Внутренние болезни. Том 2 Коллектив авторов
Патология эритроцитов при наследственном микросфероцитозе обусловлена дефектами генов основных мембранных белков цитоскелета эритроцитов (рис. 5.5), а именно спектрина, гены и которого расположены в локусах хромосом 1q22-q23 и 14q23-q24.2 соответственно; анкирина (8р11.2 – 70 %), АЕ1 – обменника анионов (17q21-qter – 25 %) или белка 4.2 (15q15). Необходимо отметить, что, несмотря на отмеченные генетические дефекты и аномальные цитоскелетные белки, костный мозг этих больных продуцирует эритроциты нормальной формы. Однако ввиду того что часть мембраны не поддерживается белками цитоскелета, при прохождении синусов селезенки она утрачивается. В результате отношение площади эритроцита к его объему постепенно уменьшается. Клетки становятся сферическими (см. цв. вкл., рис. 5.6), а размеры их отчетливо уменьшаются. Общая деформабельность таких эритроцитов еще больше снижается. В итоге они не могут пройти в отверстия селезеночных синусов, захватываются макрофагами и разрушаются.
Клиническая картина. Клиническая симптоматика наследственного микросфероцитоза включает анемический синдром, желтуху, изменение костей скелета и спленомегалию. Анемический синдром, как правило, выражен умеренно. Проявление желтухи варьирует и во многом зависит от функционального состояния печени. Если она работает хорошо, желтухи может не быть даже при выраженном гемолизе. В случае же функциональной недостаточности печени даже умеренный гемолиз может сопровождаться выраженной желтухой. Почти у всех больных имеет место спленомегалия разной степени выраженности. Чрезвычайно характерны также такие изменения костей, как «башенный череп» и «высокое нёбо», которые являются прямым отражением ненормального развития плоских костей новорожденных в условиях резко активированного гемолизом эритропоэза. Основными осложнениями заболевания могут быть гемолитические и апластические кризы, а также желчнокаменная болезнь.
Диагноз заболевания ставится при наличии у больного повторяющейся в течение жизни желтухи, отмеченных выше изменений со стороны костной системы и спленомегалии при выявлении подобных симптомов у нескольких членов семьи. Подтверждается диагноз обнаружением в крови микросфероцитов (менее 6 в диаметре), увеличенным содержанием ретикулоцитов, активацией эритроидного ростка в костном мозге, выявлением укороченной длительности жизни эритроцитов после мечения их Сr51. Осмотическая стойкость эритроцитов при наследственном микросфероцитозе может быть снижена, хотя у некоторых больных это становится очевидным только после суточной инкубации эритроцитов при температуре 37 °C. С другой стороны, спонтанный лизис эритроцитов после 48-часовой их инкубации по сравнению с контролем может быть увеличен во много раз. Содержание гемоглобина крови обычно превышает 90 г/л, но в период кризов может резко снижаться. При обострении может быть отмечено повышение в крови непрямого билирубина, увеличенное содержание в кале стеркобилиногена и стеркобилина, а в моче – уробилиногена и уробилина. При ультразвуковом исследовании печени может быть выявлен холелитиаз.
Дифференциальный диагноз микросфероцитарной анемии следует проводить с другими гемолитическими и негемолитическими анемиями и различными видами желтух, в том числе доброкачественных. В отличие от других гемолитических анемий, диагноз микросфероцитарной анемии ставится с учетом наследственной природы заболевания, возможности характерных изменений плоских костей и выраженности феномена микросфероцитоза.
Отличить микросфероцитарную анемию от негемолитических желтух помогает выраженный микросфероцитоз и ретикулоцитоз в крови, снижение осмотической стойкости эритроцитов, наличие в костном мозге компенсаторной реакции эритроидного ростка на гемолиз, а также обнаружение спленомегалии без признаков портальной гипертензии. В трудных случаях могут помочь молекулярно-биологические исследования генов.
Лечение. Единственным способом лечения микросфероцитарной анемии является спленэктомия.
Наследственный эллиптоцитоз. Другим видом врожденной эритроцитопатии является эллиптоцитоз (см. цв. вкл., рис. 5.7).
В основе заболевания лежат мутации тех же генов и цепей спектрина, расположенных соответственно в локусах хромосом 1 (1q22-q23) и 14 (14q23-q24.2), а также белка 4.2 и гликофорина С, гены которых расположены в локусах хромосом 15 (15q15) и 2 (2q14-q21) соответственно. Что касается окончательных причин различия в форме эритроцитов при микросфероцитозе и эллиптоцитозе, они до конца не ясны.
Клиническая картина, принципы диагностики и терапии напоминают таковые при наследственном микросфероцитозе.
Гемолитическая анемия, связанная с дефицитом в эритроцитах глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. В силу особенностей структуры эритроцита человека, не содержащего ни ядра, ни митохондрий, ни рибосом, единственным источником его энергии является глюкоза. Она диффундирует в эритроцит из плазмы крови и превращается в глюкозо-6-фосфат. Подавляющая часть глюкозо-6-фосфата (до 90 %) используется в ходе анаэробного гликолиза, остальной – с помощью пентозофосфатного шунта. Основным ферментом, участвующим в превращении глюкозы и энергоснабжении эритроцита, является глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа (Г6ФД), которая необходима для синтеза никотинамиддинуклеотидфосфата и глютатиона. В итоге при недостатке данного фермента в эритроците он недополучает и никотинамиддинуклеотидфосфат, и глютатион. В то же время известно, что восстановление глютатиона является основным механизмом защиты гемоглобина и мембран эритроцитов от окисления и, следовательно, от разрушения под действием многих окисляющих веществ, в том числе лекарств.
Дефицит Г6ФД связан с Х-хромосомой и поэтому поражает в основном мужчин. Он зарегистрирован приблизительно у 200 млн человек, живущих в основном в Средиземноморье, на Ближнем Востоке, в Западной Африке и Юго-Западной Азии.
Клиническая картина. Дефицит Г6Д обнаруживает себя в клинике острым внутрисосудистым гемолизом, который часто возникает на фоне острых инфекционных или каких-то других заболеваний, а также после приема различных медикаментов или еды конских бобов. Клинические проявления гемолиза обычно обнаруживают себя на 2 – 5-й день после воздействия провоцирующего агента. Выраженность симптомов может быть различной – от легкой желтушности до острой почечной недостаточности. Главными же признаками внутрисосудистого гемолиза будут лихорадка (как при малярии), боли в пояснице, появление темной или черной мочи из-за присутствия в ней гемоглобина.
Лабораторная диагностика. В межкризовый период картина крови не изменена. В период криза выявляется анемия, иногда очень тяжелая, с фрагментированными эритроцитами, тельцами Гейнца (окисленный денатурированный гемоглобин) (см. цв. вкл., рис. 5.8) в ретикулоцитах, повышенным ретикулоцитозом. При биохимическом исследовании в крови находят свободный гемоглобин, уменьшение содержания связывающего свободный гемоглобин гаптоглобина и умеренное повышение непрямого билирубина. В моче также обнаруживают свободный гемоглобин, а при умеренном гемолизе и наличии клеточного осадка – гемосидерин. В связи с тем, что количество Г6ФД в ретикулоцитах и молодых эритроцитах выше, чем в зрелых, дефицит этого фермента у больного может быть временно замаскирован. Однако повторное определение Г6ФД после купирования криза выявляет его дефицит.
Диагноз Г6ФД-дефицитной гемолитической анемии ставится на основе характерных особенностей гемолиза. В частности, появления на фоне инфекции или приема лекарств немотивированно высокой температуры тела, болей в пояснице, гемоглобинемии, гемоглобинурии и характерной для нее темной мочи, а также снижения гаптоглобина крови. Окончательный диагноз ставится после выявления у больного дефицита Г6ФД.
Дифференциальный диагноз этой формы гемолитической анемии проводится с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (болезнь Маркиафава – Микели) и гемолизиновой формой приобретенной гемолитической анемии (см. ниже).
Лечение показано только при гемолитическом кризе. Оно начинается с немедленной отмены вызвавшего гемолиз препарата (делагил, фенацетин, аспирин в больших дозах, сульфаниламиды, нитрофураны, ПАСК и т. д.). Проводится инфузионное введение физиологического раствора, направленное на профилактику острой почечной недостаточности. В тяжелых случаях проводят обменные переливания крови и методы экстракорпоральной детоксикации. Трансфузия эритроцитарной массы показана только в случае тяжелой анемии. При этом в качестве доноров не должны использоваться родственники больного, у которых также может иметь место дефицит Г6ФД.
Профилактика гемолитических кризов заключается в своевременной диагностике заболевания, в том числе у родственников больного, тщательном опросе больных перед дачей лекарств о наличии гемолитических кризов в анамнезе, а также в объяснении больным необходимости осторожного обращения с лекарствами в будущем.
Гемоглобинопатии – это группа гемолитических анемий, обусловленных врожденным дефектом структуры глобина. Описано около 200 клинически значимых гемоглобинопатий, в основе которых лежат мутации глобина. Однако только некоторые из них сопровождаются развитием анемического синдрома.
Этиопатогенез. В норме кровь взрослых людей содержит три типа гемоглобина. Основным является гемоглобин А (Hb A), состоящий из двух -цепей и двух -цепей глобина (22). На него приходится 96 – 98 % всего гемоглобина (см. цв. вкл., рис. 5.9).
В гемоглобинах F и А2, которые составляют соответственно 1 – 2 % или 2 – 3 % от общего содержания гемоглобина, -цепь глобина заменяет -цепь (Hb F – 22) или -цепь (Hb A2 – 22). Синтез каждой цепи глобина кодируется отдельными генами, которые находятся на хромосомах 11 и 16. Наиболее часто встречающиеся гемоглобинопатии (S,CиЕ)обусловлены аномалией -цепей глобина, а -цепь при этом нормальная. Значительно реже встречается наследование двух различных патологических вариантов -цепи глобина, по одному от каждого из родителей – двойная гетерозиготная гемоглобинопатия, примером которой является гемоглобинопатия SC. Среди гемоглобинопатий, связанных с Hb S, только гомозиготные или двойные гетерозиготные варианты обнаруживают выраженные клинические проявления. Напротив, нестабильные подварианты гемоглобина встречаются только при гетерозиготных вариантах, поскольку гомозиготные обычно несовместимы с жизнью.
Структурные особенности примерно 90 % аномальных гемоглобинов заключаются в замещении одной аминокислоты. Хорошей иллюстрацией гемоглобинопатии может быть серповидно-клеточная анемия.
Серповидно-клеточная анемия (СКА) – это врожденная гемолитическая анемия, обусловленная носительством гемоглобина с измененной структурой, получившего название Hb S.
Эпидемиология. СКА была описана Herrick в 1910 г. Она встречается во всех регионах мира, хотя чаще в неблагополучной по малярии Африке. В Европе больше всего носителей Hb S приходится на жителей Средиземноморья и Кавказа. С другой стороны, в силу сложившихся исторических особенностей формирования населения в США СКА с 72 000 зарегистрированных больных среди наследственных патологий стоит на первом месте.
Патогенез. Суть заболевания состоит в точечной мутации в 6-м кодоне гена -цепи глобина, следствием чего является замещение глютаминовой кислоты на валин. Включение s-цепи в тетрамер приводит к образованию Hb S. Нерастворимость деоксигенированного Hb S приводит к его полимеризации и, как следствие, к снижению деформабельности и образованию серповидных эритроцитов (см. цв. вкл., рис. 5.10). В основе заболевания лежит точечная мутация в гене -цепи глобина, расположенного на хромосоме 11 в локусе 11р15.4. В результате точечной GAG D GTG мутации в 6-м кодоне -цепи глобина формирующаяся в результате трансляции -цепь глобина получает вместо глутаминовой кислоты валин. В свою очередь, включение таких s-цепей в состав тетрамера глобина приводит к тому, что из-за плохой растворимости Hb S в условиях деоксигенации или высокой концентрации гемоглобина он полимеризуется. Это приводит к нарушению естественной деформабельности эритроцитов и к их серповидноклеточности (см. цв. вкл., рис. 5.11). Естественно, что, проходя по сосудистому руслу и селезенке, такие эритроциты повреждаются, разрушаются и, более того, ответственны за закупорку части мелких сосудов и ишемию снабжаемых ими органов и тканей.
Клиническая картина. Клинические проявления СКА вариабельны и более выражены при гомозиготном (Hb SS), чем при гетерозиготном (Hb SC) варианте. Обострение заболевания носит кризовый характер. При этом часть больных в межкризовый период чувствуют себя хорошо, в то время как крайне тяжелые варианты могут закончиться летальным исходом еще в раннем детском возрасте. В качестве провоцирующих кризы факторов выступают: 1) инфекции; 2) стресс; 3) обезвоживание и увеличение осмолярности плазмы; 4) снижение парциального давления О2 в крови; 5) холод; 6) применение сосудосуживающих препаратов; 7) некоторые другие реже встречающиеся причины. Как правило, заболевание себя не проявляет до тех пор, пока не произойдет замена Hb F на Hb S, что обычно имеет место через полгода. Ведущее место в клинике занимают периодически возникающие боли в различных участках тела и хроническая гемолитическая анемия, протекающая по типу кризов с внесосудистым компонентом гемолиза. Из других проявлений характерны тяжелые инфекции, как правило, начинающиеся уже в раннем детстве. Кроме гемолитических кризов возможно развитие апластических кризов. Серповидноклеточный криз характеризуется появлением острых болей в костях, спине, животе, конечностях, в области печени и/или селезенки. Как уже говорилось, болевой синдром связан с окклюзией сосудов и развитием инфарктов в тканях, на фоне которых нередко имеет место присоединение органной и полиорганной недостаточности. В частности, та же причина лежит в основе повышнной склонности к инфекциям, когда из-за множественных тромбозов сосудов и синусов селезенки развивается функциональная аспления. Наконец, такой же генез свойственен и неврологическим осложнениям (ишемические и геморрагические инсульты с развитием парезов, параличей, судорог, головных болей, рвоты, фотофобии). Здесь необходимо подчеркнуть, что у больных СКА могут быть немые крупные множественные инфаркты мозга, которые могут приводить к необъяснимому другими причинами снижению интеллекта и памяти.
Крайне характерно, хоть и вариабельно, при СКА поражение паренхимы печени, желчевыводящей системы и почек. Так, желчнокаменная болезнь проявляется уже в детском возрасте. Как вариант серповидно-клеточного криза часто развивается острый печеночный криз с некрозом гепатоцитов, который проявляет себя гепатомегалией, нарастанием желтухи, лихорадкой, увеличением АСТ и билирубина. Как правило, длительность печеночного криза не превышает двух недель, но может индуцировать печеночную недостаточность. Другим вариантом печеночного криза у больных СКА является острый печеночный криз с секвестрацией, который проявляется быстрым увеличением размеров печени и падением уровня гемоглобина в крови. Следующим вариантом печеночного криза может быть острый печеночный криз с внутрипеченочным холестазом, который проявляется выраженной гипербилирубинемией (без увеличения температуры), болями в печени, лейкоцитозом, печеночной недостаточностью и в конечном итоге приводит к смерти. Кроме того, в генезе поражения печени у больных СКА могут участвовать также вирусный гепатит или аутоиммунный гепатит и гемосидероз.
Поражение почечных сосудов и клубочков (см. цв. вкл., рис. 5.10) сопровождается развитием острой или хронической почечной недостаточности. При этом как во время гемолитического криза, так и длительное время после него могут иметь место: гипостенурия, протеинурия, гематурия и снижение клубочковой фильтрации. Неудивительно, что в этих условиях довольно часто развивается вторичная артериальная гипертензия.
Далее больным СКА свойственно поражение сердца и легких, в частности развитие острого инфаркта миокарда или ишемической кардиомиопатии с присоединением тяжелой сердечной недостаточности. В свою очередь, нарушение микроциркуляции в легких и тромбозы легочных сосудов предрасполагают к развитию отека легких и тяжелой легочной гипертензии. Из других проявлений заболевания следует упомянуть о: а) частом снижении зрения, связанном с развитием ретинопатии; б) некрозах и язвенных поражениях кожи; в) возможности изменения конфигурации костей черепа и замедления физического и психического развития пациентов.
Для женщин с СКА характерны дисменорея, поликистоз яичников, фиброматоз молочных желез, а в случае беременности – высокий риск летальных осложнений как для матери, так и для плода, а для мужчин – приапизм, импотенция и, реже, гипогонадизм.
Лабораторные данные. Гипохромные микроцитарные дискоциты в мазках крови свойственны Hb SC, нормохромные эритроциты – Hb SS- и Hb S+ -талассемиям. При всех вариантах СКА встречается пойкилоцитоз. Характерно также снижение гематокрита, числа эритроцитов и показателей гемоглобина крови как в межкризовый период, так и в период криза. Практически у всех больных имеет место ретикулоцитоз. Он меньше выражен при Hb S+ -талассемия подварианте, а больше – в период гемолитического криза. Характерно появление Howell-Jolly телец в эритроцитах. В то же время только Hb SS-подварианту заболевания свойственны повышенный лейкоцитоз и тромбоцитоз. Наконец, характерные для СКА увеличение неконъюгированного билирубина, лактатдегидрогеназы, снижение гаптоглобина отражают степень гемолиза.
Диагноз. Мысль о СКА возникает у врача при наличии у больных признаков хронической гемолитической анемии врожденного характера, протекающей на фоне тяжелых инфекций и сопровождающейся ишемическими болями различной локализации. Подтверждает диагноз наличие в мазках крови серповидно-клеточных эритроцитов, а также электрофоретические и молекулярно-биологические исследования, направленные на предмет выявления Hb S. Что касается разграничения различных подвариантов заболевания, в частности Hb SS, Hb SC или Hb S+ -талассемия, для достижения этой цели необходимо проведение специальных исследований. Среди них: а) электрофорез гемоглобина на целлюлозоацетатной пленке при рН 8,4; б) электрофорез гемоглобина на цитратном агаре при рН 6,2; в) тест на растворимость гемоглобина; г) ДНК-типирование (ПЦР, рестрикционный анализ, аллель-специфическая гибридизация и др.). В меньшей мере разграничению подвариантов СКА помогает анализ морфологии эритроцитов. В частности, серповидные эритроциты имеют место при гомозиготной (Hb SS) СКА, а мишеневидные эритроциты – при сочетании СКА с -талассемией.
Дифференциальный диагноз следует проводить с другими гемолитическими анемиями наследственного характера, в частности с эритроцитопатиями. В отличие от микросфероцитоза и эллиптоцитоза, в мазках крови больных СКА присутствуют характерные серповидные эритроциты, которые первым двум патологиям не свойственны. Кроме того, для СКА характерны периодически возникающие боли в различных участках тела, нередко заканчивающиеся инфарктами, а также тяжело протекающие инфекции. Вместе с тем для окончательной верификации СКА и ее подвариантов крайне желательно определение гемоглобина Hb S по перечисленным выше методикам.
Лечение. Хотя радикального лечения СКА пока не придумано, основные симптомы заболевания могут быть устранены или смягчены при увеличении объема выпиваемой жидкости, использовании анальгетиков, антибиотиков и, в случае необходимости, заместительной терапии донорскими эритроцитами в объеме, обеспечивающем поддержание гемоглобина крови на уровне 100 г/л. При этом доля Нb S должна составлять < 50 %.
Поскольку увеличение в крови фетального гемоглобина, имеющего более низкое сродство к кислороду, уменьшает выраженность тканевой гипоксии, то назначение препаратов, увеличивающих количество Hb F у больных серповидно-клеточной анемией, можно рассматривать как компонент патогенетической терапии. С этой целью используют: 1) гидроксимочевину (0,15 – 0,3 мг/кг), которая увеличивает содержание Hb F путем торможения рибонуклеотид-редуктазы;
2) 5-азацитидин (гипометилирование ДНК – увеличение экспрессии гена -глобина и, отсюда, увеличение Hb F); 3) децитабин (гипометилирование ДНК с увеличением экспрессии гена -глобина и нарастанием Hb F); 4) аргинин бутират (ингибитор гистондеацетилазного комплекса); 5) эритропоэтин.
Важным компонентом лечения СКА является профилактика развития гемолитического криза с учетом перечисленных выше факторов риска. В этом плане особое значение имеет профилактика инфекций. В то же время профилактика тромбозов до конца не разработана, поскольку за их генез при СКА ответственны не только гиперкоагуляционный синдром и нарушение реологических свойств крови, но и изменение антитромботической и адгезивной функции эндотелия. По-видимому, более предпочтительно в этой ситуации назначение дезагрегантов, чем прямых антикоагулянтов, хотя в период гемолитического криза может быть оправданно также применение низкомолекулярных гепаринов. Поскольку устранение наблюдающегося во время гемолитического криза болевого синдрома может предотвратить нежелательный для СКА спазм периферических сосудов, уменьшить тканевую гипоксию и дальнейшее нарастание гемолиза, оно патогенетически значимо. С этой целью обычно используют как наркотические, так и ненаркотические анальгетики, вазодилатирующие препараты, антикоагулянты, дезагреганты, гидратацию и ингаляцию кислорода.
При тяжелом течении СКА возможно выполнение аллогенной трансплантации костного мозга, эффективность которой составляет около 70 %.
В качестве профилактики гемосидероза должны применяться хелаторы железа под контролем уровня ферритина. Так как у больных на фоне гемолиза и активного эритропоэза имеет место повышенное потребление фолиевой кислоты, показано профилактическое применение фолиевой кислоты в дозе 2 – 3 мг/сут.
Апластические кризы, которые, как правило, азвиваются у детей после парвовирусной инфекции, могут потребовать адекватных трансфузий эритроцитов. В этом случае восстановление гемопоэза обычно происходит спонтанно в течение 10 – 14 сут. Вместе с тем следует помнить, что длительная заместительная терапия донорскими эритроцитами может привести к аллосенсибилизации пациентов, что диктует врачам необходимость применения эритроцитарных сред с учетом индивидуального подбора донора, а также использование фильтрованных, отмытых или размороженных эритроцитов.
5.5.2. Приобретенные гемолитические анемии
Эту довольно обширную группу ГА представляют заболевания как иммунной, так и неиммунной природы. Первые связаны с выработкой в организме агглютинирующих антител различных классов к эритроцитам больного, вторые – с повреждающим действием химических и физических факторов окружающей среды, а также клапанных и сосудистых протезов.
В группу иммунных ГА входят заболевания, при которых разрушение эритроцитов происходит под влиянием антител. Среди них выделяются изоиммунные, трансиммунные, гетероиммунные и аутоиммунные анемии.
В то же время по характеру повреждающих эритроциты антител иммунные гемолитические анемии могут быть: а) с неполными тепловыми агглютининами; б) с тепловыми гемолизинами; в) с полными холодовыми агглютининами; г) с двуфазными гемолизинами, причем появление в крови больного агглютининов способствует развитию внесосудистого гемолиза, а гемолизинов – внутрисосудистого.
Клинический опыт показывает, что наибольший удельный вес в группе приобретенных иммунных ГА (до 97 %) приходится на анемии с неполными тепловыми агглютининами. В большинстве случаев гетероиммунных гемолитических анемий к выработке антител приводят инфекции или лекарства, которые в этом случае выполняют роль провоцирующего синтез антител гаптена. В случае же аутоиммунных ГА ведущее место в патогенезе гемолитического синдрома имеет срыв исходной толерантности лимфоцитов к собственным клеткам организма.
Иммунная гемолитическая анемия с тепловыми агглютининами. Эта форма ГА может начинаться по-разному. Реже имеет место очень бурный процесс, чаще – подострый и даже хронический. В первом случае на фоне полного благополучия у больного неожиданно падает гемоглобин, повышается температура тела и темнеет моча. Причем лихорадка, как правило, тем выше, чем острее протекает сам гемолиз. Селезенка не успевает увеличиться. Костный мозг богат клеточными элементами с расширенным эритроидным ростком. В крови помимо увеличенного количества ретикулоцитов может быть адаптационный лейкоцитоз и выраженный сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Нередко встречаются также эритрокариоциты. В других случаях темп развития болезни не столь бурный. Больных больше беспокоят слабость и другие признаки анемического синдрома, хотя может быть зарегистрировано и легкое повышение температуры тела, и увеличение селезенки, и различной степени выраженности желтушность кожи и склер.
Диагноз иммунной ГА с тепловыми агглютининами ставится на основании появления у больного анемического синдрома, не связанного с кровопотерей. Он чаще всего выявляется на фоне какой-нибудь инфекции или приема лекарства, сопровождается разной степени выраженности желтухой, высоким ретикулоцитозом и выраженной адаптационной реакцией эритроидного ростка костного мозга. Гемолиз может быть подтвержден выявлением у больного укорочения жизни эритроцитов и повышением в крови непрямого билирубина. Иммунная природа гемолиза доказывается положительной прямой пробой Кумбса, обнаруживающей наличие фиксированных на эритроцитах больного антител. Если результаты пробы Кумбса будут отрицательны, можно использовать более чувствительный агрегационный тест.
Дифференциальный диагноз иммунной ГА следует проводить с врожденным микросфероцитозом. Поставить окончательный диагноз помогает то, что при микросфероцитозе анемия и связанная с ней желтуха носит отчетливый семейный характер. Она встречается у нескольких членов одной и той же семьи и может сопровождаться отмеченными выше изменениями в костной системе. Кроме того, диагностически значимой в отношении иммунного гемолиза будет положительная проба Кумбса.
Лечение ГА с тепловыми агглютининами начинается с отмены провоцирующих ее лекарств. Неотложная терапия включает назначение глюкокортикоидов из расчета 1 мг/кг массы тела. При отсутствии эффекта начальную дозу преднизолона увеличивают в 1,5 – 2 раза или заменяют его на метилпреднизолон (метипред). При достижении положительного эффекта дозу глюкокортикоидов постепенно снижают. Если на этом фоне наступает рецидив гемолиза, используют ритуксимаб или иммунодепрессанты, в частности азатиоприн (имуран) и сандимун (циклоспорин-А).
Следующей линией обороны считается назначение антилимфоцитарного глобулина и спленэктомия. Положительный эффект операции наблюдается у 65 – 70 % больных, у 15 % урежаются гемолитические кризы, которые теперь проходят без или с уменьшенными дозами стероидов. В то же время у 20 % больных спленэктомия эффекта не приносит. В этих ситуациях могут быть показаны и ритуксимаб, и такие иммунодепрессанты цитостатического действия, как циклофосфан, винкристин (онковин), хлорбутин и альфа-интерферон. В качестве важного стабилизирующего иммунный процесс средства может быть рекомендован также решительный отказ от приема молочных продуктов и животной пищи, которые, как известно, являются мощными естественными аллергенами. К сожалению, несмотря на все эти терапевтические ухищрения, у ряда больных приобретенными иммунными гемолитическими анемиями остановить патологический процесс до конца не удается, что вынуждает больных к длительному приему и глюкокортикоидов, и иммунодепрессантов со всеми вытекающими отсюда последствиями.
Прогноз заболевания достаточно серьезный. Основные осложнения – желчнокаменная болезнь, тесно связанные с терапией глюкокортикоидами различные инфекции, стероидный диабет, язвенная болезнь, артериальная гипертензия, надпочечниковая недостаточность, остеопороз и некоторые другие.
Иммунная гемолитическая анемия с холодовыми агглютининами. Своеобразие этой формы приобретенной гемолитической анемии состоит в том, что она встречается преимущественно у пожилых людей и часто сопровождается резко увеличенной (до 90 мм/ч) СОЭ, которая в термостате «нормализуется». Из других важных клинических и лабораторных признаков должны быть отмечены: выраженная полиагглютинабельность эритроцитов, затрудняющая определение группы крови, наличие в сыворотке крови М-градиента, ложноположительная реакция Вассермана, а также прогрессирующий во времени синдром Рейно.
Диагноз. Мысль о возможности у больного такой необычной формы гемолитической анемии возникает у врача в случае резко увеличенной СОЭ и больших сложностей с определением группы крови. Окончательный диагноз ставится с учетом положительной реакции агглютинабельности донорских эритроцитов I группы в сыворотке крови больного, поставленной в холодильнике, при отсутствии таковой в термостате (37 °C).
Дифференциальный диагноз следует проводить с другими формами гемолитических анемий, в том числе связанных с механическим повреждением эритроцитов. Помогает отличить ее отмеченный выше феномен панагглютинабельности эритроцитов I группы, выраженность агглютинации в холодильнике при отсутствии ее в термостате, а также четкая разница в определении СОЭ при различных температурных режимах.
Лечение. ГА с холодовыми агглютининами на терапию глюкокортикоидами реагирует плохо. Поэтому основной линией обороны считаются иммунодепрессанты, в том числе с цитостатическим действием (имуран, циклофосфан, хлорбутин и мелфалан).
Прогноз заболевания достаточно серьезный. В частности, возможна трансформация в парапротеинемический гемобластоз (множественная миелома).
Иммунная гемолитическая анемия с гемолизинами. При ГА, обусловленной появлением в крови тепловых или, реже, двухфазных гемолизинов, нарушение целостности эритроцитарной мембраны происходит с помощью фиксированного на гемолизине комплемента.
Клиническая картина при ГА с гемолизинами довольно своеобразна. Попадание гемоглобина прямо в кровь, а оттуда в мочу проявляется в клинике повышением температуры тела, болями в пояснице, появлением красной или темной мочи и, редко, присоединением умеренной желтухи. Однако в случае, если свободного гемоглобина в мочу поступает мало или он активно переводится находящимися там клетками в гемосидерин, цвет мочи может быть не изменен.
В анализе крови имеют место анемия разной степени выраженности и ретикулоцитоз. Биохимическое исследование крови в период обострения обнаруживает увеличение свободного гемоглобина и снижение гаптоглобина. Анализ мочи, сделанный в период ее потемнения, обнаруживает присутствие в ней свободного гемоглобина. В то же время при наличии мочевого осадка в анализируемых клетках может быть обнаружен гемосидерин (см. цв. вкл., рис. 5.12). Из других специальных исследований заслуживают внимания проба Кумбса, сахарозный и кислотный тесты, проба на осмотическую стойкость эритроцитов и определение длительности их жизни.
Диагноз ГА с гемолизинами ставится на основании характерной клинической картины и отмеченных выше данных лабораторных исследований.
Дифференциальный диагноз, прежде всего, следует проводить с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (болезнь Маркиафавы – Микели) и с другими видами ГА.
В отличие от болезни Маркиафавы – Микели, при которой разрушение патологически измененных и чрезвычайно чувствительных к комплементу эритроцитов происходит в условиях ночного снижения рН крови, при этих видах анемий никакой связи со временем суток нет, положительна проба Кумбса. Помогает постановка сахарозного и кислотного тестов. В основе сахарозного теста лежит способность сахарозы увеличивать связывание комплемента эритроцитами. Для ее постановки берутся 3 пробирки. В первой эритроциты больного смешиваются с сывороткой донора и сахарозой. Во второй пробирке эритроциты донора смешиваются с сывороткой больного и сахарозой. В третьей пробирке эритроциты больного помещаются в собственную сыворотку и сахарозу. При болезни Маркиафавы – Микели максимальный гемолиз будет в первой пробирке, слабее – в третьей и отсутствует – во второй. Объясняется это тем, что при этой патологии резко увеличивается потребление комплемента, и отсюда его содержание будет выше в сыворотке донора, чем самого больного. В то же время неизмененные эритроциты донора в сыворотке больного с пароксизмальной ночной гемоглобинурией не разрушаются. В случае же иммунных анемий гемолиз должен фиксироваться в третьей пробирке, где присутствуют и антитела, и чувствительные к ним эритроциты. В настоящее время выявление клонов пароксизмальной ночной гемоглобинурии достаточно просто осуществляется методом проточной флуорометрии, нацеленной на распознавание дефицитных по анкерному протеину (CD55 и CD59) лимфоцитов.
Что касается разграничения гемолитических анемий с тепловыми и двухфазными гемолизинами, его осуществляют следующим образом. Берут три пробирки с кровью больного. Одну помещают на2чвтермостат, вторую – на такое же время на холод, а третью – на час в термостат и на час – на холод. При наличии в сыворотке крови тепловых гемолизинов гемолиз будет в первой пробирке, а при наличии двухфазных – в третьей. Наконец, гемолиз патологических эритроцитов резко усиливается добавлением к ним слабого раствора соляной кислоты (кислотная проба Хема).
Лечение ГА с тепловыми гемолизинами поначалу не отличается от стандартного. Препаратами выбора являются глюкокортикоиды, доза которых должна быть адекватной, чтобы остановить гемолиз. Положительный эффект терапии оценивается по нормализации температуры. После достижения клинического эффекта, который может быть зарегистрирован у 90 – 95 % больных, доза преднизолона или метипреда постепенно снижается. При этом полная клиническая ремиссия достижима лишь у 5 % больных.
Второй «линией обороны» при гемолитических анемиях с тепловыми гемолизинами является спленэктомия, эффект от которой может быть у 66 – 68 % прооперированных больных. Часть больных после операции снова дают редкие гемолитические кризы, не требующие назначения глюкокортикоидов или купирующиеся ими. У 20 % больных эффекта от спленэктомии достичь не удается, что оправдывает назначение иммунодепрессивной терапии. Согласно накопленному опыту, предпочтительнее использовать циклофосфан или винкристин, чем азатиоприн (имуран), несмотря на то что последний дает значительно меньше осложнений.
5.6. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ
Геморрагические диатезы представляют собой сложную группу заболеваний, связанных с нарушением сосудистого, тромбоцитарного и/или плазменного звеньев гемостаза. Они встречаются с частотой 10 случаев на 100 тыс. населения. Их лечение требует от врача специальных знаний и большого практического опыта.
механизмом к свертыванию крови является повреждение целостности сосудистой стенки, которое, с одной стороны, активирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, с другой (через XII контактный фактор) – запускает внутренний механизм плазменного звена гемостаза (см. цв. вкл., рис. 5.13). Для остановки кровотечения из капилляров и сосудов малого калибра, как правило, достаточно первичной гемостатической пробки из массы адгезированных к коллагену и агрегированных тромбоцитов, в образовании которой принимают также прямое участие фибриноген и фактор Виллебранда (ФВ). Первый обеспечивает контакт тромбоцитов друг с другом, а второй ответствен за контакт тромбоцитов и коллагена.
Основными механизмами остановки кровотечений из более крупных сосудов являются уменьшение их просвета и выпадение фибрина. Фибрин образуется из фибриногена под действием тромбина, который отщепляет от фибриногена препятствующие полимеризации фибринопептиды А и В. В итоге фибриноген превращается в фибрин-мономер. Далее он может трансформировать фибрин-мономерные комплексы, которые под влиянием фибринстабилизирующего фактора XIII превращаются в нерастворимый фибрин. В то же время часть фибрин-мономерных комплексов снова распадается до фибрин-мономеров или поглощается клетками ретикулоэндотелиальной системы.
Классификация геморрагических диатезов:
III. Заболевания сосудов:
1. Наследственные.
2. Приобретенные.
3. Вызванные лекарствами.
III. Нарушения тромбоцитов:
1. Количественные:
а) наследственные;
б) приобретенные.
2. Качественные:
а) наследственные;
б) приобретенные;
в) вызванные лекарствами.
III. Нарушения факторов свертывания крови:
1. Наследственные:
а) один фактор;
б) множественные факторы.
2. Приобретенные: а) один фактор;
б) множественные факторы.
IV. Множественные дефекты системы типа ДВС-синдрома.
Естественными противовесами свертывающей системы крови являются антитромбин III, система протеинов С и S, плазмин и простациклин. Под влиянием гепарина первый способен блокировать практически все основные этапы плазменного звена гемостаза, включая превращение фибриногена в фибрин-мономер. Активированный плазменный протеин С в присутствии протеина S способен расщеплять протеолитически активированные факторы VIII и V и таким образом тормозить образование активного фактора Х и тромбина. Плазмин принимает непосредственное участие в протеолитическом расщеплении нитей фибрина, а при необходимости способен разрушать и другие плазменные факторы свертывания крови. Что касается простациклина, он активно препятствует агрегации тромбоцитов.
5.6.1. Тромбоцитопении
Определение. Под тромбоцитопениями понимаются такие заболевания и синдромы, при которых количество тромбоцитов в крови не достигает 150 % 109/л. Удельный вес тромбоцитопений в группе геморрагических диатезов довольно высок (15 – 20 случаев на 100 тыс. населения). Они могут быть врожденными и приобретенными и вызываются: а) недостаточной продукцией тромбоцитов в костном мозге; б) секвестрацией их в сосудах или в селезенке; в) разведением, в частности, перелитой кровью; г) повышенным разрушением или потреблением тромбоцитов (табл. 5.1).
Таблица 5.1
Основные причины увеличенного потребления или разрушения тромбоцитов
Встречаемость врожденных тромбоцитопений: синдром Алпорта; синдром Бернара – Сулье; врожденный дефицит тромбопоэтина; анемия Фанкони; синдром серых пластинок; аномалия Мея – Хегглина; синдром Вискотта – Олдрича.
Врожденная инфильтрация костного мозга:
а) врожденные лейкемии;
б) врожденный ретикулоэндотелиоз;
в) врожденный мукополисахаридоз;
Врожденная гранулематозная болезнь.
Прием лекарств матерью:
а) этанола;
б) тиазидов;
в) толбутамида;
г) стероидов (эстрогенов или преднизона).
Материнские инфекции:
а) цитомегаловирусная;
б) вируса гепатита;
в) краснухи;
г) оспы.
Иммунные тромбоцитопении (ИТ) представляют сборную группу заболеваний, связанных с выработкой антител к предварительно измененным или даже к неизмененным тромбоцитам. По своей природе они могут быть врожденными и приобретенными, а с учетом механизма образования антител подразделяются на:
а) изоиммунные, или аллоиммунные, при которых разрушение тромбоцитов обусловлено или их несовместимостью по одной из групп крови, или трансфузией реципиенту чужих тромбоцитов при наличии у него ранее выработанных антител к ним;
б) трансиммунные, связанные с переходом к ребенку через плацентарный барьер антител от ранее иммунизированной матери;
в) гетероиммунные, обусловленные первичным нарушением антигенной структуры тромбоцитов вирусом, лекарством или другим агентом, выступающим в роли гаптена;
г) аутоиммунные, при которых из-за срыва толерантности лимфоидной системы лимфоциты начинают вырабатывать антитела к своим исходно неизмененным тромбоцитам.
Как показано в табл. 5.2, важное место среди гетероиммунных тромбоцитопений занимают заболевания, связанные с приемом лекарств. Последние чаще всего выступают в роли гаптена, комплекс которого с иммунными белками плазмы находится на тромбоците, фиксирует комплемент, а затем удаляется из циркуляции макрофагами вместе с несущими иммунные комплексы тромбоцитами. Естественно, что при очередном попадании лекарства в организм сенсибилизированные им больные обнаружат быстрое снижение количества тромбоцитов и, наоборот, их повышение вскоре после отмены препарата.
Таблица 5.2
Лекарства, вызывающие иммунные тромбоцитопении
Аутоиммунная тромбоцитопения представляет собой часто встречающееся заболевание крови. В ее основе лежит образование с последующей фиксацией на тромбоцитах иммуноглобулина G, который и ответственен за их быстрое разрушение в ретикулоэндотелиальной системе.
Недостаток тромбоцитов в крови проявляет себя в нескольких направлениях. Во-первых, не образуется или плохо образуется тромбоцитарная пробка, что приводит к увеличению длительности кровотечения и появлению экхимозов и синяков в местах небольших травм. Во-вторых, из-за недостаточного поступления питательных веществ к эндотелию, главными «кормильцами» которого являются тромбоциты, начинает страдать сосудистая стенка, что, несомненно, способствует и появлению, и прогрессированию геморрагического диатеза.
По течению аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру можно разделить на острую, рецидивирующую и хроническую формы.
Острая форма болезни более свойственна детям, в равной мере мальчикам и девочкам. Она часто возникает на фоне перенесенных сезонных (зима – весна) вирусных инфекций, в том числе типичных детских инфекций и острых респираторных заболеваний. Промежуток времени между появлением пурпуры и перенесенной инфекцией, как правило, составляет две недели, а средняя продолжительность измеряется 1 – 2 мес. Эта форма благоприятнее, чем хроническая, хотя при отказе от глюкокортикоидной терапии смертельные исходы не считаются редкостью.
Хронической формой преимущественно страдают взрослые, причем женщины в 2 раза чаще мужчин. Нередко заболевание может продолжаться 30 лет и более. Что касается ремиссий, то они в основном заключаются не в нормализации количества тромбоцитов, а в исчезновении геморрагий.
Рецидивирующими формами аутоиммунной тромбоцитопении могут болеть и взрослые, и дети. При этом налицо не только повторные рецидивы заболевания, но и полные ремиссии. В большинстве случаев иммунная тромбоцитопения развивается без отчетливой связи с каким-либо сопутствующим заболеванием. С другой стороны, симптоматические варианты болезни встречаются при хроническом лимфолейкозе, миеломной болезни, хроническом активном гепатите, системной красной волчанке, ревматоидном полиартрите, диффузном токсическом зобе и ряде других заболеваний.
Клиническая картина. Больные обращаются к врачу из-за кровоизлияний в кожу и/или кровотечений из слизистых. Излюбленной локализацией мелкоточечных или петехиальных кровоизлияний является кожа нижних конечностей, где внутрикапиллярное давление выше, чем на верхних. Часть петехиальных кровоизлияний может сливаться, образуя экхимозы. По мере прогрессирования патологического процесса кровоизлияния могут появляться и на туловище, поражать сетчатку глаза и даже мозг. Относительно часто при иммунной тромбоцитопении встречаются носовые кровотечения, гиперполименоррея и кровоточивость десен, особенно после чистки зубов. Характерно также образование синяков в местах инъекций. В то же время кровотечения из желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной и дыхательной систем встречаются реже. У части больных иммунными тромбоцитопениями важным клиническим синдромом может быть анемия. В этом случае появляются жалобы на слабость, учащение сердцебиения и головокружение.
Объективное исследование больного выявляет отмеченные выше изменения со стороны кожи и слизистых, может быть анемизация разной степени выраженности. Увеличение селезенки и печени малохарактерно. В то же время у некоторых больных имеет место увеличение лимфатических желез, особенно в области шеи, что в сочетании с субфебрильной температурой тела нередко симулирует системную красную волчанку.
Лабораторная диагностика. Самым простым тестом на тромбоцитопению, который может быть проведен в амбулаторных условиях, является увеличение времени кровотечения. Последнее определяется после нанесения на кожу мелкой раны. Для стандартизации результатов последнюю лучше наносить на средней трети предплечья, в условиях туго наложенной на плечо манжетки от прибора для измерения артериального давления. В норме длительность кровотечения из поврежденного сосуда не должна превышать полутора минут.
Другим важным ориентирующим на тромбоцитопению тестом может быть снижение ретракции кровяного сгустка. Это происходит из-за недостаточного поступления в плазму вырабатываемого тромбоцитами ретрактозима и наглядно проявляет себя невозможностью получения сыворотки из взятой без антикоагулянта свернувшейся крови. В то же время свертываемость крови у таких больных нормальная. Не изменены также каолин-кефалиновый и аутокоагуляционный тесты. Ввиду постоянной циркуляции в крови антитромбоцитарных антител, функциональная активность тромбоцитов больных иммунными тромбоцитопениями может быть изменена, что находит отражение в снижении их способности прилипать к стеклу, а также в нарушении АДФ-, тромбин- и коллаген-агрегации.
Диагноз тромбоцитопении ставится на основании характерной клинической картины и упомянутых выше лабораторных тестов, причем окончательный вывод о наличии у больного такого заболевания делается только после обнаружения в крови уменьшенного (менее 150 % 109/л) количества тромбоцитов. Последние лучше определять вместе с клиническим анализом крови, который сразу же позволит отвергнуть вторичные тромбоцитопении при лейкозах и апластической анемии. Вместе с тем в мазках крови может быть представлено увеличенное содержание мегатромбоцитов. Как следствие повторных геморрагий может развиться гипохромная железодефицитная анемия. Уточнение диагноза требует производства стернальной пункции, которая может обнаружить не только увеличение содержания мегакариоцитов, но и изменение их структуры (гиперсегментация ядра). В качестве вспомогательного диагностического теста может быть использовано определение в плазме и на тромбоцитах больного антитромбоцитарных антител. Если таковые обнаружены, диагноз иммунной тромбоцитопении можно считать доказанным; если нет, то отвергать такой диагноз все-таки преждевременно. Дело в том, что титр указанных антител может быть недостаточным для их идентификации, а наиболее насыщенные антитромбоцитарными антителами пластинки уже захвачены и разрушены макрофагами. Кроме того, следует иметь в виду, что определение антител на поверхности тромбоцитов сопряжено с большими методическими трудностями и поэтому в клинических условиях используется редко.
Дифференциальный диагноз иммунных тромбоцитопений проводят с таковыми неиммунного генеза, а также с симптоматическими тромбоцитопениями. В первом случае помогает поставить диагноз отсутствие у больных иммунными тромбоцитопениями заболеваний сердечно-сосудистой системы, особенно корригируемых постановкой искусственных клапанов сердца или сосудистых протезов, наличие в костном мозге увеличенного количества мегакариоцитов и положительные тесты на антитромбоцитарные антитела. Для исключения лейкозов и аплазий кроветворения учитывают данные клинического анализа крови и соответствующие изменения костного мозга. Для исключения системной красной волчанки, болезни Грейвса и ревматоидного полиартрита учитывают наличие у больных свойственных таким патологиям симптомов и соответствующие лабораторные тесты (LE-клетки, антинуклеарный фактор, антитела к нативной ДНК, ревматоидный фактор, увеличение гормонов щитовидной железы в крови и т. д.).
Лечение. Поскольку некоторые виды ИТ тесно связаны с приемом лекарств или с перенесенной недавно инфекцией, первой задачей лечащего врача является отмена этих препаратов и устранение из организма соответствующего инфекционного агента.
Что касается основных методов специфического лечения ИТ, они следующие:
– глюкокортикоиды;
– иммунодепрессанты (азатиоприн);
– внутривенное введение больших доз IgG;
– антилимфоцитарный глобулин;
– иммунокорректоры (сандиммун);
– спленэктомия;
– малые дозы винкристина или винбластина;
– интерферон-;
– даназол;
– антитела к СD20 (мабтера);
– ромипластин;
– и другие, реже используемые подходы.
При выборе терапии ИТ учитывают возраст больных. Основным же показанием к ее началу считается наличие у больного выраженного геморрагического синдрома, а не уровень тромбоцитопении.
Начинают лечение с назначения преднизолона в дозе 1 мг/кг веса. Эффект терапии (ослабление или исчезновение геморрагического диатеза, а также увеличение числа тромбоцитов) обычно регистрируется через 5 – 7 дней. При отсутствии эффекта первоначальная доза преднизолона увеличивается в 1,5 – 2 и даже в 3 раза. Показанием для снижения дозы преднизолона (не быстрее, чем 5 мг в 4 дня) будет полная ликвидация геморрагического диатеза на фоне отчетливо наметившейся тенденции к повышению количества тромбоцитов в крови. Если в ходе отмены глюкокортикоидов геморрагический диатез возобновляется или будет зарегистрировано критическое снижение тромбоцитов (ниже 10 % 109/л), терапию преднизолоном заменяют на короткий курс метилпреднизолона (30 мг/кг/сут в течение 5 дней) или подключают к основной терапии азатиоприн (0,05 % 3 раза в день).
Альтернативным подходом к лечению острых форм ИТ является внутривенное (в течение 5 дней) введение больших доз (3 г) хорошо очищенного иммуноглобулина G, который особенно важен у детей и беременных.
Второй «линией обороны» хронической ИТ являются антилимфоцитарный глобулин и/или спленэктомия. Основными показаниями для спленэктомии считаются:
– недостаточная эффективность ранее проводимой терапии глюкокортикоидами, в том числе в комбинации с иммунодепрессантами;
– ограниченные возможности длительной терапии глюкокортикоидами у больных сахарным диабетом, язвенной болезнью, артериальной гипертензией, остеопорозом и некоторыми другими нарушениями обмена;
– способ профилактики будущих катастроф у женщин с ИТ, намеревающихся рожать детей.
Спленэктомия проводится в условиях специализированного хирургического стационара под контролем гемограммы и уровня тромбоцитов. Для предотвращения развития нежелательной надпочечниковой недостаточности плановая доза глюкокортикоидов непосредственно перед операцией должна удвоиться. Кроме того, из-за высокого риска развития пневмококкового сепсиса у спленэктомированных больных все готовящиеся к спленэктомии пациенты должны быть предварительно иммунизированы пневмококковыми вакцинами.
В результате такой тактики ведения больных ИТ стойкого положительного эффекта удается достичь у 90 % детей и приблизительно у 60 – 70 % взрослых. Из других способов лечения, используемых для лечения рефрактерных к стандартной терапии ИТ, заслуживают внимания: а) большие дозы метилпреднизолона; б) иммуносупрессивная терапия циклофосфаном или азатиоприном; в) винкристин, винбластин, колхицин или этопозид; г) низкие дозы антирезус-0 (D) иммуноглобулина G; д) даназол; е) -интерферон; е) аферез или плазмаферез с антистафилококковым протеином А, которые направлены на удаление из циркуляции антитромбоцитарных антител; ж) большие дозы аскорбиновой кислоты; з) дапсон; и) лечебное анти-СD20-антитело – мабтера; к) ромипластин.
Механизм действия при ИТ алкалоидов барвинка розового (винкристина и винбластина), колхицина и группы алкалоидов подофиллотоксина (вепезид и этопозид) приблизительно одинаков. Он связан с прямым воздействием указанных препаратов на основной опорный белок цитоскелета тромбоцитов и макрофагов – тубулин. Поскольку последний формирует микротрубочки, без которых полноценный фагоцитоз невозможен, эта функция макрофагов во время лечения названными препаратами частично утрачивается, в том числе и в отношении покрытых антителами тромбоцитов.
Обычно винкристин для лечения ИТ вводится внутривенно в дозе 0,5 мг один раз в неделю, и такая терапия продолжается в течение 6 нед. Эффективность терапии оценивают через 2 – 3 нед., а в случае успеха эффект может сохраняться 6 мес. и более. До недавнего времени основным сигналом для остановки терапии винкристином являлась периферическая нейропатия в виде полинейропатии, локальных невритов и парезов, в особенности кишечника, частота которых при использовании вышеупомянутых малых доз винкристина стала минимальной.
Колхицин, подобно винкристину и винбластину, связывается с тубулином и нарушает такие зависимые от микротрубочек процессы в макрофагально-мононуклеарной системе, как фагоцитоз. В результате его применения полные и частичные ремиссии ИТ удается получить у 20 и 40 % больных соответственно.
Что касается этопозида, этот препарат может обеспечить длительные стойкие ремиссии у больных с недавно возникшей ИТ. При этом ожидаемого миелотоксического эффекта от действия этопозида не наблюдалось.
Внутривенные инфузии иммуноглобулина G в дозе 400 мг/кг/сут, вводимые в течение 5 дней, способны поднять уровень тромбоцитов крови выше 50 % 109/л у 83 % леченых пациентов. Одним из объяснений положительного эффекта иммуноглобулина при ИТ является блокада Fc-рецептора макрофагов и отсюда меньшее повреждающее воздействие последних на циркулирующие в крови тромбоциты.
Основными же недостатками терапии большими дозами иммуноглобулина G следует считать ее дороговизну и нестойкость эффекта. Поэтому назначение высоких доз иммуноглобулина G, прежде всего, оправданно для купирования остро возникающего геморрагического синдрома у детей, а также как важный этап подготовки к спленэктомии.
Альтернативным подходом для блокады Fс-рецептора макрофагальномононуклеарной системы у Rh-позитивных больных с ИТ может быть внутривенное или внутримышечное введение анти-Rho иммуноглобулина G в дозах 0,75 – 4,5 мг в течение 1 – 5 дней.
Даназол представляет собой алкилированный в 17-й позиции синтетический андроген с минимальным вирилизирующим эффектом. Клинический опыт показывает, что этот эффект даназола при ИТ во многом зависит от длительности терапии, возраста и пола больных, а также от состояния их селезенки. В частности, женщины реагируют на даназол лучше мужчин. В то же время ранее спленэктомированные больные (50 – 60 %) на даназол практически не реагируют. Иммуномодулирующий эффект даназола при ИТ связывают с уменьшением продукции антитромбоцитарных антител, а также с уменьшением числа Fс-(IgG-) рецепторов на фагоцитирующих тромбоциты клетках. Рекомендуемые начальные дозы даназола должны быть не менее 600 – 800 мг/сут, в то время как для поддержания эффекта достаточно приема 200 мг два раза в неделю.
Положительный эффект -интерферона при лечении взрослых больных с ИТ связывают с его прямым ингибирующим влиянием на В-клетки. Обычно для получения эффекта он вводится в дозе 3 млн ед. в течение 12 дней. Основные побочные эффекты интерферона – различные аллергические реакции, лихорадка разной степени выраженности, а главное – утяжеление самой тромбоцитопении (из-за его прямого тормозящего влияния на деление костномозговых элементов).
Из других способов терапии ИТ заслуживают внимания: а) ежедневная очистка плазмы от антитромбоцитарных антител; б) удаление антитромбоцитарных антител с помощью плазмафереза со стафилококковым протеином-А; в) использование больших доз аскорбиновой кислоты, вводимых внутривенно; г) применение дапсона; д) внутривенное введение анти-СD20-антитела – мабтеры; е) использование агониста тромбоцитарного рецептора ромипластина. Два последних препарата дороги. Однако положительный опыт использования их при тяжелых, рефрактерных к стандартной терапии формах ИТ, в том числе после аллоТГСК, обнадеживает.
5.6.2. Тромбоцитопатии
Определение. Тромбоцитопатии – это врожденные нарушения тромбоцитарного звена гемостаза, связанные с продукцией костным мозгом неполноценных в отношении адгезии, агрегации или реакции высвобождения (секреции) пластинок. Они наследуются по аутосомно-доминантному или рецессивному типу и имеют однотипную клиническую картину.
Нарушение адгезии тромбоцитов к субэндотелиальным элементам имеет место при болезни Бернара – Сулье. В основе нарушения гемостаза лежит дефект тромбоцитарной мембраны, а именно отсутствие на ней гликопротеина Ib, что приводит к нарушению взаимодействия тромбоцитов с ФВ (см. цв. вкл., рис. 5.14), ачерез него – с субэндотелиальными структурами сосудистой стенки. Примером заболевания с нарушением фазы первичной агрегации тромбоцитов может быть тромбастения Гланцмана, при которой главную роль в патогенезе нарушений тромбоцитарного звена гемостаза играет дефицит/дефект мембранного гликопротеинового комплекса IIb/IIIa, являющегося рецептором для фибриногена. Взаимодействие последнего с гликопротеином IIb/IIIa и Са2+ необходимо для агрегации тромбоцитов и ретракции кровяного сгустка. В итоге тромбоциты больных тромбастенией Гланцмана не способны реагировать полноценно ни на один из стимуляторов агрегации, в том числе на АДФ, адреналин и коллаген. При этом имеет место также отчетливое снижение ретракции кровяного сгустка.
Клиническая картина. Геморрагические проявления при наследственных тромбоцитопатиях появляются в раннем детстве и имеют однотипный характер. Доминируют петехии и пятнистые кровоизлияния на коже. Они появляются спонтанно или после небольших травм. Характерны также десневые, носовые и маточные кровотечения. Реже встречаются желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения во время операций и родов.
Диагноз. Мысль о врожденной тромбоцитопатии возникает у врача при наличии в клинике кровоточивости капиллярного типа, наличии удлиненной кровоточивости на фоне нормального содержания тромбоцитов в крови. Лабораторное обследование позволяет выявить первичное нарушение адгезии, агрегации или секреции в тромбоцитах, которое может сопровождаться также нарушением ретракции кровяного сгустка.
Дифференциальный диагноз тромбоцитопатий следует проводить с другими геморрагическими диатезами, проявляющими себя нарушением функции тромбоцитов, в частности с болезнью Виллебранда. В отличие от тромбастении Гланцмана, при которой нарушены все виды агрегации тромбоцитов, приболезни Виллебранда прежде всего нарушается реакция на ристомицин (ристоцитин), которая корригируется добавлением ФВ. В отличие же от болезни Виллебранда при синдроме Бернара – Сулье добавление ФВ не корригирует выявленный дефект нарушенной агрегации тромбоцитов на ристоцитин, поскольку он связан с отсутствием на тромбоцитах Ib гликопротеинового рецептора для ФВ. Кроме того, при болезни Виллебранда, помимо нарушения в адгезии тромбоцитов, наблюдается снижение коагуляционной активности фактора VIII (VIII: C), поскольку в норме ФВ выполняет роль носителя коагуляционного компонента фактора VIII и защищает его от разрушения в крови. Наконец, при синдроме Бернара – Сулье в мазках крови могут присутствовать гигантские тромбоциты, что для болезни Виллебранда не характерно.
Лечение. Некоторое улучшение функциональной активности тромбоцитов при кровотечении может быть достигнуто с помощью дицинона (внутривенно, per os) или 1 % раствора АТФ (по 1,0 г внутримышечно ежедневно) со жженой магнезией по 0,5 г 3 раза в сутки в течение месяца или внутримышечно 10 инъекций адроксона (по 1 мл 2 – 4 раза в день). Положительный эффект приносит фитотерапия (настои крапивы, тысячелистника и подорожника).
Прогноз при наследственных тромбоцитопатиях, как правило, благоприятный. Естественно, он ухудшается при кровоизлияниях в мозг и в сетчатку глаз, приводящих к церебральным нарушениям и к потере зрения.
5.6.3. Вазопатии
Геморрагические диатезы, связанные с поражением сосудов, могут иметь врожденный и приобретенный характер.
Наследственные геморрагические вазопатии включают болезнь Ослера, синдромы Черногубова – Элерса – Данлоса и Марфана, а также гемангиомы. Их патогенез так или иначе связан с неполноценностью, точнее с неправильным развитием соединительной ткани, в том числе субэндотелия сосудов. Кровоточивость обусловлена малой резистентностью и легкой ранимостью сосудистой стенки, в частности в местах телеангиэктазий, а также слабой стимуляцией в этих участках адгезии и агрегации тромбоцитов.
Кровоточивость при наследственных вазопатиях обнаруживает себя в детском возрасте. Речь идет о легко возникающих геморрагиях в кожу, кровотечениях из слизистых оболочек носа, ротовой полости, желудочно-кишечного тракта. Характерны кровотечения из десен во время чистки зубов. Опасны кровоизлияния в мозг и внутренние органы.
Диагноз ставится на основании рано возникшего геморрагического диатеза у больных с возможными дефектами соединительной ткани, проявляющими себя различными пороками развития, но при отсутствии каких-либо выраженных изменений в тромбоцитарном звене гемостаза. В качестве вспомогательного разграничивающего теста может быть использован аспирин, при назначении которого (0,5 г) у больных с вазопатиями геморрагический диатез должен усиливаться, а при тромбоцитопениях нарастает незначительно.
Лечение наследственных вазопатий носит симптоматический характер. Для остановки кровотечения используют гемостатическую губку, фибриноген, прижигание кровоточащих сосудов и т. д.
Прогноз для жизни относительно благоприятный, хотя оснований для беспокойства у таких пациентов в жизни предостаточно.
Приобретенные вазопатии с проявлениями геморрагического диатеза встречаются в клинике значительно чаще врожденных (табл. 5.3), хотя в клиническом плане мало отличаются от них.
Основные лекарства, вызывающие вазопатии: аспирин, йод; изониазид, мепробамат, метилдопа, пиперазин, хинидин, гипотиазид, мышьяк, толбутамид, аллопуринол, резерпин, индометацин, соли золота, фуросемид, эстрогены, дигоксин, хлорпропамид, хинин, сульфаниламиды, левомицетин, варфарин и др.
Диагноз приобретенных вазопатий ставится при наличии в клинике разной степени выраженности поражений сосудов (атеросклероз, диабетическая ангиопатия, системные васкулиты и др.) в отсутствие отмеченных выше нарушений тромбоцитарного звена гемостаза.
Лечение направлено на коррекцию основного заболевания и неспецифическое устранение симптомов геморрагического диатеза.
Таблица 5.3
Заболевания сосудов, проявляющиеся повышенной кровоточивостью
5.6.4. Коагулопатии
Определение. Коагулопатиями называются геморрагические диатезы, связанные с нарушением плазменного звена гемостаза. Они носят или врожденный (болезнь Виллебранда, гемофилии), или приобретенный характер (ДВС-синдром).
Болезнь Виллебранда является самой распространенной формой среди наследственных геморрагических диатезов. Заболевание передается по аутосомно-доминантному или рецессивному типу и встречается как у мужчин, так и у женщин. Поскольку ФВ необходим для полноценной адгезии и агрегации тромбоцитов и для поддержания антигемофильного глобулина, его недостаток приводит к нарушению как сосудисто-тромбоцитарного, так и плазменного звеньев гемостаза. В свою очередь, наличие двойного дефекта в системе гемостаза приводит к тому, что болезнь Виллебранда, с одной стороны, напоминает тромбоцитопатию, с другой – гемофилию.
Патогенез. Фактор Виллебранда представляет собой гликопротеин с молекулярной массой от 500 до 12 000 – 20 000 кДа (см. цв. вкл., рис. 5.13). Он состоит из однотипных димерных протомеров (субъединиц), которые кодируются геном хромосомы 12, и синтезируется в клеточных структурах эндотелия и мегакариоцитах. Синтезированный в мегакариоцитах ФВ поступает в тромбоциты, хранится в -гранулах и выбрасывается из последних под влиянием вызывающих агрегацию стимулов. Роль ФВ в гемостазе связана с его мультимерным строением и наличием в каждой из его субъединиц строго дифференцированных доменов связывания с рецептором тромбоцитарной мембраны, коллагеном, фактором VIII и гепариноподобными гликозаминогликанами. В итоге он функционирует как белок – носитель фактора VIII и одновременно опосредует адгезию тромбоцитов к субэндотелиальным структурам поврежденных сосудов. При этом ФВ выполняет роль моста, соединяющего рецепторы тромбоцитарной мембраны Ib и IIb/VIIIa (см. цв. вкл., рис. 5.13 и 5.14), а с другой стороны – коллаген, миофибриллы эластина, гепариноподобный гликозаминогликан. Нарушение путей синтеза и секреции ФВ приводит к возникновению различных форм болезни Виллебранда, различающихся и по тяжести, и по лабораторным проявлениям.
Клиническая картина. Болезнь Виллебранда проявляет себя очень рано. У детей в возрасте от года до 5 лет могут быть подкожные геморрагии и кровотечения из слизистых оболочек полости рта и носа. Причиной повышенной кровоточивости могут быть травмы и различные хирургические вмешательства (тонзиллэктомия, аденоэктомия, экстракции зубов). Наряду с этим бывают и самопроизвольные носовые кровотечения. На фоне вирусных инфекций верхних дыхательных путей последние могут стать профузными и приводить к анемии. При появлении менструаций у девочек они могут продолжаться от недели до месяца и носить характер меноррагий. При тяжелом течении заболевания встречаются спонтанно озникающие желудочно-кишечные кровотечения, апоплексии яичников, кровоизлияния в сетчатку глаза, гемартрозы и даже межмышечные гематомы. Гемартрозы, не столь частые при болезни Виллебранда, обычно поражают коленные, локтевые и голеностопные суставы. При этом клинико-рентгенологическая картина гемартрозов похожа на гемофильные.
В целом клиническое течение болезни отличается большим полиморфизмом клинических симптомов, что в первую очередь связано с различным содержанием и характером структурных изменений ФВ плазмы и тромбоцитов. На основании этих критериев выделяют несколько подвариантов или типов болезни. Первый, наиболее часто встречающийся тип, выделяется на основании уменьшенного содержания в крови структурно неизмененного ФВ и полного набора мультимеров. Тип II может быть охарактеризован нормальным или субнормальным уровнем измененного по структуре плазменного ФВ, в мультимерном наборе которого или отсутствуют высокомолекулярные формы (подтип IIА), или имеет место его повышенная аффинность к Ib-рецептору тромбоцитарной мембраны, что обнаруживает себя ускоренной ристомициновой агрегацией тромбоцитов в плазме больного. Наконец, при самом тяжелом и редко встречаемом типе III ФВ не определяется совсем ни в плазме, ни в тромбоцитах. В течении заболевания отмечаются периоды обострений и ремиссий. При этом в ходе взросления больного тяжесть клинических симптомов ослабевает.
Диагноз. Мысль о болезни Виллебранда возникает у врача при наличии в клинике рано возникающего геморрагического диатеза, обнаруживающего одновременно нарушения и тромбоцитарного, и плазменного звена гемостаза. Диагноз подтверждается следующими лабораторными признаками: 1) увеличение первичной длительности кровотечения; 2) снижение ристомициновой адгезивности и агрегации тромбоцитов, устраняемое добавлением ФВ; 3) удлинение активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ); 4) снижение коагуляционной активности фактора VIII; 5) снижение уровня ФВ в плазме (определяется иммуноферментным методом) или нарушение его мультимерной структуры.
Дифференциальный диагноз болезни Виллебранда прежде всего проводят с гемофилией А. Опыт показывает, что наибольшие диагностические трудности возникают при разграничении легких форм болезней, когда столь характерное для болезни Виллебранда увеличение длительности кровотечения и нарушение адгезии тромбоцитов может быть не представлено. С другой стороны, эти лабораторные признаки могут обнаружиться из-за образования антитромбоцитарных антител на фоне частых переливаний крови у части больных с гемофилиями. В этом случае решающее диагностическое значение будет иметь прямое определение содержания антигена и активности ФВ, которые при гемофилии или не отличаются от нормы, или даже повышены.
Лечение. При легких и умеренных кровотечениях у больных с I типом болезни Виллебранда с нормальным содержанием ФВ в тромбоцитах показано медленное (10 – 20 мин) внутривенное введение аналога естественного антидиуретического гормона (десмопрессина) в дозе 0,3 мкг/кг массы тела в 30 – 50 мл изотонического раствора натрия хлорида. При этом повышение ФВ и антигемофильного глобулина регистрируется уже через 30 мин после начала инфузии и достигает максимума через 1,5 – 2 ч. Он удерживается на таком уровне в течение 12 ч, отчего требует повторного введения. Однако лечить десмопрессином более 3 сут не рекомендуется в связи с опустошением последним гранул хранения ФВ в клетках эндотелия и отсюда – с необходимостью синтеза в них новых порций этого фактора.
Для лечения больных с вариантами заболевания, где ФВ в гранулах хранения отсутствует, используют свежезамороженную плазму или криопреципитат, богатый ФВ. При определении гемостатической дозы препарата руководствуются коррекцией прокоагулянтной активности фактора VIII и первичной длительности кровотечения. Эффективность терапии оценивают клинически – по уменьшению интенсивности и продолжительности кровотечений и рассасыванию кровоизлияний. В случае переливания препаратов крови, содержащих и ФВ, и антигемофильный глобулин, уровень последнего увеличивается пропорционально введенному фактору и поддерживается на хорошем уровне. Необходимость в заместительной терапии антигемофильным глобулином возникает только при профузных и длительных кровотечениях. В этом случае фактор VIII вводится внутривенно до остановки кровотечения каждые 24 ч из расчета 20 ед./кг массы тела. Что касается остановки кровотечений из слизистых оболочек полости рта и носа, для этих целей может быть рекомендовано местное использование и тромбина, и гемостатической губки или марли. Прогноз при различных подвариантах заболевания неодинаков. Он более благоприятен при умеренно выраженной форме болезни Виллебранда. В то же время тяжелое течение болезни, нередко наблюдающееся у больных с III типом болезни Виллебранда, может привести к анкилозу суставов и к тяжелой анемии.
Гемофилии образуют группу наследственно обусловленных заболеваний крови, связанных с нарушением плазменного звена гемостаза. По современным классификациям могут быть выделены гемофилии А, В, С, D и Е.
Гемофилия А – наследственный геморрагический диатез, связанный с нарушенной продукцией антигемофильного глобулина или фактора VIII. Поскольку ответственный за этот белок ген локализован на Х-хромосоме и является рецессивным, гемофилией А в основном болеют мужчины. Женщины же, носители гена гемофилии, имеющие вторую Х-хромосому (гетерозиготы), этим заболеванием не страдают. Исключение составляют лишь девочки-гомозиготы, которые родились в семье больного гемофилией отца и матери – переносчика этой дефективной Х-хромосомы. Кроме того, у 10 – 15 % больных с приобретенной в ходе жизни мутацией гена антигемофильного глобулина гемофилия А может иметь и ненаследственный характер.
Патогенез. Нарушение гена, ответственного за синтез антигемофильного глобулина, чаще всего ассоциируется с продукцией функционально неполноценного фактора VIII (гемофилия А+) или, реже, с его количественным дефектом (гемофилия А–). В любом случае снижение активности фактора VIII приводит к резкому замедлению свертывания крови по внутреннему пути. При этом степень дефицита фактора VIII тесно связана с выраженностью геморрагического диатеза, что находит отражение и в классификации болезни. В частности, при тяжелой форме гемофилии А активность фактора VIII не превышает 5 %, при средней тяжести течения она варьирует от 5 до 10 %, а при легкой – превышает 10 %.
Клиническая картина. Основным симптомом в клинической картине являются периодически повторяющиеся эпизоды кровоточивости. Как правило, они регистрируются в раннем возрасте, но могут появиться и позднее 20 лет. Несмотря на рождение с геном гемофилии, новорожденные дети кровоточат редко, в том числе после перерезки пуповины. До полугода склонность к кровотечениям выявляется у немногих, и они могут появиться при надрыве уздечки языка или подрезании ногтей. Прорезывание молочных зубов проходит без кровоточивости. Однако острые края самих молочных зубов могут быть причиной кровотечений из-за прикусов языка, щек и губ. Когда ребенок начинает вставать и пробует ходить, возможность травматизации резко возрастает. Из-за того, что он падает, появляются гематомы туловища и головы. Когда же ребенок начинает активно ходить и бегать, открываются возможности для кровоизлияния в суставы, прежде всего коленные, локтевые и голеностопные. «Спонтанные» кровотечения (вне травматизации), прежде всего, присущи тяжелым формам гемофилии. С другой стороны, оперативные вмешательства, даже экстракция зубов, обычно сопровождаются повышенной кровоточивостью. Поскольку образование первичной тромбоцитарной пробки при гемофилии не нарушено, эти постоперационные кровотечения у больных гемофилией возникают не сразу, а через несколько часов, но из-за отсутствия выпадения фибрина могут продолжаться днями и даже неделями.
Читать бесплатно другие книги:
