Жизнь после антибиотиков. Чем нам грозит устойчивость бактерий к антибиотикам и нарушение микрофлоры Блейзер Мартин

Глава 6. Чрезмерное использование антибиотиков

Как описать эйфорию тех давних дней? Шел 1945 год. Вторая мировая война закончилась. Мы разгромили силы зла; более справедливое общество победило. Американцев захлестнул оптимизм. Тогда родилось много детей – в том числе и я. В течение 5 лет после войны американцы купили 20 миллионов холодильников, 21,4 миллиона автомобилей и 5,5 миллиона газовых плит{63}. То была эпоха, когда очень многое появилось впервые: Tupperware, «плавники» на автомобилях, расползающиеся пригороды, рестораны фастфуда, телевидение и, конечно же, чудо-лекарства.

Поскольку они были эффективны и не представляли очевидного риска, врачи и пациенты начали спрашивать: а можем ли мы решить все проблемы с их помощью? Например, инфекции мочевых путей или муковисцидоз? Можем ли облегчить дискомфорт от носовых или зубных инфекций, исправить внешность, испорченную сильным акне? Очень часто ответ был положительным.

Иногда польза оказывалась огромной – например, перед операциями их использовали в качестве профилактики инфекций. В других случаях эта польза была совсем небольшой, но поскольку издержки (токсичность) считались минимальными, даже самая малая того стоила. Например, в течение десятилетий стоматологи давали антибиотики людям с небольшими шумами в сердце, чтобы предотвратить невероятно малый риск эндокардита.

Я не ставлю под сомнение их эффективность в лечении меньшинства людей, госпитализированных с пневмонией, послеродовым сепсисом, менингитом и другими тяжелыми заболеваниями. Речь идет лишь об использовании при лечении миллионов здоровых людей с менее серьезными инфекциями и незначительными жалобами вроде насморка или раздражения кожи. Только в Соединенных Штатах ежегодно прописывают антибиотики десяткам миллионов людей.

Особенно остра эта проблема для детей. Они уязвимы с таких сторон, о которых мы и предположить не могли.

Самый очевидный пример злоупотребления – лечение распространенных заболеваний, известных под общим названием «инфекции верхних дыхательных путей». Родители маленьких детей отлично знают симптомы: больное горло, насморк, заложенный нос, боль в ушах и носовых пазухах, просто плохое самочувствие. Иногда есть температура, иногда нет. Большинство болеют ОРВИ по два-три раза в год до трех лет. К трем годам до 80 % детей хотя бы один раз переболевают острым отитом. Более 40 % к семи годам переносят шесть таких ушных инфекций.

Собственно говоря, все – и взрослые, и дети – более-менее регулярно болеют инфекциями верхних дыхательных путей. Подобной ситуации не избежать – это порождение наших сложных общественных сетей, где происходит постоянное столкновение с микробами, которые люди выделяют при кашле, чихании и просто дыхании. Инфекции будут с нами до тех пор, пока мы живем близко друг к другу, а именно так хочет жить большинство – рядом с любимыми, друзьями, одноклассниками. Когда ученые отправляются на зиму в изолированные колонии в Антарктиде, инфекции верхних дыхательных путей циркулируют между ними в течение месяца или двух, а затем отмирают. Как и в случае с охотниками-собирателями: сначала болеют все, кто восприимчив, а потом патогену некуда деваться – новых носителей нет. Лишь когда на следующем самолете или корабле прибудут новые люди с новыми заразными микробами, цикл повторится.

Но… знаете, что? Инфекции верхних дыхательных путей в основном вызываются вирусами. Причина более 80 % из них – микробы с экзотическими названиями вроде «риновирус», «астровирус», «метапневмовирус» и «парагрипп». (Термин компьютерный вирус произошел именно от этих сверхзаразных человеческих вирусов{64}.) Когда мы подхватываем один из патогенов, то говорим, что заболели простудой или гриппом. Но через несколько дней самочувствия где-то между «легким недомоганием» и «ужасно» практически все постепенно выздоравливают. Болезнь «самоограничивается». Даже самый упрямый и затяжной кашель проходит сам собой максимум за пару недель{65}. Но если продолжается неделю, и конца-краю этому не видно, вы звоните доктору и говорите: «Все, мне надоело. Выпишите мне антибиотик». Хотя на самом деле они вообще никак не влияют на развитие вирусных инфекций.

Когда же речь заходит о подобных случаях, основное различие, которое нужно учитывать, – между бактериями и вирусами. Первые – это клетки. Они едят, двигаются, дышат, размножаются. Дайте им подходящие питательные вещества и хороший дом – например, теплый уголок, ледник или вулкан, – и они будут размножаться.

Вирусы, напротив, меньше и проще. Им требуется носитель. Они могут жить только внутри клеток – человеческих или любых других (животных, растений или бактерий). Клеточные механизмы носителя при этом используют в собственных целях – в том числе для размножения, потому что сами по себе они существовать не могут. Иногда они дремлют в носителе десятилетиями, а иногда убивают клетки, в которых поселились.

Поскольку у вирусов нет стенок, о которых мы уже говорили, антибиотики вроде пенициллина на них не действуют. Синтез их белков полностью зависит от синтеза носителя, так что нужно ингибировать именно второй процесс для подавления вируса. Когда они паразитируют на человеческих клетках – например, простуда, герпес, грипп и многие другие, – мы не можем подавить синтез белков носителя, потому что ими являемся мы сами. То есть в таком случае отравим собственные тела. Некоторые лекарства все же мешают определенным инфекциям входить и выходить из клеток или размножаться. Например, ацикловир, который используется в лечении герпесвирусов, или лекарства, предназначенные для нарушения цикла жизни ВИЧ. Вирусы можно подавить, но вылечить практически нереально. И в то же время антибиотики могут вылечить почти все бактериальные инфекции.

Но есть другая сложность: они вызывают менее 20 % заболеваний верхних дыхательных путей. Микроорганизмы, которые обитают в вашем горле и носу, могут быть постоянными жильцами, мигрантами или временными поселенцами – что-то вроде долгосрочных квартиросъемщиков. Среди самых важных – Streptococcus pneumoniae или пневмококк, патоген номер один в верхних дыхательных путях и легких, который вызывает, соответственно, либо отит, либо пневмонию. Streptococcus pyogenes, или стрептококк группы A, вызывает острые фарингиты. Staphylococcus aureus, – большинство стафилококковых инфекций. И Haemophylus infl uenzae, который раньше регулярно вызывал отиты и иногда менингит у детей, пока не появилась вакцина.

Четыре этих вида бактерий часто обнаруживаются при инфекциях верхних дыхательных путей. Но не спешите с выводами – иногда они вызывают болезнь, но чаще всего нет. Кажущееся противоречие объясняется тем, что эти микробы со зловещими именами, возможно, попали в вас или вашего ребенка довольно давно. Вы были не заражены, а колонизированы – обычно такое событие безвредно. Это невероятно важное отличие, которое часто не замечают.

Колонизация означает, что они просто живут в вас и на вас, но не причиняют никакого вреда. Их наличие, конечно, является необходимым условием для болезни, но недостаточным. Большинство таких людей полностью здоровы. Например, золотистый стафилококк может всю жизнь существовать колонией у вас в носу, и вы ничего не узнаете. Для большинства он является лишь частью микробиома. Подытожим: наш нос и горло – дом для большого сообщества бактерий, как дружественных, так и потенциально патогенных.

Более того, некоторые, как оказалось, помогают оставаться здоровыми, сдерживая «врагов» и модулируя иммунную систему. Один из самых интересных примеров – Streptococcus viridans, группа стрептококковых бактерий, мирно живущая у всех во рту. Первоначально их считали патогенными, потому что они оказались главной причиной эндокардитов. Но постепенно стало ясно, что это нормальные жители ротовой полости и лишь иногда попадают в кровь и высаживаются на поврежденном сердечном клапане. Теперь мы знаем: если смешать безвредные «зеленящие» стрептококки и патогенный стрептококк группы A, победят первые. Так что бактерия, иногда являющаяся патогеном, на самом деле оказывается серьезным защитником нашего здоровья. Такая дихотомия – важная модель для оценки многих других микроорганизмов, обитающих в нас.

Но вернемся к первоначальной теме: когда потенциальные патогены верхних дыхательных путей доставляют проблемы детям? Когда их нужно лечить антибиотиками? Если одновременно проявляется еще одна инфекция вроде «желудочного гриппа», или иммунная система подвергается дополнительному стрессу, например, аллергия блокирует евстахиевы трубы, они становятся уязвимы для более серьезных ушных или легочных инфекций. В редких случаях развиваются тяжелые осложнения, например, пневмония или мастоидит, воспаление полостей, прилежащих к ушным каналам.

Инфекции могут обитать и в здоровых с виду детях. Если тысяча малышей в вашем городе одновременно подхватят один и тот же респираторный вирус или бактерию – что не редкость зимой, – результаты будут разными. У некоторых симптомы вообще не проявляются – эти просто переносчики. У других симптомы длятся день, у третьих – два-три дня. Через четыре-пять количество больных резко уменьшается, но у нескольких инфекция обязательно затягивается. Распределение напоминает знакомую колоколообразную кривую: некоторые не болеют, некоторые переносят спокойно, некоторые болеют тяжело.

Врач может распознать острую инфекцию, но не может с ходу предсказать, у кого будут проблемы с восстановлением. Так что, хотя количество тяжелых случаев низкое, около 5–10 %, 60–80 % детей, которых родители приводят к врачу с жалобами на сильную боль в горле или в ухе, прописывают антибиотики. Причем в большинстве случаев медики даже не знают, бактериальная инфекция или вирусная.

У них есть одна хорошая причина рефлекторно прописывать такие лекарства: боязнь острой ревматической лихорадки{66}. Это очень серьезное воспалительное заболевание, напоминающее ревматизм; проявляется примерно через две-три недели после недолеченного стрептококкового фарингита. Антитела, поднятые «по тревоге» против стрептококка, перекрестно реагируют на ткани сердца, суставов, кожи и мозга ребенка – трагический случай ошибочного опознания.

Раньше она развивалась у каждого трехсотого ребенка со стрептококковой инфекцией, или, если стрептококковый штамм был особенно агрессивным, – у каждого тридцатого. Сейчас врачи прописывают антибиотики при острых фарингитах не для того, чтобы уменьшить длительность болезни, ибо на это они как раз почти не влияют, а чтобы предотвратить ревматическую лихорадку. Большинство людей (и даже некоторые врачи) не понимают, что их прописывают для профилактики.

Но тут кроется проблема. Стрептококки группы A часто колонизируют детей, особенно зимой. Такое состояние может продлиться два месяца, причем они остаются здоровыми носителями. Но представьте, что ребенок в это время подхватывает обычный простудный вирус, и у него начинает болеть горло. Вы ведете его к врачу, тот делает мазок горла, и вуаля – в культуре обнаруживается стрептококк. Вполне резонно прописывается антибиотик для профилактики острой ревматической лихорадки, хотя на самом деле инфекция была вызвана вирусом.

Даже если острый фарингит действительно вызван бактериями, болезнь обычно длится недолго, и практически все выздоравливают через день-два. Но если ваш ребенок получает лекарство и выздоравливает, то вы обязательно подумаете, что именно лекарство его вылечило. Это классический пример закона «корреляция не подразумевает причинно-следственной связи». Дети действительно чувствуют себя лучше после нескольких доз амоксициллина, так что корреляция очевидна. Но это не доказывает, что выздоровление вызвано именно лекарством.

Как же тогда отличить легкую, самоограничивающуюся бактериальную или вирусную инфекцию от более серьезной? Или колонизацию от инфицирования? Это критически важный вопрос, потому что ответ, который, к сожалению, на данный момент неясен, поможет покончить с избыточным применением антибиотиков. Проницательный клиницист знает, что у большинства детей, рискующих получить серьезные осложнения, проявляются особые предупреждающие сигналы (хотя и не всегда). У них более высокая температура, симптомы длятся дольше, количество белых кровяных телец ненормальное, они и выглядят хуже. Но многие случаи попадают в «серую зону».

И она очень важна. Пока врачи не научатся сразу отличать вирусную респираторную инфекцию от бактериальной, они будут избирать максимально безопасный курс действий{67}. А времени не так много. Медики осматривают по пять больных детей за рабочий час, да и бумаги надо заполнять. Отсутствие практичных, быстрых, недорогих и точных средств диагностики и постоянная нехватка времени – вот два фактора, ведущих к избыточному лечению. Новые диагностические инструменты, которые могут улучшить ситуацию, уже изобрели, но пока толком не ввели в действие; в нынешнем климате никто не хочет за них платить.

К тому же за плечом врача всегда маячит силуэт адвоката. Что, если он не станет лечить ребенка, и это приведет к катастрофе? Что, если на суде спросят: «Почему вы не дали этому ребенку антибиотик при отите, который в результате перерос в менингит, парализовавший его?»

Вышеописанная сложная динамика действует в беспрецедентных масштабах – на всех детях по всему миру в течение нескольких поколений. Цикл повторяется и даже, возможно, усиливается. Миллионы пациентов лечат от бактериальных инфекций, которых у них нет, – нетрудно догадаться, что это приведет к большим проблемам.

Масштабы применения антибиотиков огромны и с каждым годом растут. В 1945 году статья в престижном журнале Journal of Clinical Investigation говорила о великолепной эффективности пенициллина – 64 % излечившихся от пневмонии{68}. Это приравнивалось к чуду. Но в 2010 году поставщики медицинских услуг прописали 258 миллионов курсов антибиотиков жителям США{69}. Масштабы увеличились в четыре миллиона раз – на каждую тысячу жителей страны пришлось по 833 предписания. Мы не знаем, все ли курсы были пройдены, но большинство точно. Около четверти выписали семейные врачи, чуть меньше – педиатры и терапевты. Стоматологи – 10 %, около 25 миллионов в год.

Самый высокий процент предписаний – для детей младше двух лет: 1365 на 1000 детей. Это означает, что средний американский ребенок еще до двух лет получает около трех курсов. За следующие восемь лет жизни еще в среднем восемь. Экстраполируя текущую статистику Центра по контролю и профилактике заболеваний, мы находим, что дети получают примерно семнадцать курсов антибиотиков до 20-летнего возраста. Это большое число, но оно вполне соответствует предыдущим исследованиям в США и других развитых странах{70}.

В промежутке от 20 до 40 лет получают еще по тринадцать курсов. То есть в целом до сорока лет американцы получают 30 курсов мощных лекарств. Естественно: кто-то больше, кто-то – меньше. Но последствия значительны. Многие молодые женщины станут матерями следующего поколения, и именно от них дети получат первые микробиомы. И как все это лечение повлияет на передачу?

Первая признанная проблема, вызванная избыточным использованием антибиотиков, – сопротивляемость. Проще говоря, чем чаще мы и наши дети принимаем их, тем с большей вероятностью отбираются бактерии, умеющие сопротивляться действию этих лекарств. Многие не очень хорошо понимают, что такое сопротивляемость. Они считают, что «приобрели иммунитет к антибиотикам», тогда как на самом деле его приобрели бактерии.

Вот один из возможных алгоритмов. Ребенок получает антибиотик, например амоксициллин, для лечения инфекции. Эта производная пенициллина – самый часто прописываемый детям многих стран антибиотик. При употреблении (чаще всего представляет собой жидкость цвета жвачки) он абсорбируется в кишечнике и попадает в кровь. Оттуда начинает путешествие по всем органам и тканям – желудку, легким, рту, горлу, коже, ушам и т. д., – и уничтожает бактерии, которые встречает по пути. Так называемые антибиотики широкого спектра вроде амоксициллина – очень умелые убийцы.

Но проблема в том, что они прихватывают множество невинных «мирных жителей». Среди огромной бактериальной популяции есть как уязвимые, так и резистентные бактерии. Лекарство уничтожает уязвимые микробы по всему телу – вместе с патогеном, который чаще всего сосредоточен в одном месте. Это что-то вроде ковровой бомбардировки, которую проводят, когда на самом деле нужен точечный лазерный удар.

Тут и начинаются проблемы. Численность уязвимых видов сокращается (иногда до нуля), популяция резистентных увеличивается (чем меньше конкурентов, тем активнее они процветают). В данном случае это везение, ведь именно их потомство будет самым многочисленным. Резистентным может оказаться как патоген, который, собственно, хотели уничтожить, так и многие «мирные жители».

Сопротивляемость распространяется по бактериальным сообществам двумя основными способами. Первый – рост организмов, которые уже ее приобрели, – так называемая вертикальная передача. Гены путешествуют от родителей к детям, от детей – к их детям и т. д. Когда в окружающую среду попадают антибиотики, резистентные бактерии ведут себя похожим образом. В отличие от уязвимых, которые погибают, эти продолжают делиться и размножаться.

Второй – секс – так называемая горизонтальная передача. Некоторые бактерии ведут себя как отшельники, но многие неразборчивы в связях и постоянно занимаются сексом. Но это совсем не то, что вам представилось – они вовсе не суют друг в друга странные отростки, лежа на микроскопической кровати. Бактерии получают гены или обмениваются ими, словно бейсбольными карточками, и многие обеспечивают сопротивляемость. В присутствии генов резистентности и антибиотиков идет естественный отбор в пользу первых. Таким образом, выжившие адаптируются к созданному для их уничтожения лекарству, которое становится менее эффективным, а то и вовсе бесполезным. В присутствии антибиотиков отбор в микробном населении поощряет резистентность.

Динамика появления резистентных бактерий очень поучительна. Например, небольшой дозы амоксициллина достаточно, чтобы убить встреченные пневмококки. Но не все. В популяции из миллиона может оказаться один «аутсайдер» с небольшой, случайно появившейся генетической вариацией, которая дала ему сопротивляемость. После того как гибнут остальные 999 999 бактерий, «аутсайдер» размножается, занимая появившуюся пустую нишу. Он становится доминирующим. Затем резистентная бактерия передается от одного к другому через кашель или чихание. Теперь давайте представим, что другому тоже дают большую дозу амоксициллина. У него опять-таки умирают все уязвимые пневмококки. В популяции резистентных появляется вариант, который умеет сопротивляться эффективнее, к тому же вооружен всем обычным бактериальным арсеналом. И так далее.

Сопротивляемость либо растет небольшими шажками, либо очень быстро. Иногда резистентный штамм получает новые гены от другой бактерии после «секса» и буквально одномоментно вырабатывает это свойство к целому классу препаратов. Во многих случаях бактерии получают гены от «мирных жителей», которые удержались после предыдущей актаки антибиотиками.

Пока амоксициллин дают нашим детям, у которых в носу и горле встречаются пневмококки, неважно, безвредные или нет, сопротивляемость неизбежно будет появляться. Правда, конечно, не у всех и не после каждого курса лечения. Это своеобразное казино: и для каждого отдельного ребенка, и для каждого сообщества. Многое зависит от случайных факторов. Резистентные бактерии могут потерпеть неудачу и вымереть; наверное, чаще всего так и случается. Но некоторые держатся годами.

В глобальном смысле бактерии, получившие сопротивляемость к пенициллину именно таким способом, в последние десятилетия медленно и неумолимо распространяются. И это лишь один пример. Точно так же растет сопротивляемость к макролидам (эритромицину, кларитромицину, азитромицину), тетрациклинам (доксициклину), фторхинолонам (ципрофлоксацину) и нитроимидазолам (метронидазолу).

Одна из проблем – родители не знают или не уделяют должного внимания это явлению, быстро развивающемуся в обществе. Вернемся к примеру с отитом и представим возможный разговор в кабинете врача:

ВРАЧ: Ваша дочь беспокойна, потому что у нее отит.

МАТЬ: Я так и поняла – у нее уже бывали отиты раньше. Можно прописать ей антибиотик?

ВРАЧ: Более чем в восьмидесяти процентах случаев инфекцию вызывает вирус, так что антибиотики не сработают.

МАТЬ: А что насчет остальных двадцати процентов?

ВРАЧ: Мы избыточно используем антибиотики. И чем больше, тем лучше бактерии учатся им сопротивляться и шире распространяются в обществе.

Мать проводит небольшой подсчет. «Общество» – это другие дети. Но ее-то ребенок может оказаться и среди оставшихся 20 %. «Антибиотики не повредят, а я хочу, чтобы лечение было самым лучшим».

Врач тоже проводит небольшой подсчет. Да, действительно: антибиотики могут не помочь, но точно не повредят. «Хорошо, я пропишу курс амоксициллина на десять дней».

Близится второй кризис, который лишь подчеркивают избыточное использование лекарств и сопротивление им: фармацевтические фирмы уже не успевают производить новые антибиотики, которые действуют на резистентные бактерии. Некоторые современные инфекции уже невозможно вылечить с их помощью, и, скорее всего, вскоре появятся и новые.

Антибиотики бывают узкого спектра действия (убивают лишь несколько видов бактерий) и широкого (убивают множество видов микробов). Большинство фармацевтических компаний предпочитают вторые, потому что чем шире они применяются, тем лучше продаются. Врачам они тоже нравятся, и не без причины: иногда очень трудно определить, чем именно вызвана инфекция – стрептококком, стафилококком или E. coli, а данные лекарства действуют и на тех, и на других, и на третьих. Но есть и значительный недостаток: чем шире спектр действия, тем активнее происходит отбор по сопротивляемости.

Совершенно очевидно, что чем больше мы будем применять антибиотики, тем быстрее разовьется сопротивляемость, так что срок полезного действия сократится. В начале эпохи ученым удавалось держать отрыв, регулярно разрабатывая новые лекарства. Но сейчас конвейер постепенно замедляется. Все «простые» уже открыты. Сейчас фармацевтические компании скорее занимаются сменой глазури на одних и тех же пирожных: чуть-чуть меняют существующие рецепты, не разрабатывая новые ингредиенты.

Огромные усилия и расходы, связанные с разработкой принципиально новых антибиотиков, компаниям просто невыгодны – особенно узкого спектра. Хочется разрабатывать те, которые в течение многих лет будут принимать миллионы людей – например, средства от высокого уровня холестерина, диабета или гипертонии. Это прибыльно.

Несколько лет назад, когда я работал в Американском обществе инфекционных заболеваний (АОИЗ), одной из моих задач было попытаться убедить Конгресс США принять законы, которые помогут снова запустить застрявший конвейер. Нас очень беспокоит прекращение разработки новых лекарств, потому что мы отлично знаем: на этот процесс уходят годы. Нельзя ждать появления новой легко передающейся бактерии, которая не поддастся лечению никакими существующими антибиотиками. Я несколько лет подряд регулярно ездил в Вашингтон и работал там с другими членами команды АОИЗ, другими организациями, преследующими похожие цели, и членами семей пациентов, которые умерли или получили тяжелые увечья из-за микроорганизмов, сопротивлявшихся антибиотикам. При любых возможностях мы выступали в Конгрессе – на брифингах или формальных собраниях комитетов.

Истории о молодых, здоровых людях, пораженных ужасными, безжалостными инфекциями, были печальными и пугающими. Однажды свою историю рассказал Брэндон Ноубл, игрок в американский футбол, выступавший за «Вашингтон Редскинс». Он был настоящей звездой, его знали все присутствовавшие. Как и многие профессиональные спортсмены, он получил серию травм, в его случае – колена. И как все, отправился в госпиталь, чтобы залечить порванные связки, это относительно рутинная процедура. Таких операций проводятся тысячи в год. Но в его колено попал резистентный к антибиотикам Staphylococcus aureus (так называемый метициллин-резистентный золотистый стафилококк, или МРЗС{71}). Колено пришлось вычищать много раз; несмотря на необходимое лечение, подвижные части оказались необратимо искалечены. Когда инфекцию, наконец, вылечили, Ноубл уже не мог нормально ходить, карьера закончилась. Увидев, как этот человек хромает к микрофону, мы сразу поняли, насколько сильным оказалось повреждение. Позже он сказал: «Самая худшая и неожиданная вещь, с которой я столкнулся за время футбольной карьеры, маленькая штуковина, которую я и разглядеть-то не мог{72}».

Следующей выступила женщина из небольшого городка в Пенсильвании, которая рассказала о своем сыне Рикки Ланетти, старшекурснике-футболисте из колледже. Готовясь к играм плей-офф третьего дивизиона NCAA{73} он заметил воспаление на ягодице. Небольшой абсцесс, ничего с виду особенного, не больше прыщика. Никто, в том числе он сам, особо не беспокоился, некогда – впереди большая игра.

Через несколько дней молодой человек умер от тяжелой МРЗС-инфекции, распространившейся из абсцесса по всему телу. Его иммунная система не смогла справиться, не спасли даже большие дозы антибиотиков. Мы в тишине внимали материнскому горю. Она показала прекрасную фотографию, на которой стояла с сыном. Он возвышался над ней, одетый в футбольную форму. А теперь его не было.

Когда Конгресс рассматривает какой-либо вопрос, иногда заинтересованные стороны приглашаются за круглый стол, который организуется одним из подкомитетов Сената или Палаты представителей. Заседания проходят в больших залах с классической планировкой и мебелью, символизирующих силу нашей демократии. Рассаживаются все в соответствии с иерархией власти: конгрессмены перед кафедрой, перед ними столы, за которыми находятся выступающие. В дальней части комнаты кресла, где сидят люди в ожидании своей очереди, помощники конгрессменов и просто любопытствующие зрители.

На слушании часто выступают по три-четыре группы, организованные в соответствии с темами обсуждений. Первыми идут конгрессмены и знаменитости, затем – их друзья, потом – заинтересованные организации. Я много раз выступал по этому вопросу, но АОИЗ, профессиональная организация, наиболее заинтересованная и обладающая самыми большим знаниями по теме, всегда читает доклады в конце. К этому времени, после нескольких часов унылых выступлений, хвалебных речей и перерывов, зал почти пустеет. Большинство конгрессменов расходятся, но председатель остается, чтобы сделать окончательный вывод по вопросам, волнующим нацию.

Точно по такому же сценарию проходил и тот круглый стол. Наконец очередь дошла до меня. Я подготовил речь о том, зачем нужно снова запускать конвейер антибиотиков и как это лучше сделать. Единственным оставшимся конгрессменом был председатель подкомитета, пожилой мужчина с южным акцентом. Прежде чем я успел начать, он сказал, что с удовольствием выслушает выступление по этому вопросу. Затем продолжил: «Несколько недель назад я играл в гольф с другом. Он пожаловался мне, что у него болит колено, и сказал, что записался на операцию по замене коленного сустава. В следующий раз я увидел его на похоронах. Во время операции попала МРЗС-инфекция, которая его убила – вот так все просто. Его было нечем лечить. Так что я знаю, о чем вы говорите».

В зале осталась лишь горстка людей, но этот конгрессмен отлично понял, почему нужно что-то делать. Его комитет высказался в поддержку законопроекта, который, в конце концов, превратился в федеральный закон о стимулировании разработок новых лекарств. Впрочем, парадокс по-прежнему никуда не делся: антибиотиков у нас намного больше, чем нужно, но при этом недостаточно «правильных», которые могут вылечить резистентные инфекции. А проблемы связаны между собой: первая порождает вторую.

Но сопротивляемость обусловлена не только избыточным использованием антибиотиков. Это связано еще и с тем, как мы обращаемся с животными на фермах.

Глава 7. Современный фермер

Представьте себе коров, мирно пасущихся на лужайке, пережевывающих жвачку, переходящих с места на место, чтобы пощипать зеленой травки. Это сцена нашего аграрного прошлого, достойная кисти Нормана Роквелла: ухоженные амбары, красивые живые изгороди, довольные коровы, изредка нарушающее тишину жужжание мухи, прерываемое шлепком хвоста.

А вот другая картина: животные стоят рядами в маленьких, тесных металлических загончиках, высунув головы в кормушки с кукурузой. Плотный, едкий запах навоза распространяется на мили вокруг. Коров выпускают на большие откормочные площадки, где они ходят по голой земле и собственным фекалиям и постоянно едят.

Большинство антибиотиков, производимых в США, предназначены не для людей, а для этих огромных откормочных площадок коров, свиней, кур и индеек. Это современные промышленные комбинаты по откармливанию на убой миллионов (в случае с курами, миллиардов) животных. Агрономы стремятся повысить производство мяса, в том числе благодаря повышению эффективности питания – процента калорий, превращающихся в мясо, в еде животных. Подкормка антибиотиками – ключевая часть процесса, обеспечивающая рост жировых отложений. Но одновременно это приводит к росту сопротивляемости среди микробов, обитающих в животных, а также к осадку лекарств в нашей еде и воде. Это важная, пусть и некрасивая, аналогия с тем, что мы, возможно, делаем с нашими детьми.

Сейчас известно, что сопротивляемость у людей появляется, когда антибиотик убивает уязвимых микробов и при этом оставляет в живых те, которые случайным образом получили сопротивляемость в результате генетических вариаций. Резистентные виды процветают, делая последующие курсы лекарств менее эффективными. То же самое происходит и на ферме, но на этом вопросе хотелось бы остановиться подробнее.

Бактерии, грибки и водоросли вот уже сотни миллионов лет ведут между собой бесконечную химическую войну{74}. В борьбе за выживание они вырабатывают как естественные антибиотики для самозащиты, так и гены для противодействия собственным антибиотикам и антибиотикам противников. Таким образом, в микроорганизмах появились два набора сложных генов: для выработки антибиотиков и для сопротивления им.

В 2011 году ученые, анализируя 30 000-летние бактерии, найденные в вечной мерзлоте Юкона, обнаружили, что они умеют сопротивляться антибиотикам – и естественным, из плесени, и полусинтетическим, имеющим похожие основные структуры{75}. Это открытие стало прямым доказательством, что древние гены сопротивляемости были широко распространены, причем задолго до того, как люди начали лечить болезни этими лекарствами. Из свидетельства об этой древней гонке вооружений следует, что данное явление не наша вина. Или, если точнее, не совсем наша, но мы его серьезно усугубили. При этом не известно, насколько порядков оно усилилось в сфере влияния людей, но точно можно сказать, что серьезно. Даже морская живность, обитающая среди нашего мусора, демонстрирует сопротивляемость, которую вызвала деятельность людей{76}. Мы оставляем отпечаток везде.

Еще одно следствие древнего происхождения – простого решения проблемы найти не удастся. Мы никогда не сможем полностью избавиться от сопротивляемости, потому что теория Дарвина верна. Когда популяция встречается с фактором стресса, идет сильный отбор – в данном случае по этому критерию. И еще одно – никогда не удастся разработать суперантибиотик, который лечит все. Микробы слишком разнообразны, а природа постоянно дарит им новое оружие.

Пасторальные скотные дворы сменились откормочными площадками и гигантскими курятниками, где находятся десятки тысяч животных. В одном хлеву крупной промышленной свинофермы может жить поголовье в две тысячи свиней, и даже больше. В одном курятнике – до двадцати тысяч кур. Поместив их всех в тесные, антисанитарные условия, фермеры создали отличную среду для размножения и распространения бактерий.

Но фермеры скармливают животным антибиотики вовсе не для того, чтобы иметь возможность поместить на небольшом пространстве больше здоровых животных. На самом деле они не дают полные терапевтические дозы, которых достаточно для лечения инфекций. В большинстве случаев «подопечные» получают пищу или воду с низкой, субтерапевтической, дозой лекарства для увеличения эффективности питания. Это называется «стимулированием роста».

Эта практика началась еще в середине 1940-х: фармацевтические компании обнаружили, что животные, которым дают антибиотики{77}, быстрее набирают мышечную массу. Пересматривая старую литературу, я наткнулся на очень интересное исследование 1963 года{78}. Пора зительно (по крайней мере, для меня), но уже тогда была описана природа взаимодействия кишечных микробов и антибиотиков! Ученые задали себе вопрос, чем обусловлены наблюдаемые эффекты стимулирования роста животных: самими антибиотиками (которые воздействуют на ткани) или же изменениями в микробиоме (или, в их терминологии, «нормальной флоры»), которые вызываются лекарствами. Для этого они вырастили две группы цыплят: в обычных условиях, или, как мы говорим, «конвенционно», и в стерильных, вообще без микробов. В каждой группе половина животных получала антибиотики, а другая – контрольная группа – не получала.

Как и ожидалось, цыплята, выращенные конвенционным способом и подвергнутые воздействию небольших доз антибиотиков, выросли крупнее. Но вот обе группы «безмикробных» преподнесли сюрприз: цыплята выросли одинаковыми. Это говорило о том, что ключевую роль сыграли микробы, живущие в организмах; сами по себе антибиотики неэффективны. Это открытие было совершено пятьдесят лет назад, но его проигнорировали, а затем и вовсе забыли.

Сегодня 70–80 % всех антибиотиков, продаваемых в США, используются исключительно для откорма сельскохозяйственных животных: сотен миллионов коров, кур, индеек, свиней, овец, гусей, уток, коз. В 2011 году животноводы закупили почти 30 миллионов фунтов лекарств – самое большое количество за всю историю. Точных чисел мы не знаем, поскольку это тщательно охраняемый секрет. И сельскохозяйственная, и фармацевтическая отрасли стараются скрывать свои методы.

Последствия оказались очевидными: фермеры быстро поняли, что животные могут набрать от 5 до 15 % больше веса, чем обычно, причем при сравнительно небольших затратах. Что, собственно, и произошло. Это назвали улучшением эффективности питания. Фармацевтические компании обнаружили, что могут получить бльшую прибыль, тоннами продавая лекарства фермерам, а не миллиграммами – врачам.

По словам бывшего председателя Управления по контролю за продуктами и лекарствами США Дэвида Кесслера, до 2008 года Конгресс не требовал от фармацевтов докладов о количестве медикаментов, проданных в сельское хозяйство. Не предоставляяется информация и о том, в каком количестве дают лекарства, каким животным и зачем{79}. Лоббистам успешно удается блокировать большинство попыток сократить их использование. Из-за этой давно идущей битвы практически не существует исследований о достоинствах и недостатках стимулирования роста. За исключением нескольких ученых, работающих в данных отраслях, мало кто обращает внимание на эту проблему.

В то же время экологи и медики очень недовольны практикой стимулирования роста, отмечая, что фермеры дают животным те же лекарства, которые врачи прописывают людям. В 2013 году Союз потребителей США провел тесты на свиных тушах и обнаружил, что 13 из 14 образцов Staphylococcus, обнаруженных в свинине, резистентны по крайней мере к одному антибиотику. Равно как и 6 из 8 образцов Salmonella и 121 из 132 образцов Yersinia{80}. В одной туше и вовсе обнаружили МРЗС. Почему мы разбрасываемся драгоценными лекарствами, чтобы сделать фунт мяса дешевле на несколько центов? В том числе теми, которые спасают жизни, когда уже ничего не помогает.

В 2011 году более половины образцов говяжьего и индюшиного фарша, а также свиных отбивных, отобранных в супермаркетах для тестирования, содержали в себе подобные бактерии – их еще иногда зовут «супермикробами». На самом деле никаких «супермикробов» не существует, этот термин выдуман журналистами. Но если какой-нибудь нападет на ваше колено или сердечный клапан, и ни один из антибиотиков не поможет, вы наверняка поверите, что он обладает «нечеловеческими» способностями.

Сопротивляемость – не единственная проблема. Национальная система антимикробного мониторинга (совместный проект Управления по контролю за продуктами и лекарствами, Министерства сельского хозяйства и Центров по контролю и профилактике заболеваний) обнаружила в 87 % образцов мяса из супермаркетов либо нормальные, либо резистентные формы бактерий-энтерококков{81} – это признак загрязнения фекалиями{82}. Два вида – Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, – главные причины инфекций в палатах интенсивной терапии американских госпиталей. Вполне возможно, что некоторые пациенты получили их из еды.

Швеция запретила использование антибиотиков для стимулирования роста в 1986 году, Европейский союз – в 1999{83}. То есть с тех пор использование каких-либо антибиотиков для стимулирования роста в питании животных запретили во всей Европе.

Американские пищевые и фармацевтические компании заявляют об отсутствии конкретных доказательств, что резистентные микробы из животных заражают людей. На самом деле уже больше тридцати лет есть свидетельства, как один и тот же организм с одинаковыми свойствами сопротивляемости антибиотикам{84} проявляет себя и в людях, и в животных, которых кормят антибиотиками для стимулирования роста. Например, более двух тысяч различных штаммов Salmonella были протипированы и получили собственные имена – мы их знаем. Эпидемии болезней, которые вызывают сальмонеллы, уже давно связывают с деятельностью промышленных ферм. У микробов, выделенных из животных, пищи и зараженных людей, оказались идентичные молекулярные профили и свойства сопротивляемости.

Подобная обструкция противоречит здравому смыслу и служит примером либертарианской политики невмешательства, которая губит здоровье нации. Бактерии не уважают политические догмы и не признают границ и юрисдикций. В марте 2013 года датские ученые дали нам еще одну явную улику. С помощью полного геномного секвенирования исследователи показали, что причиной МРЗС-инфекции у двух датских фермеров стал тот же самый организм, что заразил их животных – это не могло произойти случайно. Так что данный факт является доказательством того, что они заразились данным штаммом при контакте с животными{85}.

Проблема не ограничивается резистентными бактериями, которые попадают к нам через еду, приготовленную из продукции промышленных ферм. Встречаются и сами антибиотики – особенно в мясе, молоке, сырах и яйцах. Управление по контролю за продуктами и лекарствами требует от фермеров соблюдения периода очищения между последней дозой антибиотика и забоем животного. Но инспекции проводятся редко, а нарушение правил практически не наказывается.

Для еды, которую мы видим на полках супермаркетов, устанавливается максимально разрешенное следовое количество антибиотиков. Например, в молоке может вполне законно содержаться вплоть до 100 микрограммов тетрациклина на килограмм. Это значит, что ребенок, выпивающий два стакана молока в день, каждый день принимает около 50 микрограммов тетрациклина. Количество небольшое, но не забывайте: некоторые дети пьют молоко каждый день в течение многих лет. И мы говорим только про одно лекарство. У всех других антибиотиков есть предельные уровни.

В докладе 1990 года говорилось, что в 30–80 % образцов молока обнаружились антибиотики, в частности, сульфаниламиды и тетрациклин{86}.

Исследования 80-х и 90-х годов показали, что в 9 % случаях легальные лимиты в этих самых расхожих продуктах превышались. Таким образом, употребляя в пищу те, что приобретены не на органической ферме, вы, скорее всего, получаете и антибиотики. Так что большинство из тех, кто говорит, что уже несколько лет не принимает лекарства, ошибаются. Медикаменты содержатся и в воде, особенно возле стоков на фермах и в обработанных сточных водах. Нынешние методики очистки великолепно справляются с удалением вредоносных бактерий и вирусов, но вот антибиотики убирают не полностью. Исследование 2009 года в нескольких городах Мичигана и Огайо обнаружило резистентные бактерии и гены во всех исходных водах, питьевой воде из водоочистных установок и водопроводной воде{87}. В целом их мало, больше всего – в водопроводной воде. Но дело-то в том, что все эти небольшие количества накапливаются.

Выращиваемой на коммерческих фермах рыбе – лососю, тилапии, зубатке, – а также ракообразным, вроде креветок и омаров, дают сравнительно большие дозы, в первую очередь не для стимулирования роста, а для борьбы с болезнями, развивающимися в густонаселенных садках. Как и в случае с крупным рогатым скотом, Управление по контролю за продуктами и лекарствами требует периода очищения, но рыбу, выращенную в США, практически не инспектируют. А та, что выращена в Азии, испорчена еще сильнее. Так что закон нарушается частенько.

Антибиотик окситетрациклин – близкий родственник тетрациклина, который спользуют для лечения людей, – и стрептомицин можно встретить в органических яблоках и грушах. Их применяют для борьбы с бактериальным ожогом, болезнью фруктовых деревьев. Об этом даже не требуется сообщать. Вы, наверное, и не представляли, что в продуктах с органических ферм тоже могут содержаться антибиотики. Все это попадает в удобрения и почву, внося еще больший вклад в резервуар резистентности в нашей экосистеме.

Современное сельское хозяйство, сосредоточенное на интенсивном производстве всего: от крупного рогатого скота до фруктов, в своей продукции приносит людям и резистентные бактерии, и сами антибиотики. С точки зрения моей работы самый важный аспект – стимулирование роста. Если прием лекарств делает наших сельскохозяйственных животных толще, меняя их развитие, то может ли возникнуть аналогичная ситуация с детьми? Неужели мы, сами того не желая, «откармливаем» их, пытаясь вылечить болезни?

Глава 8. Мать и дитя

В 50-х годах появились два новых лекарства, которые помогали справиться с распространенными проблемами при беременности: талидомид и диэтилстилбестрол (ДЭС). Они считались безопасными для беременных женщин и имели реальные (или кажущиеся) положительные эффекты. История обоих средств должна предупредить многих об опасности лечения здоровых беременных женщин сильнодействующими средствами.

Первая история – о печально знаменитом ныне талидомиде. Он был открыт в Восточной Германии в середине 50-х и поступил на рынок как лекарство от бессонницы и тревожности; вскоре обнаружилось, что он еще и помогает против утренней тошноты. Женщины очень обрадовались. Практически никто не сомневался в его пользе, ведь большинство ученых и врачей считали, что лекарства не проникают через плаценту; если мать чувствует себя хорошо, то и с ребенком все в порядке.

К сожалению, что произошло дальше, известно. В 1957–1961 годах талидомид был прописан тысячам женщин. В 1960 году в Германии его стали продавать без рецепта. Даже сегодня не известно, сколько точно женщин попало под его действие. Но мы знаем, что от десяти до двадцати тысяч детей родились с серьезными врожденными дефектами, в основном связанными с развитием конечностей: короткими или отсутствующими ногами и руками, а также аномалиями таза, ушей и глаз. Многие случаи оказались смертельными. Как только стало ясно, что происходит, талидомид сразу запретили.

К счастью, Фрэнсис Келси, тогдашний комиссар Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, отложил одобрение талидомида, пока не будет доказана его безопасность. Токсичность была очевидна при первых анализах, которые брали у рожденных детей. Тем не менее понадобилось еще несколько лет дискуссий и вопросов, не вызваны ли дефекты, например, испытаниями атомных бомб или еще какими-нибудь причинами, чтобы окончательно запретить лекарство. В течение всего этого времени печальный список детей все рос{88}.

Вторая назидательная история связана с формой эстрогена, ДЭС, которую разработали в Оксфордском университете в 1938 году по гранту Медицинского исследовательского совета Англии. Он не был запатентован из-за закона, запрещающего получать прибыль с лекарств, разработанных на государственные деньги. Так что оказался доступен для любой компании, заинтересованной в его производстве. А заинтересовались многие. В 1941 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами разрешило использовать его для лечения разнообразных симптомов менопаузы, прекращения лактации после рождения и застоя молока в груди. У ДЭС не было очевидных или важных побочных эффектов, так что в 40-х годах, на волне энтузиазма, врачи стали применять его для лечения различных проблем, связанных с беременностью, в том числе предотвращения повторных выкидышей и смягчения утренней тошноты.

ДЭС появился в эпоху, когда широкая публика верила в силу медицинской науки и доверяла мнению врачей. Реклама в медицинских журналах изображала красивых детишек с цветущим видом, внимательных и улыбающихся. Подразумевалось, что они здоровы именно благодаря тому, что мамы принимали ДЭС. Врачам очень трудно было плыть против течения: многие прописывали его, а крупные компании с репутацией занимались рекламой. Препарат получили не менее 3 миллионов беременных женщин – в США и в других развитых странах. К сожалению, вера в это лекарство не была подкреплена никакими научными данными. Его популярность – чисто заслуга маркетинга.

В 1953 году в American Journal of Obstetrics and Gynecology было опубликовано тщательно продуманное клиническое испытание, показавшее, что ДЭС не оказывает никакого положительного влияния на течение беременности{89}. Постепенно во всех учебниках медицины стали говорить, что он неэффективен. Тем не менее лекарство прописывали еще многие годы. Был хорошо заметен разрыв между рекомендациями медицинской литературы и действиями врачей. Решающее действие оказывали инерция, обычаи и давление коллег. Лекарство было неэффективным, но никто не думал, что оно еще и небезопасно.

Первые проблемы обнаружились лишь в 1971 году, когда врачи из Бостона опубликовали исследование, посвященное очень редкому раку под названием «светлоклеточная аденокарцинома влагалища»{90}. Большинство вагинальных раков развиваются у пожилых женщин, но все случаи этого вида наблюдались у девочек-подростков и молодых женщин. Выяснилось, что матери семи из восьми пациенток, фигурировавших в исследовании, когда-то принимали ДЭС. Заболевшие получили дозу препарата будучи еще в утробе, но последствия проявились лишь 14–22 года спустя. За ними последовали и другие случаи. Сейчас мы знаем, что внутри утробное воздействие лекарства увеличивало риск развития этого рака в сорок раз.

Редкие опухоли, к сожалению, оказались лишь вершиной айсберга. В исследовании 2011 года, которое возглавлял доктор Роберт Гувер из Национального института рака, сравнили совокупные риски женщин, подвергавшихся воздействию ДЭС в утробе и не подвергавшихся. Оказалось, что процент бесплодия среди первых выше более чем вдвое (33,3 против 15,5 %{91}). У «дочерей ДЭС» было меньше шансов родить собственных детей. Кроме того, обнаружились: высокий риск выкидыша во втором триместре беременности (16,4 против 1,7 %), повышенный риск преждевременных родов и всех связанных с ними проблем, а также большее количество случаев раннего рака груди.

У сыновей женщин, принимавших ДЭС, также повышенные риски для здоровья – в частности, проблемы с мужскими половыми органами, например, кисты или неопущение яичек из брюшной полости в мошонку. По некоторым свидетельствам, даже внуки женщин, принимавших ДЭС, испытывают подобные проблемы.

Эти ужасные проблемы не удалось обнаружить раньше, потому что в отличие от случая с талидомидом, эффект проявился лишь десятилетия спустя. Кроме того, у женского бесплодия бывают разные причины. Кто-то должен был выдвинуть гипотезу и провести тщательное исследование, чтобы убедиться, что совокупный риск подобных проблем со здоровьем выше у «дочерей ДЭС». Но теперь все это известно.

Один вывод из этих историй для меня совершенно очевиден. Многие усвоили урок в детстве от родителей: даже если все остальные что-то делают, это не говорит о безопасности действия. Полвека назад для беременных женщин нормальным считался прием ДЭС и талидомида. Сегодня – кесарево сечение и прием антибиотиков. Эти практики получили беспрецедентное распространение.

Во всем животном мире матери при рождении передают своим детям микробов. Разные виды головастиков получают специфические кожные бактерии от матерей-лягушек, хотя все живут в одном пруду с одним и тем же бактериальным составом. Куриные яйца получают посев микробов из мешочка рядом с прямой кишкой матери-курицы. А дети млекопитающих в течение тысячелетий получают первые микробные популяции, проходя через влагалище матери. Эта передача – критически важный аспект младенческого здоровья и у людей. Но сейчас он в большой опасности.

За последние сто пятьдесят лет деторождение сильно изменилось. Да, роды стали намного безопаснее, чем когда-либо раньше. Оборудование роддомов помогает справиться со многими проблемами, от которых в старину умерло бесчисленное множество младенцев и рожениц. Но вместе с этим невероятным прогрессом пришла и безмолвная угроза, которую мы стали понимать только сейчас. Распространение кесарева сечения и избыточное применение антибиотиков для лечения женщин и новорожденных изменяют состав микробиома, который матери передают детям.

Во время любой беременности микробы играют тайную роль. Например, вам когда-нибудь было интересно, почему женщины набирают больший вес, чем можно объяснить размерами плода и плаценты? Ответ – благодаря бактериям.

Кровь матери несет питательные вещества, кислород и определенные антитела к плоду через плаценту. Обратно через кровь возвращаются отходы жизнедеятельности плода и углекислый газ, которые выводятся наружу органами матери. Насколько нам известно, в матке обычно бактерий нет. Она считается абсолютно стерильной средой, хотя сейчас даже эту медицинскую догму ставят под сомнение{92}. Впрочем, мы знаем, что на такой ранней стадии жизни некоторые инфекции, например краснуха и сифилис, могут натворить дел.

С ростом плода у женщины растут груди и матка. В то же время, незаметно для нас, стартует движение микробов в пищеварительном тракте. Во время первого триместра некоторых видов бактерий становится в избытке, а других – заметно меньше. В третьем триместре, незадолго до родов, происходят еще более значительные изменения. Все процессы, в которых участвуют десятки и сотни видов бактерий, не случайны. У десятков женщин, которых исследовали{93}, бактериальный состав менялся одинаково. Значит, микробы готовятся к чему-то важному, словно являются частью адаптивного свойства, которое помогает пережить беременность и подготовиться к родам.

Несколько лет назад доктор Рут Лей, молодая женщина-ученый из университета Корнелла, только что родившая ребенка, решила изучить данный процесс в лаборатории. Одна из главных биологических проблем беременности – матери приходится кормить одновременно двоих. Ей нужно искать способы накопления и мобилизации энергии и оптимального разделения ее между собой и ребенком. Рут выдвинула гипотезу, что женщине, возможно, помогают кишечные микробы, реорганизуя обмен веществ таким образом, чтобы он приносил пользу плоду.

Команда Рут использовала безмикробных мышей, рожденных и выращенных в стерильных условиях, чтобы исследовать роль кишечных бактерий во время беременности. Животные свободны от любых бактерий и, насколько удается удостовериться, от вирусов и других микроорганизмов, так что они помогают ученым начать каждый эксперимент с чистого листа. Мыши живут в пластиковых шарах. Но ученые могут в любой момент прервать безмикробное состояние, посеяв любые необходимые микробы – один вид, сразу несколько или целое сообщество из организма другой мыши или даже человека. Многочисленные исследования показали, что человеческие микробы могут обосноваться в новом носителе, а мыши переживут подобную «пересадку». Подобные грызуны становятся своеобразными гибридами: мышиное тело и гены, но огромное количество человеческих микробов.

Рут захотела узнать, что получится, если взять микробов из кишечника беременных женщин и ввести их в кишечник безмикробных мышей. Ее команда сравнила два варианта трансплантатов: фекальные микробы, полученные во время первого и третьего триместров. После посева Рут стала наблюдать, как будут расти животные. Всего через две недели разница была очевидной. Мыши, получившие микробы третьего триместра, набрали больше веса, у них был выше уровень сахара в крови по сравнению с теми, что получили микробы первого триместра.

Если распространить результаты на людей, получается, что многие физиологические и патологические свойства беременности контролируются, по крайней мере частично, микробами, которые обитают в матери и эволюционируют, чтобы помочь ей и себе. Когда во время беременности возникает недостаток еды – так в истории человечества бывало часто, – микробы изменяют обмен веществ женщины, чтобы она получала из пищи больше калорий. И таким способом повышают вероятность появления следующего поколения, которое станет для них новым домом.

Получается, изменениями микробного состава можно отчасти объяснить лишние килограммы, повышенный сахар или глюкозу в крови. Все логично: матери запасают больше энергии, чтобы оптимизировать шансы детей на успешную жизнь.

Одно из последствий этого процесса – развитие у некоторых так называемого сахарного диабета беременных: они не могут справиться с лишним весом без вреда для организма. По большей части болезнь проходит в легкой форме и исчезает сама собой через несколько недель после родов. Некоторым не так везет, и диабет протекает тяжелее. Но для них эксперимент Рут – хорошая новость: когда-нибудь, наверное, мы научимся манипулировать кишечными микробами беременных женщин, чтобы оптимизировать процесс запасания энергии и справиться с диабетом. Например, восстановить собственную микрофлору из первого триместра или, может быть, пересадить микробов от женщин, у которых вообще не было подобного диабета. Или давать матерям пребиотики – пищу, специально подобранную для питания микробов, обитающих в организме. Эти исследования открывают целый мир новых возможностей по обеспечению чуть большей безопасности беременности.

Пока микробы в кишечнике матери запасают энергию, другая популяция микробов – во влагалище – тоже начинает меняться. Все готовятся к рождению ребенка. Как уже говорилось ранее, женщины детородного возраста носят в себе бактерии, в основном лактобациллы, которые делают среду кислой. Она надежно защищает организм от опасных бактерий, которые боятся кислоты. Кроме того, лактобациллы имеют могучий арсенал молекул, сдерживающих или убивающих другие бактерии.

Во время беременности они процветают и доминируют, вытесняя других обитателей и непрошеных гостей. А все потому, что готовятся к главному событию – родам, которые по большей части происходят на 38-й или 39-й неделе. Пока не известно, что именно запускает этот процесс: почему одна женщина может родить на две недели «раньше», а другая – на неделю «позже». Я лично подозреваю, что и здесь поучаствовали микробы.

Когда отходят воды, по влагалищу проносится поток жидкости, подхватывая бактерии и вымывая их на бедра женщины. Лактобациллы быстро колонизируют кожу{94}. Ребенок же по-прежнему находится в утробе и готовится к выходу. По ходу родов схватки усиливаются, заставляя шейку матки полностью раскрыться. И у роженицы, и у младенца выделяется множество гормонов, в том числе адреналин и окситоцин.

Какими бы ни были роды, быстрыми или медленными, стерильный ребенок вскоре вступает в контакт с лактобациллами из влагалища. Эластичное, как перчатка, влагалище касается всех покровов новорожденного, охватывая мягкую кожу. В это время и происходит передача микробов. Детская кожа играет роль губки, впитывая их. Головка лежит лицом вниз и повернута к спине матери, чтобы четко вписаться в родовой канал. Первая жидкость, которую всасывает ребенок, содержит микробы матери, в том числе небольшую часть фекальной массы. Роды – не антисептический процесс, но они проходят подобным образом уже 70 миллио нов лет, со времен появления первых млекопитающих.

Родившись, ребенок инстинктивно тянется ртом, полным лактобацилл, к груди матери и начинает сосать молоко. Взаимодействие отлажено идеально: лактобациллы и другие бактерии, производящие молочную кислоту, разлагают лактозу, основной молочный сахар, и вырабатывают из нее энергию. Первой пищей ребенка становится молозиво, содержащее защитные антитела. Тщательно продуманная последовательность действий, включающая в себя влагалище, ребенка, рот, грудь и молоко, гарантирует, что среди первых бактерий в кишечнике новорожденного окажутся виды, способные переваривать молоко. Они вооружены собственными антибиотиками, которые мешают конкурирующим, возможно, опасным бактериям, колонизировать кишечник новороженного. Лактобациллы, доминирующие во влагалище матери незадолго до родов, становятся «фундаментом» для микробных популяций [8], которые приходят вслед за ними. Теперь у ребенка есть все, чтобы начать независимую жизнь.

Грудное молоко, появляющееся несколько дней спустя, приносит новорожденному еще бльшую пользу. Оно содержит углеводы – олигосахариды, которые ребенок не может переварить. Почему молоко содержит богатые энергией соединения, которые не приносят непосредственной пользы ребенку? Они для микробов. Олигосахариды – пища для некоторых бактерий, в частности, Bifi dobacterium infantis, еще одного основополагающего вида, обитающего в здоровых детях. Кроме того, грудное молоко содержит мочевину, один из основных компонентов мочи, которая ядовита для младенцев. Она опять-таки предназначена для питания полезных бактерий – дает им источник азота для производства собственных белков, чтобы им не приходилось конкурировать за азот с самим ребенком. Как умна природа: создала систему, где отходы жизнедеятельности матери используются для стимулирования роста бактерий, полезных для ребенка.

Тем временем кожные бактерии матери неустанно колонизируют ребенка, а с каждым поцелуем он получает еще и микроорганизмы из ее ротовой полости. Когда-то давным-давно матери вылизывали детенышей досуха; многие животные по-прежнему так делают, передавая своих микробов следующему поколению. Но сейчас, когда ребенок рождается из влагалища, его тут же очищают и убирают оболочку, покрывавшую его в утробе. Этот материал, сыровидная смазка, производимая кожей плода, имеет сотни полезных компонентов, в том числе белки, подавляющие определенные опасные бактерии. Поскольку сотрудники больницы торопятся отнести чистенького ребенка к маме для фотографирования, оболочку чаще всего смывают. Оказывают ли они этим услугу ребенку? Никто еще не проводил подробных исследований, но интуиция подсказывает, что сыровидная смазка служит для привлечения полезных бактерий и избавления от потенциальных патогенов.

Дети приходят в мир, в котором огромное разнообразие бактерий. Но виды, колонизирующие непосредственно их, встречаются отнюдь не случайно. Продолжая работу сценария, отлаженного тысячелетиями, природа отбирает «хороших ребят», которые выполняют для ребенка важные метаболические функции, помогают развиваться клеткам стенок кишечника и вытесняют «злодеев».

Первые микробы, колонизирующие новорожденного, запускают динамичный процесс, создавая условия для появления новой микробиоты, похожей на «взрослую». Они активируют гены и строят «ниши» для будущей популяции микробов. Само их присутствие стимулирует кишечник на помощь в развитии иммунитета. Вообще мы рождаемся с врожденным иммунитетом, коллекцией белков, клеток, детергентов и соединений, которые защищают наши покровы, распознавая структуры, характерные для многих видов микроорганизмов. Затем развиваем адаптивный иммунитет, который учится отличать «своих» от «чужих». Наши детские микробы – первые учителя, рассказывающие развивающейся защитной системе, что опасно, а что не очень.

В следующие месяцы и годы жизни дети получают новых микробов из более сложной пищи и от окружающих людей: родителей, бабушек и дедушек, братьев и сестер, других родственников, затем от соседей, одноклассников, друзей и прочих людей. В конце концов, процесс становится «случайным». Разные дети встречаются с разными микробами, иммунитет тоже развивается по-разному. Как уже говорилось ранее, к трем годам каждый обладает собственным уникальным микробным «фундаментом»{95}. Для меня это очень значимая вещь. Всего за три года большой и разнообразный набор микробов самоорганизуется в систему жизнеобеспечения, равную по сложности взрослой микробиоте. Это происходит с каждым.

Итак, три года, в которые наибольшую активность развивают первые микробы-обитатели, – время метаболического, иммунологического и неврологического развития ребенка. В этот критический период закладывается фундамент для всех биологических процессов, которые разворачиваются в течение жизни – если, конечно, не появится что-то, что нарушит стройный алгоритм.

Кесарево сечение – это в основном нераспознанная угроза для передачи микробов от матери ребенку. Вместо появления на свет через родовой канал, которое сопровождается набором лактобацилл, ребенка извлекают хирургическим путем через надрез брюшной полости. Процедуру изобрели в Древнем Риме, чтобы спасти жизнь детям. Матери всегда умирали.

Среди распространенных поводов для операции – затянувшиеся или не начавшиеся как следует роды, стресс плода, разрыв амниона или коллапс пуповины, повышенное кровяное давление у матери, тазовое предлежание ребенка, слишком крупный ребенок, который не пройдет через родовой канал. В некоторых популяциях количество подобных экстренных кесаревых сечений достигает 20 %, в странах вроде Швеции, напротив, – всего 4 %{96}.

Сегодня это безопасная процедура, потому что практически всегда проводится опытными акушерами в госпиталях. Происходит это, когда жизнь матери или ребенка в опасности, иногда практически сразу после получения информации.

Кесарево сечение настолько безопасно, что в ряде случаев многие женщины сами отдают ему предпочтение. Одна из причин – желание уменьшить или избежать боли. Это не тривиальный вопрос. По личным или культурным взглядам некоторые боятся рожать. Миллионы выбирают доступную и безопасную альтернативу. Некоторые работающие женщины делают так, чтобы вписать роды в напряженный рабочий график. Другие – чтобы не пропустить чью-нибудь свадьбу или выпускной вечер. Третьи – чтобы быть уверенными, что роды примет именно тот врач, у которого они наблюдаются.

Медики тоже влияют на выбор способа рождения. Некоторые очень консервативны и назначают данную процедуру, только заметив стресс у плода или заподозрив проблемы у матери. Например, когда есть угроза тазового предлежания, естественные роды могут быть опасны. Впрочем, большинство плодов незадолго до родов все-таки поворачиваются головкой. Если же рассуждать цинично, на такой процесс уходит меньше времени и суеты, чем на обычные роды. К тому же большинство врачей и госпиталей зарабатывают больше денег на операциях, чем на естественных родах.

По всем этим причинам количество кесаревых сечений в США увеличилось с каждых пятых родов в 1996 году до каждых третьих – в 2011{97}, то есть почти на 50 %. Если тенденция продолжится, к 2020 году половина американских детей (2 миллиона в год) будет появляться на свет хирургическим путем.

В разных странах количество кесаревых сечений различается кардинальным образом. В Бразилии «кесарят» 46 % детей. В Италии – 38 %, но в Риме, где, как считается, эту операцию изобрели, – 80 %. В Скандинавских странах, гордящихся медицинским консерватизмом, – менее 17 %, в Нидерландах – 13 %{98}.

Почему такая разница? Рожают везде одинаково. Единственное объяснение – разница в местной практике и обычаях. Например, женщины в Риме, которые сейчас редко рожают больше одного ребенка, часто беременеют в возрасте за тридцать: они сделали карьеру и постоянно заняты на работе. Вероятность кесарева сечения вдвое выше, чем во всей остальной Италии. Это говорит о том, что процедура явно не связана с анатомическими причинами.

Ну… и что? Какое вообще значение имеет количество? Почему бы не сделать кесарево сечение, если матери при этом комфортнее, врачу – легче, а единственная плата – выставленный роддомом счет?

На самом деле есть еще один «счет» – биологический. Он влияет непосредственно на ребенка. Несколько лет назад моя жена Глория застряла на пару недель в Пуэрто-Аякучо, столице венесуэльского штата Амасонас. Она проводила там диетические имикробиологические исследования в течение двадцати лет и получила разрешение на сбор образцов микробиомов индейцев, живших в штате. Она собиралась отправиться в джунгли, чтобы собрать микробы в недавно обнаруженной индейской деревне, но вертолетный рейс отменили. Так что, решив принести хоть какую-нибудь пользу, отправилась в местный госпиталь. Будет ли отличаться состав микробов у детей, рожденных естественным путем и в результате кесарева сечения? Никто еще не изучал этот вопрос.

В исследовании приняли участие девять женщин в возрасте от 21 до 33 лет и десять новорожденных детей. Четыре родили естественным путем, пять – в результате запланированных кесаревых сечений. Глория взяла образцы микробов с кожи, изо рта и влагалища каждой из рожениц за час до рождения. И с помощью секвенирования ДНК показала, что у всех женщин в трех местах бактерии из крупнейших групп присутствуют в схожей пропорции.

Через пятнадцать минут после рождения супруга собрала образцы с кожи, изо рта и носа детей. Затем, через сутки, взяла образцы первого кала младенцев, который называют меконием.

У всех матерей, конечно, на телах и в них присутствовало множество бактерий разного типа, но у родивших естественным путем остались характерные пятна околоплодных вод, содержавшие множество лактобацилл. Что важнее, у младенцев состав оказался различным в зависимости от способа рождения. Во рту, на коже и в первом кале тех, кто появился на свет через влагалище, жили вагинальные микробы матерей – Lactobacillus, Prevotella или Sneathia. А вот у рожденных при помощи кесарева сечения доминировали бактерии с их кожи: Staphylococcus, Corynebacterium и Propionibacterium. Во всех местах – во рту, на коже, в кишечнике – микробы по составу больше напоминали те, что находятся на коже человека и в воздухе операционной, в том числе – на руках врачей и медсестер и на свежепостиранных простынях. Их не колонизировали материнские лактобациллы. Труднопроизносимые имена этих микроорганизмов не так важны, как знание, что первые популяции микробов у младенцев, родившихся в результате кесарева сечения, – вовсе не те, что были «отобраны» сотнями тысяч лет человеческой эволюции.

От других исследователей мы знаем, что после того как младенцы начинают взаимодействовать с окружающим миром в первые месяцы жизни, микробиомы «выравниваются» и постепенно становятся все более похожими. Первоначальная разница между ними уменьшается. Одна из причин в том, что все люди рано или поздно встречаются с организмами, играющими в их телах похожие роли. Но, возможно, эта первоначальная разница при рождении – важнее, чем мы думали. Что, если эти первые микробы-обитатели подают сигналы, которые критическим образом влияют на клетки в быстро развивающемся теле младенца?

Еще одна угроза для новоприобретенных младенцем микробов-обитателей – антибиотики, которые принимает мать. После истории с талидомидом медицинское сообщество стало намного осторожнее в вопросах приема лекарств беременными женщинами. Значит ли это, что медикаменты, которые им рекомендуют, безопасны? И для кого именно – для матери или для плода?

Большинство врачей считают безопасным применение пенициллинов, в том числе ампициллина, амоксициллина и аугментина для лечения легких инфекций во время беременности – кашля, больного горла, инфекций мочевых путей. Иногда, когда врачи считают, что у будущей мамы вирусная инфекция, они дают ей антибиотики «для уверенности» (на случай, если инфекция все-таки окажется бактериальной). Как мы знаем, эти лекарства воздействуют на микробы, которые живут в матери, угнетая уязвимые бактерии и отбирая их по резистентности. Чем ближе к родам прием антибиотика, тем больше шанс, что ребенок получит искаженную популяцию микробов.