней. Одной из его первых идей было сравнить “маленьких зверушек” изо рта у тех, кто регулярно чистит зубы, и тех, кто никогда этого не делает. Вначале он исследовал соскобы со своих собственных зубов и с зубов двух женщин – как считалось, своей жены и дочери (сегодня ни один университетский наблюдательный совет наверняка не одобрил бы такой выбор). Затем он нашел на улицах Делфта двух мужчин, которые клятвенно заверили его, что ни разу в жизни не чистили зубы. На основании образцов, полученных от этих людей, был составлено первое в мире описание бактерий, живущих в человеческом теле. Примерно десять лет спустя Левенгук уже знал, что в разных частях тела обитают разные микробы и что микробы детей отличаются от микробов взрослых. Изучая свои испражнения во время приступов диареи, Левенгук даже сумел показать, что определенные микробы ассоциируются с определенными заболеваниями, и дал описание организма, который в дальнейшем был распознан как лямблия (Giardia) – род паразитов-эукариотов, вызывающих, как известно многим поколениям любителей природы Северной Америки, “бобровую лихорадку”, или лямблиоз. Левенгук также стал первым, кто рассмотрел в микроскоп человеческую сперму. Это было значительным достижением, хотя современники ученого относились к этому достижению неодобрительно – несмотря на все заверения Левенгука, что материал собран им с собственного супружеского ложа, а не добыт в результате “непотребных актов”.

Мысль о том, что болезни вызываются некими заразными веществами, которые могут передаваться от человека к человеку, высказывалась и до Левенгука. Почему же его открытие не привело к немедленному созданию микробной теории инфекции? Во-первых, при том уровне увеличения, который он использовал, было трудно отличить одних микробов от других. Во-вторых, Левенгук, может быть, и давал кому-то заглянуть в свои микроскопы, но он не продавал их и никому не открывал секрета изготовления самых сильных на то время в мире линз, который так и унес с собой в могилу.

Развитию микробной теории помешала другая распространенная и казавшаяся в то время убедительной теория: самопроизвольного зарождения жизни. Считалось, что жизнь может возникать из неживых материалов: черви самозарождаются из почвы, личинки – из мяса, и все это происходит с такой же легкостью, как на лепестке появляется капля росы. С точки зрения этой теории на микроорганизмы – при всех их различиях при разных заболеваниях – можно было не обращать внимания. Наоборот, их можно было считать не причиной, а результатом болезни, очередным симптомом, вроде сыпи или нагноения.

Прошло еще почти двести лет, прежде чем все элементы головоломки сложились в цельную картину – современную теорию инфекционных заболеваний.

В 1847 году венгерский врач Игнац Земмельвейс представил свое новаторское исследование лихорадки у детей, показав, что смертность новорожденных уменьшается в разы, если врач стерилизует руки между вскрытием и родовспоможением. Но коллеги Земмельвейса высмеяли его открытие, он потерял свою должность в акушерской клинике Вены и в конечном итоге оказался в психиатрической лечебнице, где его били и где он – ирония судьбы! – вскоре подцепил какую-то смертельную инфекцию.

Через семь лет после открытия Земмельвейса английский врач Джон Сноу обнаружил, что холера распространяется с питьевой водой, а вовсе не посредством “миазмов”, как считалось ранее. Сноу, проследил происхождение вспышки холеры в Лондоне, и эти поиски привели его к водоразборной колонке на Брод-стрит. Колонку закрыли, хотя – бюрократия всегда и везде бюрократия – произошло это уже в самом конце эпидемии. Позднее специальный комитет отверг все теории Сноу, заявив, что “невозможно сомневаться” в том, что вспышки холеры вызываются миазмами[101]. Французский химик и микробиолог Луи Пастер предложил механизм, который объяснял все предыдущие наблюдения. В 1859 году Пастер показал, что стерильный питательный бульон в герметичной колбе не может самопроизвольно генерировать жизнь: микробные колонии начали расти, только когда герметичность была нарушена и в колбу попал содержащий микроорганизмы воздух, – этот эксперимент дал нам микробную теорию болезней.

В 1865 году, познакомившись с трудами Пастера, британский хирург Джозеф Листер разработал антисептические методы, которые резко увеличили вероятность выживания его пациентов и в сочетании с антибиотиками – они будут открыты только в первой половине XX века – по сути, сделали возможной современную хирургию.

В 1877 году Роберт Кох впервые сформулировал правила, позволяющие связать конкретного микроба с конкретным заболеванием. Идея немецкого бактериолога заключалась в том, что для того, чтобы доказать микробную природу заболевания, нужно выделить микроорганизм, который всегда присутствует у больных и отсутствует у здоровых людей. После этого нужно вырастить чистую культуру “подозреваемого” микроба и использовать образец этой культуры, чтобы заразить здорового человека. Затем, для окончательной уверенности, следует взять образец у этого нового зараженного и вырастить из этого образца новую культуру, которая совпадала бы с исходным микробом.

Если вы можете подтвердить микробную природу болезни в соответствии со всеми правилами Коха, это неоспоримое доказательство. Но это не так-то легко сделать. Даже если вам удастся найти добровольцев, готовых заразиться, невозможно найти университет, наблюдательный совет которого разрешил бы вам такой эксперимент. Вот почему такое значение имеют современные технологии секвенирования ДНК. Они позволяют открыть множество обитающих в нас микроорганизмов без того, чтобы подвергать опасности добровольцев или выращивать культуры в пробирке.

5. Как взломать микробиом?

Учитывая все, что наш микробиом делает с нами и для нас, хочется спросить: можем ли мы создать с его помощью улучшенную версию самого себя?

Мы просто обязаны это сделать. Ведь мы постоянно изменяем свой микробиом. Если вы меняете соотношение растительной и животной пищи в своем рационе, уменьшаете или увеличиваете потребление алкоголя, то тем самым вы уже его изменяете. Вы меняете свой микробиом, даже когда пользуетесь антибактериальным мылом или проходите курс лечения антибиотиками.

Но что, если делать это целенаправленно? Какой могла бы быть ориентированная на микробов медицина?

Попробуйте думать о микробиоме как о собственном газоне[102]. Пусть это будет нормальный, здоровый газон, с некоторым даже разнообразием – допустим, помимо травы, на нем растет немного клевера. Чтобы поддерживать газон в порядке и чтобы травы было больше, чем клевера, вы решите внести удобрение.

И здесь на сцене появляются пребиотики.

Вполне возможно, что вы никогда о них не слышали, но пребиотики – это те же удобрения для ваших микробов: они обеспечивают последних необходимыми питательными веществами, которые благоприятствуют определенным видам. В основном пребиотики – это растворимые углеводы, такие как фруктаны (например, инулин, лактулоза и – вкусное название! – галактоолигосахарид), входящие в состав некоторых фруктов и овощей. Эти углеводы ферментативно расщепляются бактериями толстого кишечника, такими как Ruminococcus gnavus, с образованием короткоцепочечных жирных кислот наподобие бутирата, которые обеспечивают питание клеток оболочки кишечника[103]. Считается, что, стимулируя развитие полезных микроорганизмов, пребиотики воспроизводят некоторые преимущества естественной диеты с высоким содержанием клетчатки, похожей на диету наших предков.

К сожалению, единого определения пребиотиков не существует. Согласно Международной научной ассоциации по пробиотикам и пребиотикам, пребиотики – это “неперевариваемые вещества, которые обеспечивают благоприятное физиологическое действие на организм хозяина путем селективного стимулирования преимущественного роста или активности ограниченного числа бактерий, присущих данному организму”[104].

Было выполнено несколько рандомизированных контролируемых клинических испытаний[105] пребиотиков (подобные исследования дают самые надежные результаты), и эти испытания показали определенный успех при лечении болезни Крона[106], запора[107], резистентности к инсулину[108]. Однако большинство клинических исследований на сегодняшний день еще находятся на стадии доказательства безопасности, и число участников обычно слишком мало, чтобы делать достоверные выводы.

Итак, ваш газон какое-то время выглядел прекрасно, но потом случилось что-нибудь ужасное: его залило водой или он зарос сорняками. Что делать? Скорее всего, предстоит его выборочно пересеять.

Пробиотики – в большинстве своем бактерии, которые естественным образом обитают в кишечнике человека или в таких ферментированных продуктах, как йогурт. В основном это разные виды молочнокислых и бифидобактерий родов бифидобактериум (Bifidobacterium) и лактобациллус (Lactobacillus). Пробиотиками называют живые организмы, которые при приеме в определенных количествах полезны для здоровья. Еще их называют “хорошими” или “полезными” бактериями. Пробиотики можно купить в виде пищевых добавок, молочнокислых продуктов или суппозиториев. Некоторые пробиотические продукты содержат один-единственный штамм бактерий, другие – целый коктейль из разных видов бактерий и грибков. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) пока не одобрило ни одной заявки на пробиотические продукты, поэтому в США они сейчас продаются как пищевые добавки.

Было проведено довольно много клинических испытаний пробиотиков, особенно в последние годы в связи с успехами в расшифровке микробиома. Наиболее надежными можно считать данные, доказывающие профилактические и терапевтические эффекты пробиотиков при лечении диареи у детей[109] и синдрома раздраженного кишечника у взрослых[110]. Есть также перспектива у профилактики и лечения острого кишечного заболевания недоношенных новорожденных – некротического энтероколита. Другие потенциальные сферы применения пробиотиков – лечение ожирения, снижение уровня холестерина, а также регулирование синдрома раздраженного кишечника.

Среди целого ряда возможных эффектов от применения пробиотиков можно назвать выработку антимикробных соединений и ограничение вредных бактерий путем конкуренции за питательные вещества и пребиотики. Что интересно, пробиотикам не обязательно выживать, чтобы добиться положительного эффекта, – иногда они изменяют бактерии, просто проходя по желудочно-кишечному тракту[111].

Сегодня основная проблема состоит в том, что шумихи и рекламы вокруг пробиотиков гораздо больше, чем надежных исследований.

Не приходилось ли вам заглядывать в последнее время в отдел пищевых добавок в вашем супермаркете? Возможно, магазин органических продуктов рядом с моим домом в Боулдере – нетипичный пример, но в нем целая стена отведена микробам, которые, как предполагается, способны улучшить состояние вашего кишечника. К сожалению, настоящих доказательств того, что какой-либо из этих штаммов будет работать, почти нет. Хотя принципы, согласно которым отбирали и выделяли эти штаммы, вполне убедительны (например, они производят короткоцепочечные жирные кислоты, такие как бутират), в большинстве случаев не было доказано, что они работают. Также неясно, остаются ли еще в препарате какие-то живые организмы после транспортировки, хранения и лежания на полке супермаркета; чтобы выжить, микроорганизмам необходимы очень специфические условия.

Самая большая проблема в другом: многие люди считают, что им подходит любой пробиотик. В любой другой ситуации мы никогда не бываем так легковерны. Представьте, что вы говорите своему другу или члену семьи: “Я плохо себя чувствовал. Но я слышал, что лекарства помогают.

И правда: я принял лекарство, и мне стало лучше”. Скорее всего, после этого вы услышите ряд уточняющих вопросов: “Какое именно лекарство? Почему именно это? Есть ли доказательства, что именно этот препарат нужно принимать при твоем заболевании?” Или даже: “Ты его случайно не у дилера на улице купил?”

Когда речь заходит о пробиотиках (или других основанных на изучении микробиома препаратах), такие вопросы, как правило, не задаются. Недавно у меня был очень похожий разговор с одной родственницей. Она пожаловалась, что безуспешно испробовала два типа пробиотиков, пытаясь вылечить синдром раздраженного кишечника (СРК), развившийся после большой дозы антибиотиков. Я спросил, по какому принципу она их выбирала, и услышал, что один препарат ей порекомендовал какой-то знакомый, а второй – фармацевт в аптеке. Я посоветовал родственнице попробовать препарат, действие которого на СРК подтверждено результатами рандомизированного контролируемого исследования[112]. Она возразила, что этот препарат стоит намного дороже, однако чуть ли не на следующий день позвонила и сказала, что новый пробиотик помог ей гораздо лучше, чем два предыдущих. Теперь, год спустя, этот препарат по-прежнему помогает моей родственнице справляться с СРК.

Конечно, один пример – это несерьезно, но он только подтверждает, что, прежде чем лечиться, нужно все-таки поинтересоваться научными данными. Стоит спросить у врача или фармацевта, могут ли они рекомендовать какой-нибудь пробиотик, который с успехом прошел рандомизированное контролируемое исследование (как уже говорилось, самое надежное и достоверное). Если такой возможности нет, вы можете попробовать самостоятельно покопаться в научных журналах (на момент написания данной книги не существовало ни одного ресурса для пациентов, где аккумулировались бы подобные данные). Если и это не получится, то уж свежий йогурт с живыми культурами точно не повредит. Правда, есть данные, что разные виды йогуртов тоже действуют очень и очень по-разному[113].

Возвращаясь к аналогии с газоном – иногда не остается ничего другого, как снять весь верхний слой и положить новый дерн.