120 лет жизни – только начало. Как победить старение? Москалев Алексей
Одним из основных источников натрия является пищевая соль. Избыточное потребление натрия и поваренной соли сопряжено с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, артериальной гипертензии, сахарного диабета, ожирения, хронической болезни почек и преждевременной смерти.
Масштаб проблемы огромен: в 2009–2010 годах, например, у 23,1 % взрослых американцев диагностировали предгипертонию, а еще у 29,5 % — гипертензию. Американская ассоциация болезней сердца оценила прямые и косвенные расходы, связанные с гипертонией в США, в 93,5 млрд долларов в год. Поэтому профилактика этого заболевания, основанная на правильном питании, может сэкономить огромные средства. Все, что для этого необходимо, — это снизить потребление натрия до 1 г в день на человека, что соответствует половине чайной ложки соли. В то же время средний уровень потребления натрия в США — более 3,4 г в день.
Еще в далеком 1958 году американские ученые Менели и Бол в исследованиях на крысах показали, что диета с повышенным уровнем хлорида натрия снижает продолжительность жизни в зависимости от дозы, в то время как снижение количества потребляемой соли по сравнению с контролем ее увеличивает. Тогда же были установлены и основные причины смертности при избытке соли — сердечно-сосудистые заболевания и болезни почек. Избыток натрия в организме способствует длительному протеканию воспалительных процессов, задержке воды, а также развитию артериальной гипертензии.
При старении избыток натрия связан не только с высоким его потреблением, но и с повышенным уровнем гормонов глюкокортикоидов, которые замедляют его выведение почками. Поэтому для пожилых людей ограничение потребления поваренной соли особенно важно.
Калий
Значительная часть калия в организме сосредоточена в цитоплазме клеток, где его в 30 раз больше, чем в межклеточной жидкости. Его концентрация, как и натрия, поддерживается на постоянном уровне мембранным Na+/K+ насосом. Калий действует в паре с натрием, поэтому их физиологические функции схожи — разность концентраций натрия и калия в клетке создает мембранный потенциал, необходимый для проведения нервного импульса и мышечных сокращений.
Недостаток калия ощущается при употреблении пищи с высоким содержанием животных белков и зерновых культур и низким содержанием фруктов и овощей, что в конечном итоге приводит к нарушениям работы сердца и мышц, невралгии.
При старении организма происходит тотальное снижение концентрации калия в тканях. Несколько крупных эпидемиологических исследований показали, что повышенное потребление калия снижает риск возникновения инсульта. Это неудивительно, поскольку дополнительное количество калия в диете смягчает последствия чрезмерного употребления поваренной соли, в частности, предотвращает артериальную гипертензию. Обогащенная калием диета вдвое снижает вероятность образования камней в почках, так как калий способствует выведению избытка кальция. Высокий уровень бикарбоната калия в рационе подавляет метаболический ацидоз, характерный для пожилых людей и любителей мясных продуктов, что замедляет развитие саркопении (утраты мышечной массы) и остеопороза. Особенно выражены благоприятные эффекты у женщин, перенесших менопаузу.
Для достижения эффекта оздоровления надо сочетать употребление качественного (содержащего достаточные количества незаменимых аминокислот) белка с большим количеством овощей и фруктов, одновременно уменьшая долю зерновых культур.
Но не следует забывать о том, что избыток калия также вреден — при гиперкалиемии наблюдается изъязвление тонкого кишечника.
Главные источники калия — белая фасоль, шпинат, запечённый картофель (с кожурой), курага, тыква, йогурт, рыба, авокадо, грибы, бананы, дыня, печень.
Кальций
Кальций — один из основных макроэлеметов нашего тела, играющий важную структурную и сигнальную роль. В то же время важным признаком старения организма является кальцификация мягких тканей, например, клапанов сердца, секреторных желез, артерий. Патологическое значение кальция также проявляется в нейротоксичности[6], развитии тромбоза, почечнокаменной болезни, нейродегенерации, гипертрофии миокарда, воспалении.
Ошибочно думать, что виновником патологических процессов кальцификации является только кальций, поступающий с пищей. Когда кролики питаются пищей с дефицитом кальция, темпы кальцификации вырастают в 2,7 раза. Сбалансированная диета с достаточным количеством кальция, с другой стороны, способна снизить темп кальцификации на 62 %. Причина этого противоречия в том, что в ответ на дефицит кальция в крови организм вымывает кальций из костей и насыщает им мягкие ткани.
В процессе старения избыток кальция в крови и в клетках возникает при остеопорозе, когда кальций вымывается из костей. Кроме того, в ответ на скопление поврежденных белков и стресс, возникающий в эндоплазматической сети клетки, кальций выходит из нее в цитоплазму, где его избыток оказывается токсичным. Соответственно, меры, направленные на предупреждение кальцификации тканей, во многом совпадают с мерами по предупреждению развития остеопороза: потребление продуктов, богатых витаминами K и B12.
Знаменитым источником кальция являются молочные продукты, а кроме них — белая фасоль, лосось, сардины, инжир, миндаль, апельсины, кунжут, водоросли, овсянка.
Продукты питания и долголетие
Как мы выяснили, различные питательные вещества по-разному влияют на темпы нашего старения. Одни из них ускоряют старение, другие — способствуют долголетию. В одних концентрациях они полезны, в других — вредны. Однако продукты, которые мы едим, — это целый комплекс факторов, действующих разнонаправленно. Поэтому не стоит вести речь о полном исключении тех или иных продуктов из нашего питания. Гораздо лучше варьировать количество и частоту их употребления.
Переедание — фактор риска возникновения рака, диабета, атеросклероза и артериальной гипертензии. Умеренность — самый верный подход к достижению долголетия.
Не открою большого секрета, если скажу, что избыточное потребление спиртного, соли, молочных продуктов, мяса и колбас способствует возникновению некоторых видов рака. В то же время употребление в разумных пределах, фруктов и овощей помогает защитить организм от многих возрастных болезней и болезней «образа жизни». Приведу менее тривиальный пример влияния пищи на наше здоровье. Как мы уже знаем, конечные продукты гликирования[7] — одна из основных причин старения нашего тела. Однако они могут не только спонтанно образовываться в стенках сосудов в результате естественного старения, но и попадать с готовой пищей. Поступающие извне продукты гликирования наравне с собственными способны вызывать воспалительные реакции и атеросклероз. Особенно много гликированных белков в пережаренных продуктах, именно они придают поджаренной корочке оттенки от золотистого до темно-коричневого. В ресторанной еде, и особенно в фастфуде, их в десятки раз больше, чем в еде домашнего приготовления.
Приведем несколько сведений о пользе и вреде тех или иных диет и продуктов питания с точки зрения старения и долголетия.
Палеолитическая диета
Существует вероятность того, что воздействие ограничительных диет на долголетие лабораторных животных всего лишь избавляет их от переедания и негативного воздействия компонентов стандартных диет, к которым у организма еще не сформирована генетическая адаптация. В условиях дикой природы животные питаются качественно и количественно иной пищей. Может ли возвращение к более естественному питанию благоприятно сказаться на долголетии человека? Избавит ли по определению от «болезней цивилизации»? Сможем ли мы силой науки и разума вернуть себе когда-то утраченный рай палеолита?
Предки современного человека в эпоху, предшествующую сельскому хозяйству, были физически активными охотниками и собирателями. Их питание было разнообразно и экологически чисто. Частота переедания была гораздо ниже и компенсировалась регулярными и длительными физическими нагрузками. Такая диета и образ жизни позволяли на более низком уровне поддерживать количество инсулина в крови, предотвращая развитие сахарного диабета. Об этом свидетельствуют медицинские обследования современных сторонников палеодиеты. У охотников и собирателей из сохранившихся диких племен Африки и Южной Америки и последователей их диеты в цивилизованных странах по сравнению с адептами современной диеты более низкий уровень артериального давления, не меняющийся с возрастом, пониженный уровень лептина в плазме крови натощак, нормальный весо-ростовой индекс. Более того, у них выявлена высокая чувствительность к инсулину, повышенное максимальное потребление кислорода, лучшее зрение и состояние костей.
Переход от палеолита к неолиту произошел сравнительно недавно, и человек не успел генетически подстроиться к таким изменениям, как снижение потребления пищевых волокон и некоторых микронутриентов, увеличение гликемического индекса и соотношения натрия и калия, отклонения от равного (1:1) соотношения омега-6/омега-3 жирных кислот. Действительно, индийцы и индонезийцы страдают от сахарного диабета из-за чрезмерного употребления риса, афроамериканцы и японцы — от артериальной гипертензии и инсультов из-за избытка поваренной соли, новозеландцы — от рака толстого кишечника из-за избытка мяса и недостатка растительных волокон. Эволюционная адаптация к сельскохозяйственной диете все же идет, хотя и невысокими темпами. Наиболее яркий пример — 35 % современного населения мира обладает особой версией гена лактаза-флоризин гидролазы, дающей взрослым людям способность усваивать молоко. У остальных 65 % людей — обычный вариант данного гена, который выключается еще в детстве и лишает взрослых людей способности усваивать цельное молоко.
Палеолитическая диета пропагандируется как диета, к которой люди генетически адаптированы. Она должна содержать только те группы продуктов питания из мяса, морепродуктов, фруктов, овощей и орехов, которые присутствовали в пище людей задолго до появления сельского хозяйства. Прежде всего предлагается ограничить потребление зерновых и молочных продуктов и отказаться от рафинированных продуктов. Особенности палеодиеты приведены в таблице 12.
Таблица 12. Сравнение палеолитической и современной диеты
Несмотря на достоинства, у палеолитической диеты существуют и недостатки. Она не обеспечивает суточную норму потребления определенных микроэлементов. Соблюдение полноценной палеодиеты потребует увеличения расходов на питание в бюджете каждого человека (в США — на 10 %).
Размышления о пользе палеолитической диеты часто наталкиваются на возражения о низкой продолжительности жизни пещерных людей. Так ли это, по скудным археологическим находкам точно судить сложно.
Среди археологов распространена точка зрения, что средняя продолжительность жизни в те времена составляла 36 лет. Это довольно низкое значение определялось высокой детской смертностью, голодом, болезнями, военными конфликтами, а вовсе не старением.
Из наблюдений над предконтактными представителями современных первобытных племен мы знаем, что ожидаемая продолжительность жизни, для примера, 15-летнего подростка из племени Dobe! Kung из Экваториальной Африки составляет 69 лет. При этом среднемировое значение — 67 лет. Кто знает, сколько будут жить эти люди, если им предоставить все современные средства борьбы с инфекциями и паразитами? Из археологических сведений мы знаем, что последовавшая за палеолитом неолитическая революция — переход от собирательства и охоты к сельскому хозяйству (растениеводству и скотоводству) — сократила среднюю продолжительность жизни до 20 лет. Это укорочение жизни связывают со снижением разнообразия диеты, авитаминозами, микроэлементозами[8], а также эпидемиями вследствие более компактного проживания и передачи болезней к человеку от скота.
Молоко
Цельное молоко является ценным продуктом детского питания, поскольку содержит сбалансированные количества полноценных белков, жиров и углеводов, витамина A и D, группы витаминов B, сфингомиелина. Вопрос, насколько полезны молоко и молочные продукты взрослым людям, активно дискутируется.
Палеолитические люди употребляли структурированные белки из мышечной ткани зверей, птиц и рыб вместо популярных в западной диете белков молока, прежде всего играющих сигнальную роль и служащих для ускоренного роста ребенка. Например, молоко содержит IGF-1 — ростовой фактор, оказывающий анаболическое действие, но ускоряющий старение всех животных, от беспозвоночных до млекопитающих. Прием молока и молочнокислых продуктов повышает в плазме крови уровни ускоряющих старение аминокислот — метионина, триптофана, глутамата и разветвленных аминокислот (лейцина, изолейцина, валина). Эти аминокислоты увеличивают концентрацию инсулина в сыворотке крови, что приводит к формированию нечувствительности к нему. Чрезмерная стимуляция продукции инсулина может запустить апоптоз (самоликвидацию) бета-клеток поджелудочной железы и развитие диабета. Переваривание молочного белка казеина приводит к образованию казоморфина — опиоидного пептида, вызывающего привыкание и стремление к избыточному потреблению данного продукта.
Роль питания в развитии атеросклероза трудно определить точно. Однако в цельном молоке содержится лактоза (активно вызывает гликирование белков), природные трансжиры и насыщенные жиры, холестерин, ксантиноксидаза (источник свободных радикалов), медь, фосфор и кальций. Эти компоненты способствуют возникновению атеросклероза.
Мясо
Мясо является хорошим источником незаменимых аминокислот и витаминов группы B. В мясе в довольно большом количестве присутствует карнозин — геропротектор, снижающий образование конечных продуктов гликирования.
Избыток холестерина в мясе повышает риск развития атеросклероза. Некоторые аминокислоты, получаемые из мяса, перерабатываются микрофлорой кишечника в токсичные амины. При поджарке белковой пищи (мясо, рыба) образуются гетероциклические амины, которые при длительном употреблении способны вызывать злокачественные опухоли. Копчение приводит к накоплению канцерогенных полициклических углеводородов и нитрозосоединений.
Избыток белка в пище вызывает нарушение щелочно-основного баланса крови (ацидоз). Хронический ацидоз нарушает насыщение гемоглобина кислородом, вызывает вымывание кальция из костей, ослабление иммунитета, предрасполагает к атеросклерозу, остеопорозу и саркопении.
Алкоголь
Крепкий алкоголь ускоряет старение сосудов, сердца, нервной системы, печени и почек. Алкоголь, а точнее продукты его переработки в организме канцерогенны. Спиртное даже в небольших количествах повреждает стенку желудочно-кишечного тракта, что способствует проникновению инфекций и аллергенов из кишечника прямо в кровь и вызывает системное воспаление. О вреде крепкого алкоголя свидетельствует низкая продолжительность жизни мужчин в таких злоупотребляющих им странах, как Россия и Шотландия. Смерть на фоне потребления алкоголя наступает в основном в результате отравлений, разрушения печени и почек, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и несчастных случаев. Помимо того, что алкоголь повышает риск развития нейродегенеративных заболеваний с потерей когнитивных функций, любителям выпить стоит знать, что пиво, некоторые сорта вина и виски имеют высокий гликемический индекс, что способствует развитию метаболического синдрома и диабета.
В то же время пиво в результате жизнедеятельности дрожжей содержит некоторое количество фитоэстрогенов, соединений, обладающих геропротекторными свойствами. Правда, девушкам и молодым женщинам фитоэстрогены противопоказаны, так как их воздействие накладывается на эффекты собственных половых гормонов. Вина содержат целый комплекс веществ (катехины, ресвератрол, кверцетин), которые улучшают состояние сердечно-сосудистой системы. Среди винодельческих регионов лучше всего выбирать наиболее южные. Произрастающие там сорта винограда содержат наиболее богатый комплекс полезных веществ, для образования достаточного количества которых необходимо обилие солнца и теплых дней.
Однозначной оценки влияния слабоалкогольных напитков на продолжительность жизни пока нет, поэтому мы снова напомним читателю, что умеренность — принцип, который чаще всего обеспечивает наилучшие результаты.
Овощи, ягоды и фрукты
Большинство овощей является источником низкокалорийной и нежирной пищи, богатой пищевыми волокнами, каротиноидами, фолатом, витаминами С и К, калием. Благодаря этому их потребление снижает вероятность сердечно-сосудистых патологий, артериальной гипертензии, малокровия, рака кишечника.
Вареный или печеный картофель без избытка масла и соли — относительно низкокалорийный источник углеводов, богатый волокнами, витаминами (B3, B5, B6, С, каротиноиды) и микроэлементами (калием, марганцем, медью, фосфором), флавоноидами (кверцетин), полезными алкалоидами (кукоаминами). Помимо картофеля, кукоамины найдены в ягоде годжи. Картофель снижает артериальное давление, уменьшает вероятность воспаления пищеварительной системы и образования камней в почках.
Несколько масштабных медицинских исследований показало — благодаря большому содержанию каротиноида ликопина, помидоры и красный перец способствуют профилактике возникновения некоторых видов опухолей, в частности рака простаты. Известно также, что все пасленовые (картофель, томаты, сладкий перец) примерно на 20 % снижают риск болезни Паркинсона.
Фрукты и ягоды содержат большое количество сахаров, органических кислот, пищевых волокон, витамина С, калия, кальция и железа, фосфора, магния, некоторых биологически активных веществ (флавоноидов, антоцианов, ресвератрола, ликопина, лютеина, зеаксантина, танинов, эллаговой кислоты). Влияние фруктов на здоровье и долголетие похоже на влияние овощей. Благодаря наличию флавоноидов и антоцианов они замедляют развитие возраст-зависимых болезней Альцгеймера и Паркинсона, общего воспаления, атеросклероза, некоторых видов рака (рака простаты, кишечника), дегенерации желтого пятна. Предпочтительно употребление целых фруктов, а не приготовленных соков, так как последние имеют больший гликемический индекс и содержат меньше пищевых волокон. В крайнем случае, лучше покупать сок с мякотью. Но напомним читателю, что избыток фруктозы вызывает гликирование белков, повышает резистентность к инсулину и способствует ожирению — поэтому слишком налегать на фрукты тоже не следует.
Несколько особняком среди фруктов стоит авокадо, по вкусу больше напоминающий овощи, поскольку в нем очень мало углеводов. Его плод содержит практически все жизненно важные микронутриенты, мононенасыщенные и омега-3 жирные кислоты и отличается высокой калорийностью. В незрелых плодах находится вещество (манногептулоза), повышающее усвоение глюкозы.
Оливковое масло
Оливковое масло является источником мононенасыщенных жирных кислот, сквалена, витаминов Е и К. В литературе есть сведения об увеличении продолжительности жизни грызунов в 1,5 раза за счет введения в диету оливкового масла. Известна также профилактическая роль оливкового масла в снижении риска рака груди и некоторых других видов рака, а также в предотвращении развития атеросклероза.
Зеленый чай
Зеленый чай содержит вещества с психостимулирующим действием, такие, как кофеин, а также полифенолы, каротиноиды, микроэлементы и витамины группы B. Потребление чая снижает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и остеопороза.
Отдельные компоненты зеленого чая (эпигаллокатехин-3-галлат, L-теанин и таниновая кислота, кверцетин) — известные геропротекторы, продлевавшие жизнь подопытных животных.
Вместе с тем изучение влияния экстракта зеленого чая на продолжительность жизни мышей не дало положительных результатов. Более того, клинические испытания показали, что 10 %-ное содержание катехина в чайном экстракте может быть токсично для печени человека.
Темный шоколад
Темный шоколад является прекрасным источником калия, магния, а также железа, меди и витаминов K, B1, B3, B5, B9. Темный шоколад богат флавонолами, которые оказывают положительное влияние на функцию сосудов у здоровых людей и у пациентов с риском атеросклероза. Они улучшают микроциркуляцию крови, в том числе в головном мозге. Флавонолы увеличивают количество и силу связей между нейронами, снижают потерю нейронов в результате нейродегенеративных процессов, улучшают память. Наконец, флавонолы повышают чувствительность тканей к инсулину.
В темном шоколаде содержится фенилэтиламин, который воздействует на головной мозг подобно родственному соединению — амфетамину. Фенилэтиламин стимулирует центральную нервную систему, высвобождая биогенные амины дофамин и серотонин. Являясь нейропротектором, фенилэтиламин противодействует возраст-зависимым нейродегенеративным процессам. Шоколад содержит некоторое количество и других стимуляторов — кофеина и теобромина.
Шоколад снижает артериальное давление и уменьшает вероятность тромбообразования. Регулярное употребление горького шоколада служит профилактикой таких возраст-зависимых болезней, как сахарный диабет, инсульт, сердечно-сосудистые заболевания.
Прованские травы и французский парадокс
Поверхностная NADH оксидаза (arNOX) — окислительный фермент, расположенный на мембране клетки. Активная arNOX продуцирует токсичные активные формы кислорода на клеточной поверхности, в том числе и клеток стенки сосудов. Постепенное наращивание активности данного фермента начинается в 30 лет и достигает пика к 65 годам. Примерно в это же время развиваются возраст-зависимые заболевания, связанные с окислением липопротеинов низкой плотности (атеросклероз) и окислением коллагена и эластина (старение кожи и стенки сосудов). Поиск природных источников, способных подавить активность arNOX, выявил наличие сразу нескольких из них в составе известной приправы — «прованских трав» (Herbes de Provence).
«Прованские травы» давно уже не изготавливаются из дикорастущих альпийских и средиземноморских трав, а выращиваются на плантациях Центральной и Восточной Европы, Магриба и Китая. Это сложная смесь душистых и пряных трав, таких, как тимьян, чебрец, майоран, орегано, розмарин, базилик, кервель, эстрагон, любисток, чабер, шалфей и укроп. Во Франции и Средиземноморье ими принято приправлять мясо, пасту, добавлять в соусы. Давно отмечено, что по сравнению с близлежащими регионами в Средиземноморье и во Франции люди реже страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями. Существует некоторая вероятность, что это связано с добавлением в пищу упомянутой приправы. Следует, правда, соблюдать умеренность, так как ее избыточное потребление чревато острым панкреатитом.
Карри
Карри — приправа желтого цвета, получаемая на основе растения куркумы. Действующее вещество куркумин имеет выраженные (увеличение на 19–45 % средней продолжительности жизни) геропротекторные свойства, доказанные для нематод и дрозофил. Правда, срок жизни мышей под действием куркумина не увеличился, возможно, в силу невысокой проникающей способности этого соединения в клетки. Куркумин окрашивает (и немного повреждает) белковые молекулы в клетке, что стимулирует ответ на повреждения и позволяет лучше справляться с повреждениями белков при старении. Куркумин обладает также противовоспалительным действием. Существуют сведения о положительном действии куркумина при нарушениях эндокринной, иммунной и сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, при болезнях Альцгеймера и Паркинсона.
Помимо карри, некоторое количество куркумина содержится в имбире. В качестве пищевого красителя куркумин присутствует в американской горчице.
Вегетарианство
Тот факт, что уровень смертности вегетарианцев на 12 % ниже, чем остальных, — результат влияния сразу многих факторов. Ведь в подавляющем большинстве они не веганы (не строгие вегетарианцы), поэтому получают незаменимые аминокислоты, жиры и микронутриенты. Как правило, это более образованные и более тщательно следящие за своим здоровьем люди. Они реже употребляют алкоголь или курят. Интересно отметить, что влияние вегетарианства на долгожительство более выражено среди мужчин, чем среди женщин.
Помимо вышеперечисленного, положительный эффект вегетарианской диеты может быть обусловлен следующими причинами. Растительные белки содержат меньше метионина и триптофана, избыток которых негативно сказывается на продолжительности жизни. В связи с особенностями растительной пищи вегетарианцы употребляют больше полезных мононенасыщенных жирных кислот и омега-3, растительных волокон и антиоксидантов, меньше соли и холестерина. Показатели общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, С-реактивного белка, глюкозы, инсулина и резистентность к инсулину у вегетарианцев значительно снижаются.
Действительно, частота сердечно-сосудистых патологий у вегетарианцев в возрасте до 65 лет на 45 % ниже, однако в более позднем возрасте вегетарианцы и невегетарианцы по этому показателю отличаются всего на 8 %.
Негативное действие вегетарианства проявляется в том, что оно снижает ниже необходимого уровня потребление некоторых витаминов (B12), микронутриентов (карнозина, микроэлементов) и незаменимых аминокислот. Это создает необходимость искусственного их восполнения. Недостаток витамина B12 ведет к анемии и нервным расстройствам. По-видимому, в связи с высокой долей потребляемых углеводов уровень конечных продуктов гликирования в крови вегетарианцев даже выше, чем у мясоедов.
Средиземноморская, нордическая и окинавская диеты
Если говорить о роли питания в долголетии, вполне логично взглянуть на демографическую карту мира и выявить регионы с высокой численностью долгожителей, изучить особенности их питания, образа жизни и генома. Беглый взгляд на свежие данные топ-10 стран по числу долгожителей не выявляет явных географических кластеров (табл. 13). Это далеко отстоящие друг от друга страны Дальнего Востока, Австралазии[9], Южной и Северной Европы. Очевидно одно — это страны с достаточно высоким уровнем жизни и здравоохранения. Диеты некоторых из них принято рассматривать как способствующие долгожительству.
Таблица 13. Страны с наибольшей средней продолжительностью жизни (ВОЗ, 2013)
Японцы являются рекордсменами по средней продолжительности жизни в мире. В самой Японии долгожители преобладают в префектуре Окинава.
Традиционная диета на Окинаве существенно отличается от общей японской и основана на употреблении картофеля-батата (полностью замещает рис), листовых овощей, желтых корнеплодов, соевых продуктов (мисо и тофу) и лекарственных растений. Умеренно потребляются морепродукты и водоросли, нежирное свиное мясо, фрукты, специи (прежде всего куркума), чай, некрепкий алкоголь. В рационе практически отсутствуют молочные продукты. Соль замещена специями. Таким образом, окинавская диета является низкокалорийной, содержит мало жира и низкое соотношение омега-6/омега-3 жирных кислот (близкое к 1:1), имеет низкий гликемический индекс, включает немного мяса, но много растительных волокон. Окинавская диета замедляет развитие сердечно-сосудистых заболеваний и воспалительных процессов.
Средиземноморская диета — традиционная диета стран Средиземного моря — Италии и Греции. Она характеризуется высоким уровнем потребления оливкового масла (в качестве основного пищевого жира), овощей, бобовых, цельных зерен, фруктов и орехов, умеренным потреблением птицы и рыбы, низким — жирных молочных продуктов и красного мяса, и средним — вина в качестве основного источника алкоголя, употребляемого исключительно одновременно с едой.
Как оказалось, именно в Италии и Греции люди, придерживающиеся традиционных предпочтений в еде, в меньшей степени страдают от опухолевых и сердечно-сосудистых заболеваний.
Нордическая, или скандинавская диета базируется на таких главных продуктах, как капуста, ржаной хлеб, корнеплоды, яблоки, груши, северные ягоды, овсянка, моллюски и рыба. Согласно исследованиям приверженность такой диете снижает риск смертности на 4–6 %.
Сходство всех вышеперечисленных диет состоит в потреблении нерафинированных углеводов, умеренном потреблении белка с акцентом на овощи и бобовые культуры, рыбу и постное мясо, более высокой доле мононенасыщенных масел и полиненасыщенных жиров, богатых омега-3, низкой доле молочных продуктов.
Глядя на список стран с максимальной продолжительностью жизни, остается пожалеть, что Россия пока не находится в их числе.
Однако обладание научными данными о диетах, способствующих продлению здорового периода жизни и увеличению ее продолжительности, дает надежду изменить ситуацию к лучшему.
Биологически активные вещества пищи как геропротекторы
Живая природа — выдающийся химик. Живые существа от бактерий и архей[10] до растений, грибов и животных способны синтезировать подавляющее большинство классов органических соединений и огромное разнообразие веществ. Поэтому идея найти геропротекторные свойства природных соединений не выглядит авантюрой.
Давняя мечта человечества — чтобы пища была одновременно и источником энергии, и лекарством, исцеляющим от всех болезней, даже от старости. Одним из принципов Гиппократа, древнегреческого врача, был следующий: «Пусть пища будет твоим лекарством, а лекарство — пищей твоей». Биогеронтологам известны некоторые природные вещества и растительные экстракты, способные вызывать увеличение продолжительности жизни животных в лабораторных условиях.
Насколько те вещества, которые показали геропротекторные свойства у модельных животных, применимы к человеку? Насколько хорошо они усваиваются в своей естественной форме? Какое количество их нужно выпить или съесть, чтобы получить геропротекторный эффект для человека? Нет ли у них неявных нежелательных побочных эффектов?
Все эти вопросы требуют дальнейшего научного изучения. Мы верим, однако, что их прояснение — дело ближайших лет, и предлагаем читателю начать знакомство с природными источниками геропротекторов уже сегодня.
В таблице 14 приведены некоторые соединения, обладающие геропротекторными свойствами, содержащиеся преимущественно в растениях.
Принятые обозначения:
СПЖ — средняя продолжительность жизни (средний возраст, до которого доживают представители выборки);
МПЖ — медианная продолжительность жизни (возраст, к которому умирает 50 % группы испытуемых животных, в то время как остальные 50 % переживают этот рубеж).
МПЖ считается более точным показателем, так как ее значение менее чувствительно к разбросу данных.
Таблица 14. Вещества природного происхождения с потенциальным геропротекторным действием на модельных животных
Физическая и умственная активность
С самого детства мы слышим призывы к занятиям спортом. Зачастую может показаться, что это пропаганда чего-то желательного, но вовсе не обязательного, что спорт — всего лишь форма досуга или способ сделать свое тело внешне более привлекательным. Научные данные показывают, что такое отношение устарело.
Длящееся более 20 лет Стенфордское исследование (рис. 18) показало, что энергичные физические упражнения на протяжении многих лет взрослой жизни на 50 % снижают вероятность нетрудоспособности и на 20 % увеличивают выживаемость. Нетрудоспособность бегунов в среднем была отсрочена на 16 лет, в то время как смертность — на целых 14 лет. Аналогичное многолетнее исследование в Дании, стартовавшее в 1976-м и закончившееся в 2003 году, позволило обобщить данные о продолжительности жизни 1116 мужчин и 762 женщин. Результаты показали, что продолжительность жизни увлекающихся бегом в среднем на 6 лет дольше. При этом риск смерти как женщин, так и мужчин-бегунов был ниже на целых 44 %. Чтобы достичь этого впечатляющего результата, достаточно было 2–3 раза в неделю бегать в медленном или умеренном темпе 1–2,5 часа.
Рис. 18. Вероятность дожития выше, а для нетрудоспособных ниже среди людей, регулярно занимающихся бегом, по сравнению с контрольной группой по результатам Стенфордского исследования (по Chakravarty et al., 2008)
Что такое продление периода здоровья на 15 лет? Это значит не только «убежать от инфаркта». Пожилой человек сохранит возможность обеспечивать себя и не зависеть от детей и семьи, к примеру, не до 65 лет, а до 80, не до 75, а до 90. Кроме того, одним из факторов психологического благополучия выступает социальная включенность пожилых, а наилучший способ поддерживать социальные связи — это быть трудоспособным и активным. Спорт может дать более интересную, насыщенную и достойную жизнь в пожилом возрасте, сопряженную с лучшим уровнем здоровья.
У читателя наверняка возник справедливый вопрос: как же это работает? Где связь между движением и долголетием?
Возрастное снижение мышечной массы и функции может быть замедлено при регулярных физических упражнениях.
Установлено, что 30–60 минут аэробных упражнений в день 3–5 раз в неделю и один комплекс упражнений с отягощением, направленный на основные группы мышц, дважды в неделю способны значительно улучшить состояние здоровья. Аэробная нагрузка может быть удовлетворена за счет регулярной ходьбы, работы по дому или садоводства, а среди видов спорта аэробными считаются бег, плавание, конькобежный спорт, гребля, баскетбол, теннис.
Физические упражнения, с одной стороны, уменьшают объем жировой ткани и связанные с ней негативные эффекты. С другой стороны, в растущих мышечных волокнах увеличивается количество инсулиновых рецепторов и лучше утилизируется глюкоза. Возникающее при изнуряющей физической работе молочнокислое подкисление мышечной ткани повышает скорость утилизации клеткой глюкозы с образованием главной энергетической «валюты» клетки — АТФ.
При физической нагрузке улучшается качество «энергетических станций» клетки — митохондрий. Ежедневная часовая физическая тренировка на выносливость у старых крыс приводила к митоадаптации — увеличению относительного количества митохондрий, их антиоксидантной способности и уровня факторов биогенеза митохондрий. Одновременно происходит активация внутриклеточных путей регуляции метаболизма и стрессоустойчивости.
Как известно, при старении происходит атрофия мужских половых желез на 30 %. Возраст-зависимый гипогонадизм является серьезной медицинской проблемой. Он является причиной падения уровня тестостерона, которое провоцирует избыточный вес, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и импотенцию у пожилых мужчин. Эксперименты, выполненные на старых особях самцов крыс, показали, что интенсивные физические тренировки существенно замедляют этот процесс.
В пожилом возрасте нередко развивается старческая депрессия. Улучшение настроения является ключевым психологическим преимуществом регулярной физической активности. Когда вы тренируетесь, ваш организм вырабатывает химические вещества, эндорфины, часто называемые в быту гормонами радости или гормонами счастья. Эндорфины взаимодействуют с рецепторами в мозге, которые уменьшают восприятие боли, улучшают настроение и сон.
Исследования показывают, что регулярная аэробная физическая нагрузка, занятия йогой или гимнастикой тайцзи цюань благоприятно сказываются на умственных способностях и замедляют их упадок с возрастом. Советский геронтолог В. М. Дильман полагал, что возрастные изменения в головном мозге, влияя на нейроэндокринные процессы во всем теле, являются ключевой причиной старения человека. Сохранение ясного ума до глубокой старости — залог здорового долголетия. Действительно, многолетнее исследование нескольких сотен пожилых людей позволило установить, что интеллектуальные игры (например, шахматы) не реже 10 раз в неделю уменьшают риск возникновения болезни Альцгеймера и старческого слабоумия на 75, игра на музыкальных инструментах — на 64, а решение кроссвордов — на 38 %.
Таким образом, физические упражнения являются ключевым физиологическим стимулом, способным вызвать значительные улучшения окислительной способности митохондрий, физического и психологического самочувствия, ослабление неблагоприятных возрастных изменений в различных тканях. Иными словами, научно доказано: физкультура продлевает жизнь.
Стрессоустойчивость и горметины
Старение — это процесс постепенного угнетения основных функций организма (регенерационных, репродуктивных и др.), при котором организм теряет способность саморегуляции, перестает противостоять стрессам, болезням и травмам, что делает гибель более вероятной и приближает ее наступление. Некоторые авторы рассматривают старение как хронический стресс. Таким образом, стрессоустойчивость является ключевым фактором нашего долголетия.
Стрессоустойчивость — способность клеток и организма противостоять разрушительному действию стресс-факторов. К стресс-факторам на клеточном уровне можно отнести избыток или недостаток определенных питательных веществ, наличие химических токсикантов, недостаток или избыток кислорода, ионизирующие излучения и жесткий ультрафиолет, инфекции и воспаление, нейрогуморальный стресс, тепловой и холодовой шок.
Стрессоустойчивость представлена четырьмя эшелонами защиты. Это: а) предотвращение повреждения, б) репарация (восстановление) повреждения, в) замещение поврежденной структуры, г) ее удаление. По уровням организации механизмы стрессоустойчивости можно условно разделить на три блока (табл. 15).
Таблица 15. Уровни и механизмы обеспечения стрессоустойчивости
Многочисленные исследования, выполненные в экспериментах на модельных животных, а также медицинские данные свидетельствуют, что стрессоустойчивость определяет долголетие.
• Искусственный отбор животных на устойчивость к одному из стресс-факторов, повышает их устойчивость к другим стресс-факторам и ведет к долгожительству.
• Животные, несущие мутации, сокращающие их жизнь, имеют сниженную стрессоустойчивость.
• Животные с мутациями, приводящими к долгожительству, характеризуются повышенной устойчивостью к голоданию, окислительному стрессу, тепловому и холодовому шоку.
• Умеренные стрессы закаливают защитные системы, продлевая жизнь.
• Искусственная активация генов, обусловливающих повышенную стрессоустойчивость, продлевает жизнь.
• Эволюционно близкие виды животных, имеющие разную продолжительность жизни, отличаются и по стрессоустойчивости.
• 100-летние долгожители не отличаются приверженностью к здоровому образу жизни, переживают столько же стрессов, что и основная часть популяции.
• При старении происходит снижение стрессоустойчивости.
Приведем один из свежих примеров. Продолжительность жизни африканского грызуна голого землекопа, самого знаменитого млекопитающего, характеризующегося пренебрежимым старением, превышает продолжительность жизни мыши в 10 раз. Как и предполагалось, клетки соединительной ткани голого землекопа выдерживают во много раз большие дозы стресс-факторов (тяжелых металлов, токсинов), чем ткани мышей (табл. 16).
Таблица 16. Различия устойчивости к токсикантам фибробластов голого землекопа и мыши (по Lewis et al., 2012)
Известный врач и алхимик Парацельс, живший в XVI в., заметил, что различные токсичные вещества в малых дозах могут быть полезны. В конце XIX в. немецкий исследователь Шульц показал это в научных экспериментах. В 1943 году Сазам и Эрлих предложили назвать такую необычную зависимость эффекта воздействия от дозы гормезисом, от греческого слова «hormaein», означающего «стимулировать». Однако с тех пор отношение к явлению гормезиса в разных областях науки сложилось различное. Тогда как в фармакологии и науке о питании подобное явление давно имеет практическое применение (в качестве факторов гормезиса выступают микроэлементы, витамины, гормоны), в других направлениях науки оно категорически отвергается. Например, мало кто признает положительное влияние малых доз ионизирующих излучений.
Тем не менее в биогеронтологии накоплены данные о замедлении старения под влиянием умеренных стрессовых воздействий. В частности, в экспериментах на нематодах и дрозофилах наблюдали увеличения продолжительности жизни после кратковременного воздействия высоких температур.
В отличие от хронического температурного стресса, ускоряющего старение, кратковременный тепловой шок приводит к увеличению продолжительности жизни, то есть оказывает стимулирующее, закаливающее действие. Несмотря на то, что в результате подобного воздействия увеличение продолжительности жизни обычно не превышает 20 %, его механизм представляет большой интерес.
Перегрев активирует высококонсервативную в эволюции программу быстрой перестройки метаболизма клетки и синтеза специфического набора так называемых «белков теплового шока». Их научное название — шапероны. Некоторые являются настолько важными, что присутствуют в очень высоких концентрациях даже в клетке, не подвергавшейся стрессовому воздействию (1–5 % общего белка). Они помогают белкам с поврежденной структурой вернуть исходную «рабочую форму», «растаскивают» белковые агрегаты и т. п. Умеренный стресс стимулирует их работу и увеличивает их количество, что позволяет лучше справляться с последующими, в том числе более жесткими, стрессами.
Защитная роль белков теплового шока была показана не только при температурном стрессе, но и при повреждающем действии ионизирующей радиации, кислородном голодании, окислительном стрессе.
Участие белков теплового шока в противодействии старению доказывается тем, что изменение их активности генетическими манипуляциями изменяет продолжительность жизни модельных животных.
Узнай больше
Роль шаперонов в поддержании конформационного гомеостаза белков.
Рис. 19. Функция белков теплового шока в обеспечении стрессоустойчивости
Как оказалось, по механизму гормезиса продлевается жизнь не только под воздействием умеренного температурного стресса, но и при действии кислородного голодания, а также при внесении в пищу многих веществ-геропротекторов природного происхождения (полифенолов, терпеноидов, ресвератрола, кверцетина, куркумина, глюкозамина).
Когда говорят о влиянии свободных радикалов на продолжительность жизни, незаслуженно редко вспоминают концепцию митохондриального гормезиса (митогормезиса). Согласно этой концепции свободные радикалы могут не только ускорять процессы старения, но и замедлять их. Все дело в дозе и длительности воздействия, а также в спектре самих свободных радикалов. В нескольких словах концепция митогормезиса сводится к следующему.
Стимуляция митохондриальной функции при стрессе или физической нагрузке сопровождается не только активизацией клеточного дыхания, но и образованием дополнительного количества свободных радикалов.
Влияя на соотношение окисленного и восстановленного НАД (донора электронов при клеточном дыхании), а также на активность сигнальных белков, свободные радикалы стимулируют образование новых митохондрий, активизируют гены стрессоустойчивости и регуляторы энергетического метаболизма клетки (например, PGC-1).
Если подавить этот процесс, воздействуя на организм антиоксидантами, митогормезис пропадает.
По этой причине, например, у спортсменов, принимающих в процессе тренировок антиоксиданты, не развивается состояние тренированности. Для нас более важно понимать, что вместе с остановкой митогормезиса исчезает его благоприятное влияние на продолжительность жизни.
Таким образом, умеренные стрессы полезны, а глубокие или длительные — вредны. Увеличение продолжительности жизни под действием умеренных стрессов связывают с активизацией механизмов стрессоустойчивости, в то время как снижение при действии сильного стресса — с истощением защитных систем и накоплением повреждений.
Узнай больше
Активация стресс-резистентности:
• митогормезис.
• AMPK, SIRT1, FOXO, HSF-1, NRF-2, HIF-1.
• увеличение уровня шаперонов, генов репарации ДНК, антиоксидантных ферментов, автофагии.
• замедление метаболизма (падение уровня ошибок и перераспределение затрат на рост и деление клеток на починку).
Рис. 20. Разнонаправленное действие умеренного и длительного стресса на скорость старения и продолжительность жизни
Режим сна и отдыха
Трудно поспорить с тем, что ритм жизни постоянно ускоряется. Призыв к жизни в режиме 24/7 — постоянно быть доступным и откликаться на деловые и личные запросы в любое время дня и ночи — звучит в рекламе всевозможных гаджетов, с экранов телевизоров, множится на страницах различных сайтов, пропагандируется знакомыми и работодателями, связывающими способность непрерывно бодрствовать с образом успешного человека. Широко распространена практика недосыпать в будни, заменяя сон несколькими чашками кофе, энергетиками или даже приемом ноотропов, и высыпаться в выходные, в том числе и днем. Совы и жаворонки ведут непримиримый спор о том, чей режим более правильный и лучше вписывается в нашу повседневную реальность. Мы весьма небрежно распоряжаемся своим графиком, считая такую небрежность проявлением свободы. Действительно, пластичный график удобнее, он требует меньше дисциплины, а инфраструктура большинства городов, с их ночными кафе, кинотеатрами, супермаркетами, позволяет нам вести такой образ жизни. Но полезен ли он? Как он сказывается на здоровье и долголетии? В этом разделе мы познакомим читателя с тем, что на сегодняшний день известно науке на этот счет.
Эволюция жизни на Земле неразрывно связана с природными циклами дня и ночи. Каждое время суток миллионы лет привносило с собой определенные условия — тепло, холод, пищу, возможность встретить полового партнера или хищника. Чтобы предсказывать эти условия и быть готовым выживать при смене времени суток, каждый организм имеет встроенные биологические часы, синхронизируемые светом.
Жизнь основана на циклических явлениях. Примером таких циклических процессов являются жизненный цикл РНК и белков (от синтеза до распада), деление клеток, прохождение импульсов по рефлекторной дуге в нервной системе, ритмичные изменения уровней гормонов в крови и температуры тела, акты дыхания и сердечных сокращений, половые циклы, смена поколений организмов. Одни биологические циклы сопряжены с другими, как цепляющиеся друг за друга зубчики в часовом механизме. Циклические процессы на одном из уровней биосистемы определяют процессы на каждом последующем уровне. Отсюда со всей очевидностью следует, что биологические часы должны идти согласованно, образуя иерархическую систему: часы отдельных клеток управляются часами конкретного органа, часы всех органов настраиваются по часам центральной нервной системы (в головном мозге), где находятся главные часы организма. Это, однако, не означает, что у всех клеток, тканей и органов единый суточный ритм. Биологические часы относительно независимы — во многих клетках есть «встроенный» механизм, который отмеряет моменты времени. Такие органы и ткани, как костный мозг, сердце, печень, почки, имеют свои «внутренние часы» и могут заметно выбиваться из 24-часового суточного ритма.
Адаптацию человека к смене дня и ночи обеспечивает циркадианная система — комплекс физиологических и поведенческих изменений в организме, соответствующих 24-часовому околосуточному ритму. Ежедневно бодрствование сменяется сном, физиологическая активность — относительным покоем. Работа этой системы обеспечивается комплексом внутриклеточных белков, взаимодействие между которыми, периодический синтез и распад позволяют клетке «отсчитывать» время. Биологические околосуточные часы — внутренний механизм, который координирует изменение активности генов, физиологические функции и поведение. Их работа тесно связана с внешними условиями. Ради максимальной адаптации организм подстраивает ход «центральных» и внутриклеточных часов соразмерно с процессами в окружающей среде — именно это позволяет нам проводить ночи за работой или в социальных сетях. Но это имеет свою цену.
Основных причин нарушения здоровья в связи с циркадианной системой две: это поломка и старение самой циркадианной системы и десинхроноз — рассинхронизация природного биологического ритма под влиянием неправильного образа жизни индивидуума. Рассмотрим их подробнее.
Внутриклеточные биологические часы контролируются слаженной активностью некоторых генов. Как оказалось, искусственное выключение таких генов ускоряет старение, а их способность поддерживать свою активность на нормальном уровне снижается с возрастом у дрозофил, рыб, грызунов и приматов. Околосуточные ритмы нарушаются с возрастом и на организменном уровне, о чем свидетельствует возрастное затухание суточных колебаний уровня мелатонина (гормона, отвечающего за качество и глубину сна) и других гормонов, и старческое нарушение ночного сна у дрозофил, млекопитающих и человека. По-видимому, старение циркадианной системы консервативно в эволюции.
По данным В. Н. Анисимова и соавторов, хроническое нарушение светового режима у мышей и крыс повышает их смертность и частоту возникновения рака.
У человека десинхроноз может служить причиной бессонницы, депрессии, сердечно-сосудистых расстройств.
Предполагают, что высокая частота суицида в Скандинавии связана с тем, что в этом регионе значительную часть года день укорочен.
Исследования, проведенные на мышах, показали, что изменение времени кормления способно привести к сдвигу биологических часов. Это еще один из возможных механизмов, связывающих диету и продолжительность жизни. Таким образом, правильное функционирование биологических часов предотвращает ускоренное старение, а нарушение их функции с возрастом — одна из причин старения организма в целом.
Нарушение ритмов у человека создает предрасположенность к системному хроническому воспалению, раку, сердечно-сосудистым заболеваниям, метаболическому синдрому (ожирению и диабету), нейродегенеративным и когнитивным расстройствам, нарушениям сна.
Каким образом нарушение регуляции околосуточной ритмики приводит к ускорению старения? Дело в том, что околосуточный ритм является компонентом системы, регулирующей способность организма поддерживать постоянство внутренней среды и адаптироваться к изменениям окружающей среды. Нарушение этих процессов является основным атрибутом старения (рис. 21).
Рис. 21. Нарушение циркадных ритмов и старение
Есть не только суточные, но и более длительные — сезонные и годичные — ритмы роста, размножения, запасания жира, миграций и т. д. Внешними факторами, регулирующими эти ритмы, являются суточные и годовые колебания интенсивности света, фаз луны, приливов и отливов, температуры, уровня шумов и др. Ритмами глобального свойства являются рост и половое созревание организмов, а также смена поколений, видов, биоценозов и биосфер. Применительно к старению наибольший интерес, на наш взгляд, представляют околосуточные и годичные ритмы, а также ритмы созревания.
Наиболее точно воспроизводимым внешним сигналом времени является периодичность освещения, поэтому в природных условиях именно световой режим, соотношение длительности дня и ночи является важнейшим синхронизатором суточных и годовых ритмов жизнедеятельности. Это так называемые фотопериодические реакции, которые обнаружены в той или иной форме практически у всех видов животных, а также у человека. У человека рецепторы, находящиеся в сетчатке глаза, реагируют на свет и посылают сигнал в особый нервный центр (супрахиазматическое ядро), расположенный в головном мозге над перекрестом зрительных нервов. Сигнал распространяется в различные структуры головного мозга, что приводит к выработке нейрогормонов, регулирующих околосуточную активность организма. С их помощью сигнал передается периферическим эндокринным железам, например, при пробуждении надпочечники выделяют гормоны стресса адреналин и глюкокортикоиды. В результате активности этого центра многим гормонам свойствен суточный ритм секреции, то есть пики и спады выброса гормона в кровь. Интересно, что его экспериментальная стимуляция у животных приводила к быстрой потере размеров и функции тимуса, одного из ключевых органов иммунной системы, и увеличению массы надпочечников (органа, производящего стресс-гормоны адреналин и глюкокортикоиды). Подобные изменения наблюдаются и при «естественном» старении.
Сигнал, поступающий в эпифиз (шишковидную железу), вызывает синтез и выделение в кровоток «гормона бодрости» серотонина, который является производным незаменимой аминокислоты триптофана. В темноте серотонин перерабатывается в способствующий сну нейрогормон мелатонин. Этот гормон — эволюционно очень древнее соединение, он выявлен у многих организмов, включая одноклеточных, растения и беспозвоночных. Секреция мелатонина подчинена суточному ритму и зависит от освещенности — избыток света снижает его образование, а уменьшение освещенности увеличивает синтез и секрецию гормона. У человека на ночные часы приходится две трети суточной продукции мелатонина. С возрастом эпифиз претерпевает обратное развитие, и выработка мелатонина снижается.
С точки зрения жизненного цикла это имеет функциональное значение. Мелатонин снижает чувствительность клеток передней доли гипофиза к факторам, стимулирующим работу половых желез, и может подавлять их секрецию. По-видимому, благодаря этому высокая концентрация мелатонина в детстве замедляет половое созревание, а резкий ее спад, напротив, запускает этот процесс. Действительно, в период полового созревания пиковая ночная концентрация мелатонина резко снижается. Дальнейшее снижение со временем приводит к сбою околосуточных ритмов и нарушению сна у пожилых людей. Мелатонин задает не только околосуточную, но и сезонную ритмику: летом его вырабатывается значительно меньше, чем зимой. Благодаря такой динамике мелатонина увеличение длины светового дня обусловливает наступление сезона размножения.
Кроме того, мелатонин является эффективным перехватчиком свободных радикалов, хотя его концентрация в крови человека слишком мала для выполнения этой функции. Однако, связываясь со своими рецепторами на поверхности клетки и в ее ядре, мелатонин запускает активацию генов собственной антирадикальной защиты клетки, например производства супероксиддисмутазы.
На этом его полезные свойства не заканчиваются, он является противоопухолевым и иммуностимулирующим агентом, предотвращает переход клетки в апоптоз. Введение мелатонина лабораторным животным в некоторых экспериментах значительно продлевало жизнь и замедляло скорость появления признаков старения.
Околосуточный ритм связан со сменой бодрствования и сна. Из экспериментов на дрозофилах и мышах известно, что содержание в условиях полного затемнения способно продлевать жизнь, по сравнению с жизнью на постоянном свету. Летучие мыши, ежегодно впадающие в длительную спячку, живут значительно дольше, чем аналогичные по массе тела мышевидные грызуны. Наконец, мутации в генах внутриклеточных «биологических часов» и снижение уровня «гормона сна» мелатонина ускоряют старение.
Выдвинуто несколько предположений, объясняющих влияния светового режима на долголетие: интенсивность метаболизма и «плата» за размножение как негативный эффект светового дня, активизация регенерации и стресс-ответа в качестве позитивных эффектов ночи.
Во время бодрствования интенсивность метаболизма намного выше, чем во время сна. Первое предположение основано на том, что интенсификация метаболизма сопряжена с увеличением вероятности образования вредных побочных продуктов, таких, как активные формы кислорода, которые повреждают структуры клетки. Действительно, наши исследования показали, что дрозофилы с мутацией гена супероксиддисмутазы (помогающей клетке справиться с образовавшимися свободными радикалами) имеют более заметные различия в продолжительности жизни в темноте и на свету, чем нормальные мухи.
Второе предположение исходит из того, что плодовитость животных на свету выше, чем в темноте. Считается, что плодовитость и продолжительность жизни находятся в обратной зависимости. Более интенсивное размножение сопряжено со снижением продолжительности жизни.
Третье предположение — сон является периодом отдыха, при котором в организме происходят восстановительные процессы. Например, известно, что клетки костного мозга млекопитающих имеют собственный околосуточный ритм. Во время сна они выделяют сигнальный пептид, побуждающий кроветворные стволовые клетки покидать свои и расселяться в новые незанятые ниши, образующиеся в период бодрствования, что способствует регенерации тканей. Во время сна происходит восстановление нервных клеток, перевод следов памяти из кратковременной в долговременную. Ночью более эффективно работает иммунная система, которая стоит на пути распространения инфекции и раковых клеток.
Четвертое предположение — изменение стресс-ответа. Поддержание систем стрессоустойчивости в тонусе способствует замедлению процессов одряхления и увеличению продолжительности жизни. Сезонное уменьшение длины светового дня предшествует наступлению более холодного времени года, что для обитателей умеренного климата является сигналом подготовки к зиме. «Летние» формы бабочки монарха живут несколько недель, тогда как «зимние» — много месяцев, несмотря на то, что им приходится преодолевать огромные расстояния во время миграции, то есть поддерживать высокий уровень метаболизма. Налицо переключение из менее стрессоустойчивого состояния в более устойчивое. Это сопряжено с определенными гормональными перестройками. Наши эксперименты на дрозофилах выявили, что увеличение продолжительности жизни при содержании в темноте зависит от активности гена одного из транскрипционных факторов, участвующих в активации стресс-ответа клетки. Надо отметить, что укорочение длины светового дня, благоприятно сказывающееся на продолжительности жизни животных, у человека может приводить к развитию угнетенного психологического состояния и депрессии.
Тот факт, что сон и старение связаны между собой, доказан экспериментально. С возрастом сон становится более прерывистым. Ускоренное старение, искусственно вызванное у дрозофил, также приводит к фрагментации сна. С другой стороны, прерывистый сон в меньшей степени способствует восстановлению организма, приведению его метаболизма и стрессоустойчивости в норму.
Здоровый сон необходим для процессов регенерации. Во сне происходит регенерация печени, активнее осуществляется функция генов печени, контролирующих метаболизм жирных кислот, углеводов и детоксикацию ксенобиотиков. В скелетной мускулатуре и в сердце во сне происходит образование новых мышечных волокон.
Недостаток сна потенциально вреден для здоровья, поскольку приводит к изменению пищевого поведения, нарушению регулирования уровня глюкозы, кровяного давления, когнитивных процессов и изменению уровней некоторых гормонов. В частности, концентрация гормона стресса кортизола увеличивается, а тестостерона и инсулиноподобного фактора роста — сокращается. Нарушение ритмов сна — бодрствования вызывает ухудшение самочувствия, снижение умственной и физической работоспособности, психологические проблемы, может сопровождаться агрессивным, асоциальным поведением, а при длительном воздействии — стать причиной ускоренного старения и повышения риска развития возрастных заболеваний.
Нарушение ритма сна — бодрствования человека обусловливается целым рядом внешних факторов, в частности — сменой часовых поясов во время путешествий (джетлаг — синдром смены часовых поясов), световым «загрязнением» (искусственные источники света в темное время суток), психологическим стрессом и несоблюдением режима отдыха и питания. Расхождение между образом жизни и биологическими часами является одной из причин десинхронизации циркадианной системы, получившей название «социальный джетлаг». Социальный джетлаг, характерный для «сов», является причиной снижения работоспособности, депрессии, ожирения, а также повышения риска развития онкологических заболеваний. Согласно исследованиям В. Н. Анисимова и М. Ф. Борисенкова у жителей Севера по причине резких сезонных изменений длины светового дня наблюдается «световой десинхроноз», повышающий риск ускоренного старения.
Согласно гипотезе «циркадианной деструкции» вышеперечисленные факторы, хронически нарушающие функцию циркадианной системы, ускоряют процесс старения и повышают риск развития связанных с возрастом заболеваний. Например, снижение продолжительности сна современных жителей мегаполисов резко увеличило распространенность ожирения и диабета. У стюардесс и пилотов, регулярно совершающих трансконтинентальные перелеты, а также у лиц, длительное время работавших на производствах со сменным режимом труда, повышается риск развития опухолей.
Как же организовывать свой график, чтобы замедлить старение? Вот несколько простых рекомендаций.
Во-первых, следует помнить, что естественный пик мелатонина приходится приблизительно на час ночи. Соответственно, следует ложиться спать около одиннадцати часов вечера, и уж точно до полуночи. Сменных графиков следует по мере возможности избегать, как и внезапных ночных авралов или поздних, особенно регулярных, посиделок с друзьями.
Запомните, что кофе, энергетики и другие стимуляторы не являются заменой сну!
Во-вторых, спать следует в полной темноте. Если вы, дорогой читатель, проживаете в регионе, где бывают белые ночи, а то и полярные дни, или в мегаполисе, где поддерживается высокий уровень освещенности ночью, ради сохранения здоровья и молодости мы советуем вам установить на окна в спальне плотные рулонные шторы, не пропускающие свет. При этом имейте в виду, что недостаток света днем может действовать на психику подавляюще, по мере необходимости используйте лампы с достаточно высокой светимостью.
В-третьих, запомните, что циркадианный ритм включает в себя не только смену сна и бодрствования, но и режим питания. Постарайтесь придерживаться единообразного графика приема пищи. Обязательно завтракайте, не откладывайте обед, старайтесь поужинать за 3–4 часа до отхода ко сну. Это не так уж трудно организовать — а наградой станет снижение риска ожирения и других проблем с обменом веществ.
Напомним, что с возрастом работа циркадианной системы постепенно сглаживается, и одну из ролей в этом процессе играет нехватка мелатонина. Если вам за 50 и вы испытываете хронические проблемы со сном без видимых причин, узнайте у врача, не надо ли вам принимать мелатонин или другие лекарственные средства, стимулирующие его выработку организмом.
Так что такое старение?
Прежде чем рассматривать явление, следует дать ему определение. На бытовом уровне мы интуитивно понимаем, что старение — это процесс одряхления, приводящий к смерти. Однако, говоря о старении научным языком, мы сталкиваемся с проблемой. Мы не сможем найти определение, которое позволило бы четко отличить это явление от какой-либо болезни.
По определению советского геронтолога В. В. Фролькиса, старение — это «многопричинный разрушительный процесс, вызываемый комплексом регуляторных и стохастических факторов и определяемый генетически детерминированной биологической организацией живой системы». На мой взгляд, это очень красивое определение, отражающее роль генетических, эпигенетических, внешнесредовых и стохастических факторов. Однако под это же определение подойдет и любая болезнь или синдром (например, простуда).
Общепризнанно определение старения как процесса увеличения вероятности смерти с возрастом. Однако, если мы будем наблюдать снижение смертности с возрастом, будет ли это означать отсутствие старения? Например, рыбы и черепахи активно гибнут от хищников, пока они мелкие, однако те немногочисленные особи, которые доживают до определенного возраста и достигают больших размеров тела, становятся малодоступными для хищников… В этом случае мы видим снижение вероятности смерти с возрастом, но это отнюдь не за счет отсутствия старения.
Наилучшее описательное определение старения предложено Я. Вайгом и Ю. Су из Колледжа Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке. Они определяют старение как потерю жизнеспособности, проявляющуюся после достижения пика размножения. Однако оно не отражает причины и сути происходящих при старении изменений. В большей степени отражает механизмы определение российского генетика В. С. Баранова: старение — прогрессирующее с возрастом нарушение функциональной активности генов. С точки зрения ключевых факторов старение можно определить как постепенный дегенеративный процесс, являющийся результатом взаимодействия генов и среды, регулируемый стрессом, метаболизмом, репродукцией, а также защитными системами на уровне клетки, ткани и организма.
Старение неизбежно ведет к смерти. Возможно, его стоит определять, отталкиваясь от того, что такое «жизнь»? Согласно одному из определений, жизнь — это баланс обмена веществ, энергии и информации на различных уровнях организации биосистемы, поддерживаемый в результате генетически запрограммированных метаболических процессов и направленный на ее самоподдержание, развитие и репродукцию. В таком случае старение — комплекс изменений, вызывающих постепенную замену функциональных элементов биосистемы на нефункциональные на всех ее уровнях, что приводит к дисбалансу обмена веществ, энергии и информации. Примерно об этом же говорит физиологическое определение, где под старением понимают процесс постепенного угнетения основных функций (самовосстановления, самовоспроизведения и др.), вследствие которого организм теряет способность поддерживать гомеостаз, противостоять стрессам, болезням и травмам.
В ответ на повреждения нередко возникает непропорциональный компенсаторный ответ — сверхактивация сигнальных каскадов, воспалительных реакций, сопровождающийся еще большим количеством повреждений. По убеждению американского геронтолога М. Благосклонного, именно неадекватная компенсаторная реакция оказывает наиболее пагубное влияние на организм при старении.
Обобщая вышесказанное, воспользуюсь случаем дать собственное определение, что такое старение. Старение — это результат разрушительного воздействия ошибок метаболизма и внешних стресс-факторов на индивидуальное развитие организма, выражающийся в компенсаторной гиперфункции и выходе из строя систем поддержания гомеостаза (от молекулярного до организменного уровня) и увеличении вероятности патологий и гибели индивидуума в совместимых с жизнью условиях обитания.
7 критериев старения
У такого сложного явления, как старение, не может быть исчерпывающего определения. Тем не менее мы все же должны уметь отличать процессы старения от других изменений. Эта способность крайне необходима для того, чтобы осуществлять профилактику старения и связанной с ним нетрудоспособности, создавать и внедрять диагностику и терапию ранних стадий возраст-зависимых заболеваний. На помощь могут прийти критерии, по совокупности которых мы можем выявить старение уже на ранних стадиях. Критерии — не то же самое, что симптомы: когда проявляется симптом, это означает, что процесс уже зашел достаточно далеко. Нам же необходимо определять те сдвиги в физиологии, которые приводят к возникновению и развитию симптомов.
Каждый критерий старения в идеале должен обладать несколькими свойствами: (1) он должен проявляться на самых ранних этапах естественного старения; (2) его экспериментальное обострение должно ускорить старение; и (3) его предотвращение должно замедлить процесс старения и, следовательно, увеличить здоровый период жизни.
Критерий 1. Генетическая нестабильность
Основные функции нашего тела контролируются генами, находящимися в хромосомах ядра. В каждой клетке имеется всего две копии каждой хромосомы, да и те не являются идентичными — могут иметь разные варианты одного и того же гена (аллели). Поэтому повреждение молекул ДНК, из которых состоят хромосомы, может иметь печальные последствия для функций, выполняемых клеткой. Всплеск повреждений ДНК и мутаций, наблюдаемый при старении, носит название генетической нестабильности. Рассмотрим некоторые разновидности этой нестабильности.
Теломеры и теломераза
На концах каждой из хромосом имеются особые участки, называемые теломерами. Это важные области ДНК, за которые хромосомы прицепляются к внутренней оболочке клеточного ядра (рис. 22). На теломерах расположены особые белки, которые защищают хромосомы от атаки некоторых ферментов. Например, экзонуклеаз, в норме охраняющих наши клетки от вирусных ДНК, или лигаз, сращивающих обрывы нитей ДНК. Если бы не было теломер и связанных с ними защитных белков, экзонуклеазы отрезали бы от хромосом куски, а лигазы пришивали одни хромосомы к другим. Теломеры играют важную защитную роль, поэтому клетки с поврежденными хромосомами не способны поделиться или даже выжить, а иногда, напротив, начинают бесконтрольно делиться — становятся раковыми. Области хромосом, если они расположены близко от теломер, содержат большое количество метильной метки — это химическая модификация букв ДНК, способствующая более компактной упаковке нити ДНК и заставляющая молчать расположенные вблизи метилированного участка гены. Расположение теломер на самых концах хромосом приводит к тому, что с каждым клеточным делением они немного укорачиваются. Процесс укорочения хромосом при делении был предсказан советским иммунологом А. М. Оловниковым в 1971 году и экспериментально доказан нобелевскими лауреатами К. Грейдер и Э. Блекберн. Укорочение теломер не всегда связано с делением клетки. На концах хромосом могут возникать опасные разрывы, например при избытке свободных радикалов, что также провоцирует укорочение хромосом.
Рис. 22. Теломеры на концах хромосом в покоящемся ядре клетки (вверху) и на стадии клеточного деления (внизу)
В делящихся клетках с возрастом концы хромосом укорачиваются настолько, что они теряют защитный комплекс белков. В близко расположенных к укороченным теломерам генах также пропадает метильная метка, которая заставляла эти гены молчать. Прителомерные гены активизируются, что сеет хаос в сбалансированной системе клеточных белков. «Оголившиеся» концы воспринимаются клеткой как сигнал об обрыве. В отличие от обычного разрыва ДНК попытка клетки залечить такой «обрыв» по понятным причинам является безуспешной.
Далее возможны два варианта событий.
В одних клетках происходит необратимая остановка клеточных делений. Особенно неприятно, когда перестают делиться стволовые клетки — незрелые предшественники прочих типов клеток в каждой ткани. Это приводит к тому, что клеток нужной ткани определенного органа становится недостаточно, в результате чего нарушается функция этой ткани или органа. Например, от укорочения теломер с возрастом страдают клетки — основательницы клеток крови и клеток, выстилающих поверхность сосудов. Это является одной из причин анемий, иммунных расстройств и атеросклероза.
В других клетках при обнаружении псевдообрыва ДНК включается программа самоликвидации (апоптоза). Она также приводит к нарушениям в тканях.
О смертельной опасности укорочения концов хромосом говорит тот факт, что у лиц старше 60 лет чем короче теломеры, например в лимфоцитах крови, тем более высокими являются показатели смертности от инфекционных и сердечно-сосудистых заболеваний.
Для того чтобы теломеры не укорачивались в половых клетках и эмбриональных стволовых клетках, в них активен специальный фермент — теломераза. Он достраивает теломеры после каждого деления. Однако в клетках большинства тканей и органов человека ген одного из компонентов теломеразы отключен или работает очень слабо. Побочным следствием такого выключения является так называемое репликативное старение — прекращение способности к делению. Природа пошла на этот шаг, чтобы обезопасить развивающийся организм от смертельного заболевания — рака. Обычные клетки не могут делиться более определенного числа раз, что тормозит образование опухолей. Действительно, теломераза каким-то образом реактивируется в большинстве видов опухолевых клеток, делая их защищенными от клеточного старения, практически бессмертными. В то время как обычные фибробласты делятся в чашках Петри примерно 50 раз и погибают, претерпевшие злокачественное перерождение способны делиться в клеточной культуре десятилетиями. Искусственная индукция теломеразы в обычных фибробластах тоже вызывает их бесконечное деление. Научной группе под руководством Марии Бласко удалось с помощью генной терапии вернуть активность теломеразы тканям старых мышей, в результате чего они стали жить дольше и меньше болеть возраст-зависимыми заболеваниями.
Мутации
В 1958 году в статье «О природе процесса старения» Лео Сцилард, заложивший принципы создания атомной бомбы, выдвинул гипотезу о том, что элементарным событием старения является случайное повреждение хромосомы, инактивирующее ее гены. С возрастом накапливаются поломки хромосом не только в области теломер, но и по всей их длине. Это связано прежде всего с тем, что механизмы починки (репарации) ДНК перестают эффективно работать. Любое повреждение «букв» (нуклеотидов), из которых состоят наши гены, или разрыв цепочки ДНК на фоне недостатка репарации в стареющей клетке становится причиной мутации. Чем больше мутаций приобретает клетка, тем она менее жизнеспособна или выше риск, что она станет опухолевой.
Узнай больше
Ошибки в ДНК могут возникать также в процессе ее удвоения при делении клеток. Процесс этот сложный, он включает в себя несколько стадий. Сначала двойная спираль ДНК раскручивается и разделяется на две отдельные нити с образованием так называемой репликационной вилки. Легче всего вообразить этот процесс как расстегивание молнии на одежде. Затем специальные ферменты выполняют копирование каждой нити расплетенной двойной спирали ДНК. После этого происходит сплетение дочерних нитей с родительскими с образованием двух новых спиралей ДНК. В идеальном случае каждая дочерняя нить должна быть полностью идентичной материнской, но на практике в процесс могут закрадываться разнообразные ошибки. Это могут быть однобуквенные замены при неправильном копировании дочерней нити на материнской нити ДНК, а может быть запутывание нитей, ведущее к остановке репликационной вилки и разрывам ДНК (репликативный стресс). К репликативному стрессу ведут также межнитевые сшивки ДНК и сшивки ДНК с расположенными на ней белками. Эти неприятные явления вызываются уже знакомыми нам продуктами перекисного окисления липидов мембран и конечными продуктами гликирования, которых с возрастом возникает все больше.
Мобильные генетические элементы
Еще одной причиной генетической нестабильности при старении является активизация «прыгающих генов» (мобильных генетических элементов, ретротранспозонов). Это вирусоподобные фрагменты ДНК, затаившиеся в наших хромосомах.
Как правило, они инактивированы при помощи большого количества метильных меток. В местах возникновения случайных разрывов ДНК хромосомы менее доступны для ферментов, расставляющих метильные метки, необходимые для поддержания прыгающих генов в молчащем состоянии.
При такой активации ретротранспозоны начинают копироваться и перепрыгивать на другие участки хромосомы. Перепрыгивая с места на место, мобильные гены нередко прихватывают с собой фрагменты важных клеточных генов либо на новом месте встраиваются в другие гены, тем самым выключая их. Иногда, напротив, они включают гены, которые в норме должны молчать, предоставляя им свои системы активации. Происходит дестабилизация генома, приводящая к хаосу и клеточному старению.
Как показала Виктория Луняк, руководитель лаборатории Института старения Бака в Калифорнии, активность ретротранспозонов является ключевой причиной старения стволовых клеток костного мозга, а ее подавление приводит к восстановлению способности к регенерации данной ткани.
Примерно по тем же причинам, что и ретротранспозоны, в старых клетках активируются молчащие вирусные инфекции. В результате запускаются воспалительные реакции.
Синдромы ускоренного старения
Важным доказательством того, что генетическая нестабильность является критерием старения, служат синдромы ускоренного старения. Все они, так или иначе, связаны с врожденными мутациями в генах, управляющими починкой ДНК. Такие мутации приводят к тому, что молодые люди или даже дети начинают проявлять признаки старения и выглядеть как пожилые. Ускоренное старение проявляется и в результате экспериментально вызываемых мутаций в генах восстановления ДНК у мышей.
Эпимутации
Несмотря на регулярные поломки хромосом и снижение эффективности их починки с возрастом, мутации довольно редки и накапливаются с возрастом медленно. Частота образования раковых заболеваний и других возраст-зависимых патологий говорит о том, что изменения в активности генов при старении наступают гораздо быстрее. Как оказалось, другой тип изменений хромосом — эпимутации, то есть изменения активности генов без изменения последовательности ДНК — наступает во много раз чаще и вносит более значительный вклад в старение. Эпимутации связаны с деактивацией или активацией генов за счет изменения рисунка метильных меток, расставленных по геному. Наличие метильных групп в буквах генетического кода заставляет ген замолчать, в то время как убирание метилирования вновь активирует ген. Все это нужно организму для того, чтобы на основе одного и того же генотипа создавать клетки и ткани с разным набором активных генов и синтезируемых ими белков. Те белки и функции, которые нужны нейронам головного мозга, ни к чему клеткам печени, и наоборот. А в нашем теле более 200 разных типов клеток.
Как известно, однояйцевые близнецы являются клонами — точными генетическими копиями друг друга. Метильный профиль их хромосом в одних и тех же сравниваемых тканях в раннем детстве тоже практически совпадает. Однако к старости рисунок метильной разметки хромосом близнецов резко отличается, несмотря на генетическую идентичность и одновозрастность. Таким образом, в различных тканях с возрастом хаотично накапливаются эпимутации, приводящие к изменению активности многих (от 1 до 10 %) генов. Как теперь известно, эпимутации являются причинами разных видов рака, атеросклероза, ишемической болезни сердца, диабета, болезни Альцгеймера.
С возрастом происходит глобальное деметилирование генома, вызывающее активацию генов, которые в норме должны «молчать». Оно провоцируется поломками хромосом, возрастным снижением активности ферментов, расставляющих метильную метку, избытком аминокислоты гомоцистеина, недостаточным уровнем половых гормонов. На вероятность деметилирования существенно влияют образ жизни человека и окружающая среда, включая особенности питания. Например, недостаток потребления и усвоения в старости витаминов — фолиевой кислоты и B12, микроэлементов цинка и селена.
Напротив, ряд важных генов, например гены рецепторов половых гормонов, теломеразы, репарации ДНК в некоторых тканях испытывают избирательное гиперметилирование. Этот вид эпимутации приводит к отключению функции данного гена. Причины возрастного гиперметилирования пока не ясны. Но уже сегодня понятно, что управление процессом метилирования может дать один из подходов к управлению старением.
Критерий 2. Нарушение регуляции
Регуляция обмена веществ, постоянства внутренней среды (гомеостаза), а также осуществления системных функций (дыхание, выделение, пищеварение, кровообращение, иммунитет) жизненно важна. Ее нарушение приводит к различным заболеваниям и повышает вероятность смерти. В то же время все эти регуляторные процессы подвержены возраст-зависимым изменениям, большинство из которых неблагоприятно. Например, нередко утрачивается способность поддерживать постоянство концентрации сахара, липидов и электролитов в крови, pH крови, артериального давления, уровней гормонов. По нашему убеждению, нарушение регуляции — ключ к старению. Данный процесс проявляется на ранних этапах старения, его обострение ускоряет старение, противодействие ему замедляет старение. Рассмотрим его подробнее.
Читать бесплатно другие книги:
