Это все гормоны! Зачем нашему телу скрытые механизмы и как с ними поладить Березовская Елена
Все эти режимы являются нормальными и могут чередоваться у здоровой женщины. Но от режима пульсации ЛГ зависит и режим выработки других гормонов, включая прогестерон. 90-минутная равномерная пульсация, или классическая, о которой написано в учебниках, не является постоянным видом выброса ЛГ, но чаще наблюдается во время максимальной выработки прогестерона.
Кроме того, существует зависимость пульсирующего выброса ЛГ от возраста, стрессового состояния, переутомления, больших физических нагрузок, наличия ряда эндокринных заболеваний. Паттерн такой пульсации разнообразен, как и смена режимов пульсации, которая может быть частой и непредсказуемой под влиянием внешних и внутренних факторов. Поэтому единичное определение уровня половых гормонов и прогестерона в крови женщины практически никогда не будет отражать истинное состояние дел и может привести к ложным диагнозам.
Еще один очень важный гормон – хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), который появляется при беременности, очень схож по строению с ЛГ, а поэтому оба гормона могут реагировать с одними и теми же рецепторами клеток. Считается, что координированное воздействие этих двух гормонов влияет на успешную имплантацию плодного яйца. С развитием беременности уровень ЛГ понижается в результате активности ХГЧ.
У мужчин ЛГ играет роль в стимуляции выработки и выделения мужских половых гормонов в яичках. Часто его называют гормоном, стимулирующим интерстициальные клетки (ICSH).
Определение уровня ЛГ является частью обследования у женщин, страдающих бесплодием. Также его могут определять в комбинации с другими гормонами при нарушении менструального цикла. Жалобы на общую слабость и утомляемость, неожиданную потерю веса, пониженный аппетит требуют определения уровня ЛГ.
У мужчин ЛГ часто определяют при наличии низкого уровня тестостерона, понижении сексуального влечения, уменьшении мышечной массы.
Интересно, что выработка ФСГ и ЛГ контролируется одним и тем же GnRH гипоталамуса, но до сих пор не известно, каков механизм этого регулирования, как один гормон может контролировать выработку двух разных гормонов. Излишки ЛГ и ФСГ перерабатываются печенью и через почки выводятся с мочой наружу.
Как единичный анализ определение уровня ЛГ не имеет практического значения, поскольку ЛГ взаимодействует с другими гормонами.
Высокий и низкий ЛГ
Два самых распространенных состояния, при которых наблюдается повышенный уровень ЛГ, – это климакс и синдром поликистозных яичников. Если уровень ЛГ очень высокий, необходимо исключить опухоль гипофиза.
Практическое значение низкого уровня ЛГ не изучено полностью. Низким гормон может быть при заболевании гипофиза, стрессе, анорексии, голодании. Генетическая поломка может привести к низкому уровню ЛГ, что нередко проявляется таким состоянием, как гипогонадизм.
Изолированная недостаточность лютеотропного гормона встречается крайне редко, чаще – в комбинации с недостаточностью ФСГ.
Несмотря на то что ЛГ играет очень важную роль в организме человека, куда большую популярность обрело определение соотношения ЛГ и ФСГ, так как эти гормоны взаимодействуют, о чем мы поговорим дальше.
Соотношение ЛГ и ФСГ, и наоборот
Наверняка многие женщины, которые сталкивались с диагнозом «синдром поликистозных яичников» (СПКЯ), слышали о соотношении ЛГ и ФСГ. Это соотношение входило в диагностические критерии СПКЯ, при котором оно было повышено, в течение многих лет. Однако предположение о высоком ЛГ/ФСГ (больше 3) при этом заболевании не имело доказательной базы. Новые исследования показали, что у здоровых женщин и тех, которые страдают СПКЯ, соотношение ЛГ и ФСГ одинаковое. Только у небольшой группы женщин с синдромом поликистозных яичников (у которых отсутствует овуляция) может быть незначительное повышение этого соотношения, но оно все же меньше 3 в большинстве случаев.
Почему все же у определенного количества женщин повышается соотношение ЛГ и ФСГ? Как я упоминала выше, выработка этих двух гормонов происходит в пульсирующем режиме, что отражает выделение гонадотропин-рилизинг-гормона в гипофизе. У здоровых женщин частота выброса ФСГ и ЛГ синхронизована по времени. У женщин с СПКЯ частота выброса ЛГ увеличивается, в то время как выброс ФСГ остается прежним или незначительно понижается. Это приводит к тому, что уровень ЛГ может повышаться на фоне более низкого ФСГ. Лютеотропный гормон стимулирует выработку мужских половых гормонов в яичниках, что при высоких его уровнях может вызвать состояние гиперандрогении – неотъемлемого признака СПКЯ на клиническом и лабораторном уровнях.
Изучение механизма выработки ЛГ и ФСГ у женщин с СПКЯ привело ученых к открытию, что частая пульсация выработки гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом отвечает за выработку ЛГ, а более медленная – за ФСГ, и в этом, возможно, кроется механизм контроля двух разных гормонов гипофиза всего одним гормоном гипоталамуса, о чем я упоминала выше. Пока что это теоретическое предположение, требующее лучшего изучения. Ведь мы не знаем, что контролирует и стимулирует такую частоту пульсаций у здоровых женщин и страдающих некоторыми эндокринными заболеваниями.
У девочек четкого пульсирующего характера выработки гонадотропинов не наблюдается вплоть до становления регулярных менструальных циклов ближе к концу половой зрелости (к 19–22 годам).
Интересно, что у более 80 % женщин с СПКЯ соотношение ЛГ и ФСГ не больше 2,5 (у почти 30 % случаев – меньше 1), у около 13 % – в пределах 2,5–3,5, а у остальных – больше 3,5. Таким образом, все же у большинства женщин с СПКЯ это соотношение будет в пределах нормы. Именно поэтому оно перестало быть диагностическим критерием СПКЯ (об этом заболевании мы поговорим в отдельной главе).
В медицине также используют соотношение ФСГ/ЛГ. Важно понимать, что это совершенно противоположное соотношение, а поэтому оно имеет другое практическое значение. Оно меняется в течение всего менструального цикла, так как меняются фазы цикла. Но можно ли по этому соотношению определить качество менструальных циклов?
Оказалось, что низкий показатель (меньше 1,4) соотношения ФСГ и ЛГ в первые дни цикла характерен для более длительных менструальных циклов с удлиненной первой фазой, меньшим уровнем овуляции и зачатий, но вторая фаза и выработка прогестерона при этом не меняются. В целом это соотношение в комбинации с низким уровнем ФСГ на 3–5-й день цикла ассоциируется с более длительной первой фазой, но не имеет прогностического значения для второй фазы цикла.
Изучение соотношения ФСГ/ЛГ проводится в репродуктивной медицине для подбора индивидуального лекарственного препарата и дозы при стимуляции овуляции. Известно, что реакция на препараты индивидуальная: у одной женщины можно получить очень много яйцеклеток после применения небольшой дозы гонадотропинов или других лекарств, у других женщин яичники могут быть инертными даже после стимуляции большими дозами лекарств. Заранее предсказать реакцию невозможно в большинстве случаев. Поэтому врачи ищут оптимальный прогностический тест, чтобы повысить уровень лечения бесплодия.
При нормальных количественных показателях ФСГ и ЛГ их соотношение может быть низким или высоким. Оказалось, что если ФСГ/ЛГ больше 3 на 3-й день цикла, реакция на стимуляцию овуляции может быть слабой, а уровень успешных ЭКО – низким. При этом у таких женщин после стимуляции овуляции может наблюдаться высокий уровень ФСГ в течение нескольких месяцев. Низкие уровни (меньше 2) этого соотношения ассоциируются с низким уровнем овуляции, а также могут наблюдаться у женщин с низким яичниковым резервом, но с появлением и применением разных лекарств и разных режимов стимуляции соотношение ФСГ и ЛГ потеряло свое прогностическое значение.
С возрастом показатели соотношения ФСГ и ЛГ меняются, поэтому его не рекомендовано определять у женщин старше 40 лет.
Кроме того, мы до сих пор не знаем идеальных параметров этого соотношения, характеризующих оптимальные уровни овуляции и зачатия.
Синтетические формы ЛГ и их применение
ЛГ в виде лекарственного препарата входит в состав менотропина в комбинации с ФСГ, а также в ряд других препаратов, которые чаще всего используются в репродуктивной медицине. Существует рекомбинантный ЛГ. Однако производство ЛГ дорогостоящее. Оказалось, что ХГЧ, который можно легко получить из мочи беременных женщин, может иметь такое же воздействие, как и ЛГ.
Пролактин
О пролактине можно написать отдельную книгу, потому что он один влияет на столько разных клеток, тканей и органов, как все остальные гормоны, вместе взятые. Это не шутка! Это действительно так.
Почему-то в ряде публикаций, очевидно, из-за ошибки, совершенной когда-то кем-то при составлении словарей медицинской терминологии, лютеотропным гормоном начали называть пролактин, гормон гипофиза, влияющий на рост молочных желез и выработку молока. На самом деле пролактин имеет другие синонимы: лактотропин, лактотропный гормон (ЛТГ). Очень редко его называют лактостимулирующим гормоном. Таким образом, понятие «лакто» связано с молочными железами. Называть пролактин лютеотропным гормоном, как это происходит в некоторых словарях, является ошибкой.
С одной стороны, этому гормону уделяется самое пристальное внимание. Благодаря выработке молока этот гормон интенсивно изучается с момента его открытия. С другой стороны, до сих пор непонятно, как один гормон может проявлять такое многостороннее воздействие на организм.
Большая часть пролактина вырабатывается особыми клетками гипофиза – лактотропными клетками. Он также может вырабатываться и вне гипофиза: в молочных железах, матке, Т-лимфоцитами и плацентой.
Регуляция выработки пролактина считается самой уникальной и неординарной по сравнению с другими гормонами гипофиза. Все гормоны гипофиза требуют стимуляции из гипоталамуса, что происходит за счет выработки рилизинг-гормонов, о которых было рассказано выше. Пролактин – исключение. Его выработка подавляется гипоталамусом, и как только подавление прекращается, возникает всплеск пролактина. Хотя подавляющее влияние на выработку пролактина приписывают дофамину, однако реальный пролактин-ингибирующий фактор никогда выделен не был.
Вторая особенность выработки пролактина связана с тем, что для него не существует обратной связи со стороны органов, которые его используют. В отличие от остальных гормонов гипофиза пролактин не воздействует на другие эндокринные органы или органы-мишени. Например, ТТГ контролирует функцию щитовидной железы, которая, в свою очередь, вырабатывает гормоны. Гонадотропины контролируют выработку половых гормонов и прогестерона гонадами. Но пролактин не влияет на выработку гормонов другими органами. Молочные железы не вырабатывают гормоны. Поэтому высокие уровни пролактина остаются без контроля, в том числе гипофизом. Возможно, молекулы пролактина воздействуют непосредственно на гипоталамус, включая в нем подавление выработки этого гормона через выработку дофамина – некий уникальный акт саморегуляции.
По строению пролактин очень близок к гормону роста и плацентарному лактогену, их выработка контролируется единичным геном, размещенным в 6-й хромосоме. Считается, что такое родство гормонов возникло около 400 млн лет тому назад у первых грызунов. Существует несколько вариантов пролактина, значение которых не изучено до конца. Пролактин соединяется с теми же рецепторами клеток, что и гормон роста, но механизм взаимодействия чрезвычайно сложный и продолжается изучаться. Существует также несколько видов рецепторов. Интересно, что первые пролактиновые рецепторы были обнаружены в клетках печени крыс.
Итак, наиболее изученные функции пролактина следующие:
• регуляция развития молочных желез;
• инициация и поддержка выработки молока (лактации);
• влияние на репродуктивную функцию;
• участие в работе иммунной системы;
• регуляция обмена веществ (осморегуляция);
• влияние на поведение человека.
Но роль пролактина выходит за эти рамки – ему приписывают более 300 функций в человеческом организме, и это далеко не все! Ученых, изучающих особенности пролактина, удивляет факт, что он выполняет разнообразные, кажется, совершенно не совместимые функции. Мы знаем, как важен пролактин для беременной и кормящей грудью женщины. Мы знаем, что излишек пролактина может негативно влиять на процесс созревания яйцеклеток. Но мы очень мало знаем о значении пролактина у небеременных и не кормящих грудью женщин, а также у мужчин.
Еще один важный факт: самые высокие уровни пролактина наблюдаются в конце беременности, в третьем триместре. Эти уровни выше таковых после родов и даже при лактации. Плод подвергается влиянию очень высокого уровня пролактина, поэтому предполагается, что этот гормон играет важную роль в процессе созревания будущего ребенка, а также в механизме запуска родов.
Во время беременности плацента вырабатывает особый вид пролактина, который, с одной стороны, считают пролактином, а с другой – пролактино-подобным веществом. Плацентарный лактоген по структуре схож с гормоном роста и с пролактином гипофиза, и трудно определить, с каким гормоном у него большее родство. Но особая ткань эндометрия – децидуальная – тоже может вырабатывать свой пролактин. Это начинается во вторую фазу менструального цикла под влиянием прогестерона и продолжается при беременности, причем после имплантации плодного яйца выработка гормона значительно увеличивается.
Околоплодные воды тоже имеют определенную гормональную активность, в том числе и из-за присутствия в них нескольких видов пролактина.
Мышечный слой матки (миометрий) может вырабатывать собственный пролактин, но какие именно клетки вовлечены в этот процесс, неизвестно. Причем регуляция выработки пролактина миометрием и эндометрием совершенно разная. Какую роль выполняет этот вид пролактина, тоже неизвестно.
Чрезвычайно уникальный факт: пролактин может вырабатываться клетками мозга!
Еще одна мистическая загадка пролактина: в отличие от других гормонов не найдено генетических поломок (полиморфизма) для пролактина и рецепторов, с которыми он связывается. При этом лактотропные клетки (или пролактиновые клетки) занимают от 20 до 50 % объема передней доли гипофиза. Да, не существует ни одного генетического заболевания, связанного с поломкой гена, контролирующего выработку пролактина. Поэтому не существует изолированной, чистой формы недостаточности пролактина. Из-за того, что в мире нет людей, у которых бы отсутствовал пролактин, мы не можем детально описать состояние «без пролактина», чтобы полностью познать роль этого гормона в человеческом организме.
Повышенный уровень пролактина (пролактинемия) – это единственное состояние, на которое врачи обращают внимание.
До сих пор не известны минимальные уровни пролактина, необходимые для нормального функционирования человека. Отсутствие участков гипофиза, вырабатывающих пролактин (например, после удаления опухоли гипофиза), не приводит к исчезновению пролактина в организме, так как существуют другие источники выработки пролактина (экстрагипофизарные источники).
Самое удивительное, что при острой нехватке пролактина гормон роста может соединяться с теми же рецепторами, что и пролактин, и выполнять его функцию, то есть заменять его.
Предполагается, что пролактин – это не только гормон, но и особый вид вещества – цитокин. Цитокины – это очень маленькие молекулы белка, выполняющего информативную функцию. Они могут передавать сигналы от одной клетки к другой, взаимодействуя с их рецепторами. Некоторые формы пролактина имеют очень маленькие размеры и могут выполнять роль переносчиков сигналов.
Несмотря на то, что молоко вырабатывается всеми млекопитающими, животных моделей, у которых бы совпадали процессы выработки, регуляции и воздействия пролактина с таковыми у человека, не существует. Поэтому изучение этого гормона у людей затруднено.
Особенности выделения пролактина
Выделение (секреция) пролактина гипофизом имеет свои особенности. Самым первым был изучен механизм выделения пролактина через акт сосания, в частности в период лактации и грудного вскармливания. Это острый тип выработки пролактина, или так называемый классический нейроэндокринный рефлекс, который наблюдается в течение кратковременного периода – нескольких часов. Чем дольше акт сосания, тем больше пролактина выделяется, но играет роль и качество сосания – оно должно быть активным, или, проще говоря, для активной выработки пролактина (и молока) ребенок должен быть голодным и сосать грудь «с аппетитом».
Эстрадиол стимулирует другой вид секреции пролактина – хронический. Он зависит от времени суток. У многих животных повышающийся уровень эстрогена во вторую половину дня вызывает повышение пролактина. С каждым днем уровень пролактина растет.
Выделение и выработка пролактина имеют еще одну особенность – этот процесс зависит от сна. Повышение уровня гормона происходит с началом сна (ночного), то есть с первой стадии медленного сна (Non-REM сон), которая длится 5–10 минут. В течение суток возникает 13–14 пиков повышения уровня пролактина каждые 90 минут. На выработку пролактина влияет также прием пищи, особенно белков. Это означает, что уровень пролактина колеблется в течение суток, и разница в показателях может быть до 25 %.
Во время беременности выработка пролактина тоже зависит от дневного и ночного времени. Такой вид секреции пролактина требуется для поддержки желтого тела и выработки им прогестерона на ранних сроках беременности.
Меняются ли уровни пролактина в зависимости от менструального цикла? Данные на эту тему противоречивые. Одни исследования говорят, что уровень пролактина повышается ближе к овуляции и остается высоким всю вторую половину цикла. Другие отрицают такие колебания пролактина. Чаще всего день менструального цикла не играет роли для сдачи анализа на пролактин.
С наступлением климакса почти у половины женщин уровень пролактина остается в норме, а у остальных может понижаться или повышаться, но эти изменения минимальные и не отражаются на здоровье.
Единичного измерения пролактина в крови достаточно для определения излишка этого гормона. Сдача крови утром после пробуждения или после приема пищи не является обязательным условием для проведения теста, это можно делать в любое время суток. Показатели уровня пролактина выше верхней границы нормы можно считать гиперпролактинемией, но важно учитывать наличие факторов, которые могут повышать уровень пролактина. В 30 % случаев незначительное повышение уровня этого гормона происходит из-за стресса (например, страха и переживаний, названных «синдромом белого халата»). Слишком травматичный и длительный прокол вены (когда пытаются «добраться до вены») тоже может быть причиной повышения пролактина. В некоторых случаях, когда есть сомнение в показателях гормона, рекомендовано повторить забор крови через 20–30 минут с учетом пульсирующей выработки гормона. Правда, на практике женщина уходит из лаборатории и возвращается к врачу только после получения результатов обследования. Поэтому повторное определение уровня пролактина проводят тогда, когда врач сомневается в правильности полученных данных.
Пролактин и мозг
Ранее было сказано, что пролактин участвует в формировании поведения человека. Такую функцию гормона объясняют тем, что клетки мозга могут вырабатывать собственный пролактин.
Когда в разных участках мозга нашли пролактиновые рецепторы, это натолкнуло ученых на мысль, что благодаря им усваивается пролактин гипофиза, который всегда циркулирует в крови. Но в случаях удаления гипофиза было обнаружено, что мозг не обделен пролактином. Значит, должен быть еще один источник пролактина в мозговой ткани. Оказалось, что мозг сам может вырабатывать пролактин, причем в ассоциации с другими гормонами или продуктами их обмена. Например, пролактин через рецепторы эстрогенов влияет на выработку стероидных гормонов яичек и яичников.
Если окситоцин называют гормоном любви, в частности материнской, как можно назвать пролактин через призму его воздействия? Гормоном материнской заботы. Окситоцин и пролактин в период лактации и грудного вскармливания взаимодействуют вместе.
Эксперименты на животных показали, что пролактин необходим для формирования материнского поведения, которое в первую очередь выражается в заботе о потомстве. Оно может формироваться еще в период беременности, возможно, не без помощи плацентарного лактогена. Но материнские чувства усиливаются при повышении уровня пролактина.
Считается, что пролактин стимулирует аппетит. Неудивительно, что у беременных женщин и после родов на фоне грудного вскармливания повышается аппетит и они начинают принимать большее количество пищи (и набирать лишний вес). Но при повышенном уровне пролактина (пролактинемии) женщины, не кормящие грудью, тоже могут набирать вес из-за большего аппетита.
Во время стресса в тканях мозга повышается уровень пролактина. Считается, что он участвует в понижении стрессовой реакции и успокоении нервной системы. И не секрет, что в состоянии стресса люди любят заглядывать в холодильник и постоянно что-то жевать.
Повышенный уровень пролактина – пролактинемия
Повышенный уровень пролактина в крови, гиперпролактинемия, может быть признаком какого-то заболевания, а может проявляться как самостоятельный симптом, который влияет на функцию человеческого организма, особенно женщин. Это также может быть физиологической нормой.
При анализе показателя уровня пролактина чрезвычайно важно учитывать единицы измерения этого гормона, так как можно сделать ложные выводы. Нормальными считаются показатели пролактина до 30 нг/мл, хотя ряд организаций могут иметь другие стандарты. Показатели больше 50 нг/мл являются диагностическим признаком опухоли гипофиза (пролактиномы).
Когда повышенный уровень пролактина может быть нормой?
• В подростковом возрасте (только у девочек).
• При беременности.
• После завершения беременности (до 3 месяцев).
• В период лактации и грудного вскармливания.
• После стимуляции сосков (в том числе после полового акта).
Повышенный уровень пролактина может быть при таких состояниях, как:
• острый и хронический стресс;
• после интенсивных физических нагрузок;
• бессонница;
• голодание и гипогликемия (низкий уровень сахара в крови);
• заболевания щитовидной железы;
• оперативное лечение;
• прием некоторых медикаментов (антагонисты дофамина, эстрогены, антидепрессанты, некоторые виды обезболивающих, антигистаминные, противоэпилептические, гормональные контрацептивы и др.).
Медикаментозная гиперпролактинемия считается одной из самых частых причин повышенного уровня этого гормона, особенно у женщин. Список лекарств, которые вызывают пролактинемию, большой и увеличивается с каждым годом (а поэтому читайте инструкции по применению препарата!).
Пролактин повышается не только на фоне приема гормональных контрацептивов, но и после их отмены (эффект отмены). У 30 % женщин, принимающих КОК, особенно высокодозированные препараты, встречается незначительное или умеренное повышение пролактина. Использование эстрогенов с лечебной целью тоже может повышать уровень пролактина.
Чтобы подтвердить взаимосвязь между лекарством или гиперпролактинемией, необходимо прекратить приема препарата на 3 дня, если схема лечения позволяет это сделать, и повторить определение уровня пролактина. При этом показатели будут ниже, не обязательно до нормального уровня.
Если женщина страдает каким-то длительным хроническим заболеванием, вначале уровень пролактина может повышаться, но с нарушением пульсирующей выработки гормона из-за продолжительного стресса его уровень может понижаться.
Высокие уровни пролактина (20–40 % случаев) бывают чаще всего из-за опухолей гипофиза, как изолированных пролактином, так и других смешанных аденом. Аденомы до 10 мм в диаметре называются микроаденомами, больше 10 мм – макроаденомами. Микроаденомы чаще встречаются у женщин репродуктивного возраста, а макроаденомы – в постменопаузе. Аденомы могут быть функциональными, то есть участвовать в выработке пролактина, и не функциональными (не активными).
При заболеваниях гипофиза (гипофизит) и гипоталамуса, после облучения гипофиза или его травмы может наблюдаться повышенный уровень гормона. Другие опухоли мозга (глиомы, краниофарингомы) могут влиять на продукцию пролактина. Дермоиды яичников и гипернефрома, как и бронхолегочной рак, нередко сопровождаются высоким уровнем пролактина. Хроническая почечная недостаточность, особенно в комбинации с гемодиализом, может сопровождаться гиперпролактинемией.
В 10–20 % случаев наблюдается идиопатическая гиперпролактинемия, когда причина повышенного уровня гормона не известна. Однако погрешность определения причины пролактинемии обусловлена тем, что в лаборатории не определяют отдельно макропролактин (о нем поговорим дальше).
Как проявляется гиперпролактинемия? Обнаружить ее у женщин намного проще, чем у мужчин, потому что у женщин чаще имеются жалобы. Самые частые жалобы следующие:
• нарушение менструального цикла (олигоменорея);
• отсутствие менструаций (аменорея);
• выделения из сосков (галакторея);
• снижение сексуального влечения;
• бесплодие;
• снижение костной массы (остеопороз).
Далеко не всегда женщины ощущают эти симптомы. Далеко не всегда это признаки пролактинемии. Например, после завершения кормления выделения из сосков могут появляться в течение нескольких лет. Бесплодие может возникнуть по многим другим причинам. Остеопороз характерен для женщин климактерического возраста. В каждом случае должен быть индивидуальный подход в понимании причин жалоб.
Уровень пролактина не соотносится с выраженностью симптоматики. Незначительное повышение гормона может сопровождаться разными жалобами, и, наоборот, высокие уровни могут не вызывать никаких жалоб – все индивидуально.
Существует ли связь между пролактинемией и раком? Имеются данные, подтверждающие связь гиперпролактинемии с раком молочной железы у женщин предклимактерического и климактерического периодов (у мужчин – с раком простаты). Точный механизм этой взаимосвязи непонятен, хотя известно, что пролактин вызывает усиленный рост молочных желез (пролиферацию), но пролиферативный эффект наблюдается при классическом раке молочной железы не часто.
Макропролактин
Большое количество вариантов пролактина затрудняет оценку реального уровня того вида пролактина, который может взаимодействовать с разными клетками и тканями. В зависимости от размеров молекул существуют следующие формы пролактина:
• мономерные (размеры молекул 14–23 kDa);
• димерные (48–56 kDa);
• полимерные (100–150kDa).
Мономерные формы являются биологически активными, и именно они чаще всего циркулируют в крови человека. Полимерные формы называют макропролактином. Он представляет собой комплекс мономерного пролактина с антителами IgG и из-за больших размеров практически не принимает участие в контакте с рецепторами клеток. Чаще всего такой пролактин не в состоянии пройти через стенку сосудов и поэтому остается в крови.
Макропролактинемия встречается довольно часто: от 10 до 40 % случаев гиперпролактинемии возникают из-за этой формы пролактина, как у взрослых, так и у детей. В среднем 15 % макропролактина циркулирует в крови. Повышение уровня этого вида пролактина жалоб не вызывает. Если же жалобы появляются, могут быть повышенными разные формы пролактина, что наблюдается, например, при наличии пролактиномы гипофиза, и в таких случаях требуется более тщательное обследование.
Существуют также антипролактиновые антитела, которые могут быть соединены с молекулами пролактина.
Макропролактинемия еще называется аналитической гиперпролактинемией, так как может привести к противоречиям в интерпретации результатов анализов. Таким образом, чрезвычайно важно, каким методом и какой именно пролактин определяют в сыворотке крови. Большинство лабораторий не определяют макропролактин отдельно.
Лечение гиперпролактинемии
Итак, вы уже знаете, что причин повышения пролактина очень много. Вы также знаете, что пролактин существует в разных формах, в том числе в виде макропролактина, который не вреден для организма. Поэтому решение о том, нужно ли проводить лечение гиперпролактинемии, будет зависеть от ответов на следующие вопросы:
1. Какой вид пролактина повышен?
2. Можно ли понизить уровень пролактина, устранив причину?
3. Какими симптомами проявляется гиперпролактинемия? Насколько они выражены?
В анализе жалоб чрезвычайно важно понимать, что первично, а что вторично по отношению к пролактинемии. Ведь повышенный уровень пролактина может быть только косвенным или второстепенным признаком, совершенно не причастным к жалобам.
Макропролактинемия в большинстве случаев не требует никакого вмешательства.
Если причина известна, ее необходимо устранить или же уменьшить ее влияние. Без этого попытки снизить пролактин будут безуспешными или же положительный эффект окажется кратковременным.
В 30 % случаев гиперпролактинемия пройдет сама по себе без всякого лечения и уровень пролактина вернется в норму. Это в основном случаи идиопатической пролактинемии, когда причину повышенного уровня гормона не выяснили.
Если источником гиперпролактинемии является пролактинома, метод лечения будет зависеть от размеров опухоли и от наличия жалоб (нарушение менструального цикла, проблемы с зачатием ребенка, проблемы со стороны зрения и др.). В качестве лечебного препарата используют каберголин (достинекс) или бромкриптин. В более 60 % случаев размеры опухоли уменьшаются, в 80 % – восстанавливается менструальный цикл, около 50 % женщин беременеет. Лечение улучшает сексуальное влечение, и в почти 90 % случаев выделения из сосков прекращаются. Уровень пролактина приходит в норму в почти 70 % случаев.
Доза препарата и продолжительность лечения зависят от того, как быстро устраняются проблемы, которые беспокоят женщину. Контроль уровня пролактина проводится через месяц после начала лечения, повторная МРТ – через год при микроаденоме и через 3 месяца при макроаденоме.
Рецидив гиперпролактинемии зависит от размеров опухоли и уровня пролактина, а поэтому риск рецидива составляет от 26 до 68 %.
Лечение необходимо прекратить с наступлением беременности. У беременных женщин уровень пролактина повышается с первых недель. Только в единичных случаях при наличии пролактиномы лечение бромкприптином может быть продолжено во время беременности. Достоверных данных, доказывающих связь между высоким уровнем пролактина и потерей беременности на ранних сроках, не существует.
Если лечение не эффективно или размеры пролактиномы большие, проводится хирургическое удаление опухоли.
Итак, при наличии пролактиномы, которая сопровождается высоким уровнем пролактина и жалобами, требуется медикаментозное лечение. А что делать в случаях, когда опухоли мозга нет, но пролактин повышен?
Важно понимать, что бромкриптин и достинекс, которые принадлежат к группе агонистов дофаминовых рецепторов, не понижают уровень пролактина, если его источником не является гипофиз. Если источник пролактина за пределами гипофиза, назначение этих медикаментов будет неправильным. Незначительное повышение пролактина не является причиной нарушения менструального цикла и бесплодия, а поэтому лечения не требует. При умеренной и выраженной пролактинемии (и это не макропролактинемия) можно воспользоваться медикаментозным лечением с контролем уровня пролактина через месяц.
Мы будем возвращаться к пролактину в этой книге еще не раз, а пока что рассмотрим другие не менее важные гормоны человеческого организма.
Гормон роста
Как я писала раньше, у пролактина есть родственник, можно сказать, родной брат, способный выполнять его функцию, – гормон роста, который тоже вырабатывается гипофизом. Гормон роста – это «древний» гормон, один из первых, когда-то появившихся в животном мире. Фактически гормон роста, пролактин и инсулин (точнее, его предшественник – проинсулин) являются производными одного и того же белкового вещества, выработка которого контролировалась одним и тем же геном.
Если охарактеризовать гормон роста (соматотропин) одним-двумя словами, то его можно назвать королем энергии. Именно он контролирует формирование запасов энергии при достаточном количестве еды (питательных веществ) и использование углеводов, жиров и белков в периоды нехватки пищи. Конечно, количество голодающих в современном мире значительно сократилось за последние полвека, но даже у людей, нормально питающихся, колебания энергии имеют суточный характер (ночное голодание, дневное питание), что тоже контролируется гормоном роста.
А как же насчет роста? Если этот гормон называют гормоном роста, значит, он отвечает за рост? Совершенно верно! Этот гормон очень важен для роста новорожденного и превращения ребенка во взрослого человека. Давно замечено, что излишки гормона приводят к гигантизму, а нехватка – к карликовости. Но в росте человека принимает участие много других гормонов и веществ, и сегодня известно большое количество синдромов, связанных с ростом и независимых от ГР. Оказалось также, что роль этого гормона в росте человека непонятна и требует глубокого изучения.
Помимо гормона роста в организме человека имеется несколько веществ, которые называются факторами роста. Они могут взаимодействовать с ГР, как, например, инсулиноподобный фактор роста, и играть роль в формировании скелета и мышечной массы. Другие действуют совершенно независимо от ГР.
С одной стороны, гормон роста вырабатывается гипофизом, и поэтому говорят об эндокринной функции такого гормона. С другой стороны, после удаления гипофиза в крови циркулирует определенное количество этого гормона, что говорит в пользу того, что имеются другие источники ГР. Рецепторы, с которыми связывается гормон роста, находят практически во всех органах и тканях человеческого организма. Нервная, иммунная, репродуктивная, скелетно-мышечная, сердечно-сосудистая, желудочно-кишечная, респираторная системы органов используют гормон роста как парагормон, то есть местно для роста клеток и тканей, и в этих же тканях может вырабатываться гормон роста для собственных целей.
Существует несколько форм ГР (изоформ), которые выполняют специфическую функцию, но в целом их роль изучена не до конца.
Гормон роста интересует сейчас ученых и врачей гораздо больше, чем в прошлом веке, по нескольким причинам. Если многие знают, что такое менопауза, то большинство никогда не слышали о соматопаузе. С момента зачатия человеческий организм постоянно растет: сначала на плодовом уровне, потом в период новорожденности, детства, юности. В течение жизни ребенка существуют периоды ускоренного и замедленного роста, механизм запуска которых не известен, но однозначно в этом замешан гормон роста. Затем у каждого человека наступает период остановки роста (обычно в районе 25 лет), что называют соматопаузой.
Если рост тела остановился, что происходит с гормоном роста? Его уровень понижается приблизительно на 15 % каждые 10 лет начиная с 30-летного возраста. Медленно, но уверенно теряется мышечная и костная ткань, накапливается жировая ткань, ухудшается память, когниция и многие другие аспекты функционирования человеческого организма. Казалось бы, введением гормона роста можно замедлить процесс старения (и это интенсивно использовалось и используется до сих пор в индустрии омоложения), но такая терапия оказалась совершенно не эффективной.
Не так давно при изучении набора генов долгожителей в поисках гена долголетия ученые обнаружили, что большинство людей, которые достигли 100-летнего возраста, невысокого роста. Эти люди не сидели ни на каких диетах, многие прожили очень скромную жизнь, у многих были вредные привычки, и практически никто не принимал поливитамины и минералы. Когда копнули глубже, оказалось, что связь между долголетием и ростом может выражаться через ген, контролирующий выработку гормона роста. Получается, что высокие уровни гормона роста как раз не гарантируют долгие годы жизни. Эта тема продолжается изучаться, ученые стараются найти другие гены – «гены долголетия», которые могут играть роль в формировании здоровья человека и его долгой жизни.
В женском организме больше гормона роста, чем в мужском, потому что продукция гормона роста зависит от уровня эстрогенов – эти гормоны взаимосвязаны между собой. Чем больше эстрогенов, тем больше гормона роста. Такое физиологическое явление несет в себе определенный парадокс. Ведь гормон роста играет роль в росте костей, формировании мышечной массы, уменьшении жировой ткани (через распад жиров). Получается, что женщины должны быть крупнее и мускулистее мужчин! Возможно, это какая-то ошибка? Нет, не ошибка. С наступлением менопаузы, когда понижается уровень эстрогенов, понижается уровень ГР, а заодно теряется костная масса (остеопороз), мышечная ткань, накапливается жировая ткань в виде отложений жира. Ожирение само по себе наблюдается у всех людей, не только у женщин, при понижении уровня гормона роста. Женский организм несет в себе немало загадок, которые требуют изучения.
Многогранность функциональности гормона роста является отличной мишенью для спекуляций о его роли и для назначения коммерческих препаратов ГР с целью омоложения, похудения, улучшения качества кожи, улучшения памяти и т. д.
Наибольшие споры вокруг гормона роста вызывает вопрос, причастен ли ГР к возникновению рака, в частности рака груди. Не секрет, что многие гормоны имеют связь с появлением разных видов злокачественных образований. Например, стероидные гормоны (о них мы поговорим в других главах) практически все входят в группу так называемых канцерогенов, то есть веществ, которые могут вызывать рак.
Натуральный гормон роста, циркулирующий в организме человека, к раку не причастен – по крайней мере, такую связь ученые пока что не нашли. Дополнительное введение гормона роста, возможно, имеет такую связь, и чаще всего через продукт своего распада в печени – IGF-1. У больных раком простаты, а также у женщин в предклимактерическом периоде, страдающих раком молочной железы, нашли повышенные уровни этого метаболита. Но у тех пациентов, у кого выработка ГР повышена, частота рака не увеличивается. Также у людей с недостаточностью гормона роста злокачественные заболевания встречаются намного реже, чем у здоровых (почти на 50 % меньше). Таким образом, связь гормона роста с раком не доказана и не понятна.
Проверка уровня ГР
Гормон роста, как и другие гормоны гипофиза, выделяется в пульсирующем режиме. Необходимость проверять уровень гормона роста у здоровых людей отсутствует. Чаще всего тестирование проводят у детей. В целом нарушения выработки соматотропина встречаются крайне редко. Но одного определения уровня гормона в крови обычно недостаточно, так как этот уровень колеблется в течение суток. Поэтому используют дополнительно стимулирующий или подавляющий тест.
У детей определение уровня гормона роста проводят при отставании или опережении в росте, а также при нарушениях полового созревания. У взрослых уровень ГР определяют при быстрой потере мышечной массы, при быстром ожирении, при возникновении такого заболевания, как акромегалия.
Дефицит гормона роста как физиологическое явление наблюдается у людей старшего возраста. Но рекомендаций по назначению этого гормона при возрастном уменьшении уровня соматотропина не существует.
Адренокортикотропный гормон
Адренокортикотропный гормон (адренокортикотропин, кортикотропин, АКТГ) – это еще один важный гормон, вырабатываемый в передней доле гипофиза. Это не модный гормон, его роль активно не обсуждается, но кортикотропин – чрезвычайно важное звено в так называемой гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, отвечающей за выработку гормонов надпочечников и за реакцию организма на стресс. Поэтому его смело можно назвать менеджером стресса.
Название «адренокортикотропин»[3] говорит о том, что гормон контролирует выработку гормонов корой надпочечников – глюкокортикоидов, а точнее – кортизола. АКТГ слабо влияет на выработку минералокортикоида – альдостерона и других гормонов надпочечников. У плода этот гормон стимулирует выработку мужского полового гормона DHEA-S, из которого вырабатывается эстроген.
Предшественником АКТГ является особое вещество – проопиомеланокортин, сложное в произношении, но являющееся «мамой» для нескольких других гормоноподобных веществ: липотропина (предшественник эндорфинов), -эндорфина и мет-энкефалина (особый вид белков, участвующих в болевой реакции), меланоцитостимулирующего гормона или МСГ (контролирует выработку меланина и пигментацию кожи).
Из предыдущих глав вы узнали о таких гормонах гипофиза, как гонадотропины, которые контролируют репродуктивную систему человека (гонады). Связь между гипоталамусом, гипофизом и яичниками называют гипоталамо-гипофизарно-яичниковой осью. Но так как гипофиз вырабатывает кортикотропин, который чрезвычайно важен в формировании ответной реакции на стресс (в целом для выживания организма), он может блокировать выработку гонадотропин-рилизинг-гормона, то есть блокировать гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось и выключать программу размножения. Не вникая во все подробности такого взаимодействия, его можно выразить одним предложением: в стрессе репродуктивная функция человека выключается или тормозится.
Как это проявляется на уровне организма? Созревание яйцеклеток нарушается или прекращается полностью, менструальные циклы пропадают. Мы будем обсуждать нарушения менструального цикла в другой главе, но самое частое нарушение – это так называемая гипоталамическая ановуляция/аменорея (до 70 % случаев нарушения овуляции и менструального цикла). Слово «гипоталамическая» значит, что программа размножения заторможена на уровне гипоталамуса путем блокировки выработки гонадотропин-рилизинг-гормона. Из-за этого не вырабатываются в достаточном количестве гонадотропины – ФСГ и ЛГ, а значит, яичники остаются инертными – овуляция в них не происходит.
Стресс, который в реальности является реакцией многочисленных рецепторов нашего организма на стимулы, может проявляться на любом уровне (психоэмоциональном, физическом, метаболическом), но его воздействие на мозг, в том числе на гипоталамус и гипофиз, всегда одинаковая. При этом повышающийся уровень АКТГ стимулирует выработку кортизола надпочечниками. Кортизол – гормон стресса. Король стресса!
Острый кратковременный стресс чаще всего действует как стимулятор для созревания яйцеклеток, то есть не выключает репродуктивную функцию женщины. Хронический продолжительный стресс, наоборот, подавляет выработку гонадотропинов и приводит к ановуляции.
Определение уровня АКТГ само по себе не нашло широкого применения в медицине. Чаще всего АКТГ является частью лабораторных панелей при подозрении на ряд эндокринных синдромов, в первую очередь на болезнь Аддисона (надпочечниковая недостаточность) и синдром Кушинга, а также гиперплазию коры надпочечников.
Синтетический аналог АКТГ широко применяется в лечении многих заболеваний, даже тех, которые не связаны напрямую с функцией гипофиза. Например, при рассеянном склерозе, некоторых аутоиммунных состояниях, острой аллергической реакции, ревматоидном артрите. АКТГ не оказывает лечебный эффект, то есть не избавляет человека от заболевания, но он может устранять многие симптомы.
Меланоцитостимулирующий гормон
Меланоцитостимулирующий гормон (МСГ) часто не называют гормоном из-за его воздействия на меланоциты – клетки кожи, которые содержат пигмент. Эти клетки отвечают за цвет кожи, они также формируют родимые пятна, родинки, другие пигментные образования, в том числе злокачественные (меланомы).
Существует две формы МСГ. Альфа-МСГ отвечает за формирование загара под влиянием ультрафиолетовых лучей. Меланин защищает клетку, особенно ее ядро, от повреждающего эффекта ультрафиолетового света.
АКТГ через повышение уровня глюкокортикоидов понижает воспалительную реакцию кожи, которая возникает при воздействии солнечных лучей, особенно при длительном, что дополняет эффект -МСГ.
Бета-эндорфины, которые вырабатываются одновременно с двумя вышеназванными гормонами, подавляют болевую реакцию после ожога кожи.
Синтетические формы МСГ используются для получения искусственного загара без ультрафиолетового облучения. Интересно, что другие виды синтетического МСГ нашли применение в лечении нарушений потенции у мужчин.
МСГ вырабатывается также другими клетками мозга, при этом гормон участвует в подавлении аппетита. В случаях генетического нарушения рецепторов, которые связываются с МСГ, люди страдают ожирением.
Заболевания гипофиза
Из предыдущих глав вы уже имеете представление, какую важную роль играет гипофиз. Как эндокринная железа он тоже может иметь собственные болезни. Также он может подвергаться «нападению» аутоиммунных антител, которые называют антипитуитарные антитела (АПА). Эти антитела могут поражать ткань гипофиза и вызывать воспаление – лимфоцитарный гипофизит.
Интересно, что антитела к гипофизу находят у людей, страдающих сахарным диабетом первого типа и тиреоидитами.
К сожалению, роль таких антител все еще не изучена, а поэтому методы диагностики и лечения этого редкого заболевания тоже не известны.
Однако чаще всего разрушениеклеток гипофиза происходит в каком-то определенном участке, поэтому дефицит выработки наблюдается только для одного-двух гормонов. Например, если разрушаются клетки, вырабатывающие ТТГ, может возникнуть нарушение функции щитовидной железы. Если происходит блокировка выработки ФСГ, женщины и мужчины могут страдать бесплодием. В этом и трудности диагностики лимфоцитарного гипофизита.
Существует также синдром «пустого турецкого седла», который может возникнуть или из-за опухоли, разрастающейся и сдавливающей прилегающие ткани гипофиза, или из-за того, что мягкая мозговая оболочка внедряется в полость гипофиза и вытесняет железистую ткань. При этом нарушается выработка гормонов гипофиза, также могут появляться аутоиммунные антитела к определенным видам гормонов. Такое состояние наблюдается после хирургических вмешательств на гипофизе и радиоактивного облучения.
У некоторых женщин, страдающих ожирением и повышенным внутричерепным давлением, могут быть признаки синдрома «пустого турецкого седла».
Если синдром врожденный (первичный) или появляется в детском возрасте, он может сопровождаться нарушением полового развития и другими эндокринными заболеваниями. Основное лечение будет направлено на коррекцию нарушения уровней гормонов.
Другие заболевания гипофиза имеют хромосомно-генетическую связь и встречаются очень редко.
Вилочковая железа
Вилочковая железа, или тимус, известна как орган, принимающий участие в защитной реакции организма и формировании иммунитета. Она находится за грудиной, но с момента рождения уменьшается в размерах и у взрослых людей составляет всего около 1 см в диаметре.
Вилочковая железа не является эндокринной, а поэтому я не должна бы рассматривать функцию тимуса в книге, которая посвящена гормонам. Но до сих пор практически во всех учебниках по медицине и в популярной медицинской литературе вилочковая железа входит в список эндокринных желез. Это вызывало дебаты между врачами несколько лет тому назад, но победил прогресс науки и медицины!
Почему же такой длительный период вилочковая железа считалась эндокринным органом? Эндокринный орган должен быть железой или содержать железы, которые вырабатывают гормоны. Тимус не является такой железой, он также не имеет в своем составе желез, которые бы вырабатывали гормоны. Много лет тому назад, в 1960-х годах, в тимусе был обнаружен тимозин, который ошибочно приняли за гормон. Позже оказалось, что веществ, которые принимали за тимозин, около сорока. Они играют роль в кроветворной и иммунной функции, в первую очередь в выработке и созревании Т-лимфоцитов, но это не гормоны.
Следы некоторых гормонов можно найти в тканях вилочковой железы, но они попадают туда с кровью, а не вырабатываются тимусом.
Таким образом, название «вилочковая железа» является ошибочным, так как этот орган не является железой ни по своему строению, ни по функции.
Поджелудочная железа
Поджелудочная железа уникальна, потому что она выполняет не только эндокринную функцию, то есть вырабатывает не только гормоны. Еще она производит поджелудочный сок – особую жидкость, которая содержит большое количество веществ, необходимых для обработки пищи, распада жиров, белков и углеводов и усвоения питательных веществ.
Поджелудочная железа содержит несколько сот тысяч скоплений клеток, которые формируют островки Лангерганса, названные в честь их первооткрывателя, немецкого патанатома Пауля Лангерганса. Эти скопления являются эндокринными железами, которые содержат пять типов клеток:
• альфа-клетки вырабатывают глюкагон;
• бета-клетки вырабатывают инсулин и амилин;
• дельта-клетки вырабатывают соматостатин;
• ПП-клетки вырабатывают панкреатический полипептид;
• эпсилон-клетки вырабатывают грелин.
Глюкагон
Если об инсулине знает, наверное, большинство взрослых людей, о глюкагоне слышали или читали единицы, хотя это чрезвычайно важный гормон. Он является антагонистом инсулина, то есть выполняет противоположное действие – повышает уровень сахара и жирных кислот в крови. Именно глюкагон поддерживает нормальный уровень глюкозы в крови в период голодания (ночное время, между длительными приемами пищи).
У людей с сахарным диабетом первого типа часто наблюдается низкий уровень сахара (гипогликемия) из-за нехватки глюкагона. Наоборот, при сахарном диабете второго типа может наблюдаться гипергликемия, то есть высокий уровень сахара. Именно глюкагон является первичным гормоном, контролирующим уровень глюкозы и подавляющим активность инсулина. Он действует через глюкагоновые рецепторы, которые имеются по всему телу в разных тканях и органах. Самые высокие уровни этого гормона наблюдаются между 6 и 12 часами утра.
Глюкагон воздействует на многие органы:
• в печени повышается распад жиров, увеличивается выработка сахара, улучшается выживаемость клеток печени (гепатоцитов);
• через мозг возникает чувство сытости;
• учащается сердцебиение, клетки сердца могут испытывать энергетическое голодание;
• усиливается моторика кишечника;
• повышается температура тела;
• распадается белый жир тела;
• почки фильтруют и удерживают больше жидкости;
• контролирует вес тела.
Это далеко не все функции глюкагона. Кроме того, глюкагон нашел широкое применение в качестве лекарственного препарата.
Читать бесплатно другие книги:
