Великие лекарства. В борьбе за жизнь Жукова Алёна

Лидокаин. Онемение

Методы местной анестезии появились только в XIX веке. Тогда открыли местноанестезирующее действия кокаина, а в медицинскую практику ввели шприц и полую иглу. В скором времени было доказано, что препарат вызывает зависимость, и применение кокаина резко сократилось. Его заменил более предсказуемый и надежный новокаин, который, правда, тоже имел свои недостатки: из-за особенностей хранения субстанции для подготовки к анестезии требовалось много времени, а обезболивающий эффект при местном применении отличался непродолжительностью действия.

Новокаин не сдавал своих позиций до Второй мировой войны, когда некоторые его недостатки (непродолжительность действия, долгая подготовка к анестезии) стали особенно заметны. Был остро необходим эффективный быстродействующий препарат, продолжительное время сохраняющийся во флаконах. В 1943 году таким анестетиком стал лидокаин. Сила его воздействия в четыре раза превысила показатели новокаина.

Лидокаин разработал Нильс Лофгрен совместно с Бенгтом Лундквистом в Институте аналитической химии университета Стокгольма (Швеция). Ученые положили начало новой группе местноанестезирующих веществ – амидной. Амидные препараты по сравнению с эфирными (к которым относится новокаин) лучше диффундируют в тканях, действуют быстрее и длительнее, обладают большей зоной обезболивания.

Открытие лидокаина можно считать случайностью. Человечество не знало бы о препарате, если бы не ошибка ученых, пытавшихся синтезировать эффективный пестицид.

Все началось с интереса немецкого химика Ханса фон Эйлер-Хельпина к химическим субстанциям в растениях. В 1896 году он для изучения этого вопроса переехал в Стокгольм и стал личным ассистентом классика естествознания, химика Сванте Аррениуса. В Швеции его карьера пошла в гору. В 1929 году совместно с англичанином сэром Артуром Гарденом он получил Нобелевскую премию по химии за исследования дрожжей и процесса брожения. Денежное вознаграждение предоставило Хансу фон Эйлер-Хельпину возможность финансировать увлекавшие его проекты.

Главным профессиональным интересом ученого оставались химические секреты генов, процесс передачи наследственной информации и изучение действия витаминов и энзимов. В начале 1930-х годов ученый начал исследования различных сортов ячменя, устойчивых к некоторым вредителям. В 1932 году по совету профессора Германа Нильсон-Элле из шведского Университета Люнда фон Эйлер-Хельпин обратил внимание на ячмень, в результате мутации утративший способность производить хлорофилл. Он организовал расширенные исследования необычного растения. С помощью ультрафиолетовой спектрометрии спиртовых экстрактов из ячменных листьев коллега фон Эйлер-Хельпина Гарри Хелстром получил из растения ядовитый алкалоид, который можно было бы использовать как сельскохозяйственный пестицид. Его назвали грамином (от лат. gramineae – злаки). В 1933 году была установлена его формула – С11Н14N2. Подтвердить его точную молекулярную структуру должен был синтез в лаборатории.

Работу по синтезу начал профессор Холгер Эрдман, однако грамин он не получил. Формула С11Н14N2 могла быть представлена по меньшей мере двумя изомерами, и в первый раз выбор изомера оказался неудачным. Прежде чем Эрдман завершил вторую попытку, его опередили: искомое вещество синтезировали немецкие ученые.

Эрдман тяжело переживал неудачу, которая могла оставить его без работы и крайне негативно сказаться на карьере, но обнаружил необычное свойство полученного им вещества (изограмина). Оно вызывало онемение губ и языка. Зачем Эрдман попробовал полученную субстанцию на вкус, учитывая, что он пытался получить ядовитый пестицид, так и осталось загадкой.

Изограмин был достаточно токсичен, а процесс его получения сложен, поэтому составить конкуренцию существующим обезболивающим средствам он не мог. Решающую роль в этой истории сыграли увлеченность и, в некоторой степени, жадность Холгера Эрдмана. Много позже, в 1971 году, он писал своему коллеге, профессору Бо Холмстедту, что предположил возможность аналогичных анестезирующих свойств в промежуточных веществах, образующихся в процессе синтеза изограмина, а дабы в этом удостовериться, он продолжал пробовать на вкус все получаемые субстанции: «Эта идея заставила меня пробовать вещества на вкус – с результатом, знакомым каждому – эффектом онемения. Анилины такого типа технически очень легко делать. Я полагал, что нашел кое-что важное и это пахнет деньгами! Я сделал множество аналогов, и все из них давали эффект онемения. Я послал эту новость в фирму Astra. На встречу со мной было прислано несколько химиков. Интерес они проявили небольшой, однако посоветовали мне связаться с Ульфом фон Эйлером (сыном Ханса фон Эйлер-Хельпина, физиологом. – Прим. авт.), что я и сделал. Самым обнадеживающим был тот факт, что вещество было «так же хорошо», как новокаин. Нильс Лофгрен тогда предложил мне свою помощь, чтобы делать подобные вещества».

В письме Холгер Эрдман вкратце рассказывает о событиях, случившихся с 1934 по 1937 год. Для Нильса Лофгрена, упомянутого в послании, описанное знакомство с синтезом местных анестетиков стало первым, но эта работа увлекла его на всю оставшуюся жизнь. Холгер Эрдман смог получить небольшую сумму на исследования от фармкомпании Аstrа. Эти средства пошли на реактивы и биохимические испытания. По-видимому, в Astra не заинтересовались проектом на должном уровне, так как не надеялись на появление конкурентоспособной альтернативы новокаину. Скорее всего, если бы не личные связи Эрдмана, с помощью которых он добился встречи с президентом Astra Бёрье Габриельсоном, ученые вообще бы не нашли инвесторов.

Наиболее сильнодействующие из полученных веществ Эрдман и Лофгрен передали для дальнейшего изучения в Astra. Для этой работы компания наняла физиолога Ульфа фон Эйлера, который сконцентрировал свое внимание на десяти субстанциях. Фон Эйлер-младший капал составы на роговицу глаз кроликов, а затем раздражал ее с помощью волосков различной толщины. В качестве препарата сравнения использовался новокаин. Несмотря на довольно сильный эффект некоторых из анилинов, ни один из них не дал результата, сопоставимого с новокаином.

Ученым пришлось смириться с поражением. Эксперименты были прекращены, а их результаты опубликованы в шведском научном журнале Svensk Кemisk Tidskrift в статье «О новой группе соединений, обладающих местноанестезирующим действием» (нем. Uber eine neue Gruppe von Lokalanasthetisch wirksamen Verbindungen).

К этому моменту Холгер Эрдман устал от своей затеи. Astra отказалась инвестировать в дальнейшие поиски, Хансу фон Эйлер-Хельпину был уже не интересен грамин, а финансирование исследования местных анестетиков не занимало его никогда. Эрдману пришлось найти другую работу, и к синтезу обезболивающих препаратов он больше не возвращался.

Нильс Лофгрен оказался упорнее. В начале 1940-х годов он снова начал поиски анестетика с лучшими, чем у новокаина, свойствами. В 1942 году он даже разработал препарат, который назвал локастином. Анестетик прошел клинические исследования в академической больнице Уппсала Свантом Аннерстамом и был выведен на шведский рынок. У локастина было перед новокаином только одно, но важное для того времени преимущество – его производство не требовало импортных субстанций.

Когда Лофгрен снова взялся за исследования анилинов, он отказался от главной идеи, которой придерживался в свое время Эрдман, считавший, что местным анестетиком могло быть вещество только с плоской молекулой.

Лофгрен занялся синтезом молекул с пространственной конфигурацией. В итоге он создал соединение (С14H22N2O) с согнутой из-за распределения электрического заряда структурой молекулы и назвал его LL30 (цифра – порядковый номер опытных образцов, буквы – сокращение от фамилий Лофгрена и его студента, помощника Бенгта Люндквиста). LL30 мало отличалось от составов, полученных Лофгреном еще в 1930-е годы, только одна метиловая группа (СН3) была новой, однако благодаря пространственной ориентации молекул функциональное различие было значительно. Этому составу и предстояло в скором времени получить название «лидокаин».

Все полученные субстанции Лофгрен продолжал, вслед за Эрдманом, пробовать на вкус. Этот «метод» был неточен и не позволял провести исчерпывающий сравнительный анализ синтезированных веществ как между собой, так и с новокаином. Возможно, если бы ученый продолжал в том же духе, он так и не смог бы выделить из всех полученных им веществ именно LL30, но здесь на сцене появляется молодой студент Люндквист.

Бенгт Люндквист пошел гораздо дальше своего учителя. Он применил метод экспериментальных инъекций. Используя технику проводниковой анестезии, он ввел себе в палец LL30. В течение эксперимента он измерял себе пульс и кровяное давление, отмечал наличие побочных эффектов.

Подобное поведение Люндквиста нельзя объяснить только стесненностью ученых в средствах на исследования. Даже когда у них появлялась возможность воспользоваться «услугами» кроликов и морских свинок, отчаянный Люндквист предпочитал проводить опыты на себе. Студент был уверен – так ему удастся проще и быстрее оценить эффект от полученного состава.

В своем отчете Бенгт Люндквист описал действие инъекций лидокаина на разные части тела. Особенно впечатлила Лофгрена его запись о самостоятельно проведенной спинномозговой анестезии, которую Люндквист сделал себе шприцем перед зеркалом.

Однажды Люндквиста застали за попытками открыть входную дверь в лабораторию. Он не попадал ключом в замочную скважину, несколько раз уронил его, вследствие чего было принят за пьяного. Однако, вероятнее всего, это было следствием действия местной анестезии: Люндквист без объяснений исчез на несколько дней, прихватив с собой образцы LL30, а после возвратился с отчетом о проведенных исследованиях и заявлением, что это лучший анестетик из всех известных человечеству на то время.

В своем отчете Бенгт Люндквист описал действие инъекций препарата на разные части тела. Особенно впечатлила Лофгрена его запись о самостоятельно проведенной спинномозговой анестезии, которую Люндквист сделал себе шприцем перед зеркалом.

Нильс Лофгрен обратился в Каролинский институт Стокгольма к фармакологу Леонарду Голдбергу для проведения испытаний. Уже после двух недель экспериментов стало ясно, что субстанция значительно превосходит новокаин, не вызывает раздражения и имеет низкую токсичность.

Вдохновленные полученными результатами Нильс Лофгрен и Бенгт Люндквист составили заявление на получение патента. Лофгрен был благодарен Люндквисту за самоотверженность и решил разделить с ним возможную прибыль. Патент был выдан 15 июля 1943 года.

Исследования ученых были самостоятельными, поэтому им предстояла продажа прав на производство и распространение анестетика. Лофгрен и Люндквист получили несколько отказов, в том числе от шведской Pharmacia. Наибольшую дальновидность в этом вопросе проявила все та же Astra, которая выкупила права на лидокаин 22 ноября 1943 года. Исследователи получили предоплату в 10 000 шведских крон. В будущем их ждали лицензионные платежи и процент с прибыли.

Клиническими испытаниями лидокаина руководил анестезиолог Каролинского университетского госпиталя Торстен Горд. Эксперт заключил, что оптимальной концентрацией раствора вещества является 0,25 %, для стоматологии допускался 2 %-ный раствор препарата. Эффективность и безопасность лидокаина были доказаны.

В 1944 году препарат испытали непосредственно в стоматологии. Доктор Хильдинг Бьёрн с помощью электрического прибора собственного изобретения оценивал анестезирующее действие лидокаина на пациента. Для испытаний приглашались студенты-добровольцы, которым платили по 15 крон в день и в качестве бонуса выдавали спирт.

В 1948 году «Ксилокаин» вышел на рынки США, Скандинавии, Бельгии и Нидерландов, в 1950-м – Аргентины и Канады, в 1951-м – Австралии. Его победное шествие по миру продолжалось несколько десятков лет. В 1960-е годы американские кардиологи зафиксировали «побочный эффект» лидокаина – устранение желудочковых аритмий.

К началу 1950-х годов препарат сделал своих создателей одними из самых богатых людей Швеции. Однако Нильс Лофгрен, переехавший в Швейцарию из-за слишком обременительных шведских налогов, продолжал исследования в области амидных анестетиков. Например, в 1953 году он синтезировал следующий препарат амидной группы – прилокаин.

В 1956 году Лофгрен был представлен к золотой медали Шведской Королевской академии естественных наук. В 1962 году он стал почетным доктором стоматологии в Стокгольме. После смерти Лофгрена в 1967 году Astra учредила стипендию его имени, которая на конкурсной основе ежегодно назначается молодым исследователям за достижения в области фармакологии.

Бенгт Люндквист умер в возрасте 30 лет в 1953 году.

Появление лидокаина считается прорывом в истории местных анестетиков. Это первый препарат из амидной группы анестетиков, получивший широкое применение в медицине. На основе его молекулы были разработаны многие современные анестетики.

«Липримар». Чистильщик

К сожалению, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) стали главными убийцами населения практически во всем мире – ежегодно от них умирают около 12 млн человек. По официальной статистике, их «вклад» в смертность россиян достиг уже 57 %. И чаще всего обусловлены атеросклерозом, который возникает из-за повышения уровня холестерина.

По данным Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины, около 60 % взрослого населения России имеют повышение концентрации общего холестерина, а у 20 % этот уровень соответствует высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. Есть и другие, более печальные оценки. Как показало исследование ОСКАР, в реальной российской практике распространенность нарушений липидного обмена может достигать 75 %.

Вообще-то, холестерин – вещество, нужное организму для целого ряда важных процессов. Например, на его основе синтезируются половые гормоны и гормоны надпочечников (кортикостероиды). Из него путем химических реакций в печени образуются желчные кислоты, без которых невозможен нормальный процесс пищеварения. Холестерин входит в состав мембран клеток. Однако избыточное его количество в крови (гиперхолестеринемия) приводит к образованию в сосудах атеросклеротических бляшек, развивается атеросклероз.

При сохраняющемся высоком уровне холестерина в крови бляшка растет, все более суживая просвет сосуда и нарушая кровоток в органе. С течением времени она пропитывается белковыми веществами, кальцием. Поверхность бляшки может воспаляться и разрываться. При разрыве бляшки в просвет сосуда выходят активные вещества, способствующие склеиванию тромбоцитов, образованию и росту тромба. Когда тромб полностью перекрывает просвет сосуда, развивается острое кислородное голодание органа – ишемия. Острая ишемия сердечной мышцы приводит к инфаркту миокарда, острая ишемия головного мозга – к инсульту.

Результаты многочисленных эпидемиологических исследований показали, что между уровнем холестерина и вероятностью развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда есть прямая зависимость. Когда ученые это поняли, то принялись искать методы лечения, способные воздействовать на одну из первопричин сосудистых катастроф – повышенный уровень холестерина.

Изначально было установлено, что большую роль в снижении уровня «плохого» холестерина (или липопротеидов низкой плотности) играет питание. Действительно, изменение питания в сторону здорового чаще всего приводит к снижению этого показателя в крови. И все же настает момент, когда подавляющему большинству пациентов с гиперхолестеринемией требуется лекарственная терапия. Сегодня, согласно современным европейским, американским и российским рекомендациям, препаратами первой линии в лечении гиперхолестеринемии являются статины. Они блокируют фермент печени, который используется организмом для производства холестерина. Когда холестерина производится меньше, печень берет больше холестерина из крови. Это и приводит к снижению его уровня в крови.

Когда ученые поняли, что между уровнем холестерина и вероятностью развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда имеется прямая зависимость, то принялись искать методы лечения, способные воздействовать на одну из первопричин сосудистых катастроф – повышенный уровень холестерина.

Статины появились на фармацевтическом рынке относительно недавно – в середине 80-х годов прошлого века. В 1982 году ученый Брюс Рот начинает исследование статинов в лаборатории компании Parke-Davis/Warner-Lambert. Через три года ему удается синтезировать новое вещество, которому было присвоено кодовое название CI 981, а впоследствии – международное непатентованное наименование (МНН) «аторвастатин». Более десяти лет длились клинические исследования нового вещества.

Как и все статины, детище Брюса Рота действует путем угнетения действия ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, который находится в тканях печени и играет ключевую роль в производстве холестерина в организме. Как говорится, ничего нового. И все же по своей популярности препарат далеко обогнал всех конкурентов. В чем же секрет?

Его сумасшедшая популярность обусловлена огромным количеством исследований по всему миру, которые смогли доказать высокую эффективность лекарства (снижение среднего значения липопротеидов низкой плотности достигает 39–60 %) при различных заболеваниях. Такова была продуманная политика компании – так сказать, задавить конкурентов убойными доказательствами, полученными в сравнительных исследованиях. И это удалось.

По препарату «Липримар» проведено гораздо больше исследований, чем по любому другому статину. В общей сложности его доказательная база включает более 400 исследований, в которых приняло участие более 80 000 пациентов по всему миру. В результате многочисленных клинических испытаний выяснилось, что «Липримар» способен значительно снижать не только количество сердечнососудистых катастроф – инфарктов и инсультов, но и общую смертность у огромного количества пациентов.

Наименование «Липримар» лекарство получило лишь в 1996 году, когда компании Warner-Lambert и Pfizer заключили соглашение о совместном выводе препарата на рынок.

Первой страной, где «Липримар» был одобрен к применению и выпущен на рынок, стала Великобритания (1997). Буквально через несколько месяцев лекарство появилось и в США. В целом же «Липримар» стал пятым статином, одобренным FDA для лечения пациентов с высоким уровнем холестерина. В то время лидерство на рынке принадлежало симвастатину, который выпускался под маркой «Зокор». Ну а самым первым статином, появившимся на рынке, стал «Ловастатин» (1987).

Аторвастатин, известный у нас в стране как «Липримар», был не первым препаратом из этой группы. Да и сегодня он далеко не единственный. Однако его способность эффективно понижать уровень холестерина сегодня сделала его одним из самых популярных среди многих пациентов и врачей.

В конце 1997 года долгосрочный прогноз для «Липримара» предсказал пиковые продажи на сумму $6 млрд. Однако в итоге лекарство стало первым рецептурным фармацевтическим препаратом, достигшим в течение года объема продаж $10 млрд. Однако его финансовый успех только начинался. А уже в 2000 году компания Pfizer поглотила компанию Warner-Lambert.

В 2004 году список показаний для применения «Липримара» был впервые расширен, и его начали использовать не только для снижения уровня холестерина. На основании проведенных исследований FDA одобрило «Липримар» для снижения риска инфаркта, лечения стенокардии, а также для проведения процедур реваскуляризации у пациентов даже с нормальным или слегка повышенным уровнем холестерина, если у тех есть многочисленные факторы сердечно-сосудистого риска.

Еще через год в перечень показаний к применению «Липримара» добавили снижение риска инсульта и инфаркта у людей с диабетом 2-го типа без признаков болезни сердца, но с дополнительными факторами риска. В 2007 году «Липримар» разрешили выписывать пациентам с сердечной недостаточностью, для снижения риска инфарктов и инсультов, а также применять его при инсультах, транзиторных ишемических атаках и при проведении ряда операций на сердце.

В ходе многочисленных исследований было доказано, что использование «Липримара» эффективнее коронарной ангиопластики (операции на сосудах сердца) снижает частоту осложнений у больных ишемической болезнью сердца и развитие атеросклероза у женщин в постменопаузе. Предотвращает развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом. Значительно снижает смертность у больных ишемической болезнью сердца. Предотвращает риск повторного ишемического инсульта…

К сегодняшнему дню ученые получили убедительные доказательства, что применение препарата в сочетании с диетой снижает риск развития инфаркта, инсульта и даже спасает людей от проведения ряда операций на сердце, а также снимает боль в груди у людей с сердечными болезнями; снижает риск осложнений во время и после проведения операций на коронарных сосудах. Во всем мире врачи выписывают этот препарат пациентам, имеющим множественные факторы риска развития болезней сердца (такие как наследственность, высокое артериальное давление, возраст, низкий уровень «полезного» холестерина или курение), для снижения рисков возникновения сосудистых катастроф. В случаях, когда соблюдения диеты и прописанных физических упражнений недостаточно, наряду с этим для снижения уровня холестерина в крови принимается «Липримар».

Именно многочисленные исследования препарата «Липримар» впоследствии легли в основу обновленных рекомендаций для лечения пациентов при самых различных состояниях. Например, в 2006 году было отредактировано руководство для практикующих врачей, которым теперь предписывалось проводить вторичную профилактику пациентов статинами даже при относительно невысоком уровне холестерина. Кроме того, в 2007 году появились новые рекомендации Американской ассоциации диабетологов (ADA), поддерживающие применение статинов у пациентов в возрасте 40 лет и старше с диабетом и отсутствием сердечно-сосудистых заболеваний, но с факторами риска их развития.

На сегодняшний день из 400 проведенных по препарату «Липримар» исследований на предмет исходов сердечно-сосудистых заболеваний 11 относятся к категории инновационных. Шесть из них повлияли на науку о статинах и помогли внести новую информацию в руководства различных медицинских ассоциаций (в том числе Американской ассоциации сердца, Американской ассоциации по изучению инсульта, Национальной образовательной программы по холестерину, Американской ассоциации диабетологов, Европейского общества кардиологов, Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, Европейского общества гипертензии и пр.). Кроме того, 20 исследований полностью изменили представление врачей о возможностях гиполипидемической терапии.

Создатели «Липримара» отмечают, что эффективность препарата подтверждена его применением в клинической практике уже более 20 лет и более чем 230 млн (!) пациенто-лет.

Сегодня «Липримар» получил гордые звания рецептурного препарата номер один в мире по генерации доходов; рецептурного фирменного противохолестеринового препарата номер один в мире и рецептурного фирменного препарата номер один в США. Кроме того, «Липримар» стал наиболее часто выписываемым фармацевтическим препаратом в мире, применяемым для снижения общего уровня холестерина в крови.

С 1997 года общая прибыль от продаж препарата достигла $126 млрд – это четверть всех доходов биофармацевтического гиганта Pfizer.

30 ноября 2011 года патент Pfizer на исключительное производство «Липримара» закончился, и другие компании получили возможность производить его дженерики (аналоги). Аторвастатин продается под разными торговыми наименованиями уже в 137 странах.

Тем временем изобретатель молекулы «Липримара» Брюс Рот получил за свое открытие множество различных престижных наград. В 2008 году Американское химическое общество присудило ему звание Героя Химии.

«Лосек». Собачья судьба пациента

Одним из препаратов, который выбирает врач при назначении лечения заболеваний ЖКТ является оригинальный омепразол, выпускающийся под коммерческим названием «Лосек». Этот первый в мире ингибитор протонной помпы, разработанный биофармацевтической компанией AstraZeneca для лечения кислотозависимых заболеваний ЖКТ, вошел в Книгу рекордов Гиннесса как самый часто назначаемый препарат в мире. А ведь появился он во многом благодаря стараниям энтузиастов.

Сегодня кислотозависимые заболевания ЖКТ стали серьезной медико-социальной проблемой – они влияют на жизнь огромного количества людей, у которых диагностированы гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) или язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Эти заболевания ныне считаются одними из самых распространенных и в России, и в мире.

В частности, язвенной болезнью (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) в странах Западной Европы страдают в среднем 8,2 % населения, в США – от 7 до 10 %, в Японии – 11 %, в Индии – 25 %. В России, согласно данным официальной статистики, доля больных с впервые выявленной ЯБ ДПК за последние годы возросла с 18 до 26 %, а под диспансерным наблюдением с этим диагнозом находится около 3 млн человек!

Нерегулярное питание (употребление острой и грубой пищи, торопливая еда и еда всухомятку, большие перерывы между приемами пищи), психоэмоциональное напряжение, стрессы, вредные привычки, плохая экология и прочие приметы времени являются мощными факторами риска, провоцирующие развитие этого заболевания.

Симптомы ГЭРБ встречаются у половины взрослого населения земного шара, а эндоскопические признаки – у 2–10 % обследованных.

Что касается ГЭРБ (главный симптом заболевания – изжога), то это относительно новый диагноз в практике врачей. В качестве заболевания гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь стали рассматривать только в конце 90-х годов ХХ века (тогда же она получила официальное название). И вот буквально за пару десятилетий ГЭРБ вырвалась в «топ» наиболее распространенных недугов пищеварительной системы и теперь вызывает пристальный интерес исследователей всей планеты.

Ее распространению и проявлению способствуют вредные привычки, ожирение, употребление жирной пищи и кофе, прием ряда лекарств (например, седативных, снотворных средств или спазмолитиков). Кроме того, ГЭРБ подвержены люди, часто находящиеся в состоянии нервного перенапряжения. Прогрессирование ГЭРБ нередко ведет к возникновению тяжелых осложнений, таких как язвы, кровотечения, метаплазия и дисплазия эпителия пищевода, которые в свою очередь являются значимыми факторами риска развития аденокарциномы пищевода.

Кислотозависимые заболевания – заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта, основную роль в развитии которых играют соляная кислота (HCl) и пепсин. Избыточное количество соляной кислоты является мощным повреждающим фактором слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, что подтверждает постулат, выдвинутый К. Шварцем еще в 1910 году: «Нет кислоты – нет язвы». К другим факторам агрессии можно отнести различные лекарственные препараты, Helicobacter pylori, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта.

История разработки омепразола началась с гипотезы о том, что благодаря применению обезболивающего средства, сходного с действием ксилокаина, сокращается выработка гормона гастрина и, как следствие, уменьшается выделение соляной кислоты в желудке. Безусловно, эта гипотеза была рабочей. Ее выдвинул Арне Брендштрем, сотрудник подразделения Hssle шведской фармацевтической компании Astra AB. В то время фармакология секреции кислоты в желудке была плохо изучена, в связи с чем руководство подразделения Hssle приняло решение о реализации нового проекта по исследованию субстанций, которые в дальнейшем могли совершить значительный прорыв в области лечения гастроэнтерологических заболеваний, в частности язвы желудка.

На протяжении первых нескольких лет были синтезированы и изучены сотни новых молекул, но ни одна из них не принесла успеха. Ларс Олб, один из сотрудников подразделения Hssle, связывал неудачи с тем, что процесс секреции желудочного сока у людей и у крыс, на которых проводились опыты, сильно отличается. По его мнению, новые субстанции нужно было исследовать не на крысах, а на собаках. Механизм работы и физиология желудочно-кишечного тракта человека и собаки cхожи. Однако в тот момент совет Ларса Олба не был принят во внимание, так как проводить опыты на крысах было гораздо проще и дешевле.

После четырех лет стало понятно, что дальнейшее развитие проекта находится под большим вопросом. Гипотеза Арне Брендштрема не находила своего подтверждения, исследования по-прежнему проводились на крысах, а эффективное химическое соединение так и не нашлось. В 1970 году результаты проекта были представлены на внутренней R&D-конференции компании Astra AB. Было принято решение снизить финансирование проекта и присвоить ему статус поискового исследования.

Тем временем сотрудники подразделения Hssle в процессе работы получили массу новых знаний и колоссальный опыт ведения научно-исследовательской деятельности и не хотели останавливаться на достгнутом. Они понимали, что для дальнейших разработок необходимы инвестиции. Благодаря привлечению финансирования со стороны американской фармацевтической компании Abbott ($50 000 ежегодно) и новому идейному вдохновителю, фармацевту Эрику Сьёштранду, проект продолжил свое существование.

Отличительной особенностью характера Эрика Сьёштранда было то, что он всегда стремился увидеть новые возможности там, где другие наблюдают лишь риски и отрицательные эффекты для развития общего дела. В процессе работы над литературой о механизме секреции соляной кислоты участниками проекта было найдено описание двух субстанций, которые по причине побочных эффектов или низкой эффективности не исследовались другими фармацевтическими компаниями. Сьёштранд был убежден, что нужно внимательно изучить именно эти субстанции. Если попытаться устранить токсический эффект, то, возможно, у молекул будет раскрыт новый потенциал. И фармацевт был прав – уже после года исследований команда проекта получила новую группу химических соединений, которые значительно замедляют секрецию соляной кислоты в желудке. Но вместе с тем они давали побочные эффекты на тимус и щитовидную железу. Участники проекта стали исследовать эти вещества, и с каждой новой разработкой отрицательное воздействие на органы снижалось, а эффективность увеличивалась. В целом было разработано около 200 молекул.

Параллельно с проектом подразделения Hssle компании Astra AB ученые из американо-британской компании SmithKline также занимались разработкой препаратов для лечения язвы. Однако их внимание было сосредоточено на исследовании блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, механизм действия которых заключается в снижении продукции соляной кислоты. Команда Сьёштранда решила пойти по другому пути. Фармацевты планировали разработать лекарство, которое уменьшает выработку соляной кислоты за счет проникновения внутрь париетальных клеток. По их мнению, преимущество данного подхода было в уменьшении количества побочных эффектов.

Базовая субстанция (бензимидазол) была разработана в 1973 году. Эффективность применения бензимидазола у собак оказалась впечатляющей. Уровень выработки соляной кислоты резко уменьшался и оставался неизменным на протяжении нескольких часов. Однако на крысах молекула демонстрировала токсичный эффект. Фармацевты продолжили исследования, получили новое химическое соединение и дали ему рабочее название «тимопразол». В рамках проекта это была 340-я по счету молекула. Тимопразол был гораздо эффективнее бензимидазола, однако побочные эффекты на тимус и щитовидную железу по-прежнему имели место. Совместно с токсикологами компании подразделение Hssle в течение года смогло разработать еще одну субстанцию (пикопразол), которая не демонстрировала отрицательного эффекта на органы.

В 1974 году сумма ежегодного финансирования со стороны Abbott снизилась до $30 000. Компания стала сомневаться в возможности дальнейшего развития проекта. Но команда Сьёштранда не отчаивалась и по-прежнему верила в потенциал своих разработок. По результатам переговоров с правительственной организацией STU (сейчас NUTEK – Swedish National Board for Industrial and Technical Development) проекту был выдан заем в размере 1,5 млн шведских крон. И снова благодаря энтузиазму участников проекта и приверженности собственному делу проект был спасен. Новые инвестиции позволили продолжить исследования пикопразола, которые проводились на собаках.

Наконец-то результаты тестирования кислотности желудка животных по итогам применения субстанции давали положительный эффект. Фармацевты хотели как можно быстрее начать проводить клинические исследования на пациентах, страдающих язвенной болезнью желудка.

Неожиданно при проведении токсикологических тестов применения пикопразола на собаках у некоторых животных был замечен васкулит (воспалительный процесс в кровеносных сосудах). Проведя дополнительное расследование, эксперты пришли к выводу, что васкулит возник именно у тех животных, которые были потомками собаки по кличке Фабиан. То есть воспаление было обусловлено наследственностью, а не спровоцировано применением препарата. Команда Сьёштранда была в восторге. Ученые понимали, что начинается совершенно новый этап в развитии их проекта. Теперь они могли исследовать эффективность применения их разработки на пациентах.

Как раз в это время в подразделения Hssle обратился врач-гастроэнтеролог из Копенгагена. У одного из его пациентов было очень тяжелое онкологическое заболевание, синдром Золлингера – Эллисона. Врач пытался применять терапию блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, однако она не показывала эффективности. По итогам обсуждения клинического случая было принято решение вводить пикопразол пациенту через желудочный зонд. Результат превзошел все ожидания. Уже в течение нескольких часов уровень кислотности в желудке приблизился к нормальному, а состояние пациента стабилизировалось. Сильные боли и тяжесть в желудке исчезли.

Фармацевты увидели преимущества применения молекулы по сравнению с терапией блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов даже в самых тяжелых клинических случаях. Это было обусловлено другим механизмом действия препарата. Он воздействует на одно из звеньев в работе париетальной клетки – электронно-нейтральную протоновую помпу и таким образом «управляет» секреторным процессом, подавляя выработку соляной кислоты, снижая кислотность желудочного сока и защищая слизистую оболочку пищевода от раздражающего действия кислоты. В итоге у пациентов исчезают изжога (жжение), боли за грудиной и в животе.

Команда проекта продолжала проводить исследования пикопразола. Новые субстанции, которые были синтезированы, показывали большую эффективность. В частности, по результатам многочисленных опытов омепразол (синтезированный в 1979 году) показывал наибольший потенциал для лечения язвы желудка. Как и его предшественники, омепразол блокирует протонный насос в париетальных клетках слизистой оболочки желудка, вследствие чего происходит уменьшение выработки соляной кислоты. Именно эта молекула была выбрана учеными для исследования на пациентах.

В 1988 году по итогам десятилетних испытаний омепразол был представлен под торговым наименованием «Лосек» в Риме на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов. Препарат стал первым в мире ингибитором протонной помпы, используемым при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также гастроэзофагеального рефлюкса.

На фармацевтический рынок США препарат поступил в 1989 году. Через несколько лет первоначальное название продаваемого лекарства «Лосек» по инициативе FDA было изменено на «Прилосек», однако в ряде стран, в том числе и в России, бренд «Лосек» используется и в настоящее время. Препарат имел колоссальный успех на рынке, а в 1996 году стал самым часто назначаемым в мире.

В 1999 году произошло слияние шведской Astra AB и английской Zeneca Group plc в единую компанию AstraZeneca. Лекарство стало достоянием новой компании, которая и по сей день стремится внести значительный вклад в лечение гастроэнтерологических заболеваний, в том числе кислотозависимых болезней желудочнокишечного тракта.

Ученые отмечают, что омепразол («Лосек») обладает и цитопротективным действием, что позволяет объяснить его большую эффективность в заживлении язв желудка, превышающих 0,7–1 см.

Омепразол оказался родоначальником класса препаратов, наиболее эффективно устраняющих фактор кислотной агрессии. Их называют ингибиторами протонной помпы (ИПП). Сегодня существует уже несколько поколений препаратов этой группы, но основным лекарственным средством остается омепразол, эффективность которого в лечении ГЭРБ подтверждена многочисленными рандомизированными исследованиями. При сравнении эффективности блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и омепразола в лечении кислотозависимых заболеваний ЖКТ было выявлено преимущество ИПП в скорости купирования клинических проявлений, явлений воспаления, заживления дефектов слизистой оболочки.

Сегодня омепразол считают наиболее мощным блокатором желудочной секреции, причем эффект от терапии сохраняется в течение нескольких дней. Таким обраом, препарат обеспечивает активное и длительное подавление кислотной продукции.

Ученые отмечают, что препарат обладает и цитопротективным действием, что позволяет объяснить его большую эффективность в заживлении язв желудка, превышающих 0,7–1 см, по сравнению с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и блокаторами М1-рецепторов мускарина. Уже через месяц лечения у абсолютного большинства больных при неосложненном течении болезни небольшие язвы затягиваются.

Российские ученые, проведя исследования среди 24 больных, госпитализированных по экстренным показаниям в хирургическую клинику с кровоточащими пилородуоденальными язвами, выяснили, что омепразол можно использовать даже в качестве альтернативы хирургическому лечению. Особенно если пациенты категорически отказываются от операций, что бывает довольно часто. По результатам лечения у 21 больного достигнута окончательная остановка кровотечения с заживлением язвенного дефекта в сроки от 2,5 до 3 недель.

Сегодня ингибиторы протонной помпы заняли прочную нишу в терапии кислотозависимых заболеваний ЖКТ и облегчают жизнь миллионам пациентов во всем мире.

Нитроглицерин. Динамитный дух

Нитроглицерин синтезировал в 1846 году итальянский химик Асканио Собреро, почти сразу обнаружив способность нового вещества взрываться даже от самых слабых ударов и сотрясений. Открытием сразу же заинтересовались в России, которая вела в это время Крымскую войну, – взрывная сила новинки в два раза превышала известный уже тогда тротил. Профессор Николай Николаевич Зинин и профессор Юлий Карлович Трапп в Петербурге пошли дальше Собреро, выяснив, что нитроглицерин может быть использован практически. Они привлекли к этому внимание Эммануэля Нобеля, отца основателя премии, который тогда занимался производством морских мин по заказу российского правительства.

После окончания Крымской войны Эммануэль Нобель вернулся в Швецию, а Альфред, один из его четверых сыновей, изучавший нитроглицерин под руководством профессора Зинина, остался в России. Спустя некоторое время Альфред Нобель изобрел динамит (смесь нитроглицерина с диатомитом – тонковолокнистой осадочной породой), не ядовитый и не взрывающийся от удара, но детонирующий от запала. Заводы Нобеля стали выпускать динамит тоннами. Востребованность динамита была огромной, и не только для военной надобности. Без него в XIX веке не были бы проложены знаменитые тоннели и каналы, железнодорожные линии через Альпы и Кордильеры, не стало бы судоходным русло Дуная у Железных ворот.

На производстве динамита работали тысячи людей и происходило много несчастных случаев, причем рабочие погибали не только от взрывов, что было логично (от взрыва погиб также и младший из братьев Нобелей), но и от отравлений. Специальные исследования выяснили, что нитроглицерин – это настоящий яд для сосудов, поскольку он вызывает падение артериального давления. Пришлось перестраивать заводы, чтобы обеспечить безопасность рабочих.

Еще первооткрыватель нитроглицерина Собреро, врач по образованию, заподозрил, что он может иметь лекарственное применение. Но отпугивала возникавшая сильная головная боль. В статье о своем открытии Собреро писал, что, если капнуть нитроглицерин на язык (попробовал на себе), начинает очень болеть голова. Другой врач, Константин Геринг, прочитав статью Собреро, испытал нитроглицерин на здоровых добровольцах и предложил использовать его как раз для лечения головной боли. Дело в том, что Геринг, начинавший как аллопат, стал гомеопатом. Он считается одним из основоположников гомеопатии, то есть лечения подобного подобным. С этой точки зрения идея доктора Геринга была совершенно логичной. Название «глоноин», которое он дал нитроглицерину, сохранилось в гомеопатии до наших дней.

Через 33 года после открытия нитроглицерина выяснили, что его можно использовать при стенокардии. Это сделал английский ученый Уильям Мюррел, работавший лектором по практической физиологии в Вестминстерском госпитале и помощником врача в Королевском госпитале. Ему удалось подобрать приемлемую концентрацию (1 %), растворитель (спирт) и дозу нитроглицерина (3 капли на унции воды). При такой концентрации не возникало сильной головной боли – основного побочного эффекта нитроглицерина.

Публикация Мюррелла в научном журнале Lancet в 1879 году, подводившая итоги нескольких лет исследований препарата сначала на себе, а потом на пациентах со стенокардией, положила начало активному применению нитроглицерина в медицинской практике. Уже на следующий год английский фармацевт Уильям Мартиндейл предложил твердую лекарственную форму препарата – пилюли нитроглицерина на основе масла какао. В 1882 году нитроглицерин стала производить в США известная фирма Parke, Davis & Co. – сразу в пяти дозировках; ее инициативу подхватили конкуренты, и через два-три года нитроглицерин вошел в фармакопеи как средство не только от стенокардии, но и от гипертонии.

Российский врач Иван Михайлович Догель в «Руководстве к фармакологии» (СПб., 1889) писал: «Нитроглицерин, принятый внутрь, действует подобно амилнитриту, но действие его несравненно сильнее; оно наступает спустя три – пять минут после принятия и бывает продолжительнее, чем амилнитрита. Женщины и дети чувствительнее к нему взрослых и крепких людей. Обыкновенно чувствуется при этом боль головы. Употребление нитроглицерина находят полезным при angina pectoris, asthma, hemicrania angiospastica, epilepsia, chorea, morbus Brightii. Прием: внутрь 0,0002–0,0005–0,001 несколько раз в день в 1 %-ном спиртном растворе, одна-две и постепенно восходя до десяти капель с водою; или 20 капель 1 %-ного раствора развести 200,0 воды и принимать по одной столовой ложке три раза в день; или в пилюлях, приготовленных с oleum cacao и сахаром».

Российский врач Иван Михайлович Догель в «Руководстве к фармакологии» (СПб., 1889 г.) писал: «Нитроглицерин, принятый внутрь, действует подобно амилнитриту, но действие его несравненно сильнее; оно наступает спустя три – пять минут после принятия и бывает продолжительнее, чем амилнитрита. Женщины и дети чувствительнее к нему взрослых и крепких людей».

Как видим, в конце XIX века список заболеваний, в лечении которых применялся нитроглицерин, был очень широк: сюда входили как традиционная стенокардия, так и астма, мигрень, даже эпилепсия. Однако врачи еще долго боялись побочных эффектов и ограничивали его прием. Рекомендовали прибегать к препарату лишь при тяжелых приступах, а до того обходиться валидолом. Самые послушные и терпеливые сердечники получали инфаркт, ни разу не приняв «опасный» препарат. Недоброй славы добавила нитроглицерину Агата Кристи: в ее рассказе «Коробка шоколада» аристократы травили друг друга шоколадными облатками «Тринитрина» (торговое название готовой формы нитроглицерина).

Жертвой предубеждения стал и сам Альфред Нобель, которого в 1896 году настигла стенокардия. 25 октября он писал своему будущему душеприказчику Рагнару Сольману: «Разве не ирония судьбы, что врачи прописали мне нитроглицерин для приема внутрь!» Нобель отказался от лечения «Тринитрином», и уже 10 декабря грудная жаба, не встретив сопротивления, задушила его.

Изучение механизма лечебного действия нитроглицерина продвигалось с трудом. В учебнике по фармакологии, изданном в 1896 году, то есть почти через 20 лет после начала применения этого лекарства, в разделе «Физиологическое действие» написано: «Принятие нескольких капель 1 %-ного спиртового раствора вызывает сперва чувство сжимания в сердечной области, а затем чувство жара; в то же время к лицу делается прилив, и оно багровеет. Сердечные сокращения становятся более сильными и более быстрыми; пульс становится аритмичным, кровяное давление уменьшается, периферические сосуды расширяются». Но это же описание классического отравления!

Чтобы полчить лечебный эффект при приеме внутрь, требовались дозы 10–20 мг, поскольку, всасываясь из кишечника, нитроглицерин попадает прежде всего в печень, где частично разрушается. Но такие дозы вызывают интоксикацию. Позднее врачи поняли, что лучше назначать нитроглицерин «под язык», тогда он попадает в кровь, минуя кишечный тракт. Рекомендуемые ныне дозы – 0,5–1 мг в виде таблеток, капсул или спиртового раствора на сахаре.

Поскольку сердце вынуждено прокачивать через себя от 4 до 25 л крови в минуту, оно постоянно находится в состоянии некоторого напряжения. Это напряжение сохраняется даже в короткие периоды расслабления – диастолы, что весьма неблагоприятно сказывается на протекании крови по внутренним мелким сосудам сердца, артериолам и капиллярам. В момент сокращения – систолы – они и вовсе пережимаются.

Эффект нитроглицерина сильно зависит от применяемых доз. В средней терапевтической дозе это вещество сначала вызывает расширение крупных вен. Емкость венозной системы сосудов увеличивается, и в них «депонируется» часть общего объема крови. Поэтому к сердцу возвращается меньше крови, что снижает так называемую сердечную преднагрузку. Понижение тонуса сердечной мышцы и давления в полостях обеспечивает расширение всех сосудов сердца, что, естественно, улучшает его снабжение кровью, уменьшает потребность в кислороде и активизирует обмен веществ. Одновременно нитроглицерин снимает местные спазмы сосудов сердца, пораженных склерозом. При приеме максимальных терапевтических доз расширяются не только сердечные, но и мозговые артерии, что приводит к возникновению головной боли. Эффект неприятный, но неопасный. Передозировка ведет к расширению артерий во всем теле и падению артериального давления.

Нобель, сам того не подозревая, поставил крупномасштабный фармакологический эксперимент. На его динамитных заводах работали тысячи людей. Они жаловались на головную боль. Причем у новичков, только пришедших в цех, она через одну-две недели исчезала, а у рабочих со стажем голова болела в выходные дни. Это было яркое проявление того, что стали называть «синдромом отмены»: при частом употреблении какого-то лекарства оно включается в естественный обменный процесс организма, а прекращение приема приводит к физиологическим проблемам, иногда очень опасным. Ежедневно вдыхая пары нитроглицерина, рабочие динамитных заводов привыкали к нему, а в нерабочее время явно чувствовали его нехватку: кружилась и болела голова, болело сердце. Многие становились настоящими нитроглицериновыми наркоманами: уходя с работы, они прихватывали с собой пузырек вещества, чтобы по выходным «для профилактики» втирать его в виски, или надевали на голову пропитанную им повязку.

Кроме «синдрома отмены» существует еще одна проблема при лечении нитроглицерином – развитие толерантности к препарату. То есть со временем для достижения терапевтического эффекта приходилось многократно увеличивать дозу. Больные стенокардией оказывались между двух огней. С одной стороны, они должны постоянно принимать нитраты, чтобы не развивался «синдром отмены», с другой – их постоянный прием связан с постепенным привыканием. Единственным способом борьбы с последним до недавнего времени была прерывистая схема лечения. В течение четырех-пяти часов в сутки концентрация нитратов в крови должна быть минимальной. Поэтому очень важно, чтобы больные, принимающие нитраты, придерживались предписанной врачом временной схемы лечения.

Борьба с недостатками нитроглицерина и нитратов («синдромом отмены» и толерантностью) в результате сыграла положительную роль в развитии фармакологии. Она заставляла изыскивать все новые и новые лекарственные формы: сублингвальные капсулы, аэрозоли, таблетки, пластыри, растворы для парентерального введения, ретардные формы. Трудно найти вещество, которое было бы представлено на фармацевтическом рынке таким многообразием лекарственных форм. При этом все они имеют полное право на существование и находят своего потребителя. Так, сублингвальные капсулы, применяемые с 1925 года, предназначены для экстренного купирования приступа стенокардии и до сих пор, несмотря на более чем почтенный возраст, считаются золотым стандартом для решения этой проблемы. А современные ретардные формы таблеток, принимаемые пациентами один раз в сутки, изобретены для профилактики развития этих самых приступов, эпизодов «немой» ишемии миокарда и с целью избежать развития толерантности. То есть они максимально удлиняют период действия лекарства и создают безопасный безнитратный временной промежуток.

Хотя нитроглицерин с успехом применялся для лечения больных больше 125 лет, медики не знали, за счет чего он и все семейство нитратов так действуют на сосуды. Лишь в конце ХХ века удалось выяснить роль оксида азота в регуляции сосудистого тонуса, и Нобелевскую премию за 1998 год получили работавшие в США Роберт Ферчготт, Луис Игнарро и Ферид Мурад «за открытия, связанные с оксидом азота как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе».

Оказалось, что нитроглицерин, как и остальные современные представители группы нитратов, является по своей сути «пролекарством». Попадая в гладкомышечную клетку сосудов, он преобразуется в оксид азота – NO. Последний и активирует особый фермент (гуанилатциклазу), обусловливающий расслабление гладкомышечной клетки и расширение сосудов, причем как венозных, так и артериальных, в частности коронарных артерий. В результате достигается двойной эффект: с одной стороны, за счет уменьшения преднагрузки на сердце уменьшается потребность миокарда в кислороде, с другой – увеличивается «кислородное обеспечение» сердечной мышцы.

Создано много более совершенных форм нитратов, чем нитроглицерин (глицерола тринитрат), – динитратов, мононитратов. Они отличаются друг от друга не только количеством молекул оксида азота, но и особенностями фармакокинетики. Так, например, если период полувыведения для глицерола тринитрата равен 2–4 минутам, для изосорбида динитрата – 30–40 минутам, то для изосорбида мононитрата – 240–360 минутам. Соответственно, количество принимаемых таблеток и частота эпизодов ишемии будет различной для разных препаратов нитратов.

Для профилактики приступов используют препараты нитроглицерина (или другие нитраты) с пролонгированным действием. Их больные принимают заранее перед тем, как выйти на холод, перед физической или психической нагрузкой.

Чтобы продлить действие препарата, нитроглицерин помещают в капсулы разных размеров, которые последовательно растворяются, высвобождая действующее начало и обеспечивая эффект в течение 8–12 часов. Из-за неоднородности носителя таблетки препаратов пролонгированного действия выглядят крапчатыми: нитрогранулонг, нитро-мак ретард, сустак, нитронг. Созданы трансдермальные системы типа пластырей с длительностью действия 24 часа; их приклеивают к коже.

Некоторые нитраты отличаются замедленным, но более длительным, чем у нитроглицерина, эффектом. Изосорбит динитрат действует 4–6 часов; в форме пластинок, приклеиваемых на слизистую оболочку рта (динитросорбилонг), – 6–8 часов, в виде мази – 12 часов, в аэрозольных баллонах для нанесения на кожу – 18 часов. Создан пролонгированный динитрат, длительность эффекта которого достигает 24 часов (кардикет).

Изосорбит мононитрат отличается от динитрата более быстрым наступлением эффекта. Его можно использовать, если возникло привыкание к динитрату. Пролонгированные формы (оликард ретард, эфокс лонг) сохраняют эффект 24 часа.

К нитратам относится также препарат эринит, который обладает меньшими побочными эффектами, но и менее эффективен. Дилкоран (тетранитрат) хорошо сочетается с другими препаратами для лечения стенокардии и действует 10 часов.

Нитраты способны если не устранить полностью, то ослабить любой спазм гладкой мускулатуры внутренних органов, в частности, при желчно-каменной и почечной колике. Нитраты и их препараты средней продолжительности и длительного действия используют для лечения сердечной недостаточности. Снижая приток венозной крови к сердцу и устраняя застой в малом круге кровообращения, эти препараты, конечно, не восстанавливают силу сердечной мышцы, но облегчают течение болезни и ослабляют приступы сердечной астмы.

Эксперименты с нитратами приводили порой к неожиданным результатам. Исследователи проводили клинические испытания цитрата силденафила, рассчитывая, что он будет способствовать увеличению притока крови к сердечной мышце и снижению артериального давления. Оказалось, что силденафил мало действует на кровообращение в миокарде и артериальное давление, однако оказывает выраженное влияние на кровоток в области малого таза, в том числе в половом члене. Так был открыт препарат, получивший название «Виагра».

Судя по всему, нитроглицерин еще не исчерпал своих возможностей. Нитраты производятся множеством фирм, среди отечественных это ОАО «Фармстандарт», ЗАО «Медисорб», ЗАО «Ник-фарм», ОАО «Татхимпрепараты», среди западных – Nycomed, Rhone-Poulenc Rorer.

«Нолвадекс». Берегите женщину

Что интересно: РМЖ считается вторым по частоте после рака легкого онкологическим заболеванием среди населения в целом (как известно, у мужчин и женщин молочная железа состоит из одинаковых тканей, но такие случаи у мужчин составляют менее 1 % от общего количества больных).

Поэтому, безусловно, одной из основных задач современного здравоохранения является предотвращение, раннее выявление и лечение рака молочной железы.

И если с профилактикой и диагностикой мировое медицинское сообщество научилось справляться (Россия – случай особый, ведь для успеха необходим еще и определенный менталитет населения, и много других факторов, в нашей стране либо отсутствующих, либо недостаточно эффективных), то с лечением все оказалось крайне непросто.

Существовали (и существуют) различные варианты: хирургический метод, лучевая и лекарственная терапия, включающая так называемую таргетную. Но у каждого свои показания и противопоказания, а также достаточно серьезные побочные эффекты. Поэтому еще около полувека назад сложно было вообразить, что малотоксичное лекарство для лечения рака груди в принципе может быть найдено.

Предпосылки к проведению эндокринной терапии рака молочной железы появились около 100 лет назад. Уже в конце XIX века ученые пришли к выводу, что у некоторых больных опухоль является гормонально зависимой.

Одним из первых заметил и описал этот феномен доктор из Шотландии Джордж Бетсон. В качестве лечения РМЖ он первым стал использовать метод овариэктомии. Бетсон заметил, что после удаления яичников у кормящих самок кролика постепенно происходит атрофия молочных желез. Ученый предположил, что таким же способом можно воздействовать и на опухоли у человека.

В 1896 году Джордж Бетсон убедился: действительно, развитие опухоли у женщин замедлялось после того, как по различным причинам они переносили овариэктомию. Понимая, что яичники – это основной источник эстрогенов, он выдвинул гипотезу о том, что опухолевая активность в молочной железе напрямую зависит от женских половых гормонов. А значит, необходимо создавать антиэстрогены.

Это открытие стало фундаментом гормонотерапии рака молочной железы.

В течение последующих 50 лет многие ученые пытались воздействовать на опухоль различными препаратами. Хотя некоторые из них оказались достаточно результативными, продолжать разработки казалось бесперспективным из-за обнаруженных нежелательных побочных эффектов.

В 1962 году, в процессе работы по созданию противозачаточных средств, специалисты компании Imperial Chemical Industries (ICI) получили вещество, обладавшее сильными антиэстрогенными свойствами.

Несмотря на стремление команды проекта продолжать изучение полученной молекулы и доказать эффективность воздействия подобных препаратов на раковые опухоли, исследования были приостановлены в связи с наличием более приоритетных направлений деятельности компании.

В начале 1970-х годов ситуация изменилась. Борьба с онкологическими заболеваниями стала одной из ключевых составляющих научно-исследовательских разработок мировых фармацевтических компаний. ICI также взяла курс на создание противоопухолевых средств.

В 1971 году в Манчестере были проведены первые клинические испытания разработанного в 1960-х годах вещества, получившего название «тамоксифен», в результате которых была доказана эффективность молекулы при лечении рака молочной железы. Исследования, проведенные в следующем году, подтвердили полученные ранее данные. Отцом тамоксифена неофициально называют выдающегося американского ученого Вирждила Крейга Джордана, который первым предложил использовать его для профилактики РМЖ, а также разработал основные принципы адъювантной терапии с помощью антигормонов. Несколько лет назад он побывал в России, где встречался с отечественными онкологами и представителями фарминдустрии.

Два года спустя, оценив успешные результаты разработок, ICI, несмотря на временные финансовые трудности, начинает маркетинг препарата в США как средства для лечения рака молочной железы и выпускает тамоксифен под торговой маркой «Нолвадекс». Он был одобрен FDA в 1977 году для лечения диссеминированного РМЖ и несколько позднее – для адъювантной терапии.

По словам специалистов, открытие тамоксифена стало настоящим прорывом в онкологии. Однако вызывала настороженность зависимость терапевтического и побочных эффектов от дозировки и длительности приема лекарственного средства. Также ученые пока не были абсолютно уверены в том, что в процессе лечения у пациентов не появится резистентность, невосприимчивость к препарату, которая впоследствии может привести к исчезновению противоопухолевого действия молекулы.

На основании этих опасений компания ICI провела масштабные исследования, по итогам которых были определены дозировки и разработаны схемы лечения.

В 80-х годах прошлого столетия группа исследователей опубликовала серию статей, посвященных данной теме. Проведенный ими анализ показал высокую эффективность в предотвращении повторных проявлений заболевания, если тамоксифен принимался на протяжении нескольких лет после химиотерапии.

Несмотря на зависимость терапевтического и побочных эффектов от дозировки и длительности приема, тамоксифен стал настоящим прорывом в онкологии, более 25 лет считаясь золотым стандартом лечения РМЖ. Пожалуй, до герцептина. Он и по сей день остается одним из базовых средств эндокринной терапии.

Тогда в ряде работ было впервые зафиксировано снижение частоты рецидивов и смертности благодаря применению этого препарата. В серии Оксфордских обзоров, выполненных Объединенной группой исследователей раннего рака молочной железы, было показано, что в определенных случаях прием тамоксифена в течение пяти лет способен снизить частоту рецидивов болезни почти вдвое (на 41 %), а смертность от РМЖ – на треть (на 34 %). Эти эффекты сохранялись по крайней мере на протяжении 15 лет с момента установления диагноза.

Ни один метод лечения не обеспечивал столь выраженный и длительный положительный эффект при относительно умеренной токсичности и экономической доступности препарата.

Помимо этого тамоксифен стал первым препаратом, получившим в 1998 году одобрение FDA для профилактики РМЖ у здоровых женщин, имеющих высокий риск развития заболевания.

Несмотря на длительный успех, в июне 2006 года AstraZenеca прекращает продажу «Нолвадекса» в США. Однако сейчас там по-прежнему доступен ряд дженерических версий, которые пользуются большим спросом. (К слову: большое количество дженериков – тоже несомненное свидетельство его исключительности!)

В 2013 году управление здравоохранения Великобритании разработало новую программу профилактики РМЖ. Оно выпустило руководство для врачей Англии и Уэльса, в котором рекомендуется предлагать пациенткам, в роду у которых встречалось это заболевание, принимать тамоксифен ежедневно в течение пяти лет. По мнению медиков, это может снизить риск развития рака молочной железы на 40 %. В управлении здравоохранения Шотландии поддержали эту инициативу. Возможно, такая практика будет применяться и в Ирландии.

Данное руководство стало первым подобным документом в Европе – ведь до сих пор здесь препараты предлагались лишь тем женщинам, у которых уже было диагностировано заболевание.

И еще об одном показании для использования препарата нельзя не сказать. Задав в поисковике «тамоксифен/нолвадекс», вы неизменно увидите немало материалов о том, как обогащать им рацион культуристов и даже – употреблять в качестве жиросжигающего средства!

Авторы таких материалов отмечают, что тамоксифен/«Нолвадекс» является в настоящее время наиболее популярным антиэстрогеном, использующимся спортсменами и культуристами.

Он снискал популярность у людей, использующих анаболические стероиды, благодаря своей способности блокировать эффекты эстрогена.

Многие стероиды способны конвертироваться в эстроген под воздействием фермента ароматазы. Это может вызвать дисбаланс соотношения андрогенов и эстрогенов, что приводит к задержке воды в организме. Избыток эстрогенов также может вызвать рост грудных желез у мужчин, увеличение слоя подкожного жира, который скрывает мышцы. Для борьбы с этими явлениями многие культуристы и принимают «Нолвадекс» (хотя в последнее время и появился препарат с более широким спектром действия, «Нолвадекс» остается более дешевым и доступным).

Участники различных сайтов и форумов утверждают, что препарат хорошо помогает во время диеты, так как вследствие своего антиэстрогенного воздействия поддерживает процесс сжигания жира, хотя и не обладает прямым жиросжигающим свойством.

Но все же главное назначение препарата – это терапия РМЖ.

«Тамоксифен – это эффективная молекула с долгой и непростой историей разработки, которая стала настоящим спасением для миллионов пациенток. В настоящее время он занимает одну из лидирующих позиций среди антиэстрогенных препаратов, направленных на борьбу с раком молочной железы, – считает Юрий Руказенков, доктор медицинских наук, директор по медицинской науке по направлению «онкология» глобального подразделения по исследованиям и разработкам компании AstraZeneсa.

Более 25 лет тамоксифен считался золотым стандартом лечения РМЖ. Пожалуй, до герцептина. Несмотря на многолетнюю историю, он и по сей день не утратил своего значения и остается одним из базовых средств эндокринной терапии во всем мире.

«Немногие препараты в онкологии имеют столь благоприятный терапевтический индекс в сочетании с привлекательными фармакоэкономическими характеристиками», – говорит доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения клинической фармакологии ФГБУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина Марина Стенина. – Его высокая эффективность сопоставима или незначительно меньше по сравнению с другими препаратами».

Не случайно Всемирная организация здравоохранения внесла препарат в список жизненно необходимых лекарств для лечения рака молочной железы.

Пенициллин. Первый среди равных

Он получил свое название от прародителя – плесневого грибка Penicillium, витающего в воздухе в виде спор, обитающего рядом с человеком. Когда одна из этих спор попадает в благоприятную среду, она прорастает, образует набухания, затем посылает во все стороны свои разветвления и превращается в сплошную войлочную массу.

История любого открытия обрастает легендами. Чем больше и принципиальнее открытие – тем больше легенд. Одна из излюбленных – «все произошло случайно». Ну, как случайно упало яблоко на голову Ньютона, и он открыл закон всемирного тяготения. Открытием пенициллина человечество обязано шотландскому биохимику Александру Флемингу. Хотя, конечно, то, что Флеминг натолкнулся на свойства плесени, было закономерным. Он шел к этому открытию годы.

Во время Первой мировой войны Флеминг служил военным врачом и не мог смириться с тем, что раненые после успешно проведенной операции все-таки погибали – от начавшейся гангрены или сепсиса. Больные умирали тогда вообще от любого воспаления. Флеминг стал искать средство, как предотвратить такую несправедливость.

В 1918 году Флеминг вернулся в Лондон в бактериологическую лабораторию больницы Св. Марии, в которой работал с 1906 года вплоть до самой смерти. В 1922 году пришел первый успех, чрезвычайно похожий на историю, шесть лет спустя приведшую к открытию пенициллина. Простуженный Флеминг, только что поместивший очередную культуру бактерий Micrococcus lysodeicticus в так называемую чашку Петри, – широкий стеклянный цилиндр с низкими стенками и крышкой, – неожиданно чихнул. Через несколько дней он открыл эту чашку и обнаружил, что в некоторых местах бактерии погибли. Судя по всему, в тех, куда попала слизь из его носа при чихании. Флеминг начал проверять. И в результате был открыт лизоцим – естественный фермент слизи человека, животных и, как позже выяснилось, некоторых растений. Он разрушает стенки бактерий и растворяет их, но при этом безвреден для здоровых тканей. Не случайно собаки зализывают раны – этим они снижают риск их воспаления.

Однако лизоцим действует на большинство бактерий довольно медленно. Кроме того, он сражается не с болезнетворными бактериями, а с сапрофитами – микроорганизмами-сожителями, которые всегда присутствуют в человеке. Лизоцим регулирует, чтобы их не стало слишком много и за счет этого они не превратились в паразитов.

Флеминг продолжал поиск универсального «убийцы бактерий».

После каждого опыта чашки Петри положено было стерилизовать. У Флеминга же не было привычки выбрасывать культуры и мыть лабораторную посуду сразу после эксперимента. Обычно он занимался этой малоприятной работой, когда на рабочем столе накапливалось два-три десятка чашек. Предварительно он осматривал чашки.

«Как только вы открываете чашку с культурой, вас ждут неприятности, – вспоминал Флеминг. – Обязательно что-нибудь попадет из воздуха». И однажды, когда он занимался исследованием гриппа, в одной из чашек Петри обнаружилась плесень, которая, к удивлению ученого, растворила высеянную культуру – колонии золотистого стафилококка, и вместо желтой мутной массы виднелись капли, похожие на росу. Флеминг снял платиновой петлей немного плесени и положил ее в пробирку с бульоном. Из разросшейся в бульоне культуры он взял кусочек площадью примерно в квадратный миллиметр и отставил в сторону эту чашку Петри (ученый хранил ее до самой смерти). Работу над стафилококками Флеминг отложил и целиком занялся изучением необычной плесени.

После исчезновения стафилококков в заплесневевшей чашке Петри он начал двигаться в этом направлении. Чтобы проверить свое предположение о бактерицидном влиянии плесневого грибка, Флеминг пересадил несколько спор из своей чашки на питательный бульон в колбе и оставил их прорастать при комнатной температуре.

Поверхность покрылась толстой войлочной гофрированной массой. Первоначально она была белой, потом стала зеленой и, наконец, почернела. Вначале бульон оставался прозрачным. Через несколько дней он приобрел очень интенсивный желтый цвет, выработав какое-то особое вещество, которое получить в чистом виде Флемингу не удалось, так как оно оказалось очень нестойким. При хранении плесневой культуры в течение двух недель оно полностью разрушается, и культуральная жидкость лишается своих бактерицидных свойств. Выделяемое грибком желтое вещество Флеминг назвал пенициллином.