Великие лекарства. В борьбе за жизнь Жукова Алёна

«Прадакса». Антиинсульт

Кровопускание как лечебная процедура было известно еще древним врачам Греции и Рима. Изображение пациента, которому пускают кровь из ноги и шеи, сохранилось на одной из фресок в египетской пирамиде, датированной 2500 лет до н. э. В сохранении здоровья, и даже жизни, очень важную роль играет свертываемость крови, или коагуляция, – это основное средство, которым организм залечивает раны. Главным действующим элементом этого процесса является фибриноген. Например, когда происходит повреждение сосуда, в крови запускается так называемый каскад коагуляции, цепная реакция, в которой принимают участие молекулы, иногда называемые «факторами свертывания». Этот процесс приводит к связыванию кровяных пластинок с поврежденной тканью. Затем активируется фактор коагуляции под названием «тромбин», и растворимый в крови фибриноген начинает формирование в сосуде устойчивой сетки. Кровяные клетки улавливаются этой сеткой, и таким образом формируется сгусток крови, тромб. Именно этот сгусток крови залечивает повреждение сосудов и предотвращает потерю крови. То есть способность крови к свертыванию буквально спасает жизнь. Однако это свойство надо контролировать, поскольку при определенных условиях свертываемость крови нарушается и в отдельных случаях может представлять для организма скорее вред, чем пользу. Самое известное нарушение свертываемости крови известно как гемофилия. Это наследственное заболевание, при котором одного из факторов каскада коагуляции нет в достатке, поэтому у крови не получается сформировать сгусток, а кровотечение может продолжаться гораздо дольше, чем у обычных людей в здоровом организме.

Но есть и другая сторона этого процесса, встречающаяся гораздо чаще, когда риск образования тромбов, наоборот, повышается, а не снижается. В этом случае тромб может стать причиной инсульта. В частности, риску инсульта подвержены люди с мерцательной аритмией или фибрилляцией предсердий (ФП) – нарушением сердечного ритма. Это наиболее часто встречающееся нарушение сердечного ритма – примерно у каждого четвертого человека в возрасте после 40 лет. При таком сердечном ритме возрастает риск образования тромбов в застойных зонах в сердце, которые могут оторваться, попасть в сосуд головного мозга и там привести к закупорке сосудов, то есть инсульту.

Инсульты на фоне ФП протекают более тяжело с увеличением риска смерти (20 %), а в 60 % случаев человеку грозит инвалидность.

Конечно, лечение больных, имеющих высокие риски инсульта, проводилось и раньше. И нельзя сказать, что оно проходило безуспешно. Им назначалась долговременная антикоагуляционная терапия при помощи так называемых антагонистов витамина К. К таким препаратам относится, например, варфарин, который был одобрен для лечения в начале 1950-х годов. В принципе, лечение этим препаратом проходило достаточно успешно: вероятность инсульта при этом снижалась более чем на 60 %. Но при всех его положительных качествах принимать этот препарат могли не больше половины тех, кому он предназначался, из-за ряда побочных эффектов и необходимости постоянного контроля свертываемости крови.

Кстати, мерцательная аритмия – не единственное заболевание, для которого было необходимо разработать новый препарат. Еще одним заболеванием с опасным формированием тромбов считается венозная тромбоэмболия, когда сгусток крови формируется в вене. Это не менее серьезное заболевание, чем нарушение сердечного ритма. По статистике, от венозной тромбоэмболии страдают один-два пациента из каждой тысячи в год. Она также может привести к смертельному исходу и стоит на третьем месте среди других сосудистых заболеваний с возможным летальным исходом после инфаркта и инсульта. Может показаться удивительным, но от венозной тробоэмболии умирает, например, каждый год больше жителей Европы, чем от рака груди, простаты, ВИЧ/СПИД и ДТП вместе взятых. Коварство этого заболевания заключается в быстроте, с которой оно может развиться и в итоге даже привести к смерти. Поэтому очевидно, что лечение этого заболевания существующими тогда препаратами было неэффективным.

Поэтому необходимость найти препарат более удобный и эффективный для борьбы с инсультами в случае мерцательной аритмии, а также венозной тромбоэмболией стояла достаточно остро. И ученым в этом случае предстояло начать работу по разработке принципиально нового коагулянта. За решение этой задачи взялись ученые самой крупной немецкой частной фармацевтической компании Boehringer Ingelheim. Они понимали, что свои усилия они должны направить на основной фермент, участвующий в процессе коагуляции. Решением, по их мнению, должна была стать новая молекула, которая могла бы напрямую блокировать активную часть этого фермента – тромбина – и таким образом предотвращать чрезмерное образование сгустков крови. Что интересно, свою цель – определить, какими свойствами должен был обладать новый коагулянт – они представляли достаточно четко.

«Мы хотели получить вещество, которое обладало бы мощным действием, долгосрочным эффектом, которое можно было принимать перорально, хорошо переносилось пациентом, не взаимодействовало бы с пищевыми продуктами», – говорит химик, руководитель исследовательской группы Boehringer Ingelheim, доктор Норберт Хауэль. В 1992 году в научном мире появилась публикация, в которой весьма обоснованно показывалось, как ингибитор (вещество, подавляющее действие тромбина), должен связываться с его активным участком. «Для нас эта публикация оказалась очень важна – мы увидели, что это возможно, – поясняет доктор Хауэль. – Молекула, подавляющая активность тромбина, должна подходить к молекуле тромбина так же, как ключ подходит к замку. Наши исследователи уже видели, какой должна быть формула молекулы ингибитора тромбина, чтобы она плотно “прилегала” к активному участку подавляемой молекулы». То есть исследователи с самого начала понимали, какую структуру надо синтезировать. При этом вся команда знала, что в других компаниях исследовательские команды также начали искать ингибитор тромбина с соответствующими свойствами. Время работало против ученых. Главный вопрос был в том, кто первый найдет молекулу, которая впоследствии должна будет спасать миллионы человеческих жизней. В этом же, 1992 году, ученые буквально объявили охоту на эту молекулу.

Но знания того, что ищешь, недостаточно для подобных исследований. Ученые в команде доктора Хауэля представляли себе все физические силы между отдельными атомами в молекуле тромбина, какие идут реакции и какая структура требуемой молекулы должна быть. И создание такой молекулы поначалу продвигалось вполне динамично – активность молекулы росла, ее формула все больше походила на требуемую. Но в какой-то момент движение вдруг закончилось, активность искомой молекулы остановилась на уровне, который далеко не дотягивал до требуемого. Поиски продолжались, но отчаяние росло. «Мы дошли до точки и дальше не могли повышать активность молекулы. Мы готовы были уже бросить эту работу, – рассказывал потом доктор Хауэль. – И потом я понял, что добавление одной липофильной группы так искривляло форму молекулы, что она не могла приблизиться к активному участку молекулы тромбина. Для получения нужной формы требовалось очень много энергии».

И уже затем, осознав причину неудач, исследовательская команда нашла выход – закольцевать структуру синтезируемой молекулы, сделать ее замкнутой. Это сработало. В результате появилась молекула, которой присвоили порядковый номер 1235. Но до возгласов «Эврика!» было еще далеко. На данном этапе синтезированная молекула подходила к молекуле тромбина, как ключик к замку. Но это было только начало пути. Работа по оптимизации действия полученной молекулы, подгонке ее под самые строгие требования только начиналась.

После анализа нескольких сотен молекул ученые остановили свой выбор на одной наиболее перспективной – под рабочим названием «бибр-590». После ряда опытов оказалось, что в пробирке (in vitro) эта молекула делает то, чего от нее ожидают. Однако в крови (in vivo) такого эффекта почему-то нет. Эффекта не было даже при внутривенном введении вещества животному. После множества опытов эту молекулу пришлось сделать более гидрофильной, так что белки крови больше не удерживали ее столь крепко. И через восемь месяцев, попробовав еще около 50 вариантов рабочей молекулы, исследователи под руководством доктора Хауэля нашли наконец такое соединение, которое подавляло активность тромбина не только in vitro, но и в цельной крови (in vivo). Усовершенствованной молекуле дали название «бибр-642».

Но впереди был еще не один этап создания лекарственного препарата. Следующим шагом исследователей стало повышение активности молекулы настолько, чтобы она работала при более низких концентрациях. По словам доктора Хауэля, здесь было найдено очень «элегантное решение» – молекулу удлинили, и теперь она, синтезированная, могла связывать несколько участков молекулы тромбина.

Испытания продолжались. Было опробовано еще более 120 структур полученной молекулы, прежде чем одна из них показала результаты, удовлетворившие ученых. Тесты in vitro и in vivo проходили ровно и демонстрировали стабильный эффект. Выявленная молекула с рабочим номером 953 уже удостоилась отдельного названия – исследователи назвалии ее «дабигатран».

Тесты становились все более сложными. В лабораторных условиях был разработан метод, помогающий моделировать условия тромбоза в человеческом организме. Новое вещество связывалось с молекулой тромбина быстро и обратимо, что также было очень важным условием. По сравнению с другими препаратами дабигатран показывал лучший эффект при более низких дозах.

Тестирование препарата на мышах, кроликах, а затем и на приматах показало обнадеживающие результаты – хороший коагулирующий эффект длился около восьми часов. Активность дабигатрана оказалась высокой как при венозном тромбозе, так и при артериальном.

К концу 1996 года у команды исследователей было достаточно результатов проведенных экспериментов, чтобы убедить руководство продолжать разработку и финансировать дальнейшую работу. Пока все было на стороне «охотников за молекулой» – вещество обладало всеми необходимыми для лекарства свойствами: очень хорошей переносимостью, активностью после приема внутрь, достаточно длительным действием, стабильностью. И руководство приняло непростое решение – продолжать работу и инвестировать в разработку препарата миллионы евро. Непростым решение было потому, что успешным результат можно будет назвать только после клинических испытаний. А работы впереди оставалось еще немало: наладить технологический процесс для производства вещества в достаточных количествах, найти оптимальную форму выпуска лекарственного препарата и провести масштабные испытания на людях. Пока у исследователей было всего 430 кг дабигатрана, который произвели неподалеку в городке Биберахе в период с 1998 по 2001 год. На тот момент его было достаточно, однако в плане оптимизации препарата сделать предстояло еще очень немало.

На вид дабигатран выглядел, как и 90 % других веществ в фармацевтике, – как белый порошок. Теперь перед учеными стояла задача придумать такую форму лекарства, чтобы этот порошок доставлялся в желудок и выполнял свои функции. Однако, когда были проведены первые тесты, их результаты оказались отрезвляющими.

Дело в том, что для дабигатрана нужна кислая среда. При низких значениях рН у него была высокая растворимость, но в менее кислых условиях он растворялся уже не так хорошо. А у большинства пожилых людей как раз пониженная кислотность, кроме того, многие пациенты принимают средства против изжоги. В итоге по результатам многих тестов оказывалось, что препарата в крови как будто и не было. То есть эффект от его приема был нулевой. Конечно, перед употреблением его можно было смешивать с винной кислотой, но такой раствор мог храниться всего несколько минут, что для такого препарата было совершенно недопустимым. Вокруг дабигатрана требовалось создать своего рода кислотный кокон, который бы сохранял необходимую кислотность до того, как вещество попадет в кровоток.

Когда пациент глотал капсулу, ультратонкий слой растворялся, и основное вещество – дабигатран – начинало взаимодействовать с кислотой. Этим обеспечивалась хорошая всасываемость лекарства, даже несмотря на низкую кислотность желудочного сока. В производство такая инновационная капсула была запущена в 2002 году.

И только в ноябре 2001 года ученые нашли решение. Оказалось, что оно так или иначе было связано с историческими корнями Boehringer Ingelheim, поскольку деятельность компании начиналась 125 лет назад как раз с производства винной кислоты, продукта виноделия, в регионе, где издавна выращивался виноград. Именно винная кислота обеспечивала дабигатрану наилучшую растворимость. Но проблема была в том, что, если добавить этот винный компонент непосредственно к дабигатрану, он начнет распадаться еще до того, как попадет в желудок. С одной стороны, нужна кислая среда. С другой – она должна начинать действовать только после того, как препарат окажется внутри организма. Решение было найдено: на препарат методом распыления наносили ультратонкий изолирующий слой растворимого в воде полимера, а сверху – слой винной кислоты. Когда пациент глотал капсулу, ультратонкий слой растворялся, и основное вещество – дабигатран – начинало взаимодействовать с кислотой. Этим обеспечивалась хорошая всасываемость лекарства, даже несмотря на низкую кислотность желудочного сока. В производство такая инновационная капсула была запущена в 2002 году.

Последний штрих к созданию лекарственного препарата – подбор торгового названия. Название лекарства, в котором действующим веществом является дабигатран, подбиралось несколько лет. Одному из международных агентств было поручено придумать такое название, которое врачи бы легко запоминали, а пациенты не путали с названиями других лекарств, которое звучало бы необычно и было узнаваемым на многих языках. Из сотен различных названий возникло необычное, звучное слово – «Прадакса».

Появление «Прадаксы» считается крупнейшим достижением за более чем полувековой период в области создания антигоагулянтов. В конце 2011 года препарат был одобрен к применению в России. Сегодня «Прадакса» применяется повсеместно для профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий; для профилактики венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций; при лечении острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и для профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

«Прозак». Таблетка послушания

В попытке уйти от «гримас действительности», от решения любых проблем, от нестабильности материальных благ и сложностей межличностных отношений люди стали все чаще обращаться к медикаментозному лечению. Поэтому одними из наиболее востребованных лекарственных средств ХХ века стали антидепрессанты.

В начале 1970-х сотрудники фармацевтической компании Eli Lilly and Co. Брайан Моллой и Роберт Ратбун работали над созданием нового антидепрессанта, лишенного побочных эффектов широко используемых в то время трициклических антидепрессантов (ТЦА), – в частности, ортостатической гипотензии, седации, кардиотоксичности и др.

Параллельно другой ученый из этой же компании, уроженец Гонконга фармаколог Дэвид Т. Вонг, изучал механизмы обратного захвата серотонина нейронами головного мозга, желая найти вещество, которое предотвращало бы (ингибировало) подобный захват. Вонг использовал несколько молекул, синтезированных Моллоем, и в 1972 году протестировал вещество, у которого был обнаружен сильный ингибирующий ответ на захват серотонина. Помимо основной функции селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) он блокировал обратный захват норадреналина, что позволяло использовать его еще и в качестве стимулирующего средства. Этим веществом оказался флуоксетин.

В 1974 году флуоксетин, получивший торговое наименование «Прозак», был зарегистрирован Eli Lilly.

Плакаты с широко улыбающимися людьми гласили: «“Прозак”. Ты готов быть счастливым?», «Принимаю “Прозак” ежедневно!», «Счастлив благодаря “Прозаку”!», «Могу переделать кучу дел благодаря “Прозаку”!» и т. п. Даже Ван Гог, который, как известно, в свое время был пациентом психиатрической клиники, «поучаствовал» в процессе! На его автопортрете красовалась надпись: «Хотел бы я иметь “Прозак”!»

Надо заметить, что практически с первых дней существования его сопровождала довольно скандальная слава. Вскоре после публикации документа под названием «“Прозак” (“Флуоксетин”, Lilly L110,140) – первый селективный ингибитор обратного захвата серотонина и антидепрессант», где утверждалось первенство компании в его открытии, начались яростные научные споры. Через два года авторы вынуждены были опубликовать поправку, признав, что первый препарат с аналогичными свойствами – зимелидин – был разработан шведским фармакологом, впоследствии ставшим лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине, Арвидом Карлссоном и коллегами.

Этот препарат действительно ознаменовал новую эру, появление целого класса новых медикаментов, снявших с депрессии позорное клеймо неизлечимой болезни и помогающих все большему числу людей справиться с недугом.

В феврале 1977 года «Прозак» был представлен FDA. Но только через десять с лишним лет (!), в декабре 1987 года, Eli Lilly получила окончательное разрешение на продажу препарата.

И здесь случился настоящий бум: объем продаж «Прозака» в США в течение первого же года достиг $350 млн! Его стали восторженно именовать не иначе как «таблеткой счастья».

Причиной стало его удивительное свойство: антидепрессивный эффект (благодаря способности повышать концентрацию «гормона счастья» – серотонина – в структурах головного мозга) сочетался со стимулирующим воздействием норадреналина на нервную систему. Он улучшал настроение, снижал напряженность, тревожность и чувство страха, устранял дисфорию, то есть успокаивал – но одновременно и вдохновлял, и придавал сил.

Плакаты с широко улыбающимися людьми гласили: «“Прозак”. Ты готов быть счастливым?», «Принимаю “Прозак” ежедневно!», «Счастлив благодаря “Прозаку”!», «Могу переделать кучу дел благодаря “Прозаку”!» и т. п. Даже Ван Гог, который, как известно, в свое время был пациентом психиатрической клиники, «поучаствовал» в процессе! На его автопортрете красовалась надпись: «Хотел бы я иметь “Прозак”!»

В то же время Федерация германской оптовой и внешней торговли (BGA) в мае 1984 года отклонила «Прозак» как «совершенно непригодный для лечения депрессии препарат».

В 1985 году следователь по безопасности FDA Ричард Карит предупреждал: «В отличие от профиля традиционного трициклического антидепрессанта, побочные эффекты флуоксетина более близки к стимуляторам, чем к седативным средствам». По его словам, неблагоприятные побочные эффекты могут привести к «большим клиническим помехам в использовании этого препарата для лечения депрессии».

Тем не менее как только препарат в 1986 году появился на рынке Бельгии, он моментально стал «хитом продаж». А к 1994 году он уже был мировым лидером среди антидепрессантов.

Неудивительно, что после того, как в августе 2001 года истек патент Eli Lilly на «Прозак» (флуоксетин), на рынок хлынул поток его дженериков. (Кстати, стремясь остановить снижение продаж препарата, компания стала выпускать аналог «Прозака» – «Сарафем».)

Однако сколько бы ни «голосовали» любой валютой мира потребители, многие ученые предостерегали от эйфории по поводу «Прозака» в частности и антидепрессантов в целом. Об этом еще в 1994 году говорил член Американской психиатрической ассоциации Питер Бреггин в своей книге «Комментарий к прозаку».

Опубликованный в феврале 2008 года метаанализ данных 35 клинических испытаний четырех новых антидепрессантов, таких как флуоксетин («Прозак», пароксетин («Паксил»), нефазодон («Серзон») и венлафаксин («Эффексор»), содержал самые неожиданные результаты. Исследователи пришли к выводу, что положительный эффект популярных препаратов у пациентов с депрессией – как умеренной, так и более тяжелой – не превосходил эффект от приема плацебо (неактивного вещества). Польза отмечалась только у небольшой группы с крайне тяжелой формой заболевания.

В прессе начали появляться статьи под названиями «Создание мифа “Прозак”!», «“Прозак” не помогает большинству пациентов с депрессией!» и т. п. А производители кофемашин разместили на своих изделиях слоган: «Хороший кофе – дешевле, чем “Прозак”!»

В следующей статье авторы метаанализа отметили, что «к сожалению, СМИ часто изображают результаты наших исследований в виде таких заголовков, как “антидепрессанты не работают” и тому подобного, что в корне искажает более тонкие структурные выводы нашего доклада».

Тем не менее на основании результатов данного анализа, а также обзора 42 клинических испытаний шести антидепрессантов (в том числе четырех, упоминаемых ранее) их руководитель, известный американский психолог Ирвинг Кирш издал книгу «Новые лекарства императора: Разрушение мифа об антидепрессантах», где вновь подчеркнул, что разница между препаратами и плацебо «хоть и значима статистически, но бессмысленна клинически».

И хотя книга вызвала широкий резонанс и обсуждалась как в научных журналах, так и в популярных средствах массовой информации, от антидепрессантов никто не отказался.

По статистике, «Прозак» принимают более 40 млн жителей планеты – даже несмотря на то, что лекарства этой группы имеют ряд побочных эффектов и, по мнению медиков, могут повышать риск самоубийств, особенно у подростков.

В свое время США всколыхнули случаи суицидов и других видов неадекватного поведения на фоне приема флуоксетина (одним из ярких примеров стал «выход из окна» Майка Хатченса, солиста рок-группы INXS). Этому были посвящены многочисленные публикации в СМИ; против Eli Lilly было подано более 70 судебных исков.

Некоторые ученые связывали возникновение суицидальных настроений с таким побочным эффектом, возникающим вследствие приема препарата, как акатизия.

Одним из подтверждений этого служила история вице-президента по продажам Тима Витцака. Когда постоянный стресс на новой работе стал вызывать у него приступы необъяснимого страха, он по совету врача начал принимать аналог «Прозака» – «Золофт». В итоге наряду с улучшением настроения у него появились симптомы акатизии, которая к тому же сопровождалась интенсивным зудом. Мучения были настолько сильными, что, по словам его жены, смерть показалась молодому человеку лучшим выходом.

Оказалось, что способность «Прозака» провоцировать самоубийства была обнаружена еще во время проведения клинических испытаний флуоксетина. Однако Eli Lilly длительное время скрывала эту информацию и объясняла случаи суицида передозировкой или проявлением депрессии.

Впрочем, любое из других побочных проявлений способно подтолкнуть к «шагу в бездну». Например, постоянные тревога и раздражительность (особенно в начале терапии и при увеличении дозы), бессонница или, напротив, сонливость, головная боль, сексуальные нарушения, тошнота и многое другое.

Иногда на подобное решение может повлиять стимулирующее свойство препарата, изначально считавшееся благом.

«А знаешь ли ты, что в депрессии люди чаще всего совершают самоубийство, когда “Прозак” начинает действовать и они уже находятся на дороге к выздоровлению? В разгар депрессии ты совершенно вялый, и тебе неохота даже перерезать себе вены. Ты ходишь или лежишь, будто в схватывающемся бетоне. А вот когда “Прозак” начинает действовать, у тебя появляется достаточно сил, чтобы раздобыть бритву и пойти в ванную. Поэтому те, кто находится на самом дне депрессии, должны принимать “Прозак” в клинике, а безопасней всего, если их еще привязывают ремнями к кровати. Это чтобы они не могли пойти в одиночку в ванную. Однако они вполне способны обмануть бдительность санитаров и пробраться на крышу здания клиники…»[1]

Особенно тяжелой оказалась реакция на антидепрессант неокрепшей психики. Когда в США лекарство стали назначать детям (в качестве так называемых «таблеток послушания») и свободно продавать в аптеках, в стране резко выросла детская преступность. Подростки расстреливали учителей, одноклассников и потом кончали с собой. Журналисты New York Times выяснили, что все эти тинейджеры «сидели» на «Прозаке».

Статистические анализы, проведенные впоследствии двумя независимыми группами экспертов FDA на основании результатов 295 испытаний 11 антидепрессантов, показали: применение флуоксетина способствовало проявлению агрессии и вдвое увеличивало риск суицида у детей и подростков, в то время как у взрослых этот риск снижался примерно на 30 %.

В результате FDA обязало всех производителей антидепрессантов помещать на свою продукцию предупреждение в черной рамке (так называемую «черную метку») о том, что препарат может повышать риск самоубийств у людей моложе 25 лет.

Тогда же было опубликовано исследование, которое указало на связь приема беременными и кормящими женщинами флуоксетина и аналогичных препаратов с психологическими нарушениями у новорожденных.

Кроме того, медики подчеркивали важность длительного лечения в связи с особенностями полувыведения флуоксетина из организма (1–3 суток после однократного применения и 4–6 суток после достижения равновесной концентрации). Поэтому максимальный клинический эффект препарата может проявиться через несколько недель после начала его приема, но зато и сохраняться он способен продолжительное время после отмены.

Многие пациенты «соскакивали» с терапии, не дожидаясь улучшения, многие в стремлении побыстрее почувствовать улучшение увеличивали дозу, из-за чего вероятность проявления побочных эффектов резко возрастала.

И тем не менее армия поклонников «Прозака» не только не уменьшается, но растет год от года. Это связано с тем, что депрессия становится все более массовым явлением: по данным Всемирной организации здравоохранения, она наблюдается как минимум у 350 млн человек. Эта болезнь – одна из основных причин нетрудоспособности. В Американском центре по контролю и профилактике заболеваний подсчитали, что 9 % населения США страдают от депрессии. Количество принимающих психотропные таблетки в Америке за минувшие десять лет удвоилось и достигло 27 млн человек. Среди женщин от 40 до 50 лет каждая четвертая регулярно употребляет антидепрессанты.

А «Прозак», отпраздновавший в прошлом году 25-летие своего выхода на рынок, по-прежнему считается одним из лучших и практически не уступает препаратам нового поколения. Достаточно сказать, что Федеральное управление авиации США (FAA) позволяет проносить этот препарат пилотам на борт корабля.

Медицинскими показаниями для применения флуоксетина/«Прозака» являются, согласно аннотации, депрессии, нервная булимия, обсессивно-компульсивные расстройства (то есть навязчивые мысли и действия).

Флуоксетин одобрен также для лечения посттравматических стрессового и панического расстройств, дисморфобии, дисфорического расстройства. Может использоваться для лечения ожирения, алкогольной зависимости и т. п.

Что интересно: в 2012 году исследователи из Университета Калифорнии, Лос-Анджелес, обнаружили, что флуоксетин и различные другие СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) могут использоваться в терапии против энтеровирусов, таких как полиомиелит. Это открытие Американское общество микробиологии назвало «серьезным прорывом», поскольку в настоящее время не существует лекарств от этих заболеваний.

Одни говорят о чудесной способности препарата делать робких уверенными, впечатлительных – более стойкими, превращать пессимистов в оптимистов. Другие сомневаются не только в свойствах препарата, но и в безопасности его применения, впрочем, как и антидепрессантов в целом. Третьи говорят о практически наркотической зависимости. Четвертые – о неправильности ухода от действительности с помощью «таблеток счастья». К сожалению, комментарии медиков здесь крайне редки, но продвинутые блогеры всегда советуют лечиться только под наблюдением врача.

Существует солидный перечень фильмов, песен, книг, где так или иначе упоминается это лекарство. Многие из названий нам ничего не говорят (разве что сериал «Доктор Хаус» и фильм «Нация “Прозака”»), но вот одна из цитат показалась примечательной:

«Он читает Бальзака и пьет залпом “Прозак”,

Это словно рука помощи, приносящая удивительное спокойствие».

Вероятно, вот этот поиск волшебного средства от всех проблем и делает антидепрессанты культовыми препаратами. И продолжая размышления о «лице эпохи», осознаешь: если раньше героями были люди действия, то сейчас – рефлексии и неуравновешенности, сомнений и надрыва, тревог и фобий. Если раньше мы рассчитывали на реальную руку помощи, то сейчас ею становится таблетка. Мы одиноки и в Сети, и в толпе. Может быть, поэтому по результатам проведенного в США опроса появление «Прозака» стало одним из самых значительных событий ХХ века?

«Тамифлю». Остановить мутацию

История препарата, известного сегодня миру под названием «Тамифлю», началась 14 октября 1992 года. В этот день Норберт Бишофбергер был участником ежегодной Междисциплинарной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии в Лос-Анджелесе. Являясь руководителем отдела исследований и разработок маленькой биотехнологической компании Gilead, расположенной в Фостер-Сити, Калифорния, Бишофбергер был в постоянном поиске идей для новых проектов.

В перерыве между докладами он прогуливался в фойе, где разные исследовательские группы разместили свои стенды с результатами еще не опубликованных исследований. Среди множества отчетов его внимание привлек стенд с результатами опытов, проведенных на животных. Ученые из Университета Монаш в Парквилле (Австралия) обнаружили молекулу, способную останавливать размножение вируса гриппа у мышей. Британский фармацевтический гигант – компания Glaxo Wellcome намеревалась доработать это вещество и выпустить его на рынок под маркой GG 167. Бишофбергер был впечатлен результатами австралийцев, но была какая-то деталь в том отчете, которая до времени ускользала от него, и это не давало ему покоя.

Бишофбергер хорошо представлял себе, насколько огромен потенциал рынка действенного препарата от гриппа.

Только в США, Японии и странах Западной Европы ежегодно гриппом заболевают около 100 млн человек. По статистике, в смертности грипп не уступает СПИДу, и при этом каждые 20 лет в мире вспыхивает новая, особо опасная форма гриппа.

Грипп долгие столетия был врачам не по зубам. Ежегодные вакцинации часто не давали желаемого эффекта, если вакцинные штаммы вируса не совпадали с эпидемическими. Существующие же препараты, которые считались работающими, – амантадин и римантадин – обладали достаточно серьезными побочными эффектами и могли противостоять только одному из двух типов вируса гриппа. Кроме того, вирусы приобретали устойчивость к этим препаратам уже в течение нескольких дней.

Еще одним сложным вопросом, который должны были решить фармацевты в поисках лекарства, – идентификация именно вируса гриппа, симптомы которого очень схожи с симптомами простуды. Ведь именно по этой причине во многих случаях препараты, которые люди принимали при повышенной температуре, насморке, общей ломоте, были вовсе не противогриппозные. Различные порошки, капли, таблетки только устраняли симптомы гриппа или присоединившейся вторичной инфекции. Но это не были средства, действующие на сам вирус. И поскольку у всех этих состояний симптомы схожие и часто развиваются одновременно, даже для врачей представляет трудность отличить грипп от простуды, воспаления верхних дыхательных путей и бронхита.

Но попытки ученых найти эффективное средство от гриппа оставались безуспешными: они просто не знали, как воздействовать на очень изменчивый вирус. Дело в том, что иммунная система человека борется с проникшими в организм вирусами и микробами с помощью специальных клеток, разрушающих их. При первом контакте с микроорганизмом на их образование требуется время, однако при повторных атаках того же самого возбудителя человек становится невосприимчивым к нему, так как организм уже «знает» этого чужака и имеет информацию, необходимую для выработки соответствующих иммунных клеток. Но с вирусом гриппа это не работало – поверхность вируса гриппа год от года мутировала, и иммунная система человека просто не могла распознать изменившийся вирус. Для фармакологов-исследователей это оказалось самой серьезной проблемой.

В 1983 году австралийские ученые смогли создать пространственную модель одной из молекул вируса гриппа – нейраминидазы. Они проследили, что год от года поверхность молекулы меняется, но остается один неизменный участок – глубокая щель на поверхности молекулы, в которой как раз и проходило растворение сиаловой кислоты, что и было частью процесса размножения вируса. Этот участок и оказался ахиллесовой пятой вируса.

Молекула, которую нашли австралийские ученые, как раз способна была закрывать эту щель и тем самым препятствовать дальнейшему размножению вируса. Эта молекула и была в составе того препарата, которые австралийцы испытывали на мышах, а результаты представили на конференции.

В итоге Бишофбергер, еще раз вернувшись к опытам австралийских фармацевтов, пришел к выводу, что молекула GG 167 может стать первым действенным противогриппозным средством. И наконец-то он осознал, что же не давало ему покоя: так как структура молекулы GG 167 не позволяла ей проникать из желудка мыши в кровоток, лекарство не могло быть эффективным, если принимать его перорально. Его нужно было вводить ингаляционно. Бишофбергера это не устраивало: если предоставить пациенту выбор между препаратами, которые нужно или глотать, или вдыхать, люди выберут первое. Он решил, что это и должно стать его целью – создать то, что можно бы было проглотить. Так, спустя небольшой промежуток времени после конференции в штаб-квартире компании Gilead в Фостер-Сити, Калифорния, собралась группа из десяти ученых, которые начали работу по созданию противогриппозного препарата.

Чтобы такая молекула смогла стать лекарством, она должна удовлетворять целому ряду требований: иметь достаточную силу действия, но при этом помещаться в маленькой таблетке; быть избирательной, чтобы блокировать только нейраминидазу вируса и не влиять на другие молекулы со схожей структурой; не распадаться в организме слишком быстро; быть безопасной.

После того как программисты создали модель наиболее подходящей молекулы, химики в лаборатории приступили к ее синтезу. Таким образом было протестировано более 600 веществ. Лишь 50 из них было решено тестировать на животных. К концу 1995 года на свет появилась молекула, состоящая из 44 атомов, которая удовлетворяла всем требованиям. Ее назвали GS 4071.

После трех лет испытаний на мышах и хорьках молекула начала работать так, как от нее требовалось. Несомненно, для больных гриппом мышей и хорьков это была отличная новость. Но ни один ученый не мог поручиться, как поведет себя противогриппозная молекула в организме человека.

После трех лет испытаний на мышах и хорьках молекула начала работать так, как от нее требовалось. Это была усовершенствованная, по сути, новая молекула, которой дали название GS 4104. Несомненно, для больных гриппом мышей и хорьков это была отличная новость. Но ни один ученый не мог поручиться, как поведет себя противогриппозная молекула в организме человека. Затраты на создание нового препарата от начала разработки вещества до выпуска его на рынок оценивались фармацевтической компанией Gilead в сумму от 0,5 млрд до 1 млрд швейцарских франков. При этом около 2/3 затрат обычно закладывается на клинические испытания нового препарата на людях. Для дальнейших работ с веществом GS 4104 требовалось серьезное финансирование. Компании Gilead требовался финансовый партнер.

В 1996 году Gilead приступила к переговорам по лицензионному соглашению на разработку GS 4104 с несколькими крупнейшими компаниями, в числе которых была группа компаний Roche (F. Hoffman – La Roche) со штаб-квартирой в Базеле. Согласно новой корпоративной стратегии, цели Roche были достаточно амбициозные – в течение ближайших десяти лет занять лидирующие позиции на рынке противовирусных препаратов.

Предлагаемый для инвестиций противогриппозный препарат соответствовал этой стратегии как нельзя лучше. Спустя девять месяцев после начала переговоров, 30 сентября 1996 года, компании Roche и Gilead объявили о заключении соглашения: Roche получала лицензию на производство GS 4104, а Gilead – немедленный платеж в размере $10 млн гарантию получения $40 млн после достижении промежуточных результатов, а также гарантию получения некоторой доли прибыли в случае успеха.

К этому времени основной конкурент в гонке за право стать первым в борьбе против гриппа – компания Glaxo Wellcome – уже приступила к исследованиям своего препарата GG 167 на людях. И если Roche хотела догнать конкурента, ей было необходимо в самые кратчайшие сроки произвести достаточное количество GS 4104 и начать свои исследования. Достаточно легко появившись на бумаге, вещество GS 4104 было чрезвычайно сложно в производстве. Процесс получения из вещества готового продукта включал 12 этапов.

Вопросы цены и сложности процесса на этом этапе были не важны. Главной была скорость его получения. Проблема была в том, что для клинических исследований GS 4104 требовался килограмм вещества, а для выхода на рынок – тонны. Химики Gilead в качестве сырья использовали хинную кислоту, получающуюся в качестве побочного продукта при извлечении хинина из коры хинного дерева. Однако стало ясно, что во всем мире не наберется столько хинной кислоты, чтобы наладить производство достаточного количества GS 4104. Но и это еще не все. Хинное дерево поставлялось из Центральной Африки, региона, отличающегося политической нестабильностью, что в любой момент могло привести к перебоям в поставках. В этих условиях ученым-фармацевтам удалось разработать новый метод производства вещества с использованием шикимовой кислоты. И хотя ее номинальная цена была значительно выше, новое сырье по своему действию было эффективнее. Кроме того, процесс превращения сырья в готовый продукт GS 4104 проходил всего в 11, а не в 12 стадий. К тому же оказалось, что необходимые количества шикимовой кислоты могут по самым благоприятным условиям поставляться из Китая. Впоследствии для ее производства возможно было использовать генетически модифицированные бактерии. Таким образом снималась проблема зависимости от поставщиков.

В ноябре 1996 года Roche начала подготовку к проведению клинических исследований GS 4104. На хорьках и мышах вещество работало. Следующим объектом экспериментов должен был стать человек. Обычно все три фазы исследований на людях занимают семь лет. Однако, учитывая, что компания Glaxo Wellcome значительно опережала Roche и уже закончила вторую фазу клинических исследований, руководство компании пошло на решительный шаг и запланировало внедрение GS 4104 на 2000 год. Итак, на клинические исследования и получение разрешения на выход на рынок, которое обычно занимает около 12 месяцев, оставалось три года.

Ученым-исследователям удалось справиться и с этой задачей. Основной действующий компонент лекарства, осельтамивира фосфат, конкурентно и избирательно подавляет действие нейраминидазы вирусов – фермента, способствующего размножению и проникновению в здоровые клетки вирусных агентов.

В июне 1998 года были собраны и проанализированы все данные по исследованиям на людях. Препарат показал реальную эффективность: у пациентов, получавших GS 4104, болезнь отступала в течение 36 часов после начала – на 1,5 дня раньше, чем у пациентов, получавших плацебо (хотя эффект плацебо также никто не отменял). Так все требования FDA были выполнены. И в мае 1999 года компания Roche подала заявку в FDA на получение лицензии на противогриппозный препарат GS 4104.

У лекарственного препарата обычно бывает два названия: родовое (непатентованное) название, происходящее от названия действующего вещества, и торговое (фирменное) название, под которым продукт выходит на рынок. Всемирная организация здравоохранения в качестве непатентованного названия GS 4104 утвердила «осельтамивир». В качестве же торгового названия в 1999 году остановились на «Тамифлю».

В сентябре 1999 года, как раз перед наступлением сезона гриппа, «Тамифлю» разрешили применять в Швейцарии. Четыре недели спустя была получена лицензия в США. Почти семь лет прошло с тех пор, как Норберт Бишофбергер из компании Gilead Sciences начал создание препарата против гриппа – достаточно короткий срок, учитывая, что обычно такой процесс занимает от 10 до 15 лет. Как и полагал Бишофбергер, потребность в новом препарате была колоссальной. Только за время сезона гриппа, с декабря 1999 года по март 2000-го, доход от продаж «Тамифлю» составил 100 млн швейцарских франков.

Если говорить о главном конкуренте компании Roche, то Glaxo Wellcome также вывела свой препарат на рынок. Однако ее ингаляционный препарат «Реленза» пользуется меньшим спросом. В первом же сезоне гриппа «Тамифлю» занял 70 % рынка. Люди, как оказалось, действительно предпочитают глотать таблетки, а не пользоваться ингаляторами. Бишофбергер оказался прав.

С тех пор «Тамифлю» продолжает лидировать на рынке противогриппозных препаратов. С момента его регистрации в 1999 году по настоящее время было пролечено около 95 млн пациентов, в том числе порядка 30 млн детей, для которых вирус особенно опасен. А годовой объем продаж препарата перевалил за $1 млрд. Эта цифра не включает в себя стоимость 10,65 млн упаковок «Тамифлю», которые начиная с 2006 года компания Roche безвозмездно передала ВОЗ для отправки препарата в нуждающиеся страны (по усмотрению ВОЗ).

Но при этом произведенных объемов лекарства при полной загрузке мощностей в США и Швейцарии (именно в этих странах сосредоточено его производство) хватало для лечения пациентов не всегда. Когда в 2009 году стало ясно, что развивается пандемия гриппа А/H1N1 и далеко не все нуждающиеся получат лекарство от этого вируса, компания Roche безвозмездно передала лицензии на производство дженерика «Тамифлю» нескольким производителям в Китае, Индии и еще некоторых развивающихся странах.

На российский рынок «Тамифлю» официально поступает из Швейцарии. В России же по правам, предоставленным компанией-производителем Roche в 2011 году, происходит его финальная (упаковочная) стадия производства.

Патент на производство «Тамифлю» у европейских производителей истекает в 2016 году, у американских – в 2017-м. И вполне вероятно, что многие страны, и Россия в том числе, запустят собственное производство осельтамивира. Неизвестно, как будут называться эти препараты в разных странах, но, как считают в компании F. Hoffman – La Roche, в обозримом будущем в фармацевтике вряд ли появится что-то новое и более эффективное, чем осельтамивир. Так ли это, время покажет. Но фактически «Тамифлю» считается сейчас единственным в мире лекарственным препаратом, способным разрушать наиболее тяжелые вирусы гриппа A и B.

«Эновид». Ложь во спасение

На настоящий момент «Эновид» не выпускается уже более 25 лет, и интерес для врачей и фармакологов он представляет в основном исторический, однако исследования механизмов действия гормональных контрацептивов продолжаются до сих пор, и ведущие мировые фармацевтические производители постоянно работают над созданием новых противозачаточных препаратов.

Тем паче что суть гормональной контрацепции не изменилась со времен появления «Эновида». Она заключается в применении комбинаций подклассов стероидных гормонов эстрогенов и гестагенов (комбинированных препаратов) или, реже, чистых гестагенов, таких как мини-пили или таблетки, содержащие только прогестерон.

Гормональные контрацептивные средства «обманывают» организм, заставляя работать женскую репродуктивную систему (гипоталамо-гипофизарную систему и яичники) так, как будто женщина беременна. Это обратимо препятствует наступлению настоящей беременности.

Функция яичников находится под гормональным контролем и зависит от функции вышестоящего регулирующего центра – гипоталамо-гипофизарной системы. Эта система также имеет иерархическую организацию: контролирующий центр представляет собой гипоталамус, а гипофиз выполняет связующую функцию между гипоталамусом и яичниками.

Между прочим, гипоталамус при помощи нервных волокон напрямую взаимодействует с различными областями головного мозга. Именно поэтому психоэмоциональное состояние женщины напрямую влияет на ее репродуктивное здоровье.

Процесс обмена гормонами между основными органами репродуктивной системы протекает следующим образом: клетки центральной нервной системы в составе гипоталамуса продуцируют гонадотропин-рилизинг-гормон, который влияет на гипофиз. Гипофиз синтезирует фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). ФСГ стимулирует созревание фолликулов в яичнике. Фолликулы выделяют эстрогены, которые провоцируют гипофиз на синтез лютеинизирующего гормона (ЛГ). Последний, в свою очередь, обеспечивает овуляцию и превращение яйцеклетки во временную гормонопродуцирующую железу – в желтое тело. Желтое тело вырабатывает «гормон беременности» – прогестерон.

Наиболее важными среди эндогенных эстрогенов являются эстрадиол, эстрон и эстриол (перечислены в порядке снижения биологической активности).

Вкратце, для наступления овуляции эстрогены должны обеспечить достаточную концентрацию ЛГ, способную преобразовать фолликул в желтое тело. При этом для наступления овуляции концентрация прогестерона должна оставаться низкой. Именно высокое содержание прогестерона в организме женщины во время беременности подавляет все процессы роста фолликулов в яичнике и препятствует наступлению овуляции и, как следствие, второй беременности.

Если зачатия не происходит, желтое тело погибает. Концентрация прогестерона после этого устойчиво снижается, и цикл начинается заново.

Важно отметить, что гормональный фон пациенток, принимающих гормональные контрацептивы, способен благоприятно сказываться на здоровье женщины, предохраняя ее от ряда заболеваний, возникающих при частых колебаниях уровня гонадотропинов и стероидов, – например, от полипов тела матки.

Конечно, и ранее люди знали множество различных способов предотвращения нежелательной беременности, но их эффективность, даже у презерватива, в лучшем случае в сотни раз уступает гормональным препаратам.

Появлению гормональных противозачаточных препаратов предшествовала история развития контрацептивных средств в целом. Стоит признать, что, несмотря на господствующую религию или морально-этические нормы, во все времена людей интересовала возможность избежать нежелательной беременности: для решения этого щепетильного вопроса предки проявляли немалую изобретательность.

В Древнем Египте, например, применяли так называемый химический метод. Археологи нашли описание хлопковых тампонов, пропитанных медом и крокодильим калом. Предполагалось, что экскременты крокодила создавали кислую среду, в которой сперматозоиды погибали, мед же должен был останавливать уцелевших. В Древней Индии, по некоторым данным, тампоны делали из листьев акации с добавлением уже слоновьего кала. Ферментация этих компонентов также приводила к образованию кислой среды и к гибели сперматозоидов.

Некоторые народы имели представление и об оральных методах контрацепции. В древних цивилизациях инков, майя и ацтеков, а также в Греции и Риме женщины пили настои и отвары из корней растений. Гречанки в том числе жевали семена дикой моркови, которые, как было доказано позже, довольно успешно тормозят синтез прогестерона и не позволяют яйцеклетке прикрепиться к стенкам матки.

Скорее всего, знали в древних цивилизациях и о презервативах. Для этой цели разные народы использовали рыбью кожу, кишки и кожу животных. Официально историю этого предмета интимной гигиены принято вести с XVI века, когда кондомы из льна, пропитанные специальными, порой токсичными составами, стали использовать для предупреждения заражения сифилисом. Примерно в то же время «рынок» контрацептивов завоевали изделия из овечьих кишок. Их применение было дорогим удовольствием, доступным только элите.

Ближе к началу XX века взгляды стали свободнее, для изготовления презервативов стали применять новые материалы, например резину, их производство было поставлено на конвейер, а цена существенно понизилась. Проблему контрацепции, в широком смысле слова, кондомы, однако, не решили.

Несмотря на зарождавшиеся феминистические движения, патриархальный уклад оставался нормой в большинстве стран и накладывал свой отпечаток на отношения между мужчиной и женщиной. Особенно это касалось малообразованных и малообеспеченных слоев населения. Забота о последствиях интимных отношений по умолчанию перекладывалась на плечи «слабой» половины человечества, и наступление незапланированной беременности было проблемой именно женской. Самым надежным способом «контрацепции» оставался аборт.

В таких реалиях формировались взгляды и устремления молодой Маргарет Сэнгер, американской активистки и основательницы Американской лиги контроля над рождаемостью. В начале 1910-х годов Сэнгер работала медсестрой и была свидетельницей моральных и физических страданий огромного количества женщин, прошедших через аборт (часто не один). Пример собственной матери, умершей в 45 лет и бывшей беременной за свою жизнь около 20 раз, также оказал значительное влияние на мировоззрение Сэнгер.

Маргарет Сэнгер старалась максимально полно изучить вопрос контрацепции, в том числе таких ее способов, которыми женщины могли пользоваться самостоятельно, независимо от партнера. Однажды в конце 1940-х годов поиски привели ее к исследованиям в области гормональной терапии.

Впервые люди заметили, что созревание фолликулов прекращается во время беременности, во второй половине XIX века. В 1919 году австрийскому физиологу Людвигу Хаберландту, ныне известному как «отец» гормональной терапии, пришла в голову идея о возможности применения женщинами гормонов, предотвращающих наступление беременности.

В 1920-х годах Хаберландт провел ряд опытов: он пересаживал ткани яичников беременных животных небеременным самкам того же вида, что приводило к их временной стерильности. Совместно с венгерской фармацевтической компанией Gedeon Richter в 1930 году Хаберландт разработал и начал клинические испытания гормонального препарата «Инфекундин».

На рынок, однако, контрацептиву попасть было не суждено: предназначение препарата противоречило моральным, этическим и религиозным устоям того времени. В своей книге «Гормональная стерилизация женского организма» (Die hormonale Sterilisierung des weiblichen Organismus) Людвиг Хаберландт отмечал, что гормональное предупреждение нежелательной беременности у женщин сможет способствовать построению лучшего общества, а возможность контролировать деторождение – «один из величайших триумфов человечества».

Идеи Хаберландта приняты не были, за них он поплатился научной карьерой и в скором времени, в 1932 году, умер от сердечного приступа.

Однако не только Хаберландта занимали потенциальные возможности применения половых гормонов. Примерно в то же время, когда Хаберландт проводил свои опыты по пересадке тканей яичников, руководитель научно-исследовательского отдела химико-фармацевтической немецкой фирмы Schering Corporation Вальтер Шоллер задался целью провести исследование химической структуры женских половых гормонов. По рекомендации он обратился к физиологу Гёттингенского университета Адольфу Фридриху Бутенандту.

Фармкомпания предоставила ученому концентрированные экстракты биологически активного гормонального вещества, полученного из мочи беременных женщин, и выделила средства на исследования. К 1929 году Бутенандт получил из вещества женский половой гормон эстрон в чистой кристаллической форме.

Не отставали от европейских коллег и в США. Примерно в то же время независимо от Бутенандта эстрон в кристаллическом виде синтезировал выдающийся американский биохимик Эдуард Адельберт Дойзи.

В 1931 году Бутенандт смог выделить второй гормон – эстриол, после чего приступил к анализу точной химической структуры полученных эстрогенных гормонов. Спустя год исследований с помощью спектрографического и химического анализов Бутенандт и его коллеги доказали стероидную структуру эстрогенов.

К 1934 году немецкий ученый смог получить в кристаллическом виде и прогестерон, параллельно доказав его блокирующее действие на овуляцию. Через пять лет Бутенандт синтезировал прогестерон из его исходного вещества – холестерина. Так как ученый не ставил своей целью (по крайней мере, официально) разработку гормональных препаратов для контрацепции, он избежал судьбы своего коллеги Хамберландта, а в 1939 году даже получил Нобелевскую премию по химии.

Эдуард Дойзи также продолжал заниматься вопросами половых гормонов и к 1936 году выделил из свиных яичников основной и наиболее активный эстроген – эстрадиол.

И Бутенандт, и Дойзи занимались получением натуральных гормонов из биологической субстанции. Их себестоимость была очень высокой, и вопрос о введении гормонов в медицинскую практику не поднимался.

Первый синтетический прогестерон (прогестин) был синтезирован американским химиком австро-венгерского происхождения Карлом Джерасси только в 1951 году и назван норэтиндроном.

Независимо от него в 1953 году американский химик Фрэнк Колтон синтезировал прогестин норэтинодрел.

Вот на этот самый прогестин обратили внимание Грегори Пинкус и Маргарет Сэнгер, которые к тому моменту уже начали разработку гормонального контрацептива.

На этот раз политическая обстановка благоприятствовала новаторам. Серьезной проблемой в США была бедность, и в качестве средства борьбы с ней был выбран контроль за рождаемостью. Основные средства на исследования предоставила богатая бездетная вдова и суфражистка Кэтрин Маккормик. Будучи биологом по образованию, Маккормик субсидировала многие исследования по эндокринологии.

Пинкус не был новичком в вопросе гормональной контрацепции. В начале 1930-х годов интерес к этой теме стоил ему должности доцента в Гарвардском университете. Однако Грегори Пинкус не бросил начатое и к 1944 году основал Вустерский фонд экспериментальной биологии (г. Вустер, штат Массачусетс) со своим коллегой и единомышленником физиологом Хадсоном Хогландом. В марте 1945 года Грегори Пинкус пригласил для работы в Фонде биолога китайского происхождения Мин Чу Чанга.

Разработку препарата возглавили Грегори Пинкус и Хадсон Хогланд, позже к ним присоединился и Мин Чу Чанг. Исследования проводились в университете Кларка в Вустере. На V Международной конференции по планированию семьи в 1955 году Пинкус объявил, что прогестины норэтинодрел и норэтиндрон имеют наибольший потенциал для развития гормональной контрацепции. Также Пинкус и его коллеги обнаружили, что одновременное использование в одной таблетке и прогестерона, и эстрогенов значительно увеличивает их эффективность в подавлении овуляции.

В 1955 году американский акушер и гинеколог Джон Рок провел клинические исследования препарата (в качестве прогестина уже был выбран норэтинодрел) в бесплатном женском госпитале в Бостоне. В 1957 году более масштабные испытания «Эновида» в Пуэрто-Рико провела доктор Эдрис Райс-Рей.

Препарат сгущал цервикальную слизь, что затрудняло прохождение сперматозоидов по маточной трубе, подавлял формирование фолликулов в яичниках, препятствовал овуляции и, наконец, влиял на слизистую матки таким образом, что оплодотворенной яйцеклетке не удавалось к ней прикрепиться.

Способность «Эновида» предотвращать беременность была доказана, однако в 1957 году препарат был зарегистрирован как средство для лечения нарушений менструального цикла. Тем временем американки, которым был прописан «Эновид», очень быстро обнаружили его «побочный эффект» и стали использовать его именно как средство контрацепции.

Наконец в 1960 году FDA одобрила использование препарата для предотвращения беременности.

Конечно, «Эновид» обладал немалым количеством побочных эффектов, в том числе мог провоцировать тромбоз и прорывные кровотечения. Решением этих проблем предстояло заняться разработчикам и производителям следующих поколений средств гормональной контрацепции.

Препарат сгущал цервикальную слизь, что затрудняло прохождение сперматозоидов по маточной трубе, подавлял формирование фолликулов в яичниках, препятствовал овуляции, и, наконец, влиял на слизистую матки таким образом, что оплодотворенной яйцеклетке не удавалось к ней прикрепиться.

Этой целью – уменьшением побочных эффектов – обусловлена непрекращающаяся тенденция к разработке препаратов с меньшими дозами эстрогенов и гестагенов. В последние годы учение о гормональной контрацепции обогатилось новыми данными, появились новые гестагены. Все активней препараты применяют не только для предотвращения нежелательной беременности, но и для лечения синдрома поликистозных яичников, нарушений менструального цикла и даже некоторых кожных заболеваний.

Эфир. Сонное царство

Хоть и существует шутка, что с помощью общего наркоза врач во время операции избавляет себя от советов больного, и медики, и пациенты прекрасно понимают: развитие хирургии вряд ли было бы возможно без его появления.

«У меня есть задача в этом мире. Придет время, моя дорогая, когда я изгоню боль из вселенной», – заявил однажды американский зубной врач Уильям Мортон своей жене. Звучит, пожалуй, слишком пафосно. Разумеется, ведь сегодняшняя хирургия победила боль – в распоряжении медиков богатый выбор соответствующих средств. Под воздействием наркоза на время затормаживается работа разных отделов головного и спинного мозга, регулирующих работу систем организма. Это необходимо, чтобы предотвратить реакцию организма на вторжение, боль. Для него боль – сигнал опасности, который сообщает о сильных раздражениях, несущих разрушительный характер и даже грозящих смертью. Как только сигнал опасности воспринят корой головного мозга, в действие приводятся механизмы ликвидации источника болевого раздражения и восстановления необходимых реакций в организме.

«Искусственно усыпляя больного, хирурги выключают свет во всем доме, что дает им возможность проникнуть в квартиру или даже комнату, не рискуя вызвать протест со стороны бдительного хозяина», – так поясняет действие наркоза один из главных идеологов советской медицины, врач и физиолог Григорий Кассиль.

Операции начали делать еще в древности (тогда примерно 70 % из них заканчивались смертью пациента из-за сильной боли), и борьба с болью на протяжении веков была одной из сложнейших задач. Первым средством, с помощью которого больного для потери чувствительности оглушали, стала деревянная киянка. Ею пользовались египтяне, первыми освоившие сложные операции вроде удаления аппендицита. В Средние века для тех же целей применяли тяжелый деревянный молоток. Были в истории медицины и такие методы анестезии, как сдавливание сосудов шеи, кровопускание до состояния глубокого обморока, сдавливание пациенту сонных артерий.

Единственное, чем могли в течение тысячелетий помочь своим больным врачеватели, – работать как можно быстрее. Истории известно, что некоторые из военных медиков умудрялись проводить ампутации конечностей за десять секунд. Хирург Наполеона Доминик Ларе за ночь после Бородинского сражения произвел 200 ампутаций. Великий русский хирург Николай Иванович Пирогов ампутировал бедро за три минуты, делал мастэктомию за полторы.

Были и попытки использовать в качестве анестезии отвары из трав. В начале нашей эры китайский хирург Хуа-То У давал пациентам напиток «Ма фу тан», благодаря которому они переставали чувствовать боль и даже теряли сознание. Позднее медики успешно применяли для операций средства, включающие опий, белену, цикуту, семена латука, сок смоковницы и некоторые другие компоненты, а также смеси белладонны, гиосциамина и аконитина. Напиток, который поднесли распятому на кресте Иисусу, названный переводчиками синодального перевода Библии уксусом, на самом деле был дурманящей настойкой на травах, которую специально приготовляли еврейские женщины, чтобы снять жуткую боль и облегчить мучительные страдания распятых.

Настоящий переворот в истории медицины произошел в середине XIX века, когда были провозглашены столь полезные в хирургии наркотические свойства эфира. Однако открыт сам эфир был значительно раньше. Еще в XVI веке немецкий ботаник и аптекарь Валериус Кордус путем перегонки смеси серной кислоты с винным спиртом получил вещество, которое назвал серным эфиром. Однако лишь спустя два века его соотечественник врач Фридрих Гофман изобрел успокаивающие капли на основе смеси эфира со спиртом, и только в 1818 году британский ученый Майкл Фарадей случайно открыл новые – наркотические – свойства вещества: проводя исследования с парами эфира, он потерял сознание. Работы Фарадея на эту тему, равно как и предложения о перспективах применения эфира в качестве наркоза, направленные в Парижскую академию наук его коллегой Генри Хикманом, официальная медицина не приняла во внимание – для обезболивания тогда активно использовался опий, хотя медики признавали, что его анестезирующее действие явно недостаточно и несоизмеримо с его высокой токсичностью.

Тем не менее есть информация, что в 1842 году американец Кроуфорд Лонг провел первую операцию под эфирным наркозом – удалил опухоль затылка и даже использовал эфир для амбулаторных операций еще годом раньше. В течение нескольких лет он накапливал наблюдения, не сообщая о них медицинской общественности, и опубликовал свои материалы только после 1846 года.

Исследователи в разных странах двигались в одном направлении. В газете «Русский инвалид» за 1844 год была опубликована статья одного из самых известных хирургов России XIX века, видного общественного деятеля, Якова Алексеевича Чистовича «Об ампутации бедра при посредстве серного эфира».

Как бы там ни было, своей популярностью эфир обязан не ученому и не профессиональному хирургу, а представителю примитивной и отсталой в первой половине XIX века профессии – дантисту Уильяму Мортону. В отличие от своих коллег, которые смирились с тем, что от них в основном требовалось лишь умение «выдергивать» зубы, он стремился овладеть умениями, которые принесли бы ему имя и деньги. За $500 Мортон купил идею изготовления протеза со вставными зубами. Пожалуй, не стоит объяснять, почему по его объявлению в газете об уникальной услуге протезирования зубов обращались толпы клиентов. Однако этот поток очень быстро иссяк: установка протеза требовала болезненной подготовки – удаления не подлежащих лечению зубов. Его партнер по совместному зубоврачебному предприятию в Бостоне Гораций Хорас Уэллс отказался от проекта. Мортон же мучился в поисках средства, которое позволило бы безболезненно проводить необходимые процедуры. У него был очень сильный мотив личного характера – желание жениться на своей избраннице. Родители невесты возражали против их брака, поскольку смотрели на жениха как на «бедного молодого человека с непривлекательной профессией».

Своей популярностью эфир обязан не ученому и не профессиональному хирургу, а представителю примитивной и отсталой в первой половине XIX века профессии – дантисту Уильяму Мортону, который стремился овладеть умениями, которые принесли бы ему имя и деньги.

Идея внимательнее присмотреться к свойствам эфира как наркотика пришла к Мортону после знакомства с преподавателем Гарвардской медицинской школы доктором Чарльзом Джексоном, в квартире которого он некоторое время проживал, будучи студентом. Джексон много рассказывал об эфире, в частности о его способности ввести человека в состояние некоего опьянения. Молодой врач не сразу решился на эксперимент над самим собой: в первый раз вылив немного эфира на носовой платок и вдохнув его пары, он испытал лишь головную боль. Дальше Мортон проводил опыты на своих собаках. Он оборудовал простейшее приспособление для наркоза – в непромокаемый мешок наливали эфир, а затем засовывали туда голову подопытной собаки, которую хотели усыпить. Однажды во время эксперимента собака вырвалась, эфир вылился, Мортон стал вытирать салфеткой жидкость… и потерял сознание. «Очнувшись, я почувствовал себя словно в сказочном мире. Все части тела будто онемели. Я отрекся бы от мира, если бы кто пришел в эту минуту и разбудил меня», – так он описывал свое состояние.

Уильям Мортон разработал испаритель эфира (бутыль с гибкой трубкой). 30 сентября 1846 года к нему обратился пациент – молодой музыкант Эбен Фрост. Малый коренной зуб с его согласия ему совершенно безболезненно удалили под воздействием эфира. В тот же вечер молодой дантист уже был в редакции бостонского издания Daily Journal – в утреннем выпуске была напечатана заметка об этом удачном случае. Немедля Мортон обратился и в бюро патентов. Уже на следующий день, 1 октября, он применял эфирный наркоз в своем кабинете. Разумеется, жаловаться на перебои с клиентурой ему уже не приходилось.

Весть об успешном опыте долетела до известного хирурга, главного врача бостонского госпиталя Джона Уоррена, который предложил Мортону ассистировать ему во время операции. Молодой изобретатель решил усовершенствовать свой ингалятор – ко дню операции ему изготовили аппарат с клапанами, препятствующими выдыханию эфирных паров, по схеме известного бостонского натуралиста, доктора Огастеса Эддисона Гулда. 16 октября 1846 года в операционном амфитеатре Массачусетской общей больницы при большом скоплении зрителей Вильям Мортон ассистировал в операции, которую делали 20-летнему молодому человеку. Когда больной погрузился в глубокий сон, доктор Уоррен в непривычной в таких случаях для медиков тишине удалил опухоль на его шее. Через несколько минут после ее окончания пациент пришел в себя под овации зрителей.

Открытие применения эфира в качестве наркоза, конечно же, означало солидные дивиденды для изобретателя. Это понимали и Мортон, и Чарльз Джексон, узнавший последние новости и видевший немалую собственную заслугу в успехе своего ученика. После продолжительных переговоров, заплатив отступные Джексону, Мортон получил патент. Однако надежды этих людей на обеспеченное будущее не сбылись: после восьми лет борьбы они вынуждены были отказаться от дальнейших попыток выиграть дело в Сенате и овладеть $100 000 премии за открытие эфира. Джексон закончил свои дни в психиатрической лечебнице, Мортон разорился на судах и умер в полной нищете, не дожив до 49 лет.

Первая известная эфирная анестезия в Европе была проведена во Франции, затем в Англии. В декабре 1846 года шотландский хирург Роберт Листон первым в Европе применил эфирный наркоз для обезболивания серьезной и объемной операции – ампутации бедра. Через несколько месяцев после сообщения об этом случае эфирный наркоз перестал быть привилегией избранных хирургических учреждений и стал применяться массово.

В России первую операцию под эфирным наркозом 7 февраля 1847 года провел известный хирург Федор Иванович Иноземцев. Эфир раскрывал всё новые возможности как анестетик. Как и все новое, не до конца изученное, пережив пик популярности, эфир испытал и трудные времена. Во многих странах Европы были созданы комиссии по изучению эфирного наркоза и техники его проведения, ряд ученых указывали в своих работах, что применение паров эфира при операциях противопоказано детям. Появилась и первая статистика серьезных осложнений при использовавшейся в то время методике наркотизации детей эфиром. Последствия не заставили себя ждать – в Польше было запрещено применение эфирного наркоза у детей в возрасте до 12 лет.

В 1847 году эдинбургский акушер Джеймс Симпсон открыл наркотические свойства хлороформа. Хлороформ на многие годы стал основным анестетиком, потеснив диэтиловый эфир. Однако его судьба не избежала тех же перипетий: постепенно росла статистика сообщений о побочных эффектах, связанных с его применением, – аритмиях и поражениях печени. Многие практикующие врачи отказывались от хлороформа, отдавая предпочтение эфиру.

Статистики о том, скольким раненым на полях сражений медики смогли спасти жизнь под эфирным наркозом, нет. Его роль в военной медицине неоценима. В России первым применить эфирный наркоз в военных условиях, непосредственно на поле сражения, решил великий русский хирург и анатом, естествоиспытатель и педагог, член-корреспондент Санкт-Петербургской академии наук Николай Иванович Пирогов. На Кавказе он специально оперировал в присутствии других раненых, чтобы убедить их в безболезненности процедуры. Всего Пирогов провел около 10 000 операций под эфирным наркозом.

Вообще в начале первой мировой войны (1917–1918) у военных медиков эфир не пользовался большой популярностью из-за способности вызывать некоторые осложнения: пневмонию и др. Также практика показала, что при ранениях в грудь этот вид наркоза может привести к внутреннему кровотечению. Эфир раздражал слизистые оболочки, медленно насыщал организм – на введение раненого в состояние наркоза требовалось не менее 15–20 минут, что очень неудобно при многочисленности раненых, нуждающихся в срочной помощи. Все это время около раненого, помимо медсестры, должен был находиться санитар или вторая медсестра, чтобы удержать его при возбуждении (это один из этапов вхождения в состояние наркоза). Более того, эфир обладает высокой воспламеняемостью и летучестью. Поскольку войны могли вестись не только в северных, но и южных широтах, эти свойства вызывали у медиков того времени особые опасения.

Во всех армиях широкое применение получил хлороформный наркоз. Однако постепенно выяснилось, что и он не универсален. И тогда был найден компромисс. Эфир стал составляющей многокомпонентного наркоза: смеси эфира и хлороформа или эфира, хлороформа и хлорэтила. В Советско-финскую войну (ноябрь 1939 года – март 1940 года) этот вид наркоза занял ведущее место. Хирурги охотно применяли его из-за малой токсичности и терапевтической широты. Практика показала, что опасность взрывов и воспламенений паров эфира слишком преувеличена: даже при освещении керосиновыми лампами и свечами не было зарегистрировано ни одного несчастного случая. Более того, врачи и средний медицинский персонал в предшествовавшие годы накапливали в основном опыт применения эфирного наркоза. Эфир применялся и для безболезненных перевязок.

Самым распространенным видом анестезии он остался и во время Великой Отечественной войны. Такую анестезию проводили самым примитивным образом, пользуясь маской Эсмарха и флаконом эфира, из которого сам эфир накапывали на маску через марлевый фитилек. Хорошие результаты, полученные в годы второй мировой войны, способствовали сохранению его популярности в течение длительного периода среди военных анестезиологов, несмотря на очевидные недостатки.

Даже после внедрения в практику других ингаляционных анестетиков (этилхлорид, этилен, дивиниловый эфир, циклопропан, трихлорэтилен и флуроксен), эфир оставался наиболее распространенным ингаляционным анестетиком до начала 1960-х годов. Эфир на самом деле стал изобретением из разряда фантастических для своего времени.