Вся правда о лекарствах. Мировой заговор фармкомпаний Голдакр Бен

Послесловие: что случилось потом?

Многое произошло за год после того, как впервые была опубликована эта книга. По вопросам недостающих испытаний началось популярное движение, которое способно с вашей помощью привести к настоящим изменениям. Но сначала, может быть, будет полезным посмотреть, как приняли эту книгу. Тогда как описанный здесь красочный идиотизм делает заявку на то, что это рассказы-анекдоты, большинство людей очень здраво отреагировало на эту книгу (за примечательными исключениями). Это не просто книга для чтения, если вы работаете в фармацевтической промышленности или хотя бы в медицине. Эти воинствующие размышления воистину вдохновляют на многое.

Положительная и прагматичная отдача была от медиков и ученых — в письмах, электронных письмах, разговорах и на общественных мероприятиях — было много оптимизма по поводу устранения недоработок. Те, кто относился к этому с опаской, по большому счету имели очень мало серьезных возражений по поводу фактического контекста. Было бы безнравственно обращаться к отдельным лицам в этой книге, тогда как они не могут ответить, но я могу дать вам возможность почувствовать вкус этих сомнений.

Некоторые считали неправильным пугать пациентов, рассказывая им о проблемах в медицине. Я думаю, это вопрос культуры. Существуют два пути, ведущих к «публичной вовлеченности» в науку. Один путь — рассказать всем, какая наука распрекрасная, живописно представляя картинки с молекулами и галактику, взрывы и т. д. Другой путь больше направлен на сотрудничество: обсуждение проблем, слабых мест и сложных задач, чтобы просвещенная публика смогла помочь нам преодолеть барьеры на пути к изменениям. Я точно являюсь сторонником второго пути, в основном потому, что, сталкиваясь по роду своей деятельности со многими пациентами, понимаю, что люди не тупые. Эта книга прекрасно подходит для непрофессиональной аудитории, так как точно описывает слабые места в медицине, которые широко обсуждаются в научных журналах в течение многих лет. Я полагаю, что мы должны делиться проблемами науки, особенно когда не сможем уладить эти проблемы самостоятельно. И я полагаю, что нам нужна помощь людей, чтобы добиться изменений.

Некоторые возражали против тона, в котором написана книга. Один британский врач, занимающий очень высокий пост, — я не буду его называть — спросил, действительно ли было необходимо использовать такие «взрывоопасные» термины, как «страдания и смерть, которых можно было избежать», тогда как правильнее было бы употреблять слова «заболеваемость» и «смертность». Я надолго запомнил этот комментарий, потому что он многое говорит о том, почему вполне устранимые проблемы, описанные на этих страницах, долгое время оставались без внимания: мы позволили абстрактному миру величин эффекта, блогограмм и первичных результатов загородить реальный мир страданий, утрат и смерти.

Это не должно быть сюрпризом. Как и многие врачи, я был откровенно травмирован неким опытом на заре моей карьеры. Когда ты склоняешься над пациентом в реанимационном отделении, пытаясь вернуть к жизни мертвое тело, ты полностью сосредоточен на работе, которой занят. По другую сторону тонкого экрана вы слышите рыдания жены или мужа, знающих, что человек, которого они любят и с которым прожили пятьдесят лет, умирает. Они умоляют персонал сделать все возможное, пытаясь сквозь слезы произнести членораздельно слова. У меня есть воспоминания о том, что я видел в палатах, и я никогда не смогу это забыть, они расстраивают меня даже сейчас. Но все эти моменты связаны с какой-то одной отдельно взятой смертью.

В медицине мы учимся блокировать эти чувства, чтобы быть в состоянии выполнять свою работу. Что касается исследований, тут имеются противоположные проблемы: нам нужно заставить себя придать цифрам то эмоциональное содержание, которое они заслужили. Это справедливо не только для проблем, поднятых в этой книге, это справедливо также для преподавания медицины, основанной на фактах. Вернитесь в начало книги и посмотрите на блогограмму для логотипа Cochrane Collaboration. Эта абстракция говорит об утрате родителей, чьи дети не смогли дышать и умерли, и сюда включается весь ужас и горе, поломанные отношения и боль. Никто, кто рассматривал эту блогограмму на занятиях в медицинской школе, не испытал и одной сотой того, что чувствуешь, когда говоришь всего одной матери о том, что ее ребенок мертв: тем не менее график отображает то же самое страдание, но в большем масштабе.

Вот почему вместо «смертности» и «заболеваемости» я всегда буду использовать более подходящие слова «страдания» и «смерть». Потому что только у них есть маленький шанс подтолкнуть нас к чувствам, которые мы должны испытывать. Вот так мы преодолеем безалаберность и привнесем улучшения.

Еще один комментарий приходил, в основном, от врачей, работающих в фармацевтической индустрии. Еще раз повторюсь, мы должны понимать, что это хорошие и мыслящие люди, если говорить об отдельно взятых специалистах. Они почувствовали себя уязвленными, оспаривая, что в этой книге выказано слишком мало доверия людям, которые в течение последних 30 лет, особенно в Великобритании, пытались уладить эти проблемы, но у них не получилось. В ответ на это я не могу не указать на текст: в разделе «Журналы регистрации исследований» эти провальные попытки описаны достаточно понятно для непрофессионального читателя. Успешный переход первичного законодательства в США к тому, чтобы все результаты публиковались на clincaltrials.gov в течение года после проведения исследований, и последующий провал в применении и контроле этого закона являются гораздо более значительными, чем восхитительные, но провальные попытки некоторых людей в Великобритании в 1990-х. Надеюсь, однажды они опубликуют историю своей борьбы: я ее прочитаю. Менее склонные к размышлениям люди из индустрии иногда заявляли: «Как вы можете говорить, что эти проблемы наносят вред пациентам, когда лекарства всегда должны быть лучше, чем плацебо, если они хотят попасть на рынок?» Это выдает поразительное отсутствие амбициозности, но дает объяснение. Я думаю над тем, как люди могут оправдывать рекламу посредственных лекарств. Давайте представим два варианта лечения: оба стоят одинаково, но одно спасает шесть жизней из ста, а другое восемь. Какое лечение вы предпочтете? Они оба лучше, чем ничего. Рассматривая эту проблему с высоты птичьего полета, я думаю, что лечение, активно наносящее вред, довольно редкое явление. Но опять-таки это низкий уровень амбиций. Зачастую мы выбираем второе по эффективности лекарство из препаратов одного класса вследствие некачественно проведенных испытаний, вообще не проведенных испытаний, отсутствия результатов и субъективного распространения фактов. Где это происходит, страдают пациенты. Конечно, они не находятся в таком затруднительном положении, как если бы жили в Каменном веке. Но они просто попадают в более затруднительное положение, чем могли бы. Если представить себе, что восемь человек привязаны к железнодорожному полотну и очень медленно движущийся локомотив перемалывает их по одному, а я успею отвязать только шесть человек до того, как смогу остановить его и записать на свой счет очко, вы будете справедливо считать, что я искалечил двух человек. В медицине то же самое.

У тех же людей иногда складывалось впечатление, что я недостаточно часто говорил о том, что та же самая индустрия производит хорошие лекарства.

Один врач, занимающий очень высокий пост, сказал по теме отсутствующих испытаний (я цитирую дословно): «Послушай, сынок, мы хорошо поработали над тем, чтобы уладить эти проблемы за закрытыми дверями. Было ли так необходимо разводить всю эту суету и пугать народ?» Мы стояли тогда в кабинете, обитом дубовыми панелями. Снова мне приходится сказать: мы не решаем эту проблему за закрытыми дверями. Мы — нет. Нам нужна помощь людей: юристов, государственных служащих, активистов, политиков, журналистов и так далее. Сейчас нам начинают эту помощь оказывать, и мы должны радоваться, потому что мы не справились: мы не смогли вывести эту проблему в приоритетные, и мы не смогли ее уладить. В подобных случаях вы можете вспомнить «Стандарты этики» в группе, занимающейся здравоохранением и медико-биологическими науками, выработанные совместно с Английской ассоциацией фармацевтической промышленности и Королевским колледжем терапевтов. Они создали документы, где заявлялось (довольно фальшиво) о том, что результаты испытаний теперь доступны и так далее. Медицинскими студентами была проведена масштабная кампания на badguidelines.org, а результат был смешанным, мягко говоря: Медицинская ассоциация Великобритании и журнал Lancet удалили оттуда свои подписи, но остальные нет; и два документа остались онлайн, сейчас с пометкой «в рассмотрении», и длилось это полгода — ничего не происходило. Были посещены почти все организации, подписавшие эти документы, и почти ни в одной не смогли объяснить, как и почему они подписали серию фальшивых документов. В своей книге я неоднократно указывал, что сотрудничество между индустрией и врачами — вещь хорошая (и неизбежная), но существуют риски, которые нужно урегулировать: существует потребность в хорошем руководстве на основе медицины, ориентированной на факты, и очень стыдно, что большая часть именитых организаций в медицине и науке до сих пор не могут этого сделать. Медицинская ассоциация Великобритании сделала официальную попытку на ежегодной конференции в этом году, недвусмысленно заявляя, что отсутствие публикаций результатов испытаний является нарушением норм научной работы. Надеюсь, остальные последуют примеру.

Некоторые представители индустрии обиделись на название книги, но они сильно расслабились, прочитав книгу. Фармацевтическая промышленность действительно наносит вред пациентам. Конечно же, это не всё, что она делает, но мы все должны обсудить тот вред, которого можно избежать. Отчет Фрэнсиса о плохом уходе в британских больницах показал, какой вред может быть нанесен, когда медицинских сотрудников застукали, и они всё отрицают и запутывают вопрос. Если я и жалею об одной вещи, так это о том, что моя книга — в любом случае, по названию — слишком много говорит об индустрии. Я так считаю не потому, что название волновало людей, работающих в фармацевтических компаниях, а потому, что это помогло врачам, влиятельным лицам, университетам и регламентирующим органам не попасться на крючок. Если бы я публиковал книгу завтра, у нее был бы подзаголовок «Как медицина не справляется с предоставлением пациентам качественных услуг». Моим любимым рабочим заголовком до публикации был заголовок, высмеянный моим издателем: «Информационная структура медицины имеет несколько интересных недостатков, многие из которых причиняют вред пациентам, которого вполне можно было бы избежать. Но их можно исправить без больших затрат, будь на то воля народа и политиков». Эту версию я предпочитаю по-прежнему.

От пиарщиков индустрии я ожидал подачку, сглаживающую ситуацию («Это важные проблемы, над которыми мы работаем вместе с заинтересованными сторонами»), и, конечно же, что они с компетентным видом спрячут всё под сукно. Я предугадал в заключении к первому изданию этой книги, что на самые острые вопросы будет три варианта ответа: они вызовут личные комментарии, будет указано на горы законов, которые оказались неэффективными, и, если бы это было ответом, будет сказано, что все эти проблемы в прошлом. Ответ непосредственно от Английской ассоциации фармацевтической промышленности — официального представительства Ассоциации британской индустрии фармацевтики — не был кратким.

Я могу завуалировать глупость кратко, но существуют более интересные поля битвы, чем это. Мне показали письменные комментарии Стивена Уайтхеда, исполнительного директора Английской ассоциации фармацевтической промышленности, которые я не хочу здесь воспроизводить. Они неприятны и пытаются представить меня маргиналом, которого нельзя воспринимать серьезно: вы сами решите, прав ли он и можно ли считать его поведение стильным или удивительным.

На публике как Стивен Уайтхед, так и Дипак Ханна — президент Английской ассоциации фармацевтической промышленности — говорили такие вещи, как «в ходе разработки книги г-на Голдакра Английская ассоциация фармацевтической промышленности делала многочисленные попытки связаться с ним, но он не отвечал, чем мы были весьма разочарованы». Вы можете называть меня кем угодно, но я открыт для диалога со всеми: адрес моей электронной почты есть у меня на веб-сайте, в профиле Твиттера, в конце 500 газетных статей и во всех моих книгах, включая эту. Вряд ли во всем мире найдется много более доступных врачей или писателей. Мой электронный адрес [email protected]. Я просмотрел переписку за 10 лет и нигде не нашел множественных обращений. (Для полной ясности: пришел один имейл от сотрудника Английской ассоциации фармацевтической промышленности, ответственного за связи со СМИ, два года назад на мой адрес в газете Guardian. Там говорилось: «Я начал работать здесь пару недель назад и решил представиться. Я знаю, что вы иногда затрагиваете нашу тему, поэтому, если вам понадобится статистика/ информация/т. д., связанная с индустрией, дайте мне знать».)

Аналогично ставящим в тупик — но гораздо более важным — было заявление Английской ассоциации фармацевтической промышленности в пресс-релизе в день публикации книги о том, что все факты были «давно зафиксированные», «исторические» и «долгосрочные». Для пиар-стратегии это было, мягко говоря, не мудро. Эти проблемы далеки от истории, многие из них обсуждаются как ключевые элементы в расписании занятий студентов-медиков: было бы невозможно сдать выпускной курс по эпидемиологии, не зная конструктивных дефектов клинических испытаний или недостатков данных наблюдений. Проблема сокрытия результатов испытаний является распространенной и, очевидным образом, продолжающейся. Предположение, что эти случаи стали историей, также было оптимистичным, потому что каждый месяц появляются новые примеры этих непрекращающихся проблем. Медицина не является идеальной, поэтому мы постоянно документируем и обсуждаем недостатки, пытаясь их уладить. Следуйте за этой «звездочкой»*[9], и вы найдете сноску из 1200 слов: это краткий обзор научной литературы всего за последние несколько месяцев, небольшой отбор величайших хитов новейших исследований по непрекращающимся проблемам, которые действительно являют собой кусок хлеба для медицинского научного дискурса.

Наряду с анализом этих проблем, который предполагается проводить на повседневной основе — все это очень живо, — также имеется постоянный поток новых открытий, где просто устанавливается, как и почему все это стало такой огромной проблемой.

Я не думаю, что многим профессионалам, которые работают на индустрию и у которых все в порядке с этикой, орган-представитель сослужит добрую службу, подразумевая, что все эти случаи в прошлом. Я также не верю, что политики — которым нужно поговорить об индустрии — не испытывают энтузиазма по поводу того, что индустрия хочет обойти молчанием жизненно важные проблемы. Но в итоге, как поясняется в этой книге, даже если бы вся эта низкопробная практика чудесным образом прекратилась в августе 2012 года, нам бы все равно нужно было об этом знать. И это не является своеобразной моральной расплатой, это необходимо потому, что современная медицина оперирует фактами из прошлого — прошлого года, прошлых пяти лет и прошлых пятидесяти лет.

В письмах от ученых, которые после публикации книги приходят ко мне в огромном количестве, содержится множество похожих историй. Один ученый направил мне ответ, который он получил от редактора журнала после подачи статьи, в которой зафиксирована откровенно пагубная практика. Комментарии редактора выдают мировую точку зрения о том, что медицина не предоставляет пациентам лучшие варианты. С разрешения я воспроизвожу одно предложение:

Нет ничего необычного в том, что производители лекарств выдают однобокий рекламный материал, или в том, что сложно судить о действенности препаратов из-за нехватки адекватной информации, поэтому пренебрежение, выраженное в комментарии, остается за пределами распространенности проблем.¹

Аналогичным образом один читатель переправил мне ответ члена Европейского парламента, ранее врача, полученный на письмо о недостаче данных для прописывания лекарств: «Факты, которые вы предоставляете, в любом случае не вызывают опасений за жизнь пациентов, (они) только ставят под сомнение клиническую эффективность в сравнении с существующими лекарствами». Это вновь говорит о поднимаемых проблемах. Нам недостаточно того, что мы прописываем лекарства, которые лучше, чем вообще отсутствие лечения, нам нужно самое лучшее лекарство. Когда нам это не удается, мы подвергаем пациентов риску, так, будто мы нанесли этот вред напрямую, из-за отсутствия компетентности или из злого умысла.

Однако наблюдаются небольшие подвижки по ключевым проблемам, связанным с отсутствующими испытаниями. Кое-что было спровоцировано этой книгой, но она послужила всего лишь катализатором (если быть честным, нелепые отрицания индустрии тоже помогли: люди любят потасовки, и плохой оппонент может сделать многое, чтобы стимулировать людей к действию или напомнить им о том, что проблема по-прежнему не решена). Но самое важное, тогда как официальные объединения медицинских и научных профессиональных сообществ повсеместно отрицали проблему прозрачности, в сообществе в более широком смысле слова была огромная затаенная потребность к действию.

Итак, в прошлом сентябре член Парламента и семейный врач Сара Уолластон попросила меня прийти на собрание и выставила на обсуждение Парламента вопрос об отсутствующих результатах испытаний. Эти вопросы были переданы министру, и министр здравоохранения, как принято, ответил заранее, в эфире радио BBC 4 в программе «Today». Он объяснил, что проблемы попросту не существует: «По закону компании должны отчитываться обо всех неблагоприятных реакциях, происходящих во время испытаний, о полученных положительных и отрицательных результатах, а также обо всех заброшенных и неоконченных исследованиях». Появившийся позже официальный ответ Парламента был ближе к реальности:

Правительство поддерживает прозрачность публикаций результатов клинических испытаний, и оно осознает, что нужно и можно делать больше…Чем больше прозрачности, тем больше народ будет уверен в безопасности медикаментов. Мой уважаемый друг поднимает абсолютно легитимные вопросы, которые подняты и другими людьми, включая Бена Голдакра.

Этот круговорот является микрокосмом битвы за утраченные результаты испытаний: категорические отказы и разубеждение перед медленным разрушением за счет более серьезных действий. Министр согласился встретиться с нашей группой. Итак, мы явились: Сара Уолластон, член Парламента, Фиона Годли (редактор «Британского медицинского журнала»), Иэн Чалмерс (один из основателей Cochrane Collaboration), Карл Хенеген (директор центра медицины, основанной на фактах, в Оксфорде) и я.

Встреча дала положительный результат, и мы составили письмо в The Times, подписанное великими мира сего в британской медицине, начиная с президента Королевского колледжа врачей общей практики и до редактора Lancet. Вы можете считать такие письма тривиальными или помпезными, но это помогло по двум причинам: прежде всего, я мужественно сражался с широко распространенным отрицанием проблемы и призывал к четким действиям; во-вторых, оно показало, что проблема гораздо шире, за счет чего сложнее становится затереть эту дискуссию.

Отклик был во всех британских газетах, начиная с Mail и Telegraph до Independent и прочих. Комитет по науке и технологии Палаты Общин составил запрос по этой проблеме (цитируя в своем заявлении эту книгу и, мне приятно об этом сообщить, затрагивая бюрократические барьеры, чтобы эти испытания были выполнены, что равным образом важно, как вы увидели в главе 5). Еще это письмо было направлено на то, чтобы открытия были вынесены на публику, хотя всегда есть вероятность, что все закончится тем, что прогресс будет приостановлен. Однако уже был достигнут важный результат: как Совет медицинских исследований, так и Национальный институт здравоохранения и качества медицинской помощи, основные спонсоры научных исследований в Великобритании, провели внутренний аудит по рейтингу публикаций и выяснили, что они опубликовали 89 % и чуть меньше 100 % всех испытаний, соответственно. Несмотря на специфические цифры, поскольку научные испытания, так же как и промышленные испытания, были истощены субъективностью публикаций — а прозрачный публичный аудит является единственной дорогой вперед — само наличие этих цифр является маленькой победой.

Затем группа членов Парламента (включая Дэвида Дэвиса, Сару Уолластон и Джулиана Хупперта) написала в очень влиятельный Комитет государственного бюджета, и в результате Счетная палата направила официальный запрос по «Тамифлю». Специальная комиссия по здравоохранению ясно довела до сведения Национального института здравоохранения и качества медицинской помощи и фармацевтической индустрии, что все результаты должны быть в свободном доступе. Затем в Парламенте были подняты другие вопросы, включая вопрос от премьер-министра: на него ответили заверением, что всё это почти улажено в Европе. На этом этапе стало ясно, что нужно провести хорошую кампанию.

Автор Саймон Синг скромен и не хочет, чтобы люди знали, что ему пришлось потратить 5000 фунтов, поэтому это секрет: он очень щедро поделился с нами деньгами, чтобы покрыть расходы интерна в «Здравомыслие о науке» за несколько месяцев. Мы с Саймоном работали вместе и раньше: поднимали вопросы шарлатанства, ненадлежащих научных отчетов и провели невероятно успешную кампанию по реформе подачи жалоб. Опыт лоббирования, сведения интересных фактов и проведения публичной кампании в «Здравомыслии о науке» был именно тем, в чем нуждалась наша небольшая группа ученых и врачей. Кампания AllTrials («Все испытания»), запущенная в январе 2013 года, призывала к трем вещам: все испытания должны регистрироваться, все результаты должны публиковаться и все отчеты о клинических исследованиях должны быть доступны каждому. В центральную группу вошли «Британский медицинский журнал», Cochrane, Центр медицины, основанной на фактах, адвокаты пациентов и открытый издатель PLoS. В течение нескольких месяцев из ничего кампания AllTrials выросла до представительства основного нормативного положения в Великобритании. Сейчас у нас свыше 50000 последователей, и к нам примкнули свыше двух сотен организаций, включая Совет медицинских исследований, Национальный институт здравоохранения и качества медицинской помощи, Wellcome Trust и практически все основные медицинские и научные факультеты, общества, Королевские колледжи и так далее. Также имеет место широкая поддержка во всем мире от таких распространенных организаций, как Национальный союз терапевтов в США и Европейская ассоциация здравоохранения. Среди первых, подписавших документ, были группы пациентов, количество которых перевалило за сотню, и восемьдесят из них подписались только за один день. Это ключевой момент, потому что пациенты в этом вопросе лидируют, помогая профессионалам найти свой путь. Национальное общество больных, страдающим ревматоидным артритом, — которое подверглось кое-какой критике на страницах этой книги — стало одним из наших первых болельщиков, и меня сильно впечатлило то, что я увидел в этом сообществе в целом (в частности, Национальное общество больных, страдающим ревматоидным артритом показало истинное лидерство в усилении прозрачности в собственных финансовых вопросах, а также в клинических испытаниях).

Затем в марте к AllTrials подключилась фармацевтическая компания GSK. Это исключительно значимое событие: подобно большинству других фармацевтических компаний, GSK получала огромные нормативные штрафы за последние годы, и вы вспомните некоторые истории в связи этим, описанные в этой книге ранее. В октябре 2012 года компания уже пообещала поделиться кое-какой информацией об отдельных пациентах с отдельными исследовательскими группами, за закрытыми дверями, после рассмотрения комиссией; брались испытания с 2007 года. Вступив в проект AllTrials в 2013 году, GSK заявила нечто иное: она разрешит публичный доступ ко всем испытаниям в течение года с момента завершения; и применяться это будет ретроспективно, приближаясь к году основания компании. Несколько вещей убеждают меня в искренности GSK, в том, что это не просто пиар-ход. Прежде всего, на встрече за неделю до включения компании в проект генеральный исполнительный директор Эндрю Уитти был настроен воинственно, задавал специфические вопросы о том, какую информацию мы хотим вынести на всеобщее обозрение и почему. С момента оглашения политики было ясно, что GSK продумала специфику, такую как приоритетность издания отчета об испытаниях, и то, как подготовить к печати изначально конфиденциальную информацию о пациентах. В итоге команда GSK, занимающаяся этим проектом, пришла на собрания AllTrials, чем подтвердила прогресс, обозначила временные сроки (раньше предложенного минимума). Мы можем их судить по результатам в следующем году, но это уже моя оценка рисков.

GSK сделала нечто гораздо большее, чем дала простое обещание поделиться специфической информацией о собственных лекарствах: она официально признала важность прозрачности информации для пациентов, тогда как другие в индустрии надеются, что вопрос можно замять. Компания показала, что придерживаться прозрачности информации можно, чем подорвала заявления других компаний об обратном. Фактически, GSK взялась поделиться всеми отчетами клинических испытаний на той же самой неделе, когда PhRMA, ассоциация индустрии в США, выпустила яркий пресс-релиз, в котором говорилось о том, что прозрачность информации является дорогой, непрактичной, опасной и невозможной.

Если кампания AllTrials имела влияние, это благодаря тому, что она вдохновила организации и компании на четкое обязательство по предоставлению прозрачной информации, и они заявляют, что будут этого придерживаться. Также данный проект сфокусировал внимание на лоббировании и месте для дискуссии. Самое главное, что проект дал возможность свободно говорить отдельным людям. Мы слышали один расхолаживающий комментарий от кадров, определяющих политику, в некоторых подписавшихся организациях: мы знали, что сокрытие информации было общепринятым, говорили они, и мы знали, что это вредит пациентам, но мы стеснялись говорить об этом, потому что даже постановка такого вопроса казалась в какой-то степени пагубной. Вот такое ужасающее положение вещей и является свидетельством того, какой силой обладает агрессивное лоббирование со стороны индустрии. Также это, вероятно, свидетельство попадания впросак ключевых лиц и долгосрочного бездействия высших эшелонов в медицинских учреждениях. В Великобритании мы видели те же самые явление во время известных запросов в не справляющихся больницах: многие из старшего состава видели проблему, но большинство были слишком заняты — или слишком боялись конфликта на рабочем месте, — чтобы поставить пациентов на первое место.

Европа и не только

Было очень важно, что кампания началась именно в то время, потому что параллельно происходило несколько событий, которые нужно было подстраховать и на которые нужно было оказать влияние. Здесь история становится столь подробной, что я могу только дать результат: я настоятельно рекомендую вам, в случае заинтересованности, посетить сайт www.alltrials. net и проштудировать его.

Прежде всего, нормативы клинических испытаний ЕС уже имели право на пересмотр. В качестве «ведущего репортера» выступила Глени Вильмо, член Европейского парламента от лейбористской партии (который проводит законодательство через Европейский парламент). Мы могли работать с ней в то время, когда на нее оказывали колоссальное давление сотни лоббистов индустрии в Брюсселе. Она была великолепна, публично взяв на себя обязательство по соблюдению прозрачности информации и внеся несколько ключевых поправок в давшее глубокие трещины законодательство. Существуют планы обеспечения публикации в течение года результатов всех испытаний, проведенных в Европе после 2014 года, будет обеспечен и внесен в протокол четкий аудит изменений и так далее. Пациентам требуется гораздо большее, потому что это не затрагивает испытания, проведенные до 2014 года (и проведенные не в Европе), но это хотя бы какой-то небольшой прогресс. Однако битва еще не выиграна, и ключевое голосование будет в следующем году, во втором чтении в октябре.

В рамках AllTrials в Великобритании были проведены различные собрания по поводу того, как практически внедрить прозрачность информации. Также был ряд других собраний, проводимых людьми из таких организаций, как Wellcome и даже Английская ассоциация фармацевтической промышленности, хотя чаще эти организации выступали как своего рода доска объявлений для оппонентов прозрачности информации, публикуя их возражения. Хотя и здесь тоже был прогресс. Компания Roche объявила политику предоставления большего количества отчетов клинических испытаний и отправила в Cochrane еще немного информации, которую сейчас оценивают (хотя мы должны помнить прежние нарушенные обещания, описанные в этой книге). На недавнем всеобщем собрании парламентской группы, когда представитель Roche согласился, что «прозрачность — это нечто должное», все с энтузиазмом поддакивали. Джулиан Хупперт, член Парламента (редкий ученый в Парламенте), сказал: «Лично я и член Парламента Сара Уолластон улыбаемся, потому что существует поразительная разница между этим аккордом и собранием Английской ассоциации фармацевтической промышленности, которое мы посетили и где шла дискуссия о невозможности вышесказанного». Сейчас модно говорить о том, что вы поддерживаете прозрачность информации? Возможен ответ «да», поэтому мы должны судить людей по тому, какую информацию они предоставляют.

Некоторые законодатели приняли верное направление. В мае 2013 года Организация исследований в сфере здравоохранения отправила ряд инновационных предложений по усилению прозрачности информации в испытаниях, проводимых в Великобритании.

Были выдвинуты впечатляющие и цельные практические идеи (как замечалось, довольно плохо в пресс-релизе «Оценки риска здоровью»). В июле был объявлен план действий.

Между тем, в ноябре 2012 года Европейское медицинское агентство сделало выдающееся заявление: оно планирует делиться персональными данными пациентов по всем испытаниям, начиная с 2014 года. Не должно быть сомнений относительно того, будет ли это сделано, пояснили в агентстве; единственное, нужно обсудить, каким образом это сделать. Возникшие вопросы очень сложны. Выдача информации об отдельных пациентах является довольно распространенным явлением, особенно внутри научного сообщества, но в отличие от отчетов клинических испытаний, где личные данные можно легко отредактировать, здесь данные пациентов несут в себе естественный риск повторного опознания. Также не ясно, будет ли это правило применяться ретроспективно или только для испытаний после 2014 года.

Это вызвало кипучую деятельность индустрии: вопрос об изменениях поднимали даже лоббисты PhRMA с командой из США, работающей над торговыми соглашениями между Евросоюзом и США. Когда Европейское медицинское агентство заявило о новой политике, я заседал в дискуссионной комиссии с Питером Гетцше из Cochrane и Гинни Барбори из PLoS, а также двумя представителями Европейской федерации фармацевтической промышленности и ассоциаций, органа индустрии. Представители Европейской федерации фармацевтической промышленности и ассоциаций спорили, что личные данные пациентов следует распространять только среди тех людей, которые занимаются серьезными научными вопросами и могут это доказать. По существу, они сказали, что любой, желающий получить доступ к информации, должен заранее предоставить полный протокол и план анализа статистики. Это разумное требование, в какой-то степени, потому что там, где люди не предъявляют протокол и план анализа, у них есть возможность пуститься в долгие разглагольствования о статистике и менять анализ до тех пор, пока они не получат желаемый результат (как вы знаете из этой книги). Именно поэтому многие из нас просили, чтобы все, проводящие испытание, публично вели полный протокол и имели планы статистического анализа (и записи обо всех изменениях). Нам нужно, чтобы люди, проводящие испытания, публиковали планы анализа собственных данных публично по тем же самым причинам, по каким мы хотим, чтобы их публиковали посторонние люди, работающие с чужими данными.

Это предложение энтузиазма не встретило. Больше всего я был поражен юристом, работающим на индустрию, который говорил без тени неуверенности или последующего сожаления. Послушайте, говорил он, мы платим за испытание, значит, это наше дело, как мы используем информацию. Ни у кого не захватило дух, никто не был поражен, и я остро почувствовал, что все, находящиеся в этой комнате, приняли для себя истинно выдающуюся позицию. Этот человек был очарователен и дружелюбен, ни тени дурных намерений. В какое-то мгновение я не поверил, что он может сидеть с пациентами за завтраком и объяснять им, что они не имеют права доступа к максимально полной информации о таблетке, которую должны проглотить. С моей точки зрения, он одновременно и продукт и бенефициар всей этой сложной сферы: он говорил о своем деле перед полной комнатой людей, которых больше не шокировала его позиция; речь шла об обычных пациентах, которые тратят несколько часов на чтение и не могут понять, что же подразумевалось. В любом случае с тех пор существует ряд групп консультантов по работе системы (многие из проекта AllTrials — и наши друзья-попутчики, — столько же народа из индустрии); в сентябре 2013 года будет согласован черновик предложения от Европейской федерации фармацевтической промышленности, и к ноябрю он будет завершен.

В Европе тоже не все гладко. В книге уже упоминалось, что Европейское медицинское агентство, фактически, было вынуждено поделиться отчетами о клинических исследованиях после того, как омбудсмен Евросоюза сделал выговор за некомпетентное администрирование агентства. Фактически, эта политика принесла успех, и было опубликовано 1,9 миллиона страниц документов до эффектной остановки программы. Многие соискатели этих документов были из индустрии, и многие в индустрии возражали против этого. С моей точки зрения, для поддержания прозрачности фактов хорошо, когда компании видят испытания, проводимые другой компанией: если кто-либо склонен запятнать ваши запросы, так это ваш конкурент, и это сложное явление в сферах законодательства.

Многие жалобы регламентирующему органу медицинского маркетинга (или скорее органу с механизмом саморегулирования) поступают от торговых представителей конкурирующих фармацевтических компаний; и даже в случае с Комитетом рекламных стандартов можно обнаружить, что жалоба о технически неточном заявлении одного из покрасочных цехов была победоносно сформулирована покрасочным цехом, находящимся ниже по улице.

В любом случае две компании InterMune и AbbVie возбудили иск против Европейского медицинского агентства, требуя прекратить издание отчетов по клиническим испытаниям их лекарств. Сейчас Верховным судом Евросоюза принято временное судебное решение о приостановке данных действий Европейского медицинского агентства. Несмотря на то что изначально Агентство обещало быть воинственно настроенным и подвигать людей подавать информацию, мы получили ясный юридический совет по проекту AllTrials: при таком судебном постановлении невозможно публиковать какую бы то ни было дальнейшую информацию. В течение месяца был отклонен первый запрос организации Cochrane о результатах клинических испытаний. Сейчас стало ясно, что это один из самых значимых шагов назад в ходе борьбы за прозрачность информации: там, где раньше отчеты были доступны, сейчас они снова оказались под замком. Это очень серьезно, насколько нам известно по работе, проведенной над «Тамифлю», а также по другой работе, опубликованной только в этом году, по серии испытаний габапентина²¹ — отчеты о результатах испытаний в научных журналах могут быть неполными, или там могут быть неправильно истолкованы факты за счет методологических ошибок в разработке испытания. Богатые компании любят говорить в ходе громких дел, подобных этому, что они просто хотят прозрачности законов. Полное слушание дела может занять в суде несколько лет, а за это время медицине будет нанесен непоправимый урон.

Несмотря на значимость проблемы в данной сфере, дело компаний AbbVie и InterMune почти не было освещено в прессе. Как PhRMA, так и EFPIA поддержали эти компании в суде, в то же самое время, заявляя, что прозрачность информации им не по вкусу.

В то же самое время, прикидываясь, что в принципе, поддерживает прозрачность информации, Английская ассоциация фармацевтической промышленности начала жесткую кампанию против AllTrials, называя этот проект официально и публично «рекламным трюком» (замечательный ответ группе, поддерживаемой сотнями групп пациентов, представляющих свыше миллиона человек, тех самых людей, которые принимали участие в испытаниях).

Затем в июле 2013 года всплыл удивительный документ: это был внутренний меморандум организаций PhRMA и EFPIA, отправленный лидерам крупных фармацевтических компаний во всем мире. В документе излагалась стратегия прозрачности информации.²² Документ имел заголовок «Пропаганда», и в нем обсуждался план «мобилизации групп пациентов, чтобы они выражали свою тревогу о рисках, которым подвергается здоровье нации при далеком от науки повторном использовании данной информации». Идея использования групп пациентов в качестве инструмента пропаганды исключения прозрачности информации многим людям покажется омерзительной. Многие группы пациентов, включая Европейский форум пациентов, Европейскую коалицию людей, страдающих онкологическими заболеваниями, и большую коалицию благотворительных организаций, занимающихся проблемами СПИДа, были потрясены этим намерением и сделали открытые заявления о том, что являются сторонниками открытости информации.²³ Было бы интересно посмотреть, какие группы пациентов — если такие найдутся — будут возражать против увеличения открытости информации в грядущем году.

В течение всего этого времени накапливались доказательства по этой проблеме. В самой свежей статье, датированной июлем 2013 года, было отслежено 8907 испытаний, зарегистрированных на clinicaltrials.gov за последние три года: больше половины из них не имело никаких данных по результатам.²⁴ Это одна из крупнейших работ, а еще одно из самых масштабных исследований. Другая группа отслеживала сотни испытаний по онкологии, зарегистрированных на clinicaltrials. gov, и выяснила, что только одно из пяти испытаний имело опубликованные в течение двенадцати месяцев результаты, и только половина — опубликованные в течение трех лет результаты. В статье в «Британском медицинском журнале» сообщалось о том, что происходит, когда авторы из Cochrane пытаются получить неопубликованные данные у людей, проводящих испытания: половина запросов была отклонена.²⁵ Меньше всего помощи оказывали производители: были длительные отсрочки, всевозможные сложности, частые сопутствующие запросы и, в конечном счете, меньшее количество информации.

В октябре 2012 года организация IQWiG — немецкий аналог организации NICE — опубликовала статью, в которой описывалось, как производитель ингаляционного инсулина Exubera отказался предоставить результаты клинических испытаний.²⁶ На той же самой неделе в передовице журнала New England Journal of Medicine пояснялось: «Значительные примеры утраченной информации являются важной проблемой, подрывающей научное кредо каузальных заключений, основанных на клинических испытаниях».²⁷ Также продолжали просачиваться доказательства по актуальным проблемам. В апреле в журнале PLoS One появилась статья, в которой было отражено, что только треть рецензентов научных журналов при принятии решения о публикации удосуживаются проверить, надлежащим ли образом зарегистрировано испытание.²⁸

В то же самое время индустрия отчаянно пыталась подорвать эти открытия. Соответствие информации в Акте поправки Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ по обязательной регистрации результатов на clinicaltrials.gov (это смогли выполнить только 22 %) ставилось под сомнение, что еще больше доказывало необходимость простого ежедневного народного аудита. Камнем преткновения явились просьбы компаний о продлении сроков или споры о том, что конкретное испытание вообще должно быть изъято из отчета. Эта ломаная система неизбежно породила хаос и противоречия там, где просто должна быть ясность. В одном интервью для журнала Nature Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ заявило о том, что указанная цифра — 22 % — неверная и что имеются всего 15 случаев просроченных результатов: ничтожная часть. Затем в журнале Nature попросили исследовательское агентство Национального института здоровья правительства США провести неофициальный аудит, в ходе которого выяснилось, что только в 50 % случаев индустрия действует в соответствии с требованиями (а в случае с Национальным институтом здоровья еще хуже: выяснилось, что из собственных испытаний опубликовано только одно из пяти). Тем временем некоторые внутренние исследования Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ на тот период показывают соответствие на 65 %. Индустрия триумфально выставляет напоказ цифру 65 %, но она по-прежнему отвратительна.

И более того, она явилась результатом тайного аудита, который никогда не был опубликован или обсужден публично. Этот аудит представлен только некоторыми исследованиями с неизвестной методикой, и информация не была предоставлена и исходила от той же самой организации, которая заявила, что просрочено всего 15 испытаний. Наряду с этой чехардой опубликован аудит компании Prayle в «Британском медицинском журнале», и в нем открыто указываются используемые компанией методы, и более того, предоставлен полный набор данных — огромные файлы, где перечисляются все до единого испытания, рассмотренные компанией, и каждому испытанию «вынесен» приговор по соответствию. Аудит может скачать любой, кто захочет с ним ознакомиться.²⁹ В то время как все исследования могут иметь погрешности, это единственный аудит, где мы можем посмотреть на эти погрешности собственными глазами и обсудить их.

Но были там не только отрицание и мрак. Некоторые компании пошли куда более завидным путем, наряду с GSK, на это мы и надеемся. Компания Roche заявила, что рассмотрит публикацию отчетов клинических испытаний, хотя механизм пока не ясен и Roche не смогла присоединиться к GSK в активной кампании продвижения гласности, подключившись к AllTrials. Надеюсь, она изменит свое мнение, а вы вдохновите ее на это.

Другие пошли еще дальше. Американская компания MedTronic совместно с группой исследователей из Йеля публикует личную информацию пациентов по лечению, чтобы улучшить результаты в хирургии позвоночника, и это по-настоящему доблестно, потому что результаты показывают, что продукция имеет весьма ограниченные преимущества.30 Это что, акт массового самоубийства? Не уверен. Мне всегда нравилось простое ясное правило, без всяких исключений требующее, чтобы все компании публиковали результаты и конкурировали на уровне высоких этических стандартов. Я по-прежнему верю, что это оптимальный результат, но сейчас я еще вижу, что разнообразие на рынке относительно прозрачности информации может активно создавать финансовый стимул компаниям, чтобы они делали правильные вещи. Причину можно легко отследить на одном примере.

Давайте представим, что существуют два лекарства от раннего слабоумия, изготовленные двумя разными компаниями. Оба лекарства имеют идентичные преимущества. Это последняя ссылка на математику в этой книге. Скажем, например, что ваши шансы не испытать резкого ухудшения точно на 35 % выше, если вы примете одно из этих двух лекарств, а не плацебо. Но затем давайте примем, что одно из этих лекарств изготовлено компанией, имеющей твердое подтверждение тому, что она придерживается гласности: она не просто говорит правильные вещи, она предоставляет полные отчеты клинических исследований по всем проведенным ей испытаниям (мы представляем, что это будет в 2016 году или позже); и также компания хорошо проявила себя в предоставлении данных внешним исследователям. Другое лекарство, тем временем, изготовлено компанией, чьи сотрудники активно глумятся над самой идеей того, что вы можете осмелиться попросить их предоставить результаты испытаний; компания принимает участие в грязных проделках индустрии, пытающейся очернить сами попытки получить информацию; она подает жалобы и лоббирует законодателей и правительство для предотвращения предоставления информации. И так далее.

Какое лекарство вы захотите принять в такой ситуации? Помните, в цифровом выражении обе компании имеют идентичное преимущество: обе увеличивают ваш шанс предотвратить ухудшение состояния точно на 35 %. Но действительно ли идентичны эти цифры? Мы знаем, существует фоновый рейтинг отсутствующих испытаний, и мы можем резонно предположить, что это применимо ко всем испытаниям, независимо от их происхождения. Кроме того, мы знаем, что когда результаты утрачиваются, имеется тенденция к преувеличению положительных свойств препаратов. Мы, вероятно, не можем знать наверняка, имеют ли отдельные лоббирующие, предъявляющие иски, клевещущие и проводящие кампании организации скрытую нелестную информацию. Но в итоге, если мы перестрахуемся и все прочее будет находиться в равных условиях, вы действительно хотели бы предпочесть лекарство от такой компании лекарству от компании, к которой не было нареканий?

Я знаю, чего бы я хотел.

Но, в самом деле, только вы можете это исправить. Спустя годы поразительно слабого прогресса в деле утраченных результатов испытаний внимание широкой публики привело к подвижкам. Определенная клевета, которую выливают на людей, осмелившихся поделиться этой проблемой с общественностью, для меня является ясным подтверждением того, что интерес публики является самым мощным подходом. Воистину вдохновляет феноменальный прогресс с группами пациентов. Но только объединенный фронт и крупная общественная кампания могут поставить эту проблему на повестку дня перед политиками и улучшить ситуацию. Итак, пожалуйста, включайтесь в кампанию AllTrials. Если вы член профессиональной организации, группы пациентов, университета или компании, попросите других сделать то же самое. Если у них есть хоть тень сомнения, попросите их связаться с нами через alltrials.net, и мы поговорим с ними.

Сейчас происходит очень многое: запросы во многих странах, Европейское законодательство, волны народной поддержки популярного мнения, «обстрел» новых открытий, культурные сдвиги в регулирующих органах, лидерство отдельных личностей в индустрии и так далее. Но все это происходило и раньше, не принося успеха. Окошко приоткрылось ненадолго, и многие-многие люди пытаются предотвратить его защелкивание. Во благо пациентов, ради репутации медицины и фармацевтической индустрии у нас есть всего один новый шанс прямо сейчас добиться истинных изменений. Надеюсь, вы поможете нам не упустить этот шанс.

Глоссарий

ABPI — Ассоциация британской индустрии фармацевтики.

ACCME — Аккредитационный совет по непрерывному медицинскому образованию.

BNF — Британский национальный формуляр.

CME — Непрерывное медицинское образование.

CSR — Отчет по клиническим испытаниям.

EMA — Европейское медицинское агентство, европейский орган по контролю за лекарственными средствами.

FDA — Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ, американский орган по контролю за лекарственными средствами.

GCP — руководство по надлежащей клинической практике.

Generic drug (воспроизведенный лекарственный препарат) — когда лекарственный препарат только что изобретен, он принадлежит создавшей его компании, и никто больше не имеет право его изготавливать. Патент на лекарство обычно истекает через 18 лет после его регистрации и через 10 лет после его появления на рынке. После этого любая компания имеет право его копировать, как в случае с очень старыми лекарствами, такими как парацетамол или аспирин. Когда это происходит, вы не можете впредь делать хорошую прибыль на данном лекарстве.

GMC — Генеральный медицинский совет.

ICH — Международная конференция по гармонизации.

ICMJI — Международный комитет редакторов медицинских журналов.

JAMA — Журнал Американской медицинской ассоциации.

KOL — ключевые фигуры.

MHRA — Агентство Великобритании по контролю за оборотом лекарств и медицинских товаров.

NEJM — Медицинский журнал Новой Англии.

Off-label (не по показаниям) — лекарство выпускается на рынок регулирующим органом для продажи только по специфическим показаниям. Врачи могут использовать его для лечения другого заболевания, но такое применение будет считаться «не по показаниям».

Off-patent (срок действия патента подошел к окончанию) — на лекарство закончился патент (смотрите Generic drug).

PMCPA — Код медикаментов, отпускаемых по рецепту практикующим учреждением.

Publication bias (систематическая ошибка, связанная с предпочтительной публикацией положительных результатов исследований) — явление сокрытия нелестных или неинтересных результатов исследований.

SSRI — Селективный ингибитор обратного захвата серотонина.

Surrogate outcome (суррогатный эффект) — косвенно проявленный эффект препарата. Суррогатный эффект — это то, что проще измерить как, например, уровень холестерина или кровяное давление, что, как мы надеемся, является надежным показателем результатов. Часто они не так хорошо прогнозируют реальное положение вещей, как мы думаем.

Благодарности, другие книги и сообщения об ошибках

Меня учило, корректировало, направляло, вводило в заблуждение, развлекало и вдохновляло очень большое количество людей, включая Джона Кинга, Лиз Пэррет, Стива Роулза, Марка Пилкингтона, Шалин Синг, Алекса Ломаса, Лайама Смита, Джози Лонг, Иана Робертса, Тима Минчина, Иана Сэмпла, Карла Хенегана, Ричарда Лемана, Дару О’ Брайан, Пола Гласзиу, Хильду Бастиан, Саймона Уэсли, Сисли Марстон, Арчи Кохрана, Уильяма Ли, Брайана Кокса, Срирама Рамагопалана, Хинда Халифеха, Мартина Мак-Ки, Кори Доктороу, Эвана Харриса, Мур Грей, Аманду Бёрлз, Роба Мануэля, Тобиаса Саржена, Анну Пауэл-Смит, Тьерда ван Стаа, Робина Инка, Родди Мэнсфилда, Рами Тзабара, Фила Бейкера, Джорджа Дэйви-Смита, Дэвида Песковица, Шарлотту Уотербот О’Брайан, Патрика Мэтьюса, Гайлх Уокли, Клэр Герада, Энди Льюиса, Сьюзи Уитвелл, Хэрри Меткаф, Джимпи, Дэвида Колкхона, Луи Бёртона, Саймона Синга, Вогана Бэлла, Ричарда Пето, Луи Кроу, Джулиана Пето, Ника Мэйлера, Роба Олдриджа, Милли Марстон, Тома Стейнберга, Майка Джея, Эмбера Маркса, Рега, маму, папу, Джоша, Рафа, Элли и Лу. Я многим обязан ныне покойным Пэт Каванаг, Розмари Скулар, Ларе Хью-Янг, Зу Росс и особенно восхитительной Саре Боллард. Роберт Лэйси редактировал формат моих последних двух книг и был очень мягок со мной. Многое для меня сделал Луи Хейнс.

Эта книга была усовершенствована за счет некоторых инструментов: Zotero, Scrivener, Evernote, ReaditLater, IntervalTimer и Repligo. AntiSocial — программа, которая необратимо выбивает Twitter и Gmail на вашем компьютере во время работы: я настоятельно вам ее рекомендую. В последние годы я веду дневные работы, поддерживаемые Национальным институтом исследований в сфере здравоохранения, организациями Scott Trust и Wellcome Trust, колледжем Наффилд в Оксфорде и Национальной системой здравоохранения, и получаю социальную стипендию по экономической программе Оксфордского университета бизнеса.

Читатели нам очень важны, и различные люди связывались со мной после публикации текста, чтобы поделиться своими мыслями, помогая мне понять, где были неясности, какие типы пробелов существовали, и предлагали небольшие изменения, за которые я очень им благодарен.

В медицине, основанной на фактах, существует шутка о том, что, когда вы думаете, что у вас появилась идея, вероятно, Иэн Чалмерс написал о ней в своем эссе 15 лет назад. Он помог определить многие ключевые идеи в медицине, основанной на фактах, и указать проблемы. Надеюсь, я в достаточной степени отдал ему должное. Есть и другие ученые, чьи работы периодически всплывают: с некоторыми из них я знаком, с некоторыми нет: но когда вы видите их повторяющиеся имена в ссылках, будет справедливо сказать, что все мы на них опираемся. У многих из них в медицине имеются огромные заслуги, однако они не всегда бывают объективными. Многие люди, цитируемые в данной книге, подставили под удар свою репутацию или благосостояние во имя работы над серьезными систематическими проблемами в медицине. Они безгласные герои. Будет честью распространять их работы далее.

Существует множество превосходных обзорных статей по проблемам, поднятым в этой книге, и я обозначал их в ссылках везде, где это возможно. Я специально пытался найти статьи, которые находятся в свободном доступе (в частности, я ищу ссылки на журнал PLoS), хотя некоторые из них, к сожалению, по-прежнему находятся за пределами бесплатного доступа к информации научных журналов.

Также существует много великолепных книг, где затрагиваются некоторые из проблем ненадлежащего поведения со стороны фармацевтической индустрии, хотя все они ориентированы на США, многие почти десятилетней давности, и нигде не упоминается отсутствующая информация. Если вам нравится чтение научной литературы, могу порекомендовать несколько книг, оказавших на меня влияние.

Джером Кассирер был редактором Медицинского журнала Новой Англии, и в своей работе On the Take (2004 г.) он великолепно освещает вопросы маркетинга и то, как индустрия в США захватила непрерывное медицинское образование. Марсия Энгелл также была редактором Медицинского журнала Новой Англии, и в своей книге The Truth About Drug Companies (2005 г.) она впервые вынесла на широкую публику историю маркетинга, институтской коррупции и ненадлежащих фактов. Ричард Смит бывший редактор Британского медицинского журнала выражает свои мысли в книге The Trouble With Medical Journals (2006 г.). У Рэя Мойнихана существуют различные великолепные книги по медикализации. Дональд Лайт недавно редактировал The Risks of Prescription Drugs (2010 г.), где представлена хорошая коллекция современных проблем, особенно о нехватке инноваций. Мелоди Петерсон, ранее работавшая в газете New York Times, написала великолепную работу по маркетингу США Our Daily Meds (2008 г.). Карл Эллиотт — биоэтик, и его работа White Coat Black Hat (2007 г.) отлично раскрывает этические вопросы при тестировании лекарств. Том Неси написал замечательную работу по препарату «Виокс».

В то время, когда важно критиковать ненадлежащее поведение со стороны индустрии, меня поражает, что у народа так мало шансов прочитать о базовых техниках оценки новых лекарств, выяснить, что работает, а что приносит вред. Работа Testing Treatments (2006 г., второе издание 2011 г.) Иможен Эванс, Хэйзел Торнтон, Иэна Чалмерса и Пола Гласзиу остается единственной компетентной книгой по этой теме, с моей точки зрения, опубликованной на нескольких языках и имеющейся в свободном доступе онлайн на testingtreatments.org. (Нужно заметить, что я написал предисловие).

Работа Powerful Medicines (2005 г.) Джерри Эворна является первой попыткой от фармако-эпидемиолога научно объяснить побочные эффекты мониторинга публике. Работа How to read a paper Триши Гринхалга остается библией для студентов-медиков при критической оценке научных статей, и понять ее может каждый.

В итоге у меня нет сомнений, что в этой книге будут кое-какие ошибки, будь то небольшие промахи, неверная интерпретация или несправедливые пропуски. Должен сказать, что я написал ее, чтобы проиллюстрировать скрытые темы, а не для того, чтобы очернить какую-либо конкретную фармацевтическую компанию или лекарство; надеюсь, что критика распределена более-менее равномерно, в соответствии с долей рынка. Я, безусловно, не считаю какую-либо компанию лучше другой. Если вы действительно найдете фактические ошибки, дайте мне знать, и если это настоящая ошибка, я с радостью ее исправлю. Если возникнет сомнение, что какой-либо используемый мной пример просто неверен, я заменю его другими. Если вам хочется — если это присуще вашей природе и вы хотите так выглядеть в глазах окружающих, — вы можете указывать на ошибки с праведной яростью. Или можете просто указывать их. В обоих случаях я приму это с оптимизмом, но более того: я уверен, нет такой ошибки, которая бы поменяла аргументацию книги, поэтому ваша обратная связь поможет усилить аргументацию. Добавлю, что в Великобритании (особенно) существует мода, когда крупные компании преследуют писателей за поднятые ими критические вопросы в интересах общественности в сфере науки или здравоохранения. Я провел частично успешную кампанию для изменения законов о клевете в Британии. Даже когда судебные дела о клевете были успешны технически — хочу пояснить, что против меня они ни разу не возбуждались, — они часто подогревались репутацией истца. У народа есть сильное ощущение того, что клевета используется, чтобы разубедить людей поднимать законные вопросы или создавать тревожную обстановку, побуждающую писателей контролировать себя и уходить от критики. Я упоминаю об этом, потому что сам старался в своей книге быть очень аккуратным.

Если вы чувствуете, что оклеветали вас или вашу компанию или что здесь что-то попросту не соответствует действительности, я прошу вас написать мне, чтобы мы могли взглянуть на ваши тревоги и изменить или прояснит написанное, если это нужно. Я предлагаю это добровольно, без чувства страха или угрозы: я просто думаю над тем, как всё должно работать. Как я часто повторял в этой книге, описанные в ней проблемы являются систематическими и распространенными. Специфические истории, включенные в нее, даны для иллюстрации точек методологии, и эти точки будут иметь смысл только в том случае, если их приложить к реальным исследованиям. Я надеюсь, вы рассмотрите все истории, имеющие отношение к вам, в том духе, в каком это ожидалось, и сможете распознать истинную тревогу и интересы народа в поднятых вопросах.

Примечания

1. Bourgeois FT, Murthy S, Mandl KD. Outcome Reporting Among Drug Trials Registered in ClinicalTrials.gov. Annals of Internal Medicine. 2010;153(3):158-66.

2. Bero L, Oostvogel F, Bacchetti P, Lee K. Factors Associated with Findings of Published Trials of Drug-Drug Comparisons: Why Some Statins Appear More Efcacious than Others. PLoS Med. 2007 Jun 5;4(6):e184.

3. Kelly RE Jr, Cohen LJ, Semple RJ, Bialer P, Lau A, Bodenheimer A, et al. Relationship between drug company funding and outcomes of clinical psychiatric research. Psychol Med. 2006 Nov;36(11):1647-56.

4. Bekelman JE, Li Y, Gross CP. Scope and impact of nancial conicts of interest in biomedical research: a systematic review. JAMA 2003;289:454-65. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ 2003;326:1167-70.

5. Sismondo S. Pharmaceutical company funding and its consequences: A qualitative systematic review. Contemporary Clinical Trials. 2008 Mar;29(2):109-13.

6. Eyding D, Lelgemann M, Grouven U, Harter M, Kromp M, Kaiser T, et al. Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials. BMJ. 2010 Oct 12;341:c4737-c4737.

7. Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, Brett SJ, Castello-Cortes A, Brunner MD, et al. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N. Engl. J. Med. 2006 Sep 7;355(10):1018-28.

8. Expert Group on Phase One Clinical Trials: Final report [Internet]. 2006 [cited 2012 Apr 5]. Available from: http://www.dh. gov.uk/en/Publicationsandstatistics/Publications /PublicationsPolicyAndGuidance/DH_063117

9. Decullier E, Chan A-W, Chapuis F. Inadequate Dissemination of Phase I Trials: A Retrospective Cohort Study. PLoS Med. 2009 Feb 17;6(2):e1000034.

10. Cowley AJ, Skene A, Stainer K, Hampton JR. The effect of lorcainide on arrhythmias and survival in patients with acute myocardial infarction: an example of publication bias. International journal of cardiology. 1993;40(2):161-6. Iain Chalmers was the rst to raise TGN1412 and anti-arrhythmics as examples of the harm done when individual early trials are left unpublished. They are the best illustrations of this problem, but you should not imagine that they are unusual: the quantitative data shows that they are just two among many, many similar cases.

11. Antman EM, Lau J, Kupelnick B, Mosteller F, Chalmers TC. A comparison of results of meta-analyses of randomized control trials and recommendations of clinical experts. Treatments for myocardial infarction. JAMA. 1992 Jul 8;268(2):240-8.

12. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective Publication of Antidepressant Trials and its Inuence on Apparent Efcacy. N Engl J Med. 2008 Jan 17;358(3):252-60.

13. Here is the classic early paper arguing this point: Chalmers Iain. Underreporting Research Is Scientic Misconduct. JAMA. 1990 Mar 9;263(10):1405–1408.

14. Sterling T. Publication decisions and their possible effects on inferences drawn from tests of signicance or vice versa. Am Stat Assoc J 1959;54:30-4.

15. Sterling TD, Rosenbaum WL, Weinkam JJ. Publication decisions revisited the effect of the outcome of statistical tests on the decision to publish and vice-versa. Am Stat 1995;49: 108-12.

16. Bacon F (1645). Franc Baconis de Verulamio/Summi Angliae Cancellarii/Novum organum scientiarum. [Francis Bacon of St. Albans Lord Chancellor of England. A ‘New Instrument’ for the sciences] Lugd. Bat: apud Adrianum Wiingaerde, et Franciscum Moiardum. Aphorism XLVI (p.45–46).

17. Fowler T (1786). Medical reports of the effects of arsenic in the cure of agues, remitting feveres and periodic headachs. London: J Johnson, pp 105–107.

18. Hemminki E. Study of information submitted by drug companies to licensing authorities. Br Med J. 1980 Mar 22;280(6217): 833-6.

19. Lee K, Bacchetti P, Sim I. Publication of clinical trials supporting successful new drug applications: a literature analysis. PLoS Med 2008;5(9):e191.

20. Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G, Beermann B. Evidence b(i)ased medicine selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ 2003;326:1171-3.

21. Rising K, Bacchetti P, Bero L. Reporting Bias in Drug Trials Submitted to the Food and Drug Administration: Review of Publication and Presentation. PLoS Med. 2008 Nov 25;5(11):e217.

22. Scherer RW, Langenberg P, von Elm E. Full publication of results initially presented in abstracts. Cochrane Database Syst Rev 2007; 2: MR000005.

23. Song F, Parekh S, Hooper L, Loke YK, Ryder J, Sutton AJ, et al. Dissemination and publication of research ndings: an updated review of related biases. Health Technol Assess. 2010 Feb;14(8):iii, ix-xi, 1-193.

24. Dickersin K. How important is publication bias? A synthesis of available data. Aids Educ Prev 1997;9(1 SA):15–21.

25. Ioannidis J. Effect of the statistical signicance of results on the time to completion and publication of randomized efcacy trials. JAMA 1998;279:281-6.

26. Bardy AH. Bias in reporting clinical trials. Brit J Clin Pharmaco 1998;46:147-50.

27. Dwan K, Altman DG, Arnaiz JA, Bloom J, Chan AW, Cronin E, et al. Systematic review of the empirical evidence of study publication bias and outcome reporting bias. PLoS ONE 2008;3(8):e3081.

28. Decullier E, Lheritier V, Chapuis F. Fate of biomedical research protocols and publication bias in France: retrospective cohort study. BMJ 2005;331:19. Decullier E, Chapuis F. Impact of funding on biomedical research: a retrospective cohort study. BMC Public Health 2006;6:165.

29. Cronin E, Sheldon T. Factors inuencing the publication of health research. Int J Technol Assess 2004;20:351-5.

30. Song F, Parekh S, Hooper L, Loke YK, Ryder J, Sutton AJ, et al. Dissemination and publication of research ndings: an updated review of related biases. Health Technol Assess. 2010 Feb;14(8):iii, ix-xi, 1-193.

31. This was rst pointed out to me by Jamie Heywood from PatientsLikeMe, who spent huge resources trying and failing to replicate research ndings in another area of medicine. The last time I saw him we talked about writing up his idea that the likelihood of a claim being true is proportional to the cost of making it, and inversely proportional to the cost of refuting it. We’ve not done so, and until then, a description of our conversation is the only reference for this neat idea.

32. Begley CG, Ellis LM. Drug development: Raise standards for preclinical cancer research. Nature. 2012 Mar 28;483(7391): 531-3.

33. Harrabin R et al (2003). Health In The News, The King’s Fund, London, UK.

34. Forsyth, Alasdair J. M. 2001. Distorted? a quantitative exploration of drug fatality reports in the popular press. International Journal of Drug Policy 12, no. 5–6 (November 1): 435–453.

35. Dickersin K, Min YI, Meinert CL: Factors inuencing publication of research results: follow-up of applications submitted to two institutional review boards. JAMA 1992, 267:374–378.

36. Olson CM, Rennie D, Cook D, Dickersin K, Flanagin A, Hogan JW, Zhu Q, Reiling J, Pace B: Publication bias in editorial decision making. JAMA 2002, 287:2825–2828.

37. Lee KP, Boyd EA, Holroyd-Leduc JM, Bacchetti P, Bero LA. Predictors of publication: characteristics of submitted manuscripts associated with acceptance at major biomedical journals. Med J Aust 2006;184:621-6. Lynch JR, Cunningham MRA, Warme WJ, Schaad DC, Wolf FM, Leopold SS. Commercially funded and United States-based research is more likely to be published; good-quality studies with negative outcomes are not. J Bone Joint Surg Am 2007;89:1010-8. Okike K, Kocher MS, Mehlman CT, Heckman JD, Bhandari M. Publication bias in orthopaedic research: an analysis of scientic factors associated with publication in the Journal of Bone and Joint Surgery. J Bone Joint Surg Am 2008;90:595–601.

38. Epstein WM. Conrmation response bias among social work journals. Sci Techol Hum Values 1990;15:9-38.

39. Mahoney MJ. Publication prejudices:an experimental study of conrmatory bias in the peer review system. Cognitive Ther Res 1977;1:161-75.

40. Ernst E, Resch KL. Reviewer bias a blinded experimental study. J Lab Clin Med 1994;124:178-82.

41. Abbot NE, Ernst E. Publication bias: direction of outcome less important than scientic quality. Perfusion 1998;11:182-4.

42. Emerson GB, Warme WJ, Wolf FM, Heckman JD, Brand RA, Leopold SS. Testing for the Presence of Positive-Outcome Bias in Peer Review: A Randomized Controlled Trial. Arch Intern Med. 2010 Nov 22;170(21):1934-9.

43. Smith R. The Trouble With Medical Journals. RSM Books, UK; 2006.

44. Weber EJ, Callaham ML, Wears RL, Barton C, Young G. Unpublished research from a medical specialty meeting: why investigators fail to publish. JAMA 1998;280:257-9.

45. Kupfersmid J, Fiala M. A survey of attitudes and behaviors of authors who publish in psychology and education journals. Am Psychol 1991;46:249-50.

46. Song F, Parekh S, Hooper L, Loke YK, Ryder J, Sutton AJ, et al. Dissemination and publication of research ndings: an updated review of related biases. Health Technol Assess. 2010 Feb;14(8):iii, ix-xi, 1-193.

47. Gotzsche PC, Hrobjartsson a, Johansen HK, Haahr MT, Altmar DG, Chan A-W: Constraints on publication rights in industryinitiated clinical trials. JAMA 2006, 295:1645–1646.

48. Gornall, J. ‘Industry attack on academics.’ BMJ 338, no. mar09 1 (March 9, 2009): b736-b736.

49. Ibid.

50. Steinbrook R. Gag clauses in clinical-trial agreements. N. Engl. IJ. Med. 2005 May 26;352(21):2160-2.

51. Mello MM, Clarridge BR, Studdert DM. Academic medical centers’ standards for clinical-trial agreements with industry. N. Engl. J. Med. 2005;352(21):2202.

52. This is one of many stories for which I recommend delving into the horrible details, if you’re interested. A good place to start here is Prof David Colquhoun’s blog on the topic, with many links http://www.dcscience.net/?p=193 and this BMJ piece written by a lawyer, to keep the lawyers reading this book happy: Dyer C. Aubrey Blumsohn: Academic who took on industry. BMJ. 2009 Dec 15;339(dec15 1):b5293-b5293.

53. Wendler D, Krohmal B, Emanuel EJ, Grady C, for the ESPRIT Group. Why Patients Continue to Participate in Clinical Research. Arch Intern Med. 2008 Jun 23;168(12):1294-9.

54. McDonald AM, Knight RC, Campbell MK, Entwistle VA, Grant AM, Cook JA, et al. What inuences recruitment to randomised controlled trials? A review of trials funded by two UK funding agencies. Trials. 2006;7:9.

55. Simes RJ. Publication bias: the case for an international registry of clinical trials. Journal of Clinical Oncology. 1986 Oct 1;4(10):1529–1541.

56. Clarke M, Clarke L, Clarke T. Yes Sir, no Sir, not much difference Sir. JRSM. 2007 Dec 1;100(12):571–572.

57. Chalmers Iain. Underreporting Research Is Scientic Misconduct. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 1990 Mar 9;263(10):1405–1408.

58. Chalmers I. From optimism to disillusion about commitment to transparency in the medico-industrial complex. JRSM. 2006 Jul 1;99(7):337–341.

59. Their delegation was led by Frank Wells: his textbook on fraud is fantastic. I tell you this because you should understand that these are not all bad people with inherently secretive natures.

60. Sykes R. Being a modern pharmaceutical company. BMJ. 1998 Oct 31;317(7167):1172-80.

61. http://www.bmj.com/content/339/bmj.b4330.

62. De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, Haug C, Hoey J, Horton R, et al. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors. The Lancet. 2004 Sep 11;364(9438):911-2.

63. Mathieu S, Boutron I, Moher D, Altman DG, Ravaud P. Comparison of Registered and Published Primary Outcomes in Randomized Controlled Trials. JAMA. 2009 Sep 2;302(9):977-84.

64. Wieseler B, McGauran N, Kaiser T. Still waiting for functional EU Clinical Trials Register. BMJ. 2011 Jun 20;342(jun202):d3834d3834.

65. Prayle AP, Hurley MN, Smyth AR. Compliance with mandatory reporting of clinical trial results on ClinicalTrials.gov: cross sectional study. BMJ. 2012;344:d7373.

66. A good (but brief) overview of how to try and get info from nonacademic sources is here: Chan A-W. Out of sight but not out of mind: how to search for unpublished clinical trial evidence. BMJ. 2012 Jan 3;344(jan03 2):d8013-d8013.

67. You can read the letters and the report online. It’s a gripping read, with many interesting and nefarious details, so I highly recommend doing so: Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) www. mhra. gov. u. GSK investigation concludes [Internet]. [cited 2012 Apr 29]. Available from: http://www.mhra.gov.uk/Howweregulate/ Medicines/Medicinesregulatorynews/CON014153

68. This was SmithKline Beecham, before they merged with GlaxoWellcome and became GSK.

69. Strech D, Littmann J. Lack of proportionality. Seven specications of public interest that override post-approval commercial interests on limited access to clinical data. Trials. 2012 Jul 2;13(1):100.

70. Lenzer J, Brownlee S. Antidepressants: an untold story? BMJ 2008;336:532-4.

71. Wood AJ. Progress and deciencies in the registration of clinical trials. N Engl J Med. 2009;360(8):824-830

72. O’Connor AB. The need for improved access to FDA reviews. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2009;302(2):191.

73. http://www.prescrire.org/editoriaux/EDI33693.pdf

74. Decision of the European Ombudsman closing his inquiry into complaint 2560/2007/BEH against the European Medicines Agency. November 2010. http://www.ombudsman.europa.eu/ cases/decision.faces/en/5459/html.bookmark.

75. UK drug regulator destroys all the evidence after 15 years/ BMI[Internet]. Available from http://www.bmj.com/ rapid-response/2011/11/03/uk-drug-regulator-destroys-allevidence-after-15-years.

76. You might be unsurprised to hear that no large drug company has ever been prosecuted under the safety monitoring regulations in the UK.

77. This story is spread over various publications by the Cochrane team, and the account here is taken from their work, published responses from Roche, and discussions with the Cochrane team. The best place to get the early half of this story is this paper: Doshi P. Neuraminidase inhibitors the story behind the Cochrane review. BMJ. 2009;339. And for the second half, I recommend this open-access paper: Doshi P, Jefferson T, Del Mar C (2012) The Imperative to Share Clinical Study Reports: Recommendations from the Tamiu Experience. PLoS Med 9(4): e1001201. doi:10.1371/journal.pmed.1001201 http://bit.ly/HIbwqO

78. This is a fascinating and messy new area. The paper below gives a good summary of the importance of analysing full trial programmes, and the discrepancies found on Tamiu between papers and Clinical Study Reports: Jefferson T, Doshi P, Thompson M, Heneghan C, Group CARI. Ensuring safe and effective drugs: who can do what it takes? BMJ. 2011 Jan 11;342(jan11 1):c7258-c7258.

79. This is all from: Jefferson T, Doshi P, Thompson M, Heneghan C, Group CARI. Ensuring safe and effective drugs: who can do what it takes? BMJ. 2011 Jan 11;342(jan11 1):c7258-c7258.

80. Tom Jefferson, Lecture on Tamiu, BMJ Evidence 2011, London.

81. Tramer MR, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ. Impact of covert duplicate publication on meta-analysis: a case study. BMJ. 1997 Sep 13;315(7109):635-40.

82. Doshi P, Jefferson T, Del Mar C (2012) The Imperative to Share Clinical Study Reports: Recommendations from the Tamiu Experience. PLoS Med 9(4): e1001201. doi:10.1371/journal.pmed.1001201 http://bit.ly/HIbwqO

83. Cohen D (2009) Complications: tracking down the data on oseltamivir. BMJ 339: b5387.

84. If you’re interested in this story, the links to primary documents are all here: Diabetes drug ‘victory’ is really an ugly story about incompetence. Ben Goldacre, The Guardian. 2010 Jul 17 [cited 2012 May 2]; Available from http://www.badscience.net/ 2010/07/pharmaco-epidemiology-would-be-fascinatingenougheven-if-society-didnt-manage-it-really-really-badly/

85. Nissen SE. Setting the record straight. JAMA. 2010 Mar 24; 303(12):1194-5

86. Eichler H-G, Abadie E, Breckenridge A, Leufkens H, Rasi G. Open Clinical Trial Data for All? A View from Regulators. PLoS Med. 2012 Apr 10;9(4):e100i202.

87. This is a vast story, told well elsewhere. Start with Curfman GD, Morrissey S, Drazen JM. Expression of concern reafrmed. N. Engl. J. Med. 2006 Mar 16;354(11):1193.

88. Opinion: Misleading Drug Trials. The Scientist [Internet]. [cited 2012 May 15]. Available from: http://thescientist. com/2012/05/14/opinion-misleading-drug-trials/

89. The Yale Open Data Archive project, or YODA, is one good example of how this might look in the future.

1. I recommend the classic medical student textbook ‘Rang and Dale’: Rang & Dale’s Pharmacology. 6th ed. Churchill Livingstone; 2007. But also this, on the regulatory process around early drug development: Friedhoff LT. New Drugs: An Insider’s Guide to the FDA’s New Drug Approval Process for Scientists, Investors and Patients. 1st ed. PSPG Publishing, 2009.

2. Elliott C, Abadie R. Exploiting a research underclass in phase 1 clinical trials. New England Tournal of Medicine. 2008;358(22):2316.

3. Cohen LP. To screen new drugs for safety, Lilly pays homeless alcoholics: it’s ‘quick cash’ to habitues of Indianapolis shelters; it vanishes quickly, too. Wall St J (East Ed). 1996 Nov 14;A1, A10.

4. Abadie R. The Professional Guinea Pig: Big Pharma and the Risky World of Human Subjects. 1st ed. Duke University Press, 2010.

5. Helms R, editor. Guinea Pig Zero: An Anthology of the Journal for Human Research Subjects. 1st ed. Garrett County Press; 2006.

6. Tucker T. Great Starvation Experiment: Ancel Keys and the Men Who Starved for Science. 1st University of Minnesota Press Ed. University of Minnesota Press; 2008.

7. Gorkin L, Schron EB, Handshaw K, Shea S, Kinney MR, Branyon M, et al. Clinical trial enrollers vs. nonenrollers: The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Recruitment and Enrollment Assessment in Clinical Trials (REACT) project. Controlled Clinical Trials. 1996 Feb;17(1):46–59.

8. Sheppard VB, Cox LS, Kanamori MJ, Canar J, Rodriguez Y, Goodman M, et al. BRIEF REPORT: If You Build It, They Will Come. J Gen Intern Med. 2005 May;20(5):444-7.

9. ACRO CRO Market [Internet]. [cited 2012 Feb 11].Available from: http://www.acrohealth.org/cro-market1.html.

10. MacDonald T, Hawkey C, Ford I. Time to treat as independent. BMJ. 2010 Nov 30;341(nov30 2):c6837-c6837.

11. Kassirer T. On the Take: How Medicine’s Complicity with Big Business Can Endanger Your Health. Ch 8. 1st ed. Oxford University Press, USA; 2004.

12. Pharmaceutical CSO — Pharmaceutical Commercialization — Quintiles [Internet.] Available from: http://www.quintiles.com/ commercial-services/

13. DRUG TESTING GOES OFFSHORE August 8, 2005 [Internet]. [cited 2012 Feb 11]. Available from: http://money.cnn.com/ magazines/fortune/fortune_archive/200 5/08/08/8267653/index. htm

14. Thiers FA, Sinskey AJ, Berndt ER. Trends in the globalization of clinical trials. Nature Reviews Drug Discovery. 2008 Jan;7(1):13-4.