Это все гормоны! Зачем нашему телу скрытые механизмы и как с ними поладить Березовская Елена
Все чаще на практике используется новая, терапевтическая, классификация, которая включает три вида гиперплазии эндометрия: простую, комплексную и атипическую. Две последние делят на те, которые возникают в предклимактерическом и климактерическом периодах. Такая классификация более удобна в выборе диагностики и лечения и помогает избежать лишнего вмешательства и ошибок.
Простая железистая гиперплазия, которая часто встречается у женщин репродуктивного возраста и которую многие врачи старой школы «лечат» выскабливанием или гормональными контрацептивами, чаще всего в лечении не нуждается, особенно при отсутствии жалоб. Такой вид гиперплазии не переходит в рак.
Какая гиперплазия переходит в рак?
Слово «атипия» всегда пугает пациентов, потому что атипию клеток часто приравнивают к раковому процессу. Атипичные клетки встречаются во всех тканях человеческого организма, и это чаще всего не рак, не злокачественное перерождение. В медицине термин «атипичные клетки» означает: «не соответствуют ни одному диагнозу». Это может быть норма, может быть отклонение от нормы, но не настолько значительное, что нужно срочно бить тревогу. В классификации гистологических и цитологических исследований имеется специальная терминология, применяемая при описании подозрения на рак или раковых изменений.
Внимания заслуживают только те атипические гиперплазии, которые встречаются у женщин в климактерическом периоде. Обычно пациентки жалуются на длительную кровянистую мазню или кровотечение, например, после 1–2 лет отсутствия менструаций.
Обследование таких женщин проводят разными методами, в том числе диагностическим выскабливанием, которое имеет строгие показания для его проведения.
Простая железистая гиперплазия неприятна только тем, что она сопровождается кровомазаньем или кровотечением, которое обычно не опасно для здоровья (не приводит к анемии или другим серьезным осложнениям), хотя может вызвать у женщины немало страха и опасений за собственную жизнь.
Часто нерегулярные обильные менструации бывают у подростков, но матери воспринимают такое явление с настоящей паникой и подвергают своих дочерей необоснованному выскабливанию полости матки и приему контрацептивов. А эти явления – результат гиперплазии эндометрия из-за отсутствия овуляции.
Также необходимо помнить, что очаги атипической гиперплазии эндометрия могут появляться на фоне нормального эндометрия, в том числе нормальной толщины. Не всегда в таких случаях у женщины будут жалобы. Случаи рака эндометрия часто диагностируются только из-за жалоб на появление кровянистых выделений у женщин в климактерическом периоде, хотя на УЗИ толщина эндометрия может быть в норме. Небольшое утолщение патологического участка эндометрия (локальное утолщение) при раке эндометрия на ранних стадиях этого заболевания в большинстве случаев выявить с помощью УЗИ не удается. Семейная история, перенесенные заболевания, количество беременностей и родов – все это учитывается при постановке правильного диагноза.
Лечение гиперплазии эндометрия: необходимо или нет?
В большинстве случаев простой железистой гиперплазии эндометрия женщины в лечении не нуждаются: ни в выскабливании, ни в гормональной контрацепции и прогестероне.
Всегда важно понять причину усиленного роста эндометрия. Если это подростковый возраст, послеродовый лактационный период, задержка менструального цикла из-за резких колебаний веса, следствие перенесенных заболеваний, необходимо понять, что гиперплазия эндометрия является физиологической реакцией и лечения не требует.
Если у женщины постоянные ановуляторные циклы, тогда необходимо найти причину ановуляции, а не «садиться» на контрацептивы, стараясь добиться регулярных искусственных менструаций. Если у женщины имеются заболевания других органов или систем, например нарушение функции щитовидной железы, необходимо провести лечение этого заболевания. И таких состояний и заболеваний, из-за которых в эндометрии может появляться гиперплазия, множество.
Эндометрий матки – всего лишь ткань-мишень, растущая под влиянием эстрогенов, поэтому необходимо не подавлять этот рост искусственно, а выяснить причину такого воздействия, то есть причину истинной или относительной гиперэстрогении.
Если прогестерон подавляет рост эндометрия, то его применение, в том числе в виде прогестинов, может помочь в лечении гиперплазии. Сама по себе железистая гиперплазия неопасна, но она может сопровождаться кровянистыми выделениями и кровотечением, именно эти жалобы вынуждают женщин принимать лечение. Если у женщины нет менструации в течение трех циклов, для предотвращения кровомазанья и внезапного кровотечения используют прогестерон, которым вызывают искусственное кровотечение, но обычно оно меньше по продолжительности и обильности. Если менструация отсутствует меньше 90 дней, вызывать ее искусственно в большинстве случаев не нужно.
Мне жаль тех женщин, у которых задержка менструации всего 1–2 недели, а врачи назначают им прогестерон с отменой для вызова месячных, потому что якобы сильнейшее кровотечение из-за гиперплазии эндометрия приведет к страшным последствиям. Это неправда.
Механизм возникновения менструального кровотечения обсуждался в других главах. Для искусственного создания кровотечения прогестерон обычно принимают в течение 5 дней, а после его отмены через несколько дней возникает кровотечение отмены.
При наличии гиперплазии эндометрия и отсутствии жалоб назначение прогестерона не рекомендуется. Месячные вызывают искусственно только после трех месяцев задержки менструации, если женщина не беременна и не климактерического возраста. Но после этого требуется обследование и поиск правильного диагноза.
Простые атипические гиперплазии тоже чаще всего не требуют лечения, особенно если проведено выскабливание или гистероскопия. Часто женщинам рекомендуют прием гестагенов, в том числе в виде внутриматочной гормональной системы, содержащей прогестин (Мирена). Реже используется влагалищный крем с синтетическим прогестероном. При наличии комплексной атипической гиперплазии часто рекомендуют удаление матки.
Эндометриоз
Под эндометриозом понимают наличие видимых очагов эндометриоидной ткани (имплантатов) вне матки. Традиционно считается, что это заболевание является эстрогензависимым, потому что рост эндометрия внутри матки или за ее пределами происходит под влиянием эстрогенов. С уменьшением уровня эстрогенов наблюдается регресс роста эндометриоидных очагов, например при менопаузе, искусственной или натуральной. На этом основано существующее медикаментозное лечение эндометриоза, которое не избавляет женщину от болезни, а создает временный эффект уменьшения роста эндометриоидной ткани и эндометрия путем подавления выработки эстрогенов. После прекращения лечения симптомы эндометриоза возвращаются.
Хирургическое лечение эндометриоза имеет много ограничений, оказывает временный эффект и сопровождается большим количеством осложнений, поэтому проводится редко.
Многие современные врачи не соглашаются с приведенным определением эндометриоза, потому что оно слишком «упрощает» понимание этого заболевания. Как показывают исследования, эндометриоидные очаги в разных частях репродуктивной системы и за ее пределами могут иметь разное воздействие на прилегающие ткани, в том числе на их гормональную чувствительность. Кроме того, известно, что реакция эндометрия на прогестерон в середине лютеиновой фазы у женщин, страдающих эндометриозом, и у здоровых женщин разная. У первых отмечается «прогестероновая резистентность», то есть нечувствительность к прогестерону.
Таким образом, эндометриоз – это не только эстрогенчувствительное, но и прогестероннечувствительное состояние, а значит, речь идет о гормональном дисбалансе, который проявляется на генном уровне, то есть нарушается регуляция генов (17-HSD-2, BCL-2, CALD1, CD14, CHRM3, CYP19, C1R, HOXA10, IL-6, KRAS, MMP3.7, MYH11, NF-KB, PGE2, PMAIP1, PTEN, RARRES1, RNASE1, THBS1, TIMP3, TGF-B, TNF-), отвечающих за дифференциацию эндометрия.
Результаты клинических исследований говорят о том, что эндометриоз встречается в 3–10 раз чаще среди родственников первой степени по женской линии, однако нередко у таких женщин имеются пороки развития половых органов с нарушением оттока менструальной крови.
Механизм возникновения эндометриоза
Распространенность эндометриоза не изучена полностью. Чаще всего к врачам с жалобами на боли внизу живота, а также бесплодие обращаются женщины репродуктивного возраста. Считается, что от 5 до 10 % таких женщин страдают эндометриозом. У женщин, не планирующих беременность, эндометриоз встречается в 1–5 % случаев. У 7 % женщин с эндометриозом прослеживается наследственная связь. Самые высокие уровни эндометриоза наблюдаются у женщин 35–44 лет.
Почему на фоне якобы полнейшего здоровья у одних женщин возникает эндометриоз, а у других, при наличии отклонений в гормональном фоне или органах репродуктивной системы, – никогда? Этот вопрос несет в себе некую тайну возникновения и развития эндометриоза, до сих пор не раскрытую врачами, учеными, исследователями.
Эндометриоз – довольно загадочное заболевание, несмотря на распространенность и пристальное внимание врачей и ученых. Существует много теорий и гипотез, объясняющих возникновение эндометриоза, но все чаще врачи склоняются к трем ведущим теориям.
Согласно первой теории (теория ретроградной менструации), ткань эндометрия с кровью распространяется во время менструации ретроградно в маточные трубы или же через зияющие кровеносные сосуды и лимфатические протоки матки (теория имплантации). Во время менструации у 90 % женщин находят кровь в брюшной полости (в дугласовом пространстве).
Вторая теория, теория целомической метаплазии, объясняет возникновение эндометриоидных очагов изменениями клеток покровных тканей брюшной полости (брюшины) под воздействием неблагоприятных факторов.
Третья распространенная теория объясняет возникновение эндометриоза неспособностью защитных сил организма разрушать эктопические очаги клеток эндометрия и абнормальной дифференциации эндометриоидной ткани. При этом повышается выработка эстрогенов и прогестерона, но наблюдается устойчивость к усвоению прогестерона тканями.
Все теории подтверждены научными фактами, но в полной мере объяснить механизм возникновения заболевания не могут. Помимо этих теорий существует несколько других.
Нарушенная ответная реакция на прогестерон в эндометриоидных очагах была обнаружена и у животных. Логически напрашивался вывод, что нечувствительность к прогестерону возникала на фоне хронического воспалительного процесса в малом тазу, поскольку воспалительная реакция способна подавлять активность рецепторов прогестерона несколькими путями. Также определенные вещества, возникающие при воспалении, могут нарушать активность и других стероидных рецепторов. Некоторые противовоспалительные факторы могут связываться с прогестероновыми рецепторами, блокируя их. Свободные радикалы, которые возникают при окислительном стрессе[9], тоже способны нарушать кодирование в передаче сигналов прогестероновыми рецепторами.
Интересно, что у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника эндометриоз встречается чаще, чем у здоровых женщин. Наличие очагов воспаления в малом тазу может быть триггером для развития эндометриоза, и наоборот, очаги эндометриоза могут провоцировать воспалительные процессы в кишечнике. Точный механизм этой связи неизвестен.
Классификация эндометриоза
Существуют определенные этапы внедрения эндометриоидных клеток:
• прикрепление и инвазия (проникновение);
• образование сосудов и рост эндометриоидных клеток;
• воспаление;
• образование очага (опухоли).
До сих пор нет четкой клинической классификации эндометриоза, хотя нередко врачи говорят о диффузной форме (в виде мелких очагов) и узловатой форме (опухоли). Существует репродуктивный эндометриоз, поражающий репродуктивные органы (яичники, маточные трубы, маточные связки). Эндометриоидные очаги находят и за пределами репродуктивной системы, например в легких.
Также имеют место дискуссии о стадийности эндометриоза из-за высокого уровня субъективности в оценке распространенности очагов эндометриоза. Практического значения, как оказалось, определение стадии заболевания не имеет.
Среди врачей, проводящих лапароскопию (именно этот метод обследования чаще всего используется для постановки диагноза и проведения лечения), существует лапароскопическая классификация эндометриоза, предложенная Американским обществом репродуктивной медицины. Эта классификация учитывает окраску эндометриоидного очага.
Не секрет, что очаги эндометриоза обнаруживаются чаще всего случайно при проведении лапароскопии не по гинекологическим причинам.
Современные рекомендации гласят: если у женщины нет жалоб, которые могут иметь связь с эндометриозом, то его очаги удалять не нужно.
Неопытные хирурги, увидев небольшой очаг фиолетового или черного цвета, например, на брюшине, считают его чем-то плохим и стараются удалить. В поисках причин боли тоже удаляются чаще всего очаги темного цвета.
Оказалось, что эндометриоидные очаги действительно разноцветные – от прозрачых до черных (прозрачные, белые, розовые, розово-красные, красные, синие (фиолетовые), черные, желто-коричневые), а также они могут проявляться в виде повреждения брюшины. И, как показали исследования, наличие болевого синдрома зависит от вида очага. Самыми болезненными являются красные (84 %), прозрачные (76 %) и белые очаги (44 %). Черные очаги сопровождаются болью только в 22 % случаев.
Еще одна особенность эндометриоза: боль не зависит от стадии болезни! В реальности боль испытывают:
• на стадии 1 – 40 % женщин;
• на стадии 2 – 24 % женщин;
• на стадии 3 – 24 % женщин;
• на стадии 4 – 12 % женщин.
Казалось бы, чем сильнее выражен эндометриоз, тем больше он должен беспокоить женщину. Но парадокс в том, что едва заметный очаг может доставлять больше дискомфорта и страданий, чем крупный эндометриоидный узел в брюшной полости.
Эндометриоз также может проявляться возникновением эндометриом, которые часто называют шоколадными кистами. Они встречаются у 17–44 % женщин с эндометриозом, при этом в 28 % случаев они имеются с обеих сторон (у обоих яичников).
Для выбора тактики наблюдения или лечения эндометриом учитывают три важных фактора:
• наличие симптомов;
• размеры кисты;
• яичниковый резерв.
Шоколадные кисты не влияют на уровень зачатий и вынашивание беременности. Если их размеры не больше 4–6 см и они не вызывают боли и дискомфорта, за ними наблюдают. При низком АМГ кисты тоже не трогают. Медикаментозное лечение шоколадных кист не проводят.
Говоря об эндометриозе, важно вспомнить такой диагноз, как аденомиоз, когда эндометриоидные очаги находят в толщине мышечного слоя матки (миометрия) и покровном слое. Это частое явление у женщин старше 35 лет. Такие очаги раньше обнаруживали в матке после ее удаления по причине болезненных и обильных менструаций. Сейчас этим диагнозом злоупотребляют при проведении УЗИ. Важно знать, что до сих пор не существует:
• классификации аденомиоза;
• строгих диагностических критериев, включая УЗИ-критерии;
• достоверных данных о негативном влиянии аденомиоза на фертильность;
• достоверных данных о негативном влиянии аденомиоза на исход беременности;
• достоверных данных об эффективности лечения.
Два наиболее частых симптома аденомиоза – обильность и болезненность менструации, они возникают обычно после 30 лет, нескольких беременностей и родов и усиливаются по своему проявлению с возрастом.
Таким образом, аденомиоз является вполне безобидным состоянием матки у большинства женщин, хотя может сопровождаться болезненными и обильными менструациями.
Устойчивость к прогестерону
Казалось бы, зависимость от эстрогена и резистентность к прогестерону – одно и то же явление, названное по-разному. Однако речь идет о разных фазах менструального цикла, где доминирует воздействие разных гормонов.
Понятие «прогестероновой резистентности» основано на исследованиях, которые показали, что у женщин, страдающих эндометриозом, наблюдается нарушение регуляции прогестеронзависимых генов (более 200) в эндометриоидных очагах, а также в эндометрии матки. Очевидно, это явление играет роль в возникновении трубной и яичниковой дисфункции у женщин с эндометриозом. Исследования также показали, что нарушение регуляции генов происходит в течение всего цикла, но наибольшие отклонения обнаружены в начале лютеиновой фазы. Это приводит к тому, что пролиферация эндометрия у таких женщин затягивается и не подавляется прогестероном.
Прогестероновой резистентностью, казалось бы, можно объяснить механизм возникновения бесплодия у некоторых женщин, страдающих эндометриозом. А значит, дополнительное введение прогестерона, по идее, должно помочь возникновению беременности. Однако все не так просто. Гены, гормональная регуляция которых нарушена, нечувствительны к экзогенному (лекарственному) прогестерону. Одно из исследований показало, что экспрессия 245 генов эндометриодной ткани у больных эндометриозом отличалась от таковой у здоровых женщин при наличии нормального уровня прогестерона.
В отличие от нормальной эндометриоидная ткань имеет меньшую чувствительность к прогестерону независимо от того, где размещены очаги эндометриоза – вне матки или в матке (эктопически или эутопически). Оказалось, в эндометриоидных очагах прослеживается не только диспропорция эстрогенных и прогестероновых рецепторов, но также уменьшено соотношение двух видов прогестероновых рецепторов – А и В (ПР-В/ПР-А), что может объяснить устойчивость этих тканей к прогестерону. Некоторые врачи считают, что дефицит прогестероновых рецепторов ПР-В – ключ к пониманию развития эндометриоза, поэтому необходим поиск лекарств, которые активировали бы такие рецепторы, что может оказаться наиболее эффективным методом лечения эндометриоза.
Прогестероновая резистентность отмечается и при ряде других заболеваний, в частности при синдроме поликистозных яичников.
Современное медикаментозное лечение
Эндометриоз – это почти пожизненное заболевание (до наступления менопаузы) и практически не излечимое. При эндометриозе помощь врача требуется при наличии болевого синдрома и/или бесплодия.
При болях отдают предпочтение медикаментозному лечению, при этом выбор препарата основан на меньших побочных эффектах.
• Нестероидные противовоспалительные препараты.
• Гормональные контрацептивы.
• Прогестины.
• Агонисты GnRH.
• Даназол.
Совершенно не рационально вызывать искусственную менопаузу, не перепробовав более щадящие методы лечения. Также совершенно нерационально лечить эндометриоз, если он не доставляет никаких жалоб. Это неправда, что если не лечить бессимптомный эндометриоз, то это чревато серьезными последствиями. Почти у 25 % женщин это заболевание протекает без всяких признаков и жалоб.
Также чрезвычайно много спекуляций о преимуществах того или иного метода лечения болевого синдрома. Серьезный анализ клинических исследований (2017 год) показал следующее:
• не существует разницы в эффективности хирургического и медикаментозного лечения для устранения боли при всех стадиях эндометриоза;
• уменьшение боли наблюдается через определенный период после начала лечения (12–24 месяца);
• продолжительное улучшение или ухудшение состояния зависит не от вида и продолжительности лечения, а от образа жизни (питание, курение, насилие, аборты, злоупотребление алкоголем, заболевания кишечника и других органов малого таза).
Только небольшое количество исследований по изучению лекарственной терапии эндометриоза сообщает об исходе лечения. Оказалось, многие женщины получили очень ограниченную или промежуточную пользу от лечения:
• 11–19 % – боль не уменьшилась;
• 5–59 % – боль осталась;
• 17–34 % – боль появилась снова;
• 5–16 % – побочные эффекты и прекращение лечения.
В лечении или наблюдении эндометриоза ключевым остается индивидуальный подход.
Использование гормональных препаратов для лечения эндометриоза
О способности прогестерона подавлять рост эндометрия знали еще несколько столетий тому назад. Правда, в те далекие времена о самом прогестероне как веществе не имели понятия, но знахари и врачи использовали вытяжку из яичников животных для создания искусственной менопаузы у женщин с сильными болями, особенно во время месячных. Описание таких клинических случаев полностью совпадает с картиной эндометриоза.
Несмотря на то, что имеются объяснения возникновения прогестероновой резистентности, до сих пор не найдено адекватного медикаментозного лечения, которое бы не только подавляло рост эндометрия в эндометриоидных очагах, но и восстанавливало бы нормальную чувствительность тканей к стероидным гормонам. Помимо нарушения экспрессии прогестеронзависимых генов в эндометриоидных очагах, в развитии прогестероновой резистентности играет роль тот факт, что прогестероновые рецепторы при эндометриозе имеют определенный дефект. Поэтому корректировка такого состояния дополнительным приемом прогестерона не оказывает лечебного воздействия.
Основная цель в лечении эндометриоза – это устранение фазности циклов, то есть овуляции. Поэтому применение КОК и прогестинов, которые подавляют овуляцию, может частично улучшить состояние женщины.
Нередко врачи назначают КОК в непрерывном режиме, чтобы избежать возникновения кровотечений отмены при 7-дневном перерыве в приеме гормонов, так как считается, что при менструации (искусственно созданном кровотечении отмены) незначительная порция крови может попадать в брюшную полость и вызывать боль в малом тазу.
Прогестины хотя и оказывают лечебное действие, но в отношении боли они проявляют кратковременный эффект.
Диеногест может использоваться в комбинации с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов, однако данные последних исследований показали, что этот препарат эффективен и без агонистов GnRH и вызывает меньше побочных эффектов. Так как диеногест обладает противоэстрогенными свойствами, основные жалобы, связанные с приемом препарата, вызваны проявлением гипоэстрогении.
Депо-прогестиновая терапия широко применяется с целью контрацепции. Для лечения эндометриоза используют депо ацетата медроксипрогестерона (DMPA, ДМПА). Этот вид лечения становится популярным среди женщин, так как он не только экономически выгодный (дешевле), но и не требует ежедневного приема препарата, а также предохраняет от беременности.
Самая неприятная побочная сторона лечения депо-прогестинами – это прорывные кровотечения, которые могут быть обильными и длительными. Такой вид лечения не назначается женщинам, планирующим беременность, так как препараты могут заблокировать репродуктивную систему надолго, нарушив созревание яйцеклеток и регулярность менструального цикла.
Длительный прием депо-прогестинов требует дополнительного приема препаратов кальция для профилактики остеопороза.
Внутриматочная система «Мирена», которая содержит левоноргестрел, оказывает противоэстрогенное действие, поэтому подавляет рост эндометрия, нередко вызывает аменорею (отсутствие менструации) и, таким образом, устраняет болевые ощущения у половины женщин, страдающих эндометриозом. Овуляция при использовании «Мирены» подавляется далеко не у всех. Преимущество этого метода лечения состоит в том, что внутриматочная система с левоноргестрелом может находиться в полости матки до 5 лет, оказывая свое лечебное действие. Так как овуляция при этом методе не угнетается полностью, риск возникновения эндометриом (шоколадных кист) повышается. В 5 % случаев внутриматочная система самоудаляется.
Даназол является производным мужских половых гормонов и поэтому вызывает искусственную менопаузу. Он широко применялся для лечения эндометриоза около 20 лет назад и до сих пор применяется в ряде стран. Этот препарат имеет побочные эффекты, такие, как появление акне, гирсутизм, увеличение веса, атрофия молочных желез и др. Имеются данные, что длительный прием даназола повышает риск развития рака яичников.
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона – это новая группа препаратов, которые назначаются при неэффективности других лекарств или, реже, в комбинации с ними. Препараты этой группы не должны применяться без дополнительной фоновой (заместительной) гормональной терапии. На рынке существует несколько агонистов GnRH: бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, нафарелин, трипторелин, диеногест и другие.
Так как эта группа препаратов обладает выраженным противоэстрогенным действием, основным серьезным побочным эффектом является состояние эстрогенной недостаточности (гипоэстрогения), которое может сопровождаться горячими приливами, сухостью влагалища, бессонницей, понижением либидо, а также уменьшением плотности костей и потерей кальция организмом (не всегда возвратными). Поэтому часто при лечении этими препаратами назначается заместительная гормональная терапия (комбинация эстрогенов и прогестерона), как это принято для лечения гипоэстрогении у женщин в климактерическом периоде.
Данные препараты вызывают длительную стойкую аменорею, которая редко сопровождается прорывными кровотечениями. Их нельзя принимать женщинам, планирующим беременность.
В ряде стран проходят клиническое испытание ингибиторы ароматаз для лечения эндометриоза. Их действие основано на подавлении фермента – ароматазы, которая используется эндометриоидными очагами для выработки собственного эстрогена.
Эти препараты могут комбинироваться с другими лекарствами не только для лечения болевого синдрома при эндометриозе, но и для предотвращения образования кист после применения или отмены других видов лечения.
Хирургическое лечение эндометриоза
Врачи часто злоупотребляют хирургическим лечением эндометриоза, в частности лапароскопией. Они проводят ее у большинства женщин с хронической болью в малом тазу. Однако лечение хронической боли, особенно случаев дисменореи (болезненные месячные), может быть начато и без хирургического вмешательства – назначением лекарственных препаратов. Если медикаментозное лечение оказывается неэффективным, тогда лапароскопия может быть проведена не только с целью диагностики, но и как хирургический метод лечения.
Современные рекомендации по хирургическому лечению эндометриоза включают только две группы больных:
• больные с болью в малом тазу:
а) медикаментозное лечение которых оказалось неэффективным;
б) имеют противопоказания к медикаментозному лечению;
в) отказались от медикаментозного лечения;
г) оказались в состоянии, когда необходимо оказать экстренную помощь (разрыв кисты яичника, перекрут кисты на ножке и др.);
д) страдающие инвазивной формой эндометриоза с поражением кишечника, мочевого пузыря, мочеточников, нервов малого таза.
• больные, у которых находят или подозревают эндометриому яичника:
а) при наличии опухоли яичника неясной природы;
б) страдающие бесплодием и хронической болью в малом тазу.
Женщины, у которых очаги эндометриоза выявлены во время хирургического вмешательства случайно (например, при аппендэктомии), в лечении эндометриоза не нуждаются. Исследования показывают, что удаление очагов эндометриоза у женщин, страдающих бесплодием, уровень фертильности не повышает, поэтому женщинам, планирующим беременность, лапароскопия в большинстве случаев не рекомендуется.
Эндометриоз и бесплодие
Эндометриоз превратился в коммерческий диагноз в ряде стран, потому что диагностика и лечение этого заболевания могут быть бесконечными на фоне страха женщины остаться бесплодной или же испытывать сильную боль в будущем.
Бесплодие сопровождается выраженным негативным психоэмоциональным фоном. Именно в группе женщин, страдающих проблемами с зачатием ребенка, проводят интенсивное обследование и обнаруживают эндометриоз чаще, чем в группе здоровых репродуктивно женщин.
Большинство бесплодных женщин понятия не имеют, что у них есть эндометриоз. И только небольшая группа может реально страдать болевым синдромом, мешающим вести регулярную половую жизнь.
На тему эндометриоза и фертильности как раз из-за наличия спекуляций проведено очень много серьезных клинических исследований. До сих пор связь между эндометриозом и бесплодием не доказана, хотя первые публикации на эту тему пестрили утверждениями, что эндометриоз вызывает бесплодие. Но чем больше улучшается качество проведения исследований, тем больше мы имеем достоверных данных. Вот что говорит доказательная медицина по поводу распространенных утверждений о влиянии этого заболевания на фертильность.
• Стадия эндометриоза не влияет на протекание и исход беременности.
• Эндометриоз не влияет на качество яйцеклеток.
• Уровень лютеиновой недостаточности не увеличен.
• Синдром лютеинизации фолликула не встречается чаще при эндометриозе.
• Качество эндометрия не страдает.
• Антиэндометриальные антитела могут быть повышены у единичных больных эндометриозом, но они также повышены у женщин, страдающих бесплодием без эндометриоза.
• Продвижение спермы по маточным трубам не нарушается из-за эндометриоза.
• Токсическое влияние эндометриоза на эмбрион не подтверждено.
• Рецепторы эндометрия в матке не повреждены – только в эндометриоидных очагах.
• Эндометриоз не увеличивает уровень биохимических беременностей[10].
• Эндометриоз не увеличивает уровень спонтанных потерь (выкидышей и замерших беременностей).
• Лечение 1–2 стадии эндометриоза не повышает уровень зачатий.
• Прогестины, GnRH-агонисты, даназол не повышают уровень зачатий, а, наоборот, понижают (из-за возникающей ановуляции).
• Хирургическое лечение ранних стадий эндометриоза не повышает уровень зачатий и беременностей.
• Хирургическое лечение при распространенных формах эндометриоза может повысить уровень зачатий путем устранения болевого синдрома и дискомфорта и улучшения качества жизни, в том числе половой.
• ЭКО менее успешно для поздних стадий эндометриоза, но не из-за качества яйцеклеток.
Это далеко не все факты об эндометриозе, разоблачающие многочисленные мифы вокруг данного заболевания.
Эндометриоз не настолько страшен, как о нем говорят. Отсутствие жалоб не требует никакого гормонального и другого лечения этого заболевания. Не существует никаких профилактических курсов лечения эндометриоза после удаления шоколадных кист, лапароскопии, при планировании или после потери беременности.
Проблема некоторых женщин, особенно планирующих беременность, в том, что они чрезмерно «зациклены» на каком-то популярном, модном диагнозе, часто навязанном им малограмотным врачом, что фактически живут годами в собственной маленькой и тесной клетке-тюрьме, тратя время (жизнь!), деньги и здоровье на бесконечные обследования и лечение. Если среди моих читателей есть женщины, которые застряли в такой ситуации: постарайтесь ее оценить по-новому, постарайтесь взглянуть на потраченные средства и время рациональнее. Низкий уровень знаний о собственном организме и процессах в нем – это отличная почва для создания страхов, которые начинают манипулировать жизнью женщины, делая ее хронически несчастной. Если врач в течение года не может облегчить ваши страдания, значит, это не ваш врач. Проблема не в болезни, а в неумении врача поставить правильный диагноз и назначить правильное лечение. И если вы хотите ребенка, а вам подавляют работу яичников, не прислушиваясь к вашему желанию, срочно меняйте врача.
Глава 5
Гормональная контрацепция
Гормональная контрацепция – такая же актуальная тема, как и тема заместительной гормональной терапии, и ее обсуждение в обществе продолжается в течение последних шестидесяти лет. Она заслуживает отдельной книги, поэтому здесь мы затронем только самые важные аспекты.
Около 70 % женщин репродуктивного возраста живут половой жизнью, но не планируют беременность. Именно поэтому 80 % незапланированных беременностей в недавнем прошлом (около 40–50 лет тому назад) заканчивались абортами. Благодаря появлению большого количества средств предохранения, в том числе гормональных контрацептивов, уровень абортов значительно понизился во всех развитых странах, но все еще высокий (25–50 %). Сейчас в мире проводится около 60 миллионов абортов в год, в основном в странах с низким социально-экономическим уровнем, где контрацепция недоступна большинству женщин и мужчин из-за дороговизны.
Приблизительно 18 % людей, предохраняющихся от беременности, используют гормональную контрацепцию. В странах Европы, США и Канаде ее применяют до 30 % женщин.
До сих пор многие врачи и их пациентки в ряде стран смотрят на гормональную контрацепцию как на «исчадие зла», акцентируя внимание на серьезных побочных эффектах применения такого вида контрацепции, возникающих у некоторых женщин. Но история и медицинская практика показывают: в тех странах, где уровень гормональной контрацепции низок, наблюдаются чрезвычайно высокие уровни абортов, в том числе нелегальных. Количество осложнений из-за прерывания беременности значительно превышает количество осложнений из-за применения гормональной контрацепции. Поэтому «из двух зол» необходимо выбирать меньшее – и гормоны в этом отношении наиболее эффективный вариант предохранения от беременности.
Немного истории гормональной контрацепции
Как показывает история, ученых и врачей интересовали стероидные гормоны не столько в лечебных целях, сколько в контрацептивных. Интерес к поиску гормонов был настолько велик, что в начале XX столетия всего в течение двух десятилетий появились сотни статей на тему гормонов яичников, и особенно желтого тела. Не все они были напечатаны в престижных научных и медицинских журналах, поэтому не все доступны для изучения сегодня. Тем не менее колоссальный интерес ученых и врачей к вопросам женской эндокринологии поражает своим размахом. Другими словами, о гормонах яичников знали задолго до выделения прогестерона в чистом виде.
Хотя в 30–40-х годах прошлого столетия не было компьютеров, Интернета и обмен информацией проходил довольно медленно, между учеными существовала определенная связь, так как все они участвовали в серьезном соревновании в поисках чудодейственного контрацептива, которым был и остается прогестерон. Совершенно верно – это не оговорка. Содержимое желтого тела интересовало ученых только с точки зрения предохранения от беременности.
Желтое тело ряда животных было легко доступным и дешевым биоматериалом.
Врачи заметили, что во время беременности женщины (впрочем, как и самки млекопитающих и других представителей животного мира) не могут забеременеть повторно. Кроме того, у беременных женщин прекращались менструации. Точно такой же эффект наблюдался, когда самкам животных и женщинам вводили вытяжку из желтого тела: возникала ложная беременность, прекращались менструации, и такие самки и женщины теряли способность беременеть. Вытяжка желтого тела, которая использовалась для лечения болезненных менструаций, довольно часто приводила к прекращению менструальных циклов, то есть к созданию искусственной менопаузы. Но самое важное открытие: менструальные циклы возвращались после прекращения лечения и женщины могли беременеть, то есть эффект был не постоянным, а временным.
Дальнейший поиск привел к мысли, что при беременности выделяется вещество, которое также имеется в желтом теле и обладает сильным контрацептивным действием. И таким веществом оказался прогестерон. Именно с получения синтетического прогестерона началась и развилась вся гормональная контрацепция, и ее принципы не изменились до сих пор.
Основным контрацептивным веществом во всех без исключения гормональных контрацептивах является прогестин – синтетическая форма прогестерона.
Потребность в гормональной контрацепции стала расти в 1920–1930-е годы, когда началось интенсивное движение феминисток, поддерживающих эмансипацию женщин, а значит, их право контролировать зачатие и рождение потомства, как, впрочем, и сексуальную раскрепощенность. Количество абортов начало расти драматически, хотя во многих странах они были запрещены (в некоторых запрещены до сих пор), а врачи, выполнявшие прерывание беременности, подвергались гонению и наказанию. Именно такая возросшая потребность в получении вещества, которое бы блокировало репродуктивную систему, ускорила поиск синтетического прогестерона. Прогестерон уже был известен, но под другими названиями, и о его контрацептивных свойствах тоже знали. Оставалось только получить это вещество в таком виде, чтобы его использование было удобным, а усвоение – максимальным.
Когда в 30-х годах прошлого века ученые получили прогестерон, идентичный человеческому гормону, сначала имела место определенная эйфория, но дальше – разочарование врачей и химиков, которые обнаружили, что в таком виде, то есть в виде чистого прогестерона, этот гормон не оказывает необходимого терапевтического действия.
Еще 80 лет назад стало известно, что прогестерон очень быстро распадается, то есть метаболизируется в организме человека, в считаные минуты. Другими словами, прогестерон очень быстро выводится из организма. Вводить женщинам большие дозы прогестерона в виде инъекций каждый день, а иногда и несколько раз в день, чтобы создать контрацептивный эффект, оказалось настоящим абсурдом. Но если принимать прогестерон внутрь, он совершенно не усваивается.
Таким образом, открытие прогестерона повлекло за собой массу разочарований – практического применения этот препарат не находил долгие годы, в отличие от его синтетических аналогов.
К концу 1938 года немецкими химиками была получена оральная (таблетированная) форма синтетического прогестерона – этистерон, которая положила начало оральным гормональным контрацептивам. Это означало, что такой вид прогестина хорошо усваивался и не терял свой эффект, выполняя контрацептивное действие после введения в желудочно-кишечный тракт в виде таблеток. Этот гестаген все еще используют в ряде стран.
В 1952 году в США появился первый гормональный прогестиновый контрацептив – норэтинодрел, или НЕТ. В 1960–1961 годах в США и Англии был лицензирован первый комбинированный оральный контрацептив – эновид (1960 и 1957 года соответственно), который содержал не только синтетический прогестерон, но и синтетический эстроген. Эновид присутствовал на рынке вплоть до 1988 года, пока его производство не прекратили из-за слишком высокой дозы эстрогенного компонента.
В 1940 году Маркер Рассел получил прогестерон, молекулярное строение которого было идентично прогестерону человека, из диосгенина ямса, или сладкого картофеля. Такое получение гормона назвали полусинтезом. Благодаря работам Перси Джулиана из растительного сырья начали получать и другие стероидные гормоны.
И только в 1971 году удалось синтезировать прогестерон, то есть получить его в лабораторных условиях без применения растительного или животного сырья. Это стало началом производства относительно дешевых гормональных контрацептивов и толчком для внедрения гормональной контрацепции по всему миру.
До 1973 года синтез прогестерона в США контролировался правительством и составлял всего лишь чуть более 60 кг в год. Но уже с 1975 года на рынке США появилось 13 видов гормональных препаратов, содержащих эстрогены и прогестины, в том числе прогестерон, производство которого достигло в 1979 году почти 12 тонн в год.
Синтетические заменители прогестерона появились одновременно с открытием натурального прогестерона, и за эти почти сто лет «эры прогестерона» были синтезированы сотни производных прогестерона и других стероидных гормонов. Далеко не все они нашли применение в практической медицине.
Современные прогестины являются производными прогестерона и тестостерона, а также других стероидов. Все синтетические прогестероны по строению относятся к стероидным гормонам с 19 или 21 атомами углерода (С). Отличия в строении определяют разное воздействие синтетических прогестеронов на организм женщины.
Воздействие прогестинов на клетки и ткани человека происходит за счет их связывания с рецепторами прогестерона, но особенность их в том, что они могут связываться с другими стероидными рецепторами быстрее или больше, поэтому активность и воздействие препаратов будут разными.
На современном рынке существует более 500 наименований и форм синтетического прогестерона – прогестинов. Тем не менее прогестерон и прогестины не нашли широкого применения в акушерстве, за исключением тех стран, где все еще доминирует миф о пользе прогестерона для сохранения беременности.
На чем основано действие гормональной контрацепции
О том, что прогестерон и прогестины влияют на эндометрий, а также подавляют созревание яйцеклеток, то есть о прогестероновом действии, я уже упоминала на страницах этой книги. Если прогестерон принимать в начале менструального цикла, овуляции действительно не будет.
В публикациях за последнее столетие можно найти несколько разных названий прогестерона и его «заменителей», то есть веществ с прогестероновым и другими свойствами.
В 1930 году немецкий врач-гинеколог Карл Клауберг, профессор университета в Кенигсберге (сейчас Калининград), создал классификацию синтетических заменителей прогестерона, введя понятия «прогестины», «прогестагены», «гестагены» и определенную шкалу их биологической активности на примере эндометрия кроликов.
Группу, которая включает прогестерон и другие гормоны, имеющие схожие свойства, называют прогестагенами. Нередко в сокращенном варианте их называют гестагенами. Слово «гестаген» означает «прогестационный агент», то есть связанный с беременностью (гестацией). Эта группа включает натуральный прогестерон, биоидентичные и синтетические формы прогестерона, хотя в ряде источников прогестагенами называют только синтетические формы, что неправильно.
Прогестинами называют синтетические формы прогестерона.
Существует четыре механизма воздействия прогестинов в качестве средства контрацепции:
1. Нарушение процесса овуляции через подавление роста ЛГ и ФСГ в середине цикла. Следует знать, что во всех противозачаточных гормональных таблетках и других формах препаратов основной контрацептивный эффект обеспечивается прогестагенным компонентом. Эстрогены добавляют для эффективности регулярного кровотечения отмены (для лучшего роста эндометрия) и предупреждения кровотечения в середине цикла. Они также могут подавлять овуляцию, воздействуя на выработку ЛГ и ФСГ гипофизом, но только в высоких дозах.
2. Выработка густой шеечной пробки, что предотвращает попадание сперматозоидов в полость матки (такой же эффект оказывает прогестерон при беременности, когда формируется шеечная пробка).
3. Нарушение качества эндометрия, который становится непригодным для имплантации. Такой эффект достигается путем подавления возникновения и активации прогестероновых рецепторов, повышения роста стромальных клеток и уменьшения количества секреторных желез эндометрия. Также наблюдается отечность тканей эндометрия.
4. Уменьшение подвижности маточных труб и движений их ресничек. Именно этим объясняется повышение риска возникновения внематочной беременности при применении прогестиновых препаратов с лечебной целью, особенно во второй половине цикла (5–6 % риска).
Несмотря на то что существует множество прогестинов, все они без исключения имеют вышеперечисленные механизмы контрацептивного действия, но каждый гестаген может иметь и специфическое действие как следствие определенной пропорции по силе проявления этих механизмов. Другими словами, одни гестагены больше подавляют овуляцию, другие – меньше, одни больше нарушают качество эндометрия, другие – меньше, одни прогестины имеют более выраженный антиандрогенный эффект, другие, наоборот, проявляют андрогенный эффект и т. д.
Разные биологические свойства прогестинов могут быть слабыми, выраженными (положительными) или отсутствовать (отрицательными). Сила воздействия и проявления эффекта зависит от активности прогестинов по отношению к разным рецепторам.
Воздействие натурального прогестерона на прогестероновые рецепторы принято за 100 %, а сравнительный анализ влияния разных прогестинов выражается в цифрах, которые показывают, насколько их действие на эти рецепторы сильнее, чем у прогестерона. Например, левоноргестрел в 150 раз сильнее прогестерона по воздействию на прогестероновые рецепторы, 3-кето-дезогестрел – в 150 раз, номегестрол – в 125 раз, промегестон – в 100 раз, гестоден – в 90 раз и т. д.
Важно понимать, что эти показатели сравнительной характеристики биологического воздействия прогестерона на рецепторы относительные, потому что определить в лабораторных условиях или непосредственно в организме животных и человека степень воздействия гормонов чрезвычайно сложно.
Учитывая эти показатели, можно понять, почему так отличаются дозы гестагенов, используемых с лечебной и контрацептивной целью. Например, если для подавления овуляции суточная доза прогестерона должна быть 300 мг, то суточная доза разных прогестинов будет выражаться в чрезвычайно маленьких количествах – от 0,03 (в 10 000 раз меньше дозы прогестерона!) до 30–35 мг. Поэтому злоупотребление прогестинами (а иногда врачи ошибочно комбинируют разные прогестагены) может привести к серьезным негативным последствиям.
То же самое можно сказать и в отношении воздействия прогестинов на другие стероидные рецепторы. Сила влияния синтетических гормонов на разные рецепторы определена для многих прогестинов теми же методами – сравнением с воздействием ряда стероидных гормонов: тестостерона, эстрадиола, кортизола и др. От этого будут также зависеть побочные эффекты воздействия гормонов на разные органы и системы органов.
Виды гормональной контрацепции
На современном рынке существует большое количество разных форм прогестинов. Часто их классификация представлена в виде поколений. Выделяют четыре поколения прогестинов, но такая классификация не имеет популярности в повседневной практике врачей.
Первое поколение прогестинов включает норэтистерон, второе – норгестрел, левоноргестрел, третье – дезогестрел, гестоден, норгестимат и четвертое – дроспиренон (производные спиронолактона). Каждое поколение обладает определенными свойствами, например, третье слабо влияет на уровень жиров в плазме крови по сравнению с другими, также имеет меньшее андрогенное свойство. Четвертое поколение прогестинов характеризуется минералокортикоидным эффектом, похожим на действие спиронолактона (диуретик и конкурент гормонов надпочечников, влияет на водно-солевой обмен).
Еще до Второй мировой войны был синтезирован норэтинодрел – производное тестостерона. Благодаря этому первому синтетическому контрацептиву были созданы оральные (таблетированные) контрацептивы в комбинации с синтетическим эстрогеном. Существует два вида синтетических эстрогенов, используемых в комбинированных гормональных контрацептивах, но чаще всего в состав препаратов входит этинилэстрадиол (ЕЕ).
Итак, одни прогестины могут связываться с прогестероновыми рецепторами, другие – с андрогенными, третьи – с эстрогенными. Кроме этого, прогестины могут связываться с минералокортикоидными и глюкокортикоидными рецепторами. И в зависимости от вида связи свойства прогестинов могут быть прогестероновыми, эстрогенными, противоэстрогенными, андрогенными, противоандрогенными, глюкокортикоидными и антиминералокортикоидными. Также прогестины могут влиять на гипофиз и подавлять выработку гонадотропинов – оказывать антигонадотропное действие.
Такие разные свойства гормонов важно учитывать при выборе прогестина для назначения с лечебной или контрацептивной целью, то есть подбор гормональных препаратов, в том числе гормональных контрацептивов, должен быть всегда индивидуальным.
Современным женщинам повезло, потому что выбор гормональной контрацепции расширился. Существуют чистые препараты прогестинов и в комбинации с синтетическим эстрогеном. Форма введения гормонов в организм женщины делит все контрацептивы на следующие группы.
Комбинированные:
• оральные (через рот и желудочно-кишечный тракт) – таблетированные контрацептивы, которые включают комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и прогестины (мини-пили). Упаковка гормонов содержит от 21 до 28 таблеток, которые принимаются ежедневно;
• чрескожные – контрацептивный пластырь. Накладывается на кожу раз в неделю в течение 3 недель с перерывом в 1 неделю. Является комбинированным препаратом, содержащим эстрогены и гестагены;
Читать бесплатно другие книги:
