Я – суперорганизм! Человек и его микробиом Тёрни Джон

Мышь сидит в центре узкой крестообразной платформы, имея возможность обследовать ее в любых направлениях. Из этих четырех путей два полностью открыты, а два кончаются тупиком. Вся штуковина приподнята над полом на несколько футов. Когда платформа приходит в движение, довольно легко проследить, как часто мышь пробегает по одному из открытых путей и насколько часто забегает в тупики.

Это одна из лабораторных установок для определения психического состояния мыши. Мелкие грызуны не очень-то приспособлены для заполнения анкет, однако их поведение все-таки можно оценить количественно. Если мышь чурается открытых пространств, это считается признаком тревожности, тогда как храброй мышке все равно, видит она стенки или нет.

Как ни странно, такое устройство можно увидеть и в некоторых лабораториях, где занимаются микробиомными экспериментами. Оказывается, состояние популяции микробов в мышином кишечнике влияет на поведение зверька. Это лишь один эксперимент, заставляющий предположить, что наша микробиота воздействует не только на наши метаболизм, иммунную систему и гормоны. Микробы воздействуют и на наш мозг!

Знакомьтесь: ваш второй мозг

Некоторые исследователи уже сейчас рассуждают о том, как бы приспособить бактерии для воздействия на наше настроение. Представьте меню завтрака в 2050 году. Вчерашний день прошел не очень-то удачно, да потом еще и беспокойная ночь. Утром вам очень скверно на душе. Так что вы кладете в тарелку утренних хлопьев лишнюю дозу патентованного средства «Внутреннее солнце», чтобы улучшить свое настроение. Хвала небесам за современные пробиотики! Должно быть, ужасно жилось в те дикие времена, когда человеку приходилось взбадривать себя по утрам двойным эспрессо.

Возможно ли это в реальности? Легко видеть, что массив микробов, живущих в кишечнике, способен влиять на пищеварение. Но как он воздействует на другие органы вплоть до мозга?

Несомненно, мозг и живот общаются. Об этом вам скажет любой, кто чувствовал, как его кишки расслабляются в минуту смертельной опасности. Те из нас, кто живет более размеренной жизнью, тоже готовы признать свою способность «чувствовать нутром». Мы знаем, что стресс порой приводит к расстройству пищеварения. Нам известно, что настроение и аппетит связаны между собой. Так что, вероятно, пресловутые «бабочки в животе» трепещут крылышками именно из-за бактерий.

Возможность того, что бактериальные популяции кишечника влияют на мозг, подтверждается тем, что между кишечником и нервной системой существуют тесные взаимосвязи. Собственно, в кишечнике столько собственных нейронов, что его даже окрестили вторым мозгом. Как ни удивительно, он представляет собой независимый центр нейронной деятельности; кишечник действительно играет в организме важную роль. Если вы отсечете другие органы от нервной системы, они перестанут работать. А вот кишечник, пока его снабжают питанием, продолжает делать свое дело – в частности, регулировать пищеварение путем перистальтических сокращений, которые проталкивают частично переваренную пищу вдоль кишок.

При этом кишечник поддерживает и прямую связь с настоящим мозгом благодаря отростку блуждающего нерва. Это одна из магистральных дорог нервной системы, соединяющая ствол мозга с сердцем и легкими, а не только с кишечником. Информация по ней передается в обоих направлениях. Многочисленные функции этой магистрали с давних пор интенсивно изучаются.

Все эти информационные потоки между кишечником и мозгом, похоже, лишь увеличивают вероятность того, что кишечные бактерии и мозг действительно способны общаться друг с другом. Однако выявить и локализовать конкретные эффекты нелегко.

Погружение в историю медицины лишь усиливает мою настороженность насчет громких заявлений о взаимодействии мозга и кишечных бактерий. Невольно вспоминается кратковременная мода начала 1900-х, когда все виды болезней, физических и психических, объясняли действием бактерий толстой кишки (тогда их как раз недавно открыли). Идея основывалась на микробной теории. Считалось, что большинство бактерий вредны. Те, что обитают у вас в толстой кишке, тоже скорее всего вредны, поскольку выделяют нехорошие вещества, оказывающие дурное воздействие: этот процесс получил наукообразное название аутоинтоксикации, или кишечной токсемии. Сэр Уильям Арбутнот-Лейн, шотландский хирург, которого известный автор научно-популярных книг Мэри Роуч именует «воинствующим копрофобом», считал толстую кишку просто канализационной трубой организма и всячески поддерживал энтузиастов удаления больших ее фрагментов операционным путем (теперь такой энтузиазм кажется несколько странным). Подобные убеждения цепко держались в медицине, несмотря на то что при соответствующих операциях погибало большое число пациентов. Вероятно, среди самых печальных результатов этой методы – 75 летальных исходов у 250 пациентов, чья толстая кишка подверглась такому хирургическому вмешательству в одной американской клинике для душевнобольных всего в течение трех лет – с 1919 по 1922 год.

Теория (если это не слишком сильный термин в данном случае) аутоинтоксикации также поощряла применение одной процедуры, связанной с раздражением толстой кишки. Кое-где она применяется до сих пор. Вы ее на себе испытывали? Я – нет. Делается это так: обычную процедуру опорожнения последнего участка толстой кишки (производимую в туалете) дополняют впрыскиванием воды в задний проход для избавления от (якобы) вредоносных отложений, которые могли остаться на стенках кишечника.

Идея аутоинтоксикации также помогала сбывать первые пробиотики, начиная с йогурта; его очень рекламировал Илья Мечников, полагавший, что Lactobacilli – лучший вид бактерий для кишечника[127]. Как он уверял читателей популярного американского журнала Cosmopolitan (тезки, но не родственника современного издания), «мы боремся с микробом при помощи микроба». Вскоре рынок заполонили пробиотические микстуры и таблетки, обещавшие «научную» помощь в обретении и поддержании хорошего самочувствия. Потребителей убеждали, что такие средства особенно действенны для профилактики неврастении (этот общий диагностический ярлык навешивался тогда на многие нервные заболевания и депрессии). Вся эта рекламная кампания очень напоминает то, как в наши дни частенько продают средства альтернативной и комплементарной медицины или «продукты для здоровья». Сделайте несколько не очень конкретных заявлений о каких-то туманных расстройствах, чьи предполагаемые симптомы большинство людей наверняка иногда обнаруживает у себя. Затем, потирая руки, наблюдайте за потоком денег, который к вам польется.

При серьезной проверке неизменно оказывалось, что никаких хваленых преимуществ этих средств обнаружить не удается. Поэтому использование пробиотиков как своего рода психического тоника постепенно вышло из моды после 1930-х годов. Тем не менее одним из самых неожиданных результатов развития новых представлений о нашем кишечном микробиоме стало выявление связей между мозгом и нервной системой. Не исключено, что пробиотики, влияющие на настроение, смогут когда-нибудь стать ценной альтернативой психотропным препаратам.

Тесно связанные

Вспомните о четырех великих коммуникационных системах, на работу которых полагается наш организм. Как выясняется, кишечник и населяющие его микробы могут влиять на мозг посредством каждой из этих систем. Существует немаловажная сеть прямых нервных связей между кишечником и мозгом. Эндокринная система передает послания при помощи химических веществ, при этом список сигнальных молекул бактериального происхождения частично перекрывается с обширным каталогом наших собственных сигнальных молекул (в области перекрывания находятся, скажем, некоторые гормоны и нейротрансмиттеры). Некоторые из таких гормонов способны воздействовать на экспрессию генов, тем самым подключая систему номер три – генетическую. Общее влияние микробиоты на четвертую сеть, иммунную систему, и на возникающие в ней реакции и воспаления может оказывать опосредованное воздействие почти на все участки организма, в том числе и на мозг.

Одно место кажется особенно многообещающим для тех, кто выискивает специфические эффекты в этом сложнейшем комплексе взаимодействий. Мы знаем, что многообразные штаммы кишечных бактерий производят сигнальные молекулы, выполняющие определенные функции в организме. В числе таких веществ нейротрансмиттеры, например, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), ацетилхолин, дофамин[128]. Некоторые вещества обнаруживали у мышей с активным микробиомом в более высоких количествах, нежели у их безмикробных собратьев (по крайней мере в кишечнике). Такие находки заставляют предположить, что соответствующие бактерии влияют на уровень содержания этих молекул, оказывающих сильное влияние на организм.

Марк Лайт из Техасского технологического университета вот уже два десятка лет твердит, что все это говорит о необходимости создания новой междисциплинарной отрасли науки – бактериальной эндокринологии. С учетом долгой истории микробиологии даже удивительно, почему эти факты привлекли внимание ученых лишь недавно. Лайт любит рассказывать, как он впервые выступил с сообщением на эту тему – в 1992 году, на общем собрании Американского микробиологического общества. На его доклад явились двое. Один вскоре сбежал, и в зале остался единственный слушатель, да и тот – лаборант самого Лайта[129].

Впоследствии, по мере накопления новых открытий в изучении микробиоты Лайт подчеркивал, что имеется в виду двусторонняя коммуникация между организмом-хозяином и его микробами. По выражению Лайта, «в кишечнике существует своего рода микробный орган, бактерии которого общаются не только с организмом-хозяином, но и друг с другом – благодаря выделению и распознаванию нейроэндокринных гормонов, причем вся эта система имеет долгую общую эволюционную историю»[130].

Пока удается (благодаря опытам на животных) получать лишь намеки на то, что такое перекрывание наборов и функций молекул оказывает заметное влияние на мозг. Дополнительная трудность в интерпретации результатов возникает из-за того, что приходится допускать: то, что могут проделывать мыши и крысы, как-то соответствует состояниям человеческого сознания. Рассмотрим не самый отталкивающий пример – эксперимент с «принудительным плаванием». Крысу или мышь бросают в наполненный водой цилиндр, из которого она не может выбраться самостоятельно. Если зверек прекращает всякие попытки оставаться на плаву при помощи яростных плавательных движений и замирает, такое поведение называется депрессивным.

По данным некоторых экспериментов, крысы, которых кормили соевым молоком, обогащенным ГАМК, плавали активнее, чем контрольная группа, которой давали обычное молоко. Похожую картину наблюдали для животных, которых потчевали флуоксетином – антидепрессантом, похожим на прозак. Так что, возможно, большая доза бактерий, вырабатывающих ГАМК, оказывала бы на бедняжек сходное действие.

Экстраполировать поведение мелких грызунов на поведение человека трудно. Еще одна трудность состоит в том, что в процессе эволюции древние сигнальные молекулы порой обретают множественные роли. Возьмем ту же ГАМК. Эта маленькая аминокислота задействована в работе нервной системы, где она обычно служит нейротрансмиттером. Однако она оказывает влияние и на иммунную систему, обычно ослабляя воспаления. А значит, нам требуется установить, каким образом выделяющаяся в кишечнике ГАМК действует на мозг (если такие воздействия вообще имеют место) – посредством нервной системы, иммунной системы или же обеих систем одновременно. Для того чтобы это определить, потребуются изнурительные опыты на мышах или крысах с известным составом микробиома, в котором имеются виды бактерий, способные вырабатывать определенные нейроактивные молекулы (или в котором нет таких видов). Если результаты покажутся перспективными (то есть, как в данном случае, позволят выстроить убедительные причинно-следственные связи), из кишечника грызунов, участвующих в эксперименте, придется брать пробы и подвергать их химическому и микробиологическому анализу – одновременно с фиксацией поведенческих особенностей. Результаты этих опытов предоставят недвусмысленные улики, способные убедить колеблющихся присяжных в том, что данные микробы действительно заставляют грызунов вести себя именно так, а не иначе.

«Мне салат, а моим маленьким друзьям бургер и молочный коктейль»

Новые подтверждения того, что микробы способны влиять на наше поведение, открывают возможности, от которых становится не по себе. Если выясняется, что это вполне нормально – иметь кишечник, где полным-полно бактерий, все же нет никаких оснований полагать, будто они пекутся о наших интересах. Размножаются они независимо. А значит, гласит эволюционная теория, будут оказывать нам услуги лишь до тех пор, пока это будет приносить выгоду им самим.

Джон Олкок и его коллеги по Университету Нью-Мексико заявляют: мы знаем, что на состав кишечных бактерий влияет наш рацион и разные виды конкурируют между собой. Если какие-то бактерии найдут способ заставлять нас есть то, что им нравится, они добьются большего жизненного успеха по сравнению с обитающими в том же самом кишечнике другими видами, которым не удастся повлиять на нас подобным образом.

Ученые полагают, что такое влияние может осуществляться путем вызывания у нас острой потребности в определенной пище (скажем, жирной или сладкой). Они подчеркивают: по данным некоторых исследований, в моче любителей шоколада обнаруживается иной состав микробных метаболитов по сравнению с мочой тех, кто равнодушен к этому продукту, даже если рацион этих людей идентичен. Явно подозрительно. Хотя если диеты так и останутся идентичными, тогда, вероятно, «любовь» испытуемых к шоколаду не столь уж сильна[131].

Но мы знаем и о других, более зловещих манипуляциях, которые производит микробиота. Наиболее тревожно в этом смысле то, что Toxoplasma gondii, неприятные паразитические простейшие, могут лишать крыс страха перед кошками. Кошка – основной организм-хозяин этого вида бактерий, к тому же единственный, в котором они, эти микроорганизмы, способны размножаться половым путем, так что съедение крысы (где живет паразит) кошкой в интересах паразита. И дело тут не только в том, что крыса перестает бояться кошек. Зараженные этим микроорганизмом крысы могут испытывать сексуальное возбуждение от одного запаха кошачьей мочи[132].

Не знаю, возбуждает ли вас кошачья моча, однако вы явно делаете кое-что в интересах некоторых ваших кишечных микробов и в ущерб интересам остальных. Вполне вероятно, что бактерии задействованы в потоках соответствующих сигналов и поощряют нас потреблять пищу, которая нравится этим бактериям, или же просто побуждают нас есть больше. Возможные пути передачи такого воздействия разнообразны; ученые выдвигают самые изобретательные версии того, как это происходит. Пример наиболее окольной передачи сигнала приводят Олкок и его группа: постоянный плач младенца, страдающего кишечными коликами, часто сопровождается изменением состава кишечной микрофлоры. Кроме того, таких детей обильнее кормят. Возможно, бактерии так сигнализируют родителям ребенка, что нуждаются в дополнительном питании?

Бактерии даже могут оказывать на нас влияние, вызывая боли в кишечнике посредством выделения токсинов, когда пищевые ресурсы бактерий подходят к концу. Слишком грубый и неизбирательный сигнал? Но, возможно, некоторые попытаются успокоить неприятные ощущения в животе, съев продукты, снабжающие бактерии недостающими питательными веществами. Опыты на мышах демонстрируют отличия вкусовых рецепторов на жиры и сахар у безмикробных мышей по сравнению с их обычными собратьями. Так что наши кишечные бактерии, возможно, способны не только наказывать нас, но и награждать.

Все эти механизмы действуют не напрямую, однако нейроэндокринные каналы предоставляют массу возможностей непосредственного воздействия на аппетит – и в смысле желания побольше съесть, и в смысле пристрастия к определенным продуктам. Пока все эти гипотезы остаются по большей части не проверенными на человеке, но авторы делают предсказания, способные послужить основой большой исследовательской программы. Так, они предполагают, что пищевые пристрастия порой заразны: микробы, предпочитающие определенную пищу, усиливают аппетит, к тому же люди, живущие вместе, обладают общей микробиотой, а не только сидят за общим обеденным столом. Участники вечной дискуссии о причинах ожирения несомненно получили бы богатую пищу для размышлений из следующего вывода авторов: «Самоконтроль над пищевыми предпочтениями может проявляться и в подавлении микробных сигналов, берущих начало в кишечнике»[133].

Тайная подоплека аппетита

Сегодня многие ученые полагают, что состояние кишечной микробиоты может влиять едва ли не на любое расстройство мозговой деятельности, нервной системы или поведения, в том числе на неполадки с настроением (аффективные расстройства), шизофрению, аутизм, синдром хронической усталости, а не только находиться под их влиянием. Пока самые убедительные свидетельства касаются наиболее распространенных психических неприятностей – депрессии и состояния тревожности.

Одно из направлений сбора доказательств в этой сфере – изучение воздействия ЛПС. Как мы уже упоминали, это класс соединений, торчащих из клеточной стенки некоторых бактерий и привязанных к ней липидным хвостиком. Липидная часть может провоцировать целый каскад эффектов, многие из которых приводят к активации иммунных клеток и выделению молекул, способствующих воспалению.

ЛПС помогают скреплять внешнюю мембрану бактерий, которые вырабатывают эти соединения, так что производство их идет вовсю. В каждый данный момент времени в вашем кишечники может содержаться целый грамм этих веществ. Уже микрограммовые их количества способны вызвать острую реакцию, так что иметь в себе эти соединения рискованно. В крови здоровых людей содержатся исчезающе малые количества этих веществ, но если через кишечный барьер проникнет чуть больше, чем следует, это спровоцирует слабое общее воспаление, которое связывают с опасными для здоровья эффектами.

Одна из кишечно-мозговых связей здесь оказывается как бы перевернутой вверх тормашками. Некоторые эксперименты на животных заставляют предположить, что личная история живого организма может снижать его сопротивляемость воздействиям ЛПС и других неприятных компонентов. Мыши, которым вводят дозу ЛПС и хвосты которых при этом подвергаются удару током (при использовании одной жестокой, но, без всякого сомнения, эффективной методики), по сравнению с не терзаемыми подобным стрессом собратьями выделяют больше воспалительных сигнальных веществ (цитокинов). Разумеется, нам известно, что у человека кишечник может и откликаться на стрессовое воздействие, и вызывать его. Симптомы, относимые к синдрому воспаленного кишечника, сами по себе довольно угнетающи, к тому же они усугубляют стресс, который вносит свой вклад в развитие таких заболеваний; получается порочный круг. Но сейчас нас интересует непосредственное влияние на мозг.

На мышах проводят и другие эксперименты, тоже приводящие к многозначительным умозаключениям. Однако не все эти данные указывают на одно и то же. Первые результаты вроде бы позволяли предположить, что безмикробные мыши испытывают более острый стресс, что вполне согласуется с более низким содержанием в их организме ключевого вещества (нейротрофического фактора мозга, или НФМ), влияющего на нейронное развитие гиппокампа. Этот небольшой участок мозга, как известно, является центром памяти и обучения.

Однако другие исследования демонстрируют противоположные эффекты. Взять хотя бы линии мышей, известных генетической предрасположенностью к скромности и застенчивости (по мышиным меркам); этих зверьков можно убедить вести себя менее робко, вводя им дозу антибиотика, который также способствует резкой активизации выработки НФМ[134]. Кроме того, проводились эксперименты на безмикробных мышах, испытывавших меньший стресс по сравнению с контрольной группой, обладавшей нормальным кишечным микробиомом. Безмикробные мыши, опять-таки, вырабатывали больше НФМ.

Поведенческие различия, выявленные в последней работе, сохраняются и после того, как взрослых безмикробных мышей наделяют микробиомом, так что эти вещества, вероятно, влияют на развитие мозга, когда мыши растут[135]. С другой стороны, такие эксперименты на мышах включают и опыты с переносом микробиомов. Складывается впечатление, что микробиомы как бы переносят с собой и особенности поведения мыши. Робкую разновидность мышей (так называемую линию BALB/c) можно превратить в разновидность, напоминающую ту, представительницы которой обычно отличаются более любознательным нравом. Для этого безмикробным мышам подсаживают нужный кишечный микробиом. Результат довольно впечатляющий. Мало того: «храбрая» линия становится «беспокойной» при колонизации организма мыши соответствующим кишечным микробиомом. Каким образом это происходит? Мы пока не знаем.

Если уж кишечник и его микробы действительно способны оказывать заметные воздействия на мозг, то влияние мозга на микробиоту продемонстрировать даже легче. Очередные опыты на мышах указывают на то, что ключевой элемент здесь – стресс. Как правило, он снижает видовое разнообразие микробов кишечника и способствует развитию воспалений; этот эффект часто проявляется и всегда отслеживается. Логично предположить, что в подобных случаях может возникать своего рода петля обратной связи. Под воздействием стрессовых факторов микробные популяции могут нарушать системы управления воспалительными цитокинами, оказывающими воздействие и на мозг: в частности, они, как полагают некоторые, увеличивают риск развития депрессии.

Проверить эти идеи на человеке куда труднее, чем проводить опыты на мышах. Поскольку пока неизвестно, каковы причины психических расстройств, значительная доля исследований ограничивается фиксацией изменений, которые, возможно, иногда связаны с тем или иным заболеванием и на которые могла бы воздействовать кишечная микробиота. Так, в мозговой ткани выявляются антитела на клетки организма-хозяина; в кишечном эпителии обнаруживаются изменения, создающие в нем «течь» и делающие его более проницаемым для малых молекул, а возможно, и для некоторых бактерий; отслеживаются и перемены в так называемом гематоэнцефалическом барьере. Объедините все это, и вы легко представите себе сценарий, по которому воздействие распространяется от бактерий к кишечнику, к мозгу, на поведение или психическое состояние. Подобные сценарии явно существуют на самом деле для таких разных недугов, как шизофрения, отклонения в настроении (аффективные расстройства), обсессивно-компульсивные расстройства, аутизм, синдром дефицита внимания, анорексия, нарколепсия, синдром хронической усталости. В целом же пока очень трудно установить четкие взаимосвязи для какого-либо из этих случаев, тем самым наконец-то найдя хоть какое-то практическое применение одному из крупных современных открытий – тому факту, что наряду с осью «кишечник – мозг» существует ось «микробиом – кишечник – мозг». Я попробую рассмотреть лишь еще одну такую попытку. Заодно мы послушаем типичные для современной науки дискуссии.

Создание возмущений?

На первый взгляд может показаться, что аутизм – подходящий кандидат для микробных штудий. Хотя причины этого все шире распространяющегося недуга неизвестны, обычно его относят к расстройствам нейроразвития. Хорошо известно, что у детей с симптомами аутизма часто имеются проблемы с пищеварительной системой: вероятность диареи и запора для них выше, чем для других детей. То же самое касается синдрома воспаленного кишечника (беда не ходит одна). Однако точно установить, насколько сильна эта связь, непросто. Различные исследования показывают большой разброс заболеваемости желудочно-кишечными расстройствами у аутистов (от 9 до 90 %).

Образцы микробиоты, конечно же, показывают отличия в кишечной микрофлоре аутистов и неаутистов: у первых обычно более низкое видовое разнообразие микробов, а также иной видовой состав. Опыты на мышах позволяют увязать сходным образом измененную микробиоту с «протекающим кишечником», который приводили в нормальное состояние при помощи B. fragilis или Bacteroides thetaiotaomicron, тем самым устраняя некоторые симптомы, напоминающие аутические. Исследователи, сообщившие об этом, также входят в группу Саркиса Мазманяна. Они предполагают, что отсюда может лежать путь к разработке методов пробиотической терапии для людей[136].

Изменения, которые в этих экспериментах приводили к «псевдоаутическому» поведению у мышей, достигались так: беременных матерей этих мышей подвергали воздействию определенного вируса, тем самым как бы воспроизводя аналогичную человеческую ситуацию – заражение будущей матери гриппом, которое, как полагают, способствует развитию аутизма у ее детей. Бактерии, вводимые мышам позже, не привели к исчезновению всех симптомов. Относительная нелюбовь таких зверьков к социальному взаимодействию сохранилась на прежнем уровне и после изменения микробиома. Пессимист мрачно заключил бы, что, используя такой подход, можно создать средство для облегчения каких-то (но не всех) аутических симптомов у какой-то (пока неопределенной) группы аутистов, чьи микробиомы удалось бы изменить определенным образом.

Аутизм, вероятно, представляет собой целый набор расстройств, каждое из которых может иметь не одну причину. Что касается человека, то ученым необходимо продолжать исследования, чтобы установить, какие отличия в кишечной микрофлоре обнаруживаются регулярно (и наблюдается ли вообще такая регулярность отличий). Опубликованный в 2013 году системный обзор уже проведенных экспериментов, касающихся человека, выявил слишком малые объемы выборок, недостаточную стандартизацию и «как правило, низкое методологическое качество работы»[137]. Чтобы прийти хоть к каким-то четким и определенным выводам, замечают авторы обзора, нужны «более широкие исследования более высокого качества». В то же время наверняка будут проводиться тесты пробиотиков – либо организованные по всем правилам и нацеленные на публикацию в научных изданиях, либо персональные тесты, затеянные пациентами в надежде на улучшение самочувствия.

Возможно, их обнадежит одно исследование, где излюбленный аппарат нынешних нейрофизиологов, магнитно-резонансный томограф, использовался для того, чтобы выяснить, можно ли сделать воздействие пробиотиков видимым. Похоже, это удачный обходной маневр: этические ограничения для экспериментов на человеке несколько строже, чем для опытов на мышах. Магнитно-резонансная томография (МРТ) – метод неинвазивный. Он просто говорит: в мозгу что-то происходит. Особенно этот метод подходит, когда требуется выявить усиление притока крови к каким-то участкам мозга; оно означает, что, видимо, в этих областях увеличивается и метаболическая активность. Речь идет просто об информированных догадках, не более того. Но если я читаю, что кто-то объединил в одном исследовании пробиотики и МРТ, мне все-таки хочется узнать подробности. Кирстен Тиллиш из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе на протяжении 12 недель дважды в день давала 12 испытуемым женщинам йогурт, содержащий четыре разновидности живых бактерий. Затем она показывала участницам опыта изображения людей, на лицах которых была злоба или страх, и смотрела, как выглядит мозг женщин в томографе. Выяснилось, что значительное количество малых участков мозга, по-видимому, работает у них менее интенсивно, чем у тех, кто входил в две контрольные группы – одна состояла из женщин, которым давали не подвергавшееся брожению молоко, другим же вообще не давали молочных продуктов. По словам исследователей, число затрагиваемых при этом участков мозга вписывается в картину «ослабления активности зон, принадлежащих к сенсорной мозговой сети»[138].

Итак, в этом небольшом исследовании все-таки удалось выявить изменения в мозгу. Они происходили только у тех, кому давали пробиотики. Отсюда вроде бы следует вывод, что (как и сказано в статье, опубликованной исследователями) пробиотики способны модулировать деятельность мозга. Слово модулировать выбрано с большой осторожностью: оно означает, что какая-то разновидность сигнала каким-то образом меняется в ходе процесса, который мы пока не очень-то понимаем. Пока мы не продвинулись дальше, если говорить о реальных фактах. Если же обратиться к умозрительным гипотезам (о пробиотиках узконаправленного действия, влияющих на настроение или даже способных помочь в предотвращении или лечении депрессии либо других расстройств), то в полученных результатах нет ничего, что позволило бы раз и навсегда перечеркнуть такую возможность. Хотя некоторые результаты опытов на животных выглядят весьма обнадеживающими и перспективными, придется подождать еще несколько лет, прежде чем мы сумеем получить четкую и полезную в практическом смысле информацию, напрямую касающуюся человека.

Тяжелая проблема

Я мог бы рассказать здесь обо всех прочих расстройствах, которые, подобно аутизму, внесены в список недугов, подверженных (возможно) влиянию связей «микробиом – кишечник – мозг». И в каждом случае мы пришли бы к одному и тому же выводу: мы имеем дело с очень многообещающей областью исследований. Так как она совсем недавно начала развиваться по-настоящему, мы кое-что знаем, но не очень много. А понимаем еще меньше.

Не удивительно: ведь мы пытаемся ввести в нашу схему еще один орган, фантастически сложный. Специалисты по философии сознания называют истоки возникновения разума в мозгу тяжелой проблемой, подчеркивая, что мы пока не можем решить ее удовлетворительным образом. Понимание устройства оси «микробиом – кишечник – мозг» является еще одной тяжелой проблемой. Чтобы разобраться во взаимодействиях микробиома и остальных частей суперорганизма, нужно обладать пониманием биологических систем, требующим интеграции многих дисциплин. Волей-неволей мы вынуждены обратиться к нейрофизиологии, которая сама по себе полна удивительных фактов и теорий, причем многие результаты нейрофизиологических исследований пока совершенно непонятны.

Есть и еще одно интересное осложнение: разум способен влиять на тело (а возможно, и наоборот), даже когда, казалось бы, ничего не происходит. Так проявляется (во всевозможных формах) эффект плацебо, имеющий большое значение для медицины. Вот один интригующий пример. Дайте страдающим синдромом раздраженного кишечника таблетку плацебо («пустышку») и сообщите им, что это плацебо. Получается очень хитроумная игра – какой-то двойной блеф. Вместо того чтобы дать некоторым пациентам плацебо и уверить их, что это реальное лекарство, экспериментаторы честно говорят им, что это пустышка, хотя и похожая на таблетки, которые, как показали предшествующие опыты, ослабляют неприятные кишечные симптомы посредством «самоисцеления организма благодаря связи сознания и тела». Эффект плацебо все равно достигался. Пациенты, которых предупредили, что им дают фальшивый препарат, сообщали о вдвое более сильном улучшении состояния (с точки зрения симптомов), чем пациенты из контрольной группы (которым не давали вообще никаких препаратов – ни подлинных, ни фальшивых)[139]. Пока это лишь единичное наблюдение. Но оно интригует, ведь именно такие заболевания всё чаще становятся объектом внимания исследователей микробиома, надеющихся принести облегчение пациентам, добившись понимания воздействия кишечных микробов. А теперь выясняется, что облегчения можно достичь, в сущности, просто говоря пациентам, что они будут чувствовать себя лучше. Полезное напоминание о том, насколько запутанны, должно быть, причинно-следственные цепочки между кишечником, сознанием и собственно мозгом.

Мы продолжаем пытаться как-то увязать их воедино. Однако их можно рассматривать и как куда более сложные взаимодействия. Дело в том, что у микробиома имеется еще один аспект, остающийся пока относительно не изученным. Речь идет о вирусах внутри нас.

Искусство различать мелкие объекты в сплошной массе фрагментов ДНК-последовательностей развивается сейчас очень быстро. В июле 2014 года о новом исследовании массива данных, полученных при анализе образцов человеческого микробиома, стало известно всему миру; оно позволило обнаружить в экскрементах человека неведомый нам прежде бактериальный вирус.

В чем же тут сенсация? Главным образом в том, насколько распространенным он оказался. Его выявили в трех четвертях исследованных проб – из Европы, Кореи и Японии. Выяснилось, что именно ему принадлежит примерно четвертая часть всех вирусных ДНК в микробиомах некоторых людей.

Статья об этом исследовании, проведенном научной группой из Университета Сан-Диего, лишний раз напомнила, как мало мы знаем о нашем микробиоме. Мы неплохо представляем себе, какие грибы живут на человеке и сколько на нем обитает эукариот. За последнее десятилетие мы разгадали много загадок нашей бактериальной популяции. Но сейчас мы лишь начинаем по-настоящему оценивать то, что может оказаться столь же важной, как и бактерии, частью общей картины, – вирусы.

Наша собственная темная материя

Джонатан Свифт, этот великий сатирик, кое-что знал о биологии уже в XVIII столетии. В его стихотворном сатирическом трактате «О поэзии. Рапсодия» имеется обаятельный отрывок, даже ставший популярным детским стишком:

На клеточном уровне эти «более мелкие блохи» – кусочки жизни, которые мы именуем вирусами. У бактерий тоже есть вирусы. Наряду с потоком новой информации о бактериях в научный оборот поступает и более скромный ручеек результатов, которые позволяют нам постепенно осознавать новый сложный слой микробиоты (а значит, и нашего суперорганизма), внося коррективы в наши представления о том, как она себя ведет и как эволюционировала.

Вирусы – скорее паразиты, чем симбионты. Они состоят из маленьких геномов в простенькой оболочке, и для размножения им требуются живые клетки. Вирусы, которые используют для этого бактерии, называются бактериофагами (или просто фагами). Название происходит от греческого phagein («пожирать»), но если вы посмотрите на них под микроскопом, то увидите, что они не едят путем окутывания собой: нет, они внедряются в бактериальные клетки, а потом заставляют их лопаться, едва те наполнятся новыми вирусными частицами.

Подобно клеточной жизни, вирусы присутствуют повсюду и в гораздо большем количестве, чем нам казалось раньше. Недавние открытия, касающиеся числа морских вирусов, заставили пересмотреть оценку их количества в сторону резкого увеличения. Вплоть до конца XX века считалось, что вирусы попадают в море из рек и канализационных стоков. Теперь мы знаем, что в каждом литре океанской воды содержится 100 миллиардов вирусов. А значит, общее число вирусов в биосфере в 10 миллионов раз больше, чем количество звезд в наблюдаемой части Вселенной[140]. Неплохой объем биомассы! Если собрать вирусы из всех океанов, в совокупности они будут весить столько же, сколько 75 миллионов синих китов[141].

В биологии можно применять приблизительное правило: бактериофагов в каждой данной среде обитания примерно в десять раз больше, чем бактериальных клеток. Похоже, это относится и к человеческому кишечнику. Если учесть, скольким бактериям мы даем приют, нетрудно понять, что речь идет, мягко говоря, об очень большом количестве вирусов. Один из первых намеков на их разнообразие появился в 2003 году: в одном-единственном образце человеческого кала выявили более 1300 вирусных генотипов. Большинство из них принадлежало бактериофагам, которых никто никогда раньше не видел.

Сегодня известно, что один грамм фекалий содержит от 10 до 100 миллиардов бактериофагов. Это очередная новая оценка, вынуждающая меня задуматься над тем, каково было ученым в те времена, когда наука стала утверждать, что мир простирается дальше, чем людям казалось прежде. Взять хотя бы открытие геологического «глубокого времени», когда перед жителями Викторианской эпохи, заглянувшими в прошлое, вдруг разверзлась неведомая прежде хронологическая бездна в сотни миллионов лет. Теперь же мы можем после опорожнения кишечника заглянуть в унитаз и подумать о том, что в нем, вероятно, присутствуют миллиарды бактериофагов, которые совсем недавно, всего несколько наших мышечных сокращений назад, поджидали случая размножиться внутри бактерий, обитающих у нас в толстой кишке.

Вирусы перехватывают управление вырабатывающей белки аппаратурой клетки-хозяина, так что рибосомы им не требуются. А значит, не существует вирусной 16S РНК и соответствующего быстрого метода идентификации типов вирусов, имеющихся в образце. Исследователи вынуждены прибегать к более сложным, масштабным и утомительным процедурам, секвенируя миллионы кусков ДНК и пытаясь выяснить, какие из них вирусного происхождения. Поскольку большинство выявляемых сегодня вирусов ученые никогда не наблюдали раньше, работа во многом идет наугад. В ходе некоторых исследований образцы предварительно очищают от бактериальных и человеческих клеток, а также от того, что похоже на невирусные ДНК-цепочки. Затем секвенируют то, что осталось. Вероятно, при этом теряется порядочная часть вирусной ДНК. Как всегда, есть альтернативный путь: запустить умные машины и секвенировать вообще всю ДНК, содержащуюся в образце. Так мы избежим потерь материала, зато доведем до максимума количество последовательностей, соответствия которым неизвестны.

Наши знания о мириадах вирусов (разделяющих с микробами все уголки тела, где те обитают) остаются отрывочными, но они быстро пополняются и расширяются. Простой отбор проб и простое секвенирование дают массу результатов, которые трудно интерпретировать без общего представления об изучаемой популяции. Такое представление должно быть динамическим, поскольку вирусные популяции (так же, как и гены индивидуальных видов вирусов) способны быстро меняться. Сейчас, в начале пути, уже есть указания на то, что наши индивидуальные виромы отличаются даже сильнее, чем бактериальные популяции, которые мы несем в себе и на себе. Пробы, взятые у разных людей, могут давать почти не перекрывающиеся вирусные профили. Может оказаться, что не существует никакого «постоянного вирома» – иными словами, набора вирусов или вирусных генов, которые обычно всегда находятся где-то в нашем организме, какие бы дополнительные формирования ни укрепляли эту армию. Генетические подробности вирусов известны так мало, что некоторые ученые даже заговорили о «биологической темной материи». Концепцию темной, невидимой, необнаруживаемой материи космологи придумали, чтобы как-то объяснить некоторые наблюдаемые во Вселенной гравитационные взаимодействия. Впрочем, вирусная темная материя не является невидимой или необнаруживаемой, просто ее необычайно трудно заметить. Еще одну метафору предложила в 2013 году группа ученых из Брайтонского университета: существует множество «подсознательных» вирусных последовательностей[142]. Обычно они проявляют себя очень слабо и почти не различимы, но при помощи подходящих инструментов их все же можно анализировать. Кроме того, более ранние исследования позволили вывести о таких вирусах несколько общих умозаключений, в которых ученые более или менее уверены. Некоторой ясности удалось добиться при подробнейшем изучении отдельных бактериофагов, особенно тех, что заражают собой все ту же бактерию E. coli – известную любимицу генетиков. Малый размер генома и стремительное размножение вирусов позволяют проводить на них быстрые и иногда сравнительно простые эксперименты. Самая первая полная геномная последовательность, опубликованная еще в 1977 году, представляла собой маленькое замкнутое кольцо ДНК бактериофага phiX174. В нем содержится 5300 нуклеотидных оснований, кодирующих всего 11 белков. Между прочим, в 2003 году тот же крошечный геном удалось соорудить искусственным путем в лаборатории Крейга Вентера. Так что phiX174 уж точно обеспечено место в истории.

Однако нам нужно знать, как и что работает в безбрежном океане вирусов. А для этого мало собрать один-единственный бактериофаг. Незаменимую помощь оказывает здесь современная молекулярная генетика, недавно показавшая, как вирусы, в том числе обитающие в нас постоянно, взаимодействуют с другими организмами.

Вирусы делают гены подвижными

Бактерии и их многочисленные вирусы совместно эволюционируют вот уже миллиарды лет. Каждый бактериофаг умеет распознавать специфическую для себя цель на поверхности бактерии. Обычно он нацелен лишь на один вид бактерий. В бактериальных видах и их вирусах постоянно происходят небольшие изменения, которые влияют на это взаимодействие. Бактериофаг меняется быстрее, чем бактерия, поскольку у него выше скорость размножения, а зачастую и скорость мутации. И в самом деле, вирусы, судя по всему, очень глубоко вовлечены в эволюцию не только бактерий, но и других организмов.

У бактериофагов есть два основных пути использования бактерий. Они могут вторгнуться в клетку, переключить механизмы, которые в ней уже имеются, на производство миллионов своих копий, а когда клетка под их напором лопнет, найти себе другую мишень-жертву. Или же они могут действовать в скрытом режиме: вирусный геном копируется в ДНК клетки-хозяина и проходит репликацию вместе с бактериальной хромосомой каждый раз, когда микроб делится. К плану А вирус возвращается, лишь когда для бактерии наступают тяжелые времена и ее размножение оказывается под угрозой. Тогда происходит массовое размножение вируса, клетка гибнет, и фаг отправляется искать новое временное пристанище. До этого бактерия и бактериофаг мирно сосуществуют. Иными словами, у наших бактериальных симбионтов есть собственные симбионты.

Эта несколько пугающая способность вирусов встраивать свою ДНК в клетку-хозяина оставила следы в геномах всех организмов, которые мы изучили, – не только бактерий, но и эукариот. Ретровирусы (немаловажный класс вирусов, куда входит и ВИЧ) получили такое название, поскольку сохраняют в себе генетическую информацию РНК – молекулярной кузины ДНК, а эту информацию можно копировать на ДНК при помощи фермента, именуемого обратной транскриптазой («ретро» в нашем сознании соотносится с прошлым, с движением вспять, с чем-то «обратным»). Так называемые эндогенные ретровирусы представляют собой фрагменты хромосомной ДНК, скопированные из вирусов, которые обычно несут свои гены на РНК. Подобные фрагменты рассеяны по всему человеческому геному и составляют примерно 8 % общего количества нашей ДНК. Впрочем, некоторые могут иметь не вирусное, а иное происхождение, ибо существует еще один принципиально важный эволюционный механизм, вызывающий появление сходного фрагмента генома.

Как выясняется, многие гены содержат последовательности, которые позволяют им полностью или частично копироваться и затем встраиваться в какой-то другой участок. Эти прыгающие гены, или транспозоны, естественным путем проделывают то, что генные инженеры делают в лаборатории, – перемещают ДНК из одного места в другое, в некоторых случаях при посредничестве РНК, которая затем копируется обратно в ДНК при помощи обратной транскриптазы, прославившейся в истории молекулярной биологии благодаря тому, что в свое время позволила разрушить устоявшуюся «центральную догму», утверждавшую, что генетическая информация всегда движется лишь в одном направлении – от ДНК к РНК и затем к белку. Мы не можем воспроизвести эволюционную историю фрагментов ДНК, однако вполне вероятно, что некоторые ретровирусы появились именно так: фрагмент ДНК копировался в РНК, отделялся и затем оказывался в биосферном генетическом супе в качестве свободно плавающего репликатора.

Все эти передвижения генов и фрагменты, которые в результате образуются, коренным образом изменили представления о биологических видах и их эволюции. Оказалось, что гены перемещаются между организмами с гораздо большей легкостью и гораздо чаще, чем нам казалось.

Подобные генетические обмены начались еще на заре эволюции у бактерий и их многочисленных вирусов. Эти процессы (обмены между бактериями, между вирусами, между бактериями и вирусами) происходят до сих пор. Вот почему вполне обоснованно считать содержимое толстой кишки единым генетическим варевом. При столь бурном обмене генами уже не так важно, какие конкретные объекты (бактерии или вирусы) присутствуют в смеси.

Ищите и обрящете

Сегодня мы обнаруживаем вирусы (свободные или находящиеся внутри генетических наборов других клеток) повсюду, куда ни взглянем. Из вирома наверняка удастся извлечь гораздо больше информации, чем из микробиома. Уже сейчас понятно, что эти примитивнейшие участники экосистемы поддерживают немаловажные взаимодействия с остальными ее компонентами. Это не значит, что нет вирусов, которые просто проникали бы в нам в организм и проходили сквозь его системы, ничего особенного не совершив. Одно из первых исследований в этой области, проведенное в 2006 году, показало, что в каждом грамме проанализированных человеческих фекалий содержится миллиард РНК-вирусов[143]. Впрочем, большинство из них принадлежало не к числу долговременных жильцов кишечника, а к числу вирусов растительного происхождения, лишь проходящих через организм. Обильнее всего в этой пробе оказался представлен так называемый «вирус слабой крапчатости перца», причем он сохранил инфекционные свойства. Представьте: вы съедаете салат, ваша пищеварительная система обрабатывает поступившую в нее растительность, и на выходе обнаруживается целехонький вирус, по-прежнему способный вызывать болезнь (в данном случае – у растений). Невинный вирус? Не обязательно. Дальнейшие исследования заставляют предположить, что этот вирус вызывает лихорадку и боли в брюшной полости, так что реакция на острое мясо может на самом деле быть реакцией на вирус растительного происхождения[144].

Если данный растительный вирус действительно вызывает у едока дискомфорт, то это, по-видимому, проявление простого иммунного отклика. Долговременные обитатели нашей микробиоты постоянно вовлечены в гораздо более изощренную систему биокомпромиссов. Подобное можно выявить и на других биологических уровнях.

Как вирусы, так и бактерии пытаются блюсти собственные интересы, в самом узком смысле меняясь так, чтобы максимизировать свои шансы на выживание и успешное размножение. Иногда это приводит к конкуренции, иногда к кооперации. В особых случаях могут затрагиваться наши собственные интересы, принося нам пользу или вред.

К примеру, вирусы часто перемещают гены от одной бактерии к другой. Есть убедительные доказательства того, что так переносятся между различными штаммами гены устойчивости к антибиотикам.

Дэвид Прайд из Стэнфордского университета, одним из первых исследовавший на данный предмет человеческую слюну (в одном миллилитре нередко содержится около 100 миллионов вирусных частиц), показал, что бактериофаги здесь обладают необычно высокой долей генов невосприимчивости к антибиотикам[145]. Как он предполагает, эти фаги служат своего рода хранилищем для таких генов, поскольку полдюжины добровольцев, предоставивших ему образцы собственной слюны, в последнее время не принимали никаких антибиотиков.

Связь между бактериофагами и устойчивостью к антибиотикам подтверждается опытами на мышах. Соберите мышиный помет до и после введения грызунам антибиотиков. Затем секвенируйте все бактериофаговые ДНК, какие сумеете найти. Оказывается, антибиотики вызывают формирование бактериофаговых геномов, обогащенных генами устойчивости к антибиотикам. Способность мельчайших организмов, находящихся под давлением жесткого отбора, обмениваться генами напоминает проявление разума. Есть в этом что-то жутковатое и сверхъестественное. Геномы бактериофагов после лечения обогащены генами, которые помогают бактериям сопротивляться воздействию введенных лекарств. Что еще удивительнее – в таких геномах обнаруживаются гены, способствующие устойчивости к воздействию антибиотиков, с которыми эти мыши (и их кишечные микробиомы) на самом деле никогда не сталкивались.

Похоже, теперь мы можем по-новому отнестись к изощренным реакциям микробиоты на наши собственные простенькие антибактериальные средства. Это подтверждается еще одной недавней находкой. Обнаружилось, что прием лекарственных препаратов может укреплять сети обмена генами между бактериями и фагами, затрагивая целый ряд других генов, влияющих на рост бактерий и колонизацию ими организма-хозяина. Складывается впечатление, что бактерия, подвергшаяся атаке антибиотика, устраивает набеги на геномы бактериофагов в поисках средств защиты. Иными словами, она использует фаги как своего рода хранилища генов, откуда черпает материал, чтобы ее питание и метаболизм становились эффективнее[146].

С другой стороны, некоторые бактериофаги сами могут являться сложнейшими орудиями для нападения на бактерий. С самого открытия бактериофагов ученые время от времени предпринимают попытки использовать их как антибактериальных агентов. С приходом антибиотиков эти усилия постепенно сошли на нет, но интерес к таким исследованиям вновь разгорается в наши дни, когда невосприимчивость бактерий к антибиотикам стала распространенным явлением.

Между тем бактерии всю свою эволюционную историю подвергались воздействию бактериофагов. Наши собственные внутренние договоры с бактериями используют этот факт. Самое любопытное на данный момент открытие, касающееся фагов в нашем кишечнике, дает представление о том, где они стремятся концентрироваться. Оказывается, их гораздо больше в слизи, покрывающей эпителий кишечника, чем где-либо еще. Подробные исследования вирусных геномов объясняют причину. Дело в том, что бактериофаги способны связываться с компонентами слизи.

Обитающие здесь фаги мирно сосуществуют с бактериальным штаммом-хозяином. Они размножаются вместе с бактерией, встраиваясь в ее геном, при этом атакуют те бактерии, которые конкурируют с хозяином. Это выглядит как ингибирование бактериальной колонизации поверхности, покрытой слизью[147]. Простые эксперименты с единичным штаммом бактериофага подтверждают эту идею. Возможно, данный эффект удастся применить для изменения состава бактериальных популяций. В белках бактериофагов имеются участки, постоянно меняющиеся из-за мутаций бактериофаговых генов, и состав слизи быстро обновляется. Так конкуренция между фагами и бактериальными штаммами привела к возникновению (в ходе их совместной эволюции) ниши, помогающей усиливать способность организма-хозяина (то есть, в данном случае, человека) держать свои бактерии в узде.

Ученые получают все больше данных, свидетельствующих о том, что фаги могут вовлекаться в соперничество между бактериями. Вот один пример. Enterococcus faecalis – широко распространенная кишечная бактерия с весьма многообразными штаммами. Подобно другим бактериям, она может встраивать фаги в свой геном. Штаммы, населенные фагами, выбрасывают их наружу, чтобы сокращать численность конкурентов (при колонизации безмикробных мышей). Совместная работа с фагами дает бактериям конкурентное преимущество при монополизировании богатой питательными веществами среды, где они внезапно оказались[148].

Подобного рода взаимодействия между популяциями и субпопуляциями бактерий и бактериофагов, по-видимому, постоянно происходят в кишечнике, особенно в толстой кишке, где плотность населения особенно высока. Большинство таких взаимодействий до самого последнего времени оставалось непостижимым. Как показывает открытие одного совершенно нового для нас, но вездесущего бактериофага, мы пока не знаем всех фагов, которые могут находиться в микробиоме, не говоря уж об их функциях.

Этот свежеоткрытый бактериофаг, привлекший внимание ученых всего мира в 2014 году, удалось идентифицировать, прочесывая ДНК-последовательности в поисках вирусов при помощи новой компьютерной методики. Эта хитроумная программа отмечала ДНК-фрагменты с высокой вероятностью того, что они имеют вирусное происхождение, а затем объединяла их при помощи перекрывающихся участков последовательности. Так удалось собрать новый, неизвестный прежде бактериофаговый геном. Однако бактериофаг без бактерии – лишь бездомный кусок ДНК, прячущийся в белковой оболочке. Данный анализ показал также, с какими типами бактериальной ДНК обычно появляются эти фрагменты бактериофага.

Это позволило исследователям предположить, что их новый фаг (названный crAssphage, от cross-assembly – «перекрестная сборка»; так именуется компьютерная методика, позволившая выявить его геном) инфицирует собой какой-то из видов Bacteroides – одного из бактериальных родов, обычно в изобилии представленных среди кишечной микрофлоры и играющих немалую роль при исследовании ожирения. Таким путем можно было бы показать, что какой-то фаг, воздействующий на целый ряд Bacteroides или даже позволяющий им приобретать новые гены, непременно должен участвовать во всевозможных метаболических и иммунных процессах, имеющих стратегическое значение для человеческого организма.

Эволюция продолжается – в вашем собственном кишечнике

Четко вписать вирусы (в том числе и бактериофаги) в общую картину человеческого микробиома – задача для ученых будущего. Предварительные изыскания показывают, какая огромная работа им предстоит.

Однако если даровать вирусам статус живых существ, то можно считать, что виромные исследования уже сейчас выявили еще одну удивительную вещь: в нашем кишечнике идет эволюция и возникают новые виды. Пионерские исследования в этой области, проводимые под руководством Сэмюэла Майнора – постдока из лаборатории Фредерика Бушмана (Пенсильванский университет), включали в себя и некоторые попытки оценить, насколько стабильным может быть виром отдельного человека. Для этого в течение 2,5 лет исследовали состав кала одного добровольца.

Регулярный ДНК-анализ вирусных генов показал, что большинство типов вирусов, населявших кишечник испытуемого в начале эксперимента, пребывало там и 30 месяцев спустя. И хотя вирусы стремительно размножаются и быстро мутируют, большинство из них остались в общем-то примерно такими же. Большинство, но не все. Одно семейство вирусов, Microviridae, представители которого используют короткий однонитевой фрагмент ДНК для передачи своих генов, мутировало чаще других, и его ДНК-последовательность за эти 2,5 года изменилась на целых 4 %. Некоторые из уже известных нам видов Microviridae отличаются по своим генам на 3 %, так что можно предположить, что здесь имеет место процесс, аналогичный видообразованию. Интересующимся биологией есть над чем поразмыслить. Возникновение новых видов, великий феномен, над которым столько лет бился Дарвин, идет у нас внутри! Новые виды, пусть и мельчайшие из возможных, все время появляются в вашем кишечнике, а возможно, и на других микробиомных участках[149].

Стремительная эволюция на этом уровне идет на протяжении всего существования человечества, а началась она гораздо раньше, чем появился человек. Темпы нашей собственной эволюции куда скромнее. Порой высказывают мнение, что она и вовсе остановилась. Но человек – единственное существо, которое использует культурную эволюцию как силу, меняющую и природный, и социальный мир. Как мы уже видели, она вносит существенные (и незапланированные) изменения в наш микробиом. А если мы начнем намеренно его менять? Удастся ли нам его усовершенствовать? Пора подумать над тем, куда культурно-цивилизационная эволюция заведет наш суперорганизм в будущем.

То, как складывается и поддерживается в равновесии человеческий микробиом, уже само по себе словно бы готовит его к эпохальным переменам. Он эволюционировал вместе с нами. Подобно другим организмам, дающим пристанище микробам, в ходе эволюции мы постепенно выработали способы поощрения нужных нам микробов (чтобы те становились нашими колонистами) и отторжения всех остальных. С тех пор как мы начали есть продукты брожения, на человеческий микробиом оказывает влияние культура (в обоих смыслах этого слова). За последние 100 лет с приходом бытовой гигиены, современных диет, кесаревых сечений и массового употребления антибиотиков наше культурное воздействие на наш же микробиом (зачастую непреднамеренное) резко усилилось.

Теперь мы подготовлены к тому, чтобы применять более информированный подход. Он должен прийти на смену неразборчивым атакам, которые мы предпринимали «по четким медицинским показаниям», и непредумышленным воздействиям, которые на микробиом оказывали наши пищевые пристрастия. Нам предстоит долгий путь. Мы – словно древние земледельцы, только что открывшие подсечно-огневой метод и размышляющие, как выращивать удобные и совершенные сорта. Впрочем, представляется вполне логичным, что накопление знаний о микробиоме должно в конечном счете привести к разработке способов его усовершенствования. И на сей раз решать, что считать усовершенствованием, будем мы, а не микробы.

Лучше отдавать, чем получать: фекальная трансплантация

Самый грубый (во многих смыслах) подход – предоставить человеку микробиоту, в которой он нуждается, путем ее пересадки целиком. Некоторые кишечные заболевания сегодня лечат именно таким способом. Это, по крайней мере, дает ученым некую точку отсчета: на подобную процедуру соглашаешься, когда толком не знаешь заранее, о чем речь. Метод подразумевает использование донорского микробиома в виде фекалий, поэтому вызывает смешанные чувства. Дерьмо нас и отталкивает, и чем-то завораживает[150].

Что ж, это и в самом деле отчаянная мера. Но сия грубая процедура все-таки способна принести кое-какую пользу. Иногда она может служить подходящим методом лечения, когда против микробов нашего организма ведется настоящая химическая война. Явную пользу от освежения содержимого толстой кишки при помощи чужих фекалий получают те пациенты, в кишечнике которых слишком активно плодится широко распространенная бактерия Clostridium difficile. Это может быть вызвано приемом антибиотика, направленного на борьбу с каким-то другим заболеванием: антибиотики уничтожают смешанную популяцию микробов, конкурировавшую с C. difficile и поддерживавшую количество представителей этого вида на терпимом уровне. В этом смысле мы имеем здесь дело с оппортунистической (условно-патогенной) инфекцией, как называют ее врачи.

Хроническое заражение толстой кишки бактериями C. difficile – вещь страшная. Пациент страдает от болезненных колик, тошноты, обезвоживания, зловонной диареи. Следует быстрая потеря веса, а в особо серьезных случаях (у тех, кому достались худшие штаммы бактерии) кишечное воспаление может стать фатальным.

Нормальные фекалии славятся отсутствием этой бактерии, и лечение заражения C. difficile при помощи содержимого хорошо функционирующего чужого кишечника – идея неновая. Специалисты ссылаются на всевозможные исторические прецеденты, вплоть до китайского чая из нечистот, применявшегося 7 столетий назад. Но метод не прижился: первая современная публикация о его использовании датируются 1958 годом[151]. Подобный подход применяли также в ветеринарии для лечения лошадей с проблемами пищеварения и коров, страдающих маститом. Сторонники метода отмечают, что многие виды, от слонов до шимпанзе, поедают кал друг друга. Лабораторные мыши именно таким манером делятся микробиомами, если только экспериментатор не примет особых мер для борьбы с этой традиционной мышиной копрофагией. Похоже, отказ от пожирания фекалий собратьев по виду – еще одна черта, отличающая человека от большинства других млекопитающих. Однако недавние открытия выявили сложность устройства нашего кишечного микробиома; при этом врачам очень часто не удается вылечить пациентов с повышенным содержанием C. difficile. Всё это и привело к наступлению новой эры экспериментов с экскрементами.

Процедура проста и (как свидетельствуют доктора, проводящие ее) довольно неприятна для тех, кто ею занимается. Можно представлять ее себе как трансплантацию сложной экосистемы во всей совокупности, но это непервая мысль, которая приходит в голову, когда вы берете дерьмо здорового донора, разжижаете в блендере и затем отправляете в толстую кишку реципиента при помощи назогастральной трубки, клизмы или колоноскопа (в зависимости от того, кто делает пересадку)[152]. Есть и альтернатива: например, заключить пересаживаемый материал в желатиновые капсулы, которые можно глотать, однако следует как-то гарантировать, что они пройдут через желудок (убивающий многих микробов) и достигнут своего пункта назначения – толстого кишечника. Количества пересаживаемого материала не очень малы. Обычно при такой процедуре используется содержимое полудюжины шприцев на 50 мл. По предварительным данным одного исследования, замороженный материал в капсулах, которые можно глотать, вроде бы дает многообещающие результаты[153].

Впрочем, основная часть данных пока добывается другими, более грубыми методами. При всей своей неаппетитности процедура, похоже, и в самом деле работает. Точные цифры получить трудно, поскольку сочетание нужных факторов – желания прославиться, простоты метода, непрошибаемой мотивации (в виде чрезвычайно некомфортного кишечного заболевания) – случается довольно редко. Впрочем, кое-кто даже решается испытать эту методику дома, как легко убедиться, набрав соответствующий запрос в YouTube. Для проведения такой процедуры в домашних условиях требуются латексные перчатки, кухонное ситечко, блендер, соляной раствор, клизмы, а также (полагаем мы) большое количество дезинфектанта. Всякий согласится, что донорство такого материала лучше осуществлять под медицинским контролем, при соблюдении стандартной методики. Так можно избежать риска заразиться от необследованного донора гепатитом или даже ВИЧ. Но пока спрос в этой сфере куда выше предложения. Положение может перемениться: сейчас появляется все больше коммерческих поставщиков таких услуг. Однако фекальные трансплантаты – непростой объект для государственной системы регулирования, вообще-то созданной для работы с лекарствами или пищевыми продуктами, а не с материалами, которые предназначены для использования в медицинских целях, но которые в привычной классификации попадают лишь в графу «другое»[154].

Между тем в медицинских журналах появляются все новые и новые сообщения об испытаниях, в ходе которых удалось добиться весьма благотворных результатов для пациентов с острым заражением C. difficile, не поддающимся лечению иными способами. У подавляющего большинства (целых 90 %) реципиентов трансплантата, которых лечили от заражения C. difficile, быстро улучшилось состояние здоровья, и эффект от лечения зачастую оказывался долговременным. Одно такое исследование, в 2013 году проводившееся в Голландии, даже пришлось прекратить: группа, получавшая фекальный материал, чувствовала себя настолько лучше, чем пациенты с заражением C. difficile, которым давали антибиотик ванкомицин, что экспериментаторы сочли неэтичным продолжать опыты с контрольной группой (не получавшей фекалий)[155]. В одной из более детальных работ позже удалось показать, что при использовании подобной методики состав микробиомного сообщества в кишечнике становится похожим на донорский и такие трансформации обычно стабильны[156].

Как правило, существует мало (или не существует вовсе никаких) свидетельств того, что подобные трансплантаты приносят хоть какую-то пользу при лечении других заболеваний, предлагавшихся в качестве возможных объектов для применения такой методики. Впрочем, некоторые испытания сейчас ведутся. В список недугов, для которых уже опубликованы данные предварительных испытаний или анализа серии случаев, входят, в частности, синдром раздраженного кишечника, хронический запор, язвенный колит, болезнь Крона, метаболический синдром (синдром резистентности к инсулину), синдром хронической усталости, рассеянный склероз, аутизм. Воспалительные кишечные расстройства и в самом деле кажутся подходящими кандидатами для такого лечения, но что касается остальных, то тут пока не прослеживается особой перспективы[157].

Среди пациентов велик спрос на эту процедуру, так что в дальнейшем она будет наверняка применяться шире. Появляются поставщики трансплантата, проверяющие и хранящие донорский материал, высылаемый врачам по запросу. В США среди таких поставщиков – некоммерческая организация OpenBiome, финансируемая группой ученых из Массачусетского технологического института, которых очень впечатлили результаты фекальной трансплантации, проведенной их другу[158].

Впрочем, при более недоброжелательном рассмотрении этот метод кажется каким-то глупым или, выражаясь мягче, порождением невежества: это как пытаться улучшить состояние пораженного болезнью, угнетенного кустарника, подсадив к нему в один прием целый тропический лес. Вероятно, существенного продвижения удастся достигнуть, когда мы научимся более разумно подходить к выращиванию наших микробных садов. Многие убеждены, что такое возможно уже сейчас. Достаточно лишь несколько менее прямым путем вводить в себя нужных микробов. Речь идет о поедании пробиотиков. Но хватает ли нам знаний, чтобы с уверенностью сказать: пробиотики приносят большую пользу?

От неаппетитного к аппетитному

Цель использования пробиотиков – тонкая настройка микробиома, которая начинается при поглощении пищи, а не при ее извержении. Согласитесь: это явно более привлекательный метод. Существует великое множество пробиотических продуктов. Обычно в составе каждого – лишь одна или несколько разновидностей микробов. Уже сейчас такие продукты служат основой целой отрасли промышленности, ежегодный оборот которой по всему миру достигает миллиардов долларов[159]. У этой идеи есть своя история, но резкий рост популярности таких методик произошел благодаря современным исследованиям микробиома. Супермаркеты и магазины здорового питания предлагают массу разнообразнейших пробиотиков. Те, кто серьезно относится к своему здоровью, убеждены: хорошие бактерии помогают сохранить хорошее самочувствие. Но что конкретно делают пробиотики? Можно ли применять их в более узких целях, для выполнения задач, оптимизированных под конкретного потребителя?

Мы знаем, что по крайней мере в одной области пробиотики действуют и если уж не являются незаменимыми, то явно оказывают благотворное влияние на человека. Материнское молоко обеспечивает микробами младенца, который им питается; это означает, что оно – по сути первый пробиотик в нашей жизни. Собственно, оно содержит еще и пищу для бактерий, будущих «колонизаторов» кишечника новорожденного (мы обсуждали это в главе 5), а значит, это одновременно и пробиотик, и пребиотик (таким термином называют пищевые продукты, способствующие росту бактерий, но при этом не снабжающие нас реальными микроорганизмами, выращенными в них специально, хотя, конечно, какие-то микроорганизмы могут в них случайно оказаться).

Можно присовокупить этот факт к плюсам грудного вскармливания: и без того известно, что оно, как правило, предпочтительнее искусственного. Но оценка роли пробиотиков после этой стадии жизни не столь проста и прямолинейна. Если много горячих сторонников непосредственного введения человеку нужных бактерий как для укрепления здоровья в целом, так и для профилактики или лечения какого-то определенного заболевания. Зачастую, хоть и не всегда, такие энтузиасты предлагают вам что-нибудь у них приобрести. Крупные компании, продвигающие пробиотики (скажем, Danone), еще и активно поддерживают микробиомные исследования, особенно если в этих работах задействованы пробиотики. Это не обязательно приводит к искажению результатов изысканий, но компании, естественно, питают надежду, что некоторые результаты можно будет истолковать так, чтобы удалось продать побольше соответствующего товара.

Такая поддержка у многих вызывает скептицизм. Кроме того, существуют пессимисты, которые только рады опровергнуть любые заявления о пользе пробиотиков. Это долгая история, в доводах спорящих непросто разобраться, но следует иметь в виду, что апологеты пробиотиков часто придают слишком большое значение тому факту, что на их стороне сила традиций. Потребление продуктов брожения, несомненно, очень широко распространено: человек питался ими издавна, а во многих регионах современного мира питается ими до сих пор. Из этого многие делают вывод, будто они вносят существенный вклад в наш рацион и вклад этот – микробы. А значит, снижение потребления таких продуктов – еще одно безжалостное покушение современного образа жизни на нашу микробиоту. Полагают, что потребление большего количества пробиотиков исцелит наш микробиом (или, возможно, кишечник) благодаря восстановлению какого-то «баланса»[160].

Современный образ жизни действительно ведет постоянную атаку на наш микробиом, но к этому, вероятно, не имеет отношения слишком малое потребление квашеной капусты или йогурта. Немногие дожившие до наших дней представители цивилизации охотников и собирателей не едят продуктов брожения (как, вероятно, не ели этих продуктов и их многочисленные предки)[161]. Всякий, кому захочется вырастить у себя древний микробиом, должен будет пойти до конца, то есть обратиться к настоящей палеолитической диете[162]. Как только человечество стало добывать пищу, развивая сельское хозяйство, земледельческим обществам пришлось искать способы хранения пищи, не дающие ей портиться (скажем, после сбора урожая) в среде, где повсюду кишат микробы. Самый лучший (а часто и единственный) способ – гарантировать, чтобы пищу колонизировали микробы, которые изменят ее, но так, чтобы она при этом осталась съедобной. Продукты вроде сыра, кимчхи, доса[163], соевого творога не только вкусны (иногда это суждение можно вынести без всяких раздумий, иногда – нет); они хранятся дольше, чем их неферментированные эквиваленты. Рацион человека в современном индустриальном обществе содержит меньше продуктов брожения просто-напросто благодаря тому, что мы успели изобрести консервирование и замораживание. Приносят ли определенные пробиотики какую-то другую пользу, лучше решать при помощи исследований, которые будут опираться на то, что нам теперь известно о микробиоме, а не на какие-то бездоказательные обобщения, основанные лишь на том факте, что в прошлом, видите ли, много народу ели такие продукты.

В большинстве случаев проведено слишком мало исследований, чтобы с уверенностью выносить суждения о безусловной пользе или безусловном вреде подобных продуктов. Эксперименты с пробиотиками дают кое-какие впечатляющие результаты, однако на основании этих данных пока не удается выстроить убедительное доказательство полезности регулярного использования таких продуктов для поддержания здорового состояния микробиома. Не удается даже определить, какие виды продуктов в этом смысле наиболее перспективны.

Бактерии для «здорового румянца»?

А вот открытие из тех, что сразу отправляют читателя в магазин здорового питания: «Недавно показано, что добавление пробиотических бактерий в корм пожилых мышей быстро возвращает им юную живость, характеризуемую толстой глянцевитой кожей, пышной шерстью, а также улучшением репродуктивной функции». Звучит неплохо. Можно мне немного вашего средства?

Но это не рекламное объявление, а цитата из аннотации научной статьи[164]. Ведущий автор, Сьюзен Эрдман из Массачусетского технологического института – самый страстный адепт пробиотиков из всех, каких мне доводилось встречать в научной среде. Впрочем, ее вера в их возможности основана на проводившихся ею многолетних исследованиях воспалительных реакций и онкологических заболеваний. В процессе этих работ вырос ее интерес к изучению воздействия бактерий на иммунные клетки и появилась серия экспериментов, в ходе которых мышей кормили йогуртом с добавлением хорошо известного штамма пробиотических бактерий – Lactobacillus reuteri.

Результаты оказались поразительными. По сравнению с мышами, придерживавшимися обычной лабораторной диеты, едоки пробиотиков, можно сказать, демонстрировали «здоровый румянец», то есть более пушистый и блестящий мех. Когда экспериментаторы обрили спинку некоторым мышам, у пробиотической группы снова полностью отрос мех, а каждый зверек из контрольной группы по-прежнему щеголял проплешиной. Этим видимым эффектам сопутствовали другие изменения, в том числе утолщение кожи и слизистых оболочек, а также улучшение в механизмах контроля воспалительных процессов. Эти воздействия оказались слабыми: пробиотик не проявил очень уж заметного влияния на микробную экологию. Однако, как подытоживает Эрдман, он всё же «перепрограммирует весь организм своего хозяина». Рассказывая о своих экспериментах на конференции в британском Кембридже, Эрдман показывала множество фотографий мышей. Зверьки выглядели до отвращения здоровыми. Всем явно хотелось получить ответ на один вопрос не очень-то научного свойства, так что во время перерыва, когда пили кофе, к ней выстроилась небольшая очередь желающих узнать: сама-то она принимает L. reuteri? – Принимает, принимает.

Подозреваю, что и я принимал бы, доведись мне делать подобные эксперименты. Результаты их показались еще более убедительными, когда один важный класс Т-лимфоцитов, взятых у мышей, которых кормили пробиотиком, ввели мышам с нормальным рационом, но без собственных лимфоцитов. Мыши отреагировали так, словно получили пользу от пробиотика (который они на самом деле не принимали), – таким же утолщением кожи и более блестящим мехом.

Какой вывод из этого следует? Мышам, похоже, действительно идет на пользу этот подробно описанный пробиотик. С другой стороны, работу проводили в лаборатории, где отлично разбирались во всевозможных методах молекулярного и клеточного анализа, необходимых для того, чтобы получить более четкую картину причин этих эффектов. Дополнительные эксперименты позволили предположить, что ключевую роль здесь играет целый ряд взаимосвязанных механизмов контроля иммунной системы и гормональной регуляции (в том числе и регуляции содержания окситоцина). Возможно, данная система лишь при помощи этой бактерии достигает состояния, благодаря которому мыши становятся здоровее именно по таким (вполне зримым, что для нас весьма удобно) параметрам? Думаю, все-таки нет. Будет ли эта штука работать у человека? Мы пока не знаем. А если вы уже и без того сравнительно здоровы, может ли она как-то изменить ваше самочувствие? Опять же пока неизвестно.

И тут возникает серьезный вопрос. Удачная ли это вообще мысль – экспериментировать с L. reuteri, которая продается чуть ли не во всех лавочках здорового питания? (Иногда в виде средства Cardioviva, которое якобы снижает содержание холестерина, тем самым помогая сердечникам. Так что штамм, похоже, довольно-таки гибкий.) Не уверен. У многих людей (вероятно, у большинства) L. reuteri и без того содержится в кишечнике. Это его обычный житель. Данная бактерия имеется даже в материнском молоке, а значит, новорожденные получают первую ее дозу естественным путем. Пользователи пробиотических капсул размещают в Сети восторженные отзывы, но обычно сообщают лишь, что прием этого средства способствует пищеварению и регулярному опорожнению кишечника. Ни единого упоминания о невероятно привлекательной коже и роскошной шевелюре! У меня, к счастью, и так наблюдается регулярный стул, так что пока я, пожалуй, воздержусь от приема этого средства.

Впрочем, связь с такими впечатляющими результатами (пусть и полученными лишь в ходе опытов на мышах) все-таки выделяет L. reuteri среди других пробиотиков. Как и то, что данный пробиотик можно принимать в виде капсулы, которая защищает его во время путешествия через желудок. Как и то, что средство, вероятно, содержит именно тот штамм, который указан на этикетке.

Не все пробиотики таковы. Большинство подобных продуктов, имеющихся на рынке, просто создают некое общее впечатление. Зайдите на сайт крупного производителя таких продуктов, сбываемых в огромных количествах (того же Danone), и вы увидите массу заявлений о том, что хорошее пищеварение, микробный «баланс» и «иммунное здоровье» могут достигаться путем регулярного приема йогурта Actimel, но реальной науки вы там почти не найдете. Возможно, это связано с судебным иском, предъявленным компании вскоре после запуска Actimel в широкий оборот: она рискнула сделать более конкретные заявления, подвергшиеся массированной критике. Теперь она предпочитает сухо уведомлять вас: продаваемое средство содержит патентованную живую культуру Lactobacillus casei в придачу к обычным йогуртопроизводящим бактериям Lactobacillus delbrueckii и Streptococcus thermophilus. Две последние вы можете получить из почти любого потребляемого вами «живого» йогурта. В сущности, товар продается дороже, поскольку в нем содержится широко разрекламированная бактерия. Но оправдывают ли повышение цены те дополнительные преимущества, которые бактерия якобы дает? Меня пока не убедили.

Ситуация вполне типична для пробиотиков, имеющихся сегодня в широкой продаже. В большинстве из них по-прежнему используется лишь небольшое число штаммов, полученных еще до того, как мы существенно расширили свои знания о микробиоме. Отбор этих штаммов проводился еще в 1930-е годы или даже в начале 1900-х, когда Илья Мечников развивал свои теории. Почти все они – Lactobacilli или Bifidobacteria. Эти бактерии обычно не очень-то представлены в кишечнике. Впрочем, те, что там все-таки есть, предпочитают жить на поверхности его слизистой оболочки, так что вполне возможно, что они оказывают более сильное влияние на иммунную регуляцию, чем можно предположить по их процентной доле в микробиоме.

Долгая история их применения как бы заверяет нас, что вреда они нам не причиняют. К сожалению, мало что свидетельствует об их пользе. Промышленности они по душе, поскольку легко культивируются, хорошо себя чувствуют в кислотных продуктах вроде йогурта и не очень повреждаются в процессе усвоения пищи. А вот благотворно ли они действуют на нашу пищеварительную систему – вопрос отдельный. Возможно, вы получите такую же пользу, избрав «дружественную для микробиома» диету. Эта довольно простая штука напоминает один из вариантов пресловутой «здоровой диеты», о которой нам уже все уши прожужжали. Хотя придерживаться этих рекомендаций не так-то просто: следует избегать продуктов, подвергшихся технологической обработке (стерилизации, пастеризации и т. п.), не употреблять слишком много мяса, однако стараться есть побольше свежих фруктов и овощей. Некоторые из них, в том числе зелень, бобовые и артишоки, могут оказаться особенно эффективными для поддержания микробиома в нормальном рабочем состоянии. Возможно, для этого нужно стараться регулярно употреблять и какие-то ферментированные продукты – неважно, йогурт, сыр, кимчхи или квашеную капусту.

Пока же мы ждем новых исследований других видов бактерий, которые могут служить пробиотиками. Мы уже представляем себе, сколько видов живет в нашем кишечном тракте. Наверняка в качестве пробиотиков годится еще много различных видов бактерий, если только их можно культивировать искусственно. Следует проводить тщательные испытания. Вполне очевидно, что эти тесты должны быть достаточно представительными, чтобы удалось выявить любой положительный эффект и при этом опираться на данные по корректно подобранным контрольным группам. Однако следует обращать особое внимание на то, что именно тестируется.

Удачный пример здесь – один пробиотик, который действительно приносит отлично задокументированную пользу. В книге «Микробы хорошие и плохие» Джессика Снайдер Сакс справедливо отмечает коммерчески успешный штамм Lactobacillus rhamnosus, впервые выделенный из образцов биоматериала человеческого кишечника в 1985 году. Штамм называют L. rhamnosus GG – в честь его двух первооткрывателей, Шервуда Горбаха и Барри Голдина из Университета Тафтса, которые надеялись, что бактериальный изолят, полученный из кишечника, может стать более подходящим источником пробиотиков, нежели штаммы, имеющиеся в молочных продуктах. Так оно и вышло: новый изолят оказался эффективным колонизатором и полезным подспорьем при профилактике диареи и воспаления, вызываемых гастроэнтеритом. Сакс, писавшая свою книгу в 2007 году, считала, что это «наиболее тщательно изученный из современных пробиотиков». Разумеется, данный факт не преминули использовать в рекламной кампании торговцы соответствующим пробиотическим средством, получившим название Culturelle.

Бактерии полны сюрпризов. В 2009 году Матти Канкайнен и его коллеги по Хельсинкскому университету сравнивали геном этого штамма с геномами похожих бактерий. Они обнаружили, что Lactobacillus rhamnosus GG несет в себе неожиданный кластер генов, помогающий этой бактерии выращивать длинные тонкие отростки, торчащие наружу из ее клеточной стенки[165]. Эти «пили» (фимбрии, ворсинки), состоящие главным образом из белка и адгезионных молекул на конце, раньше наблюдали только у патогенных бактериальных штаммов. Такие отростки помогают бактериям заражать организм. Эксперименты с L. rhamnosus GG позволяют предположить, что фимбрии помогают микробам прикрепляться к слизи кишечника и стимулировать иммунную систему организма-хозяина. Теперь мы знаем и то, что существуют мутанты, не создающие ворсинок, и этих мутантов довольно легко «вырубить». Так что поставщики коммерческих продуктов должны предварительно проверять их, чтобы установить, нет ли у бактерий, которых они выращивают, этих важнейших довесков; а если есть, то переживут ли они обработку в пищеварительной системе. Их структуру и свойства продолжают выяснять. Возможно, когда-нибудь нам вообще предложат продукт, содержащий очищенные компоненты самих ворсинок.

Оптимальный пробиотик трудно выявить еще и из-за того, что его потенциальные преимущества скорее всего будут создаваться комбинациями различных бактерий. Предвестники пробиотиков будущего существуют уже сейчас. Их применяют для домашней живности, особенно для кур. Работы по профилактике заражения кур микроорганизмами Salmonella (такая профилактика помогает эффективнее оберегать яйца от колонизации этими бактериями) позволяют предположить, что, побуждая другие бактерии (обычно имеющиеся у кур) заселять кишечник цыплят, мы тем самым помогаем остановить виды, которые запускают процесс пищевого отравления. Результат – PREEMPT™, средство, содержащее 29 бактериальных штаммов и лицензированное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1998 году как профилактический препарат для только что вылупившихся цыплят. Можно давать им гранулы, можно даже опрыскивать их этим бактериальным супом; при любом варианте обработки их кишечник заселят здоровые бактерии, а не вредоносные.

Некоторые компании разрабатывают схожие препараты для других сельскохозяйственных животных и не видят причин, почему бы этот принцип не применить и к людям. Эндрю Серазин из американской биотехнологической компании Matatu рекомендует представлять микробиом как «своего рода компьютерную программу», которой можно делать апгрейд и ставить патчи. Первые колонисты-бактерии, поселяющиеся в кишечнике новорожденного младенца, являются, по его словам, «ресурсом развития». А значит, возникает серьезный вопрос: можно ли, в раннем возрасте прививая ребенку консорциум микробов определенного состава, гарантировать заранее просчитанное развитие его системы?

Представим себе будущее, в котором родители поят своего младенца коктейлем из пробиотиков, чей состав специально подогнан под нужды конкретного ребенка. Переход к широкому коммерческому использованию таких продуктов неизбежно повлечет за собой ряд препятствий. Если вакцина сделана на основе бактериальных штаммов, полученных у людей (по-видимому, здоровых), то биотехнологическим предпринимателям трудно будет получить на нее патент. (Предприниматели очень любят получать патенты, ибо те увеличивают прибыль.) И даже если его все-таки удастся оформить, в мире все равно столько похожих бактериальных штаммов для всех желающих, что не потребуется особой биологической смекалки, чтобы этот патент обойти. Контроль производства препарата, где могут содержаться десятки бактериальных видов, станет кошмаром для компаний, которые рискнут выпускать подобные средства. Между тем таких процедур не избежать, иначе не получить необходимого одобрения органов регулирования. А общественное признание простеньких пробиотиков (главным образом в пищевых продуктах) – еще не гарантия того, что людям понравится идея накачивать своего ребенка бактериями, чтобы помочь ему расти крепким и здоровым. Следует ожидать, что пока биотехнологические компании сосредоточатся на применении своих методик только в сельском хозяйстве.

Назад в экосистему

Чем глубже погружаешься в изучение пробиотиков и перспектив вакцинирования полезными бактериями, тем больше кажется, что основную работу по выяснению того, что же могло бы давать реальные преимущества, еще только предстоит выполнить. То же самое происходит, если взглянуть на применение пробиотиков для лечения пациентов, кому они уж точно должны принести благо. Те случаи, когда доктора заявляют, что удалось добиться реальных преимуществ, все-таки остаются спорными. Где множественные испытания, там и противоречивые результаты. Делая обзор большого количества таких работ, можно сделать самые разные выводы – в зависимости от того, какие работы выбраны. Это не очень-то обнадеживает[166].

Самый известный пример в этом смысле – использование пробиотиков для профилактики, связанной с присутствием C. difficile диареи у пациентов, которым давали антибиотики. Систематические обзоры (скажем, опубликованный авторитетной организацией Cochrane Collaboration[167] в 2013 году) обычно заключают, что пробиотики способны приносить какую-то пользу. Обзор, сделанный специалистами Cochrane Collaboration, основывался на 23 испытаниях, проведенных по методу случайной выборки с контрольной группой. Результат был таков: среди участвовавших в эксперименте взрослых и детей, принимавших антибиотики для борьбы с заражением C. difficile, у 5,5 % (в общей сложности) по-прежнему проявлялась диарея, связанная с присутствием этой бактерии; при использовании пробиотиков этот показатель падал в среднем до 2 %.

Однако это не всех убеждает. Возможно, результаты исследований сопоставлялись некорректно. В этих работах используются различные пробиотические штаммы бактерий и различные режимы лечения. Проведенное затем в Южном Уэльсе и Северо-Западной Англии широкомасштабное исследование 3 тысяч пожилых пациентов не выявило почти никаких изменений в заболеваемости диареей, вызванной C. difficile, у тех, кому давали пробиотик из смешанных штаммов[168]. Каков же лучший рецепт на данный момент? Подождем результаты других, более тщательно организованных тестов.