Почему мы до сих пор живы? Путеводитель по иммунной системе Бен-Барак Айдан

Считалось, что это очень простая штука.

В древности недуги ниспосылались богами, или Богом, или же – если вы рациональный, трезвомыслящий, прогрессивный, любящий медицинские опыты и научные доказательства человек и/или общество, – происходили от дисбаланса четырех соков (гуморов)[4] тела. Гуморальное объяснение казалось вполне логичным. Оно было практичным и работоспособным. Оно дало возможность разрабатывать способы лечения. И оно было ошибочным во всем.

С тех пор наука несколько продвинулась вперед, как вы наверняка заметили. Об этом прогрессе мы кое-что расскажем дальше, пока же достаточно сообщить, что человечество сегодня обладает по крайней мере частичным пониманием механизмов и причин заболеваний – и, как выяснилось, все это совсем не так просто. Если бы кто-нибудь из ученых далекого прошлого вдруг прочел наш современный учебник медицины, его, пожалуй, больше всего поразило бы то, какими до смешного сложными, озадачивающе-запутанными мы считаем здоровье и болезни. На смену демонам, божественному промыслу или избытку желчи пришел удивительный мир бактерий и вирусов, токсинов и свободных радикалов, лейкоцитов, антигенов и антител, цитокинов и хемокинов, молекул ГКГС (главного комплекса гистосовместимости), V(D) J-рекомбинации, гипервариабельных антигенных петель, CD25+-регуляторных Т-лимфоцитов – и прочего, и прочего. От таких штук у всякого закружится голова.

Мало того, заболевания бывают наследственными (генетическими) или инфекционными, а еще они могут возникнуть в результате тех или иных нарушений в работе организма. Причина же большинства болезней – комбинация любого числа приведенных факторов. К примеру, нельзя заразиться раком, если не считать определенных типов этой страшной болезни (о них я поговорю в главе пятой). Малярию человек подхватывает из-за комариных укусов, если только у него нет врожденного иммунитета к этой болезни благодаря определенному аллелю в его ДНК. И так далее, и так далее. Чем больше мы обнаруживаем, тем менее четкой представляется нам картина.

Наш воображаемый ученый древности, читая все эти описания в сегодняшнем учебнике, мог бы задаться вопросом: отчего Природа действует столь изощренными путями, заставляя недуги порождаться невидимыми существами и передаваться от человека к человеку через других существ (иногда через два вида других существ последовательно)? Какой во всем этом смысл?

«Ничто в биологии не имеет смысла, пока мы не рассмотрим это в свете эволюции», – писал Феодосий Добржанский[5]. Чарлз Дарвин дал нам теоретические основы для того, чтобы мы смогли единственным удовлетворяющим нас способом объяснять невероятное разнообразие природы[6]. Вот и иммунологи применили дарвиновский метод к своей области знания, дабы понять, почему иммунная система выглядит и действует именно так. Я к этому еще вернусь.

Пока же передо мной стоит одна проблема. Собственно, с ней сталкивается каждый автор, которому хочется внушить читателю, что нечто устроено сложно. Если просто сказать «это штука сложная», не передашь никаких особенностей предмета, да и вообще это какой-то ленивый подход. С другой стороны, моя книга рассчитана на вас – студента или заинтересованного дилетанта. Это не учебник, и хотя мучительно-подробное изложение всех сложностей действительно передало бы нужную мысль, читателю пришлось бы страдать, а читатели в наше время с таким отношением к себе не мирятся. Меня могут запросто отправить обратно на полку, а там очень тесно, знаете ли.

Как же мне объяснить, насколько сложна иммунная система?

Зайдем-ка с другого конца. Я не буду рассказывать вам, как сложна иммунная система. Я скажу, какой сложной она должна быть, чтобы мы оставались живыми, а дальше уж вы сами сообразите. Возьмите карандаш с блокнотом и попытайтесь спроектировать систему, которая защищала бы ваше тело от опасностей и вреда.

При проектировании примите во внимание следующие условия: иммунная система ограждает тело от всего, что могло бы обитать внутри него или на его поверхности. Так что, например, если за вами погнался разъяренный бык, пускай об этом заботится ваша физиологическая реакция «бей или беги», а не ваша иммунная система[7]. Если вас начнет пожирать крокодил, на это тоже не распространяется юрисдикция иммунной системы, ибо крокодил, извините, начинает снаружи и прогрызается внутрь. А вот если бы существовал вид крошечных крокодильчиков, норовящих проникнуть в ваше тело, вторгнуться в кровеносную систему или в какой-нибудь из ваших внутренних органов, обосноваться там, добывая внутри вас пропитание и выращивая потомство, – тогда этим возмутительным фактом, конечно, занялась бы она, иммунная система, и паразитического микрокрокодила пришлось бы добавить в длинный список разнообразнейших видов, с которыми ей приходится иметь дело.

Кроме того, основную защиту от химических токсинов обеспечивает не иммунная система (да, она по-своему помогает, но главным образом эту задачу выполняет печень, а печень не считается органом иммунной системы), так что ей нужно беспокоиться лишь о таких биологических агентах, как бактерии, паразиты и вирусы. Вы уже знаете, что каждый кубический сантиметр окружающей нас среды буквально кишит миллиардами микроорганизмов, постоянно ищущих способ в нас проникнуть, так что следует принимать это во внимание. Но речь не только о возбудителях инфекционных заболеваний: к примеру, иммунные «бойцы» выискивают и уничтожают собственные, родные клетки тела, которые почему-либо «испортились». Кроме того, не можете же вы просто отторгать все, что проникает в вас извне. Пища, которую мы едим, охотно принимается нашим телом, как и кислород, которым мы дышим. В самом начале нашего существования каждый из нас стал желанным гостем в утробе собственной матери, поэтому следует запланировать, что время от времени внутри женского тела будет вырастать другое человеческое существо и иммунная система женщины не будет приходить в ярость и атаковать это чужеродное тело (каковым оно для нее и является, если подходить к делу буквально). Более того, мы постоянно играем роль гостеприимных хозяев для триллионов бактерий, живущих преимущественно в нашем кишечнике и на поверхности нашей кожи. Так что иммунная система, которую вы проектируете, должна всегда уметь отличать вас самих от друзей, эмбрионов, врагов.

Врагов она тоже должна уметь различать между собой. Существа, от которых она должна отгораживаться, обобщенно именуются патогенами (болезнетворными, патогенными микроорганизмами) (от двух греческих слов, означающих «порождающие болезнь»), однако они могут отличаться друг от друга так же разительно, как мы сами отличаемся от них. Бактерии – одноклеточные организмы, микроскопические и независимые. Простейшие – тоже независимые и одноклеточные, но они наши более близкие родственники, поэтому иммунной системе куда труднее отличать их клетки от наших (и находить способы уничтожать их, не нанося особого вреда нашему телу). Вирусы, с другой стороны, вообще не являются клетками. По сути, это просто умные кусочки генетического материала в белковой обертке. Чтобы размножиться, им нужно проникнуть внутрь клетки-хозяина и захватить ее изнутри, подчинить ее себе, заставив отказаться от ее обычной функции и обратив ее в фабрику, производящую вирусы. Существуют и многоклеточные паразиты, такие как кишечные черви. Существуют грибковые инфекции. Мало того, я уже упоминал о тех клетках человеческого тела, которые могут взбунтоваться, забыв о своих внутренних ограничителях и решив предаться буйному размножению. Если им это удастся, возникнет опухоль.

Иммунная система не может реагировать на все это одинаково, поскольку речь идет о весьма различных созданиях, которые могут находиться в разных местах и с которыми следует справляться при помощи самых разных способов. Скажем, с бактериями, блуждающими в крови, в легких или где-нибудь еще, нужно обращаться не так, как с вирусами, проникшими в клетку-хозяина, и не так, как с червями-паразитами в кишечнике. Иммунная система вынуждена приспосабливать свой отклик к каждому типу угрозы. Похожая задача стоит перед медиками, когда они ищут методы лечения, вакцины и препараты для борьбы со всеми существующими заболеваниями.

Итак, иммунная система должна правильно распознавать всевозможных опасных существ и реагировать на каждый вид такой угрозы по-особому[8]. И знаете, что принесло бы большую пользу? Если бы система умела запоминать патогены, с которыми она встречалась прежде, и каким-то образом записывала эту информацию, чтобы сэкономить время, когда ей придется снова с ними сражаться. Кроме того, она должна быть постоянно готова и к отражению тех захватчиков, с которыми никогда не сталкивалась прежде: такова жизнь. А еще иммунная система должна быть готова к борьбе с совершенно новыми, неведомыми инсургентами, с которыми никто в истории человечества не имел дела прежде, поскольку патогены с течением времени эволюционируют. При этом система должна действовать экономно, чтобы организм в случае необходимости всегда мог ее применить. И не особенно мешать другим системам, чтобы организм мог нормально функционировать. И конечно же, она должна каждый раз проделывать все очень быстро, иначе организм заполонят враги, ведь патогены множатся чертовски бурно.

Надеюсь, вы согласитесь, набрасывая схему возможной иммунной системы и прикидывая бюджет и требования к персоналу проекта, что все это – задача чрезвычайно сложная. И в самом деле, наша иммунная система несовершенна. Иногда она отказывает, и мы заболеваем, но затем, к счастью, выздоравливаем. А иногда система не в состоянии справиться со слишком сложной задачей, и пациент не выздоравливает. Довольно часто сама иммунная система дает сбой или реагирует слишком активно, и тогда пациент страдает от так называемых аутоиммунных заболеваний. Однако большинству людей основную часть времени все-таки удается пережить огромное число опасностей, с которыми сталкивается иммунная система. По-моему, это замечательное достижение. У вас очень славная иммунная система, правда? Можете одобрительно похлопать ее по тимусу.

Тайные элементы

Не похлопали? Потому что не знаете, что такое тимус, чем он занимается и где он находится? Не вините себя. Иммунная система – уникальная всепроникающая штука, ее органы и функции прячутся в самых разных уголках тела[9]. Неудивительно, что мы, люди, потратили до смешного много времени, чтобы заметить, что она вообще у нас имеется.

Посмотрим на дело так. Если сердце перестанет работать как полагается, медицина готова предложить, так сказать, замену: кардиостимуляторы или даже пересадку этого органа. Если откажут легкие, пациента подключат к аппарату искусственного дыхания. Работу почек может выполнять диализная система. Существуют протезы рук и ног. Если ваши уши работают плохо, на помощь приходит слуховой аппарат. Если вы плохо видите, к вашим услугам очки и коррекционная хирургия. Мы умеем пересаживать печень (хотя искусственной замены для этого замечательного органа у нас пока нет). И хотя мозг и нервную систему мы еще не скоро научимся протезировать, хирург все-таки может взять скальпель и кое-что там поправить.

Однако никакого механического способа починки или замены неработающей иммунной системы нет! Можно давать такому пациенту лекарства, стимуляторы и вакцины, но ведь все эти внешние воздействия должна обработать сама иммунная система. Мы не умеем заменять или пересаживать никакую часть иммунной системы (примечательное исключение здесь – пересадка костного мозга, которая применяется в некоторых особых случаях). Врачи могут сделать с пациентами, лишенными помощи собственной иммунной системы, лишь одно: поместить их в стерильную среду.

Иммунная система состоит из многочисленных типов молекул, клеток, тканей и органов, распределенных по самым разным участкам тела и находящихся в сложном взаимодействии между собой и с другими системами организма. Ее боевой отряд постоянно курсирует по всему организму, готовый откликнуться на любой сигнал об опасности[10]. Я не стану вдаваться в детали, описывая все компоненты системы, но полезно взглянуть на эту машину в действии. Возможно, интересно будет попробовать испытать ее работу с противоположной стороны.

Что увидел микроб

В начале нашей экскурсии по иммунной системе попробуем себе представить, как она воспринимается с точки зрения вторгающегося в нее патогена. Разумеется, мне придется слегка разбавить это описание, поскольку, даже если бы мы могли вообразить себе, как патогены чувствуют себя в своей среде (а мы этого не можем, ибо наша повседневная жизнь, честно говоря, не учит нас думать как кишечные паразиты), микроорганизм, попадающий в наше тело, сталкивается с ошеломляющим залпом самых разных угроз (которые кажутся не связанными друг с другом), и все они нацелены на уничтожение этого пришельца. Так что время от времени я буду пояснять, что происходит. Кроме того, я буду относить различные отклики к различным типам патогенов. А теперь начнем игру.

Присоединимся к бактерии в тот момент, когда она впервые контактирует с возможным организмом-хозяином – человеком. Большинству бактерий плевать на людей, они нас не трогают и с нами не связываются. Однако небольшая часть бактериальных видов со временем специализировалась, приспособившись к жизни в тканях человека. Эти бактерии надеются получить какие-то преимущества, сражаясь с невзгодами, на которые их обрекает такой образ жизни[11]. Для тех, кому все-таки удается прорвать наши оборонительные рубежи, человеческое тело становится невероятно богатой добычей, практически неистощимым источником пищи, тепла, стабильности и вообще всего, что только может пожелать бактерия.

Бактерии могут проникать внутрь организма в любом месте, но, скорее всего, первой точкой контакта будет кожа. С технической точки зрения кожа считается частью иммунной системы, поскольку она представляет собой плотный, многослойный и обычно весьма эффективный физический барьер. Многие виды бактерий здесь и останавливаются. Они либо отказываются от дальнейшей борьбы и гибнут, либо ухитряются разбить лагерь на поверхности кожи; питаются они маслами, которые мы выделяем, а также любыми другими питательными веществами, какие сумеют найти. Иногда такие бактерии становятся причиной сыпи и кожных инфекций, но в нормальном состоянии наша кожа кишит бесчисленными бактериями, которые ползают по ней, не причиняя нам ни малейшего вреда. Проблемы возникают, когда нарушается целостность кожного покрова: ранки, царапины, ссадины, укусы насекомых, ожоги дают болезнетворным агентам возможность проникнуть в глубь тела.

Еще один очень популярный метод проникновения – через рот. Одни захватчики пробираются в легкие и другие части респираторной системы, другие же предпочитают попытать счастья среди процветающей общины бактерий кишечника (именуемых его микрофлорой или бактериями-симбионтами). Третьи пытаются вторгнуться в организм на том или ином участке пищеварительного тракта, используя эпителиальные клетки его слизистой оболочки.

А некоторые бактерии стараются зайти с другого конца и проникнуть внутрь через мочеполовой тракт (бр-р-р). Такой маршрут сопряжен с большим риском, но имеет и свои преимущества, обеспечивая прямую и непосредственную связь между двумя человеческими телами. Для некоторых патогенов сие очень важно (в этом смысле известнее всего ужасный ВИЧ), поскольку они погибают практически сразу же после того, как окажутся на свежем воздухе, а значит, им приходится выжидать, пока организм-хозяин не начнет производить некие маневры, которые мы именуем сексом: тогда у патогенов появляется шанс перейти к новому хозяину, не опасаясь немедленной гибели.

Микробом быть непросто, выживаемость их ничтожна. Лишь очень немногие достигают пункта назначения. Подавляющее большинство гибнет в пути. Гибнет, вообще не приходя в соприкосновение с человеческим организмом-хозяином и в результате оказываясь на земле, на стене, в океане, в носовом платке, сунутом в карман. Гибнет от неблагоприятных температур среды, от неприятных веществ на коже, от кислот и пищеварительных ферментов в желудке и кишечнике, от воздействия других видов бактерий, которым нет никакого дела до благополучия новоприбывших и которые конкурируют с ними за пищу, а иногда активно нападают на них. Бактерии-симбионты, обитающие в кишечнике, даже рады донести телу на патогены, посылая химические сигналы слизистой оболочке человеческого кишечника. Эти сигналы заставляют ее укрепляться, тем самым затрудняя проникновение врагов.

Тех микробов, которые все-таки еще не погибли, отпихивает перистальтика кишечника, смывает моча (если они пытаются вскарабкаться по соответствующему пути), или слезы (в глазах), или слюна (во рту), или же их убирают с дороги бдительные реснички эпителия (крошечные волоски, действующие как своего рода ковшовая цепь и выбрасывающие инородные частицы из дыхательных путей и легких).

Патоген, который после всех этих несчастий окажется по-прежнему живым и бодрым, готовым на завоевание человеческого тела, вполне может обратиться к своим уцелевшим собратьям с пламенной речью, как Генрих V в одноименной шекспировской пьесе, вдохновлявший свою армию словами «о нас, о горсточке счастливцев»[12]. Но микробы такого не делают, поэтому их победной речи мы не услышим. Однако, как и у армии этого короля, злоключения выживших бактерий тут только начинаются.

Сумев проникнуть за физическую границу, состоящую из клеток эпителия, вторгшийся микроб тут же испытывает на себе гнев системы врожденного иммунитета – баррикады разнообразных клеток и молекул, любовно сплоченных эволюцией для того, чтобы уничтожать проникающих врагов всевозможными способами. Патогену кажется, что вокруг него разверзся настоящий ад: ферменты и маленькие антибактериальные пептидные молекулы норовят проесть внешние слои бактерии; группа белков, которую мы называем системой комплемента, присоединяется к ее поверхности и образует там структуру, которая проделывает зияющую дыру в мембране бактерии (эта дыра носит впечатляющее название комплекса для атаки мембраны, или мембранатакующего комплекса). Если и эти стражи упустят захватчика, к его телу прилепятся особые белки, умеющие распознавать бактерии, тем самым помечая врага для последующего поедания несколькими типами особых клеток, пожирающих бактерии (такие клетки называются фагоцитами): они пытаются заглотить неприятеля и затем переварить его с помощью обжигающих химикатов.

Разновидность фагоцитов, именуемая макрофагом, не только пожирает бактерии, но и выделяет сигнальные молекулы, провоцирующие воспалительную реакцию. Благодаря ей кровеносные сосуды близ места попадания инфекции становятся более проницаемыми, а кроме того, к этому месту стягиваются другие фагоциты. Для бактерии это означает внезапное появление еще более противных штук, которые намерены ее убить. Клетки в буквальном смысле вылезают из стенок расширившихся кровеносных сосудов и устремляются к врагу.

Вирусы и самоубийство с посторонней помощью

Если патоген представляет собой вирус, а не бактерию, то он будет изо всех сил стремиться заразить клетку-хозяина и не попасться иммунной системе, которая может обнаружить его и поднять тревогу. В таком случае на врага ополчаются антивирусные элементы, незараженные клетки получают предупреждение усилить защиту от вторжения вирусов, а клетки, которые уже заражены, подталкиваются к самоубийству. Этот естественный процесс именуется запрограммированной клеточной смертью, или апоптозом.

Организм действует по правилам чести: ожидается, что каждая клетка сама подаст сигнал, если она заражена или иным образом необратимо повреждена. Молекулы ГКГС (главного комплекса гистосовместимости) класса I, которые имеются на внешней поверхности у большинства типов клеток нашего тела, связывают пептиды (небольшие белковые фрагменты) и выставляют их наружу определенным способом, который понимают иммунные клетки. Это означает, что когда клетка вашего тела инфицируется вирусом, она тут же отправляет иммунной системе послание: «На помощь! Скорее! Я заражена! Велите мне убить себя, сейчас же!» И иммунная система рада внять этому посланию.

Столь упорядоченное саморазрушение зараженных клеток – в интересах иммунной системы, поскольку их «взрывная» насильственная смерть привела бы к высвобождению вирусных частиц (поскольку клетка при этом лопается), а не к их уничтожению, а нам бы этого не хотелось. Впрочем, иногда такой порядок вещей подрывают патогены, которые вторгаются в клетку и ухитряются помешать ей поднять флаг «Заражено»[13]. Результат – инфекционное заболевание, несущее с собой проблемы[14].

Чтобы гарантировать, что такие захваченные клетки, производящие вирусы, не будут оставлены в живых, специализированные клетки – естественные киллеры (ЕК) – выискивают их и уничтожают.

Хитроумные тактические приемы проникновения

После того как все это происходит на протяжении нескольких часов, можно быть почти уверенным, что нормальная, здоровая иммунная система, имеющая дело с не очень серьезной инфекцией, сумела взять ситуацию под контроль[15]. Как я уже упоминал, большинство микробов, обычно проникающих в человеческий организм, оказывается там случайно, и существенная часть работы иммунной системы – в том, чтобы побыстрее избавиться от этих нечаянных туристов, прежде чем те начнут множиться и создавать неприятности.

Однако некоторые пришельцы вовсе не так безвредны. Проникновение в человеческое тело – то, чем живут эти патогены, именно так они добывают себе пропитание. В их арсенале – все необходимые навыки и инструменты. Например, бактерии Mycobacterium tuberculosis пожираются клетками-макрофагами легких, но порой они обманывают макрофагов: едва макрофаг поглотит бактерию, та манипулирует им, мешая ему переместить бактерию в свою лизосому. M. tuberculosis совершенно не желает попадать в лизосому, ибо «лизосома» – невинное название того, что бактерия могла бы назвать «плавучей кислотной камерой смерти». Это внутреннее отделение макрофага – как раз то место, где он переваривает добычу. В сущности, это своего рода его желудок.

Вместо попадания в смертоносную для нее лизосому бактерия остается в другом отсеке макрофага, кормится и размножается внутри этого отсека, превращая охотника в жертву. Когда же бактерии размножатся настолько, что истощат ресурсы клетки, они взорвут ее изнутри и выйдут наружу. Организму человека очень трудно воспрепятствовать им в этом, вот почему туберкулез – такое тяжелое заболевание.

У других патогенов есть не менее хитрые приемы. Собственно говоря, практически для каждой меры воздействия, которую применяет иммунная система, защищая наше тело, существует тот или иной патоген, способный спрятаться от этого оружия (или, в случае туберкулеза, внутри самого оружия), обойти систему защиты, остановить ее воздействие, использовать ее в собственных гнусных целях или же уничтожить это оружие. Почти каждый коммуникационный сигнал, применяемый иммунной системой, может быть перехвачен, ненужно усилен или как-нибудь искажен. Так, одна из разновидностей стрептококковых бактерий умеет собирать клеточные белки из своего окружения, тем самым маскируя свою истинную бактериальную сущность и не давая себя опознать; малярийные паразиты прячутся внутри красных кровяных телец; вирус иммунодефицита человека поражает иммунную систему как таковую, атакуя Т-лимфоциты (скоро мы о них поговорим) и сея панику среди бойцов иммунного отклика[16]. Chlamydia trachomatis проникает в клетку и затем мешает ей подать сигнал о заражении. Neisseria gonorrhoeae выделяет белковую молекулу, которая подавляет иммунный отклик клетки, по сути, заставляя ее посылать ложный успокаивающий сигнал, который, в свою очередь, препятствует активизации иммунной системы.

У каждого зловредного патогена имеется своя коварная тактика манипулирования иммунной системой, иначе патоген не был бы зловредным. Иначе он был бы легко управляемым, легко побеждаемым патогеном, которого иммунная система побеждала бы без особых усилий. Если бы все патогены относились к этой категории, человечество никогда не знало бы таких недугов, как туберкулез, малярия, СПИД, хламидиоз, гонорея.

Вынюхивая подозрительное

Во время учебы в университете я слушал факультативный курс под названием «Революционные открытия в микробиологии». Вместе со мной его слушали еще около дюжины студентов. Каждому из нас раздали по статье, которая в то или иное время стала поворотной в развитии этой области науки. Все статьи были разные, и раздавали их наугад. По ним мы должны были сделать краткий доклад. Почти все работы были написаны десятилетия назад, поэтому меня они тогда не очень заинтересовали[17], и я возликовал, когда обнаружилось, что мне досталась совсем недавняя публикация, ей было всего несколько лет. Можно сказать, только-только из типографии! К тому же вышла она не где-нибудь, а в почтенном журнале Nature. В ней обсуждались толл-подобные рецепторы (ТПР, ТП-рецепторы) – молекулы, которые можно обнаружить в клетках иммунной системы. Авторы статьи показывали, что определенный тип ТПР, под названием ТПР-2, отвечает за идентификацию молекул определенного типа, которые имеются на внешней оболочке почти всех бактерий, тогда как у небактериальных клеток таких молекул на внешней оболочке не бывает никогда. Речь идет о бактериальном липополисахариде (ЛПС). Так что когда ТПР-2 обнаруживает присутствие ЛПС, можно с уверенностью сказать, что где-то рядом бактерии и необходим иммунный отклик. Так было написано в статье.

Ну ладно. Я прочел статью, сделал резюме главных результатов, изложенных в ней, и решил поискать более свежие работы по данному вопросу, чтобы в своем докладе дать нужный контекст, как положено всякому прилежному студенту. Тут-то я и столкнулся с трудностями. Что-то было не так, хоть я и не мог понять, что именно. В статьях, которые я читаю, сообщаются странные вещи, которые не очень-то вписываются в мой доклад. Прошло несколько недель, полных разочарований, и наконец я сообразил, в чем причина моего смущения: эти статьи казались мне странными, потому что они решительно противоречили тому, что содержалось в статье из Nature, которую мне дали. Дело в том, что ТПР-2 вообще не обнаруживает ЛПС, а обратное утверждение – ошибка. В действительности ЛПС обнаруживается другим толл-подобным рецептором – ТПР-4. Я знаю, что с виду это не очень-то важное заявление, но в 2011 году этот маленький фактик удостоился Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Экспериментаторы, представившие ту публикацию в Nature, оказались недостаточно тщательны. Они использовали недостаточно очищенный раствор липополисахарида, содержащий весьма небольшое количество других бактериальных компонентов, которые и вызвали отклик ТПР-2. Наш преподаватель, этот хитрый старикан, нарочно дал ошибочную статью, чтобы показать: научные работы не всегда непогрешимы, в них случаются просчеты, это неизбежно в науке (я так и не решился сказать ему, что это, по-моему, был с его стороны блестящий педагогический прием).

Та статья не была каким-то намеренно сенсационным материалом, творчески перевранным в колонке «Новости науки» местной газетенки. Нет, речь шла о серьезном исследовании уважаемых специалистов, опубликованном не где-нибудь, а в Nature. И оно оказалось ошибочным. Я не сразу избавился от содрогания при мысли о том, что было бы, если бы я не выяснил подробности. Я мог бы сделать доклад, утверждая, что в статье все верно, и выставил бы себя на посмешище, а мне этого наверняка не спустили бы. Исследования, даже те, что публикуются в престижных журналах, могут порождать – и порождают – ошибки. Рано или поздно об этом так или иначе узнаёт каждый ученый, так что мне еще повезло: я узнал об этом в университетской аудитории, а не позже, в мире настоящих научных изысканий.

Эта маленькая история не только преподает нам едва ли не самый важный для науки урок, какой я только могу себе представить, но и знакомит нас с толл-подобными рецепторами, а кроме того, служит своего рода метафорой, описывающей роль этих самых рецепторов и их собратьев: система врожденного иммунитета должна быть постоянно настороже, чтобы всегда вовремя сообщать, когда что-то не в порядке, вынюхивать подозрительное и передавать эту информацию по назначению. Невнимательности нам не спустят.

Чего не увидел микроб

В предыдущих главках я показал, что испытывают микробы-завоеватели, приходя в соприкосновение с нашим телом. Как только это происходит, вокруг них начинаются сложнейшие процессы идентификации и принятия решений: в дело вступает система врожденного иммунитета. Она должна отличать собственные клетки и компоненты нашего тела (которые имеют полное право находиться там, где они находятся) от чужеродных (которые такого права, в общем-то, не имеют) – и реагировать соответствующим образом. Кроме того, она должна сообщить нужным подсистемам как можно больше о природе и уровне угрозы.

Среди ключевых элементов иммунной системы – большой набор разнообразных молекул-рецепторов. Каждый вид рецепторов настроен на свой определенный сигнал. Эти молекулы имеют различную форму и размеры, но, поскольку их задачей является распознавание патогенов, они обобщенно именуются рецепторами распознавания патогенов, или РРП. Они действуют как система раннего предупреждения. При вторжении в организм чужеродных объектов РРП первыми должны идентифицировать их и активировать первичный иммунный отклик. Их реакция влияет также на адаптивный иммунный отклик, о котором я тоже вскоре расскажу.

ТПР-2, над которыми я столько ломал голову, как раз относятся к разряду таких РРП. Они входят в почтенное и весьма полезное семейство ТПР[18]. Самые разные иммунные клетки по всему нашему телу имеют ТП-рецепторы, в том числе кардиомоноциты сердца, эндотелиальные клетки кожи, эпителиальные клетки кишечника и многие другие.

ТП-рецепторы идентифицируют разнообразные объекты, объединенные общими свойствами: 1) такие объекты специфичны для микроорганизмов и не присутствуют в клетках организма-хозяина, то есть в данном случае – человека; 2) они обычно имеются у широкого диапазона микроорганизмов; 3) они жизненно необходимы для существования микроорганизма, поэтому не может появиться некий «ускользающий мутант» (микроорганизм, в котором имеет место мутация, заставляющая его утратить выдающий его преступный фрагмент и тем самым избежать распознавания ТП-рецепторами). Рискуя перегрузить аббревиатурами ваш усталый мозг, все же сообщу, что эти фрагменты микробов, запускающие сигнал тревоги у нас в организме, обобщенно именуются патоген-ассоциированными молекулярными образами (сокращенно – ПАМО).

ПАМО может быть чем угодно, что обычно имеется у бактерий (или у вирусов), но не у человека: скажем, частью бактериальной клеточной стенки, или определенным фрагментом ДНК, или даже каким-то белком, который есть лишь в жгутиках бактерий. Одни и те же ПАМО зачастую распознаются иммунными системами млекопитающих, беспозвоночных и даже растений. К сожалению, они не специфичны для одних только опасных патогенов и свойственны также бактериям-симбионтам, а значит, должен существовать физический барьер (или какое-то другое средство защиты) между клетками организма-хозяина, которые ощетинились ТП-рецепторами, и микрофлорой тела, иначе наш организм постоянно атаковал бы собственные полезные микроорганизмы.

Как только молекула ТПР, расположенная на внешней поверхности клетки системы врожденного иммунитета, идентифицирует бактериальный фрагмент, она посылает сигнал во внутреннюю часть этой иммунной клетки, которая тут же активируется. Дальнейшее зависит от ее природы. Если это фагоцит, он готовится поймать и съесть бактерию. Но у других клеток врожденной иммунной системы другие роли. Дело усложняется, так что я избавлю нас от деталей, большинства терминов и сокращений. Попросту говоря, компоненты иммунной системы обмениваются между собой настоящей лавиной молекулярных сигналов, сообщая: 1) о том, что в организм проникла инфекция; 2) о том, где это происходит. Все одновременно общаются со всеми[19]. Клетки и молекулы сбегаются на место битвы. Другие иммунные клетки хватают куски разорванных ими бактерий – или же те куски, которые они обнаружили плавающими поблизости, – и отправляются в лимфатические узлы. Сотни таких узлов распределены по всему телу. Особенно их много в районе шеи, подмышек, груди, живота и паха. Там, в лимфоузлах, можно будет оценить специфику инфекции и принять решение об адекватном ответе.

Если почитать работы по иммунологии, особенно сравнительно давние, складывается впечатление, что отклик системы врожденного иммунитета – это какой-то «младший брат-дурачок». Он считается… нет, не совсем глупым, но каким-то простеньким, менее специфичным, будничным механизмом. Я говорил о клетках и рецепторах, которые улавливают широко распространенные сигналы и откликаются единообразно. Они хорошо подходят для легких случаев и мостят дорогу для настоящего иммунного отклика, который дает зрелая, тонко настроенная адаптивная иммунная система.

Но тут сделаем оговорку. Как позволяют предположить недавние исследования, организм все-таки куда гибче, изобретательнее и вообще интереснее, чем мы привыкли думать. Похоже, интегрируя комбинации сигналов от различных своих рецепторов, иммунные клетки действительно могут установить, какого рода ПАМО содержатся в окружающей их среде: плавающие там и сям кусочки разорванных бактерий, или неотделенные части погибших (но целых) бактерий, или фрагменты живых и неопасных бактерий[20], или же фрагменты живых и опасных бактерий[21]. Каждая из перечисленных разновидностей ПАМО представляет угрозу все более высокого уровня и требует своего уровня отклика. И система врожденного иммунитета отвечает и, как правило, весьма достойно. И стабильно.

Кое-какая специфика

Пока я описывал довольно-таки универсальный, неспецифичный иммунный отклик. Организм обнаруживает: что-то не в порядке, чужеродные существа находятся там, где им не следует быть. В результате активируется неспецифический иммунный отклик. Как я уже говорил, зачастую этого достаточно: система врожденного иммунитета берет на себя все заботы, и статус-кво замечательным образом восстанавливается. Однако если вторгающиеся захватчики чрезвычайно многочисленны и/или хитроумны и если система врожденного иммунитета с ними справиться не в состоянии, в дело вступает адаптивная иммунная система. Она именуется адаптивной, поскольку умеет адаптироваться (приспосабливаться, приноравливаться) к конкретному патогену.

С точки зрения несущего инфекцию микроба дело обстоит так. Избежав в течение нескольких дней столкновений с грубой реальностью в лице системы врожденного иммунитета, захватчик начинает чувствовать себя как дома (ну, почти) и активно размножаться. Но тут среда, в которой он находится, внезапно становится значительно враждебнее, чем прежде. Откуда ни возьмись появляется множество клеток, которые изо всех сил пытаются уничтожить чужака. Мало того, жидкость, где чужак плавает, заполняется крупными белками, специально сделанными так, чтобы соединиться с захватчиком. Безжалостная атака идет до полного уничтожения (имеется в виду, конечно, уничтожение патогена).

На адаптивную реакцию требуется время. По сравнению с мгновенным откликом системы врожденного иммунитета адаптивный иммунный ответ на новую угрозу приходит мучительно медленно: время здесь измеряется днями, а не часами и уж тем более не минутами.

Послания, оповещающие адаптивную иммунную систему о непорядке, поступают сравнительно рано. Реагируя на инфекцию, система врожденного иммунитета практически сразу же сообщает посредством сигнальных молекул: происходит что-то не то. На второй стадии этого процесса антигенпредставляющие клетки (АПК) приносят в лимфоидную ткань захваченные ими фрагменты патогена – антигены. Собственно, антиген – общее название для любого вещества, которое стимулирует адаптивный иммунный отклик. Функция АПК – продемонстрировать эти остатки патогенов адаптивной системе, чтобы она проанализировала их, готовя специфичный ответ. Так вся эта система готовится к наступлению, и, когда она активируется, ее действие весьма избирательно направлено на конкретную инфекцию.

При этом важно, чтобы иммунная система активировала свои специфичные отклики лишь в строго определенное время. Иначе любая незначительная инфекция спровоцирует полномасштабную иммунную реакцию, а это дело дорогое и хлопотное. Более того, адаптивный иммунный ответ, по ошибке обрушивающийся на собственные компоненты организма, может оказаться катастрофическим. Вот почему клетки адаптивной иммунной системы так строго придерживаются протокола: все должно быть правильно, все надлежит представить в нужном формате. Они требуют стимуляции сразу от нескольких источников (если хотите, это что-то вроде процесса независимой верификации), лишь тогда они убедятся, что действительно следует объявлять чрезвычайное положение.

Адаптивная иммунная система главным образом состоит из всего двух видов белых кровяных телец – B-лимфоцитов и T-лимфоцитов. Они называются лимфоцитами, поскольку обычно находятся в лимфатических тканях и органах. В-лимфоциты вырабатывают антитела, а Т-лимфоциты занимаются по большому счету всем остальным. Оба типа клеток действуют весьма избирательно: у каждого отдельного Т– или В-лимфоцита имеется на внешней мембране своя уникальная молекула рецептора. Подобно замку, который открывается лишь определенным ключом, каждый рецептор откликается лишь на определенный сигнал.

Рассмотрим сначала Т-лимфоциты. В нормальном состоянии они являются наивными: они еще не полностью созрели и лишь ожидают активации. Когда же инфекция выходит из-под контроля и система врожденного иммунитета уже не может с ней справиться, АПК демонстрируют наивным Т-лимфоцитам антигены, и наивные Т-лимфоциты, возмужав, превращаются в эффекторные Т-лимфоциты, готовые действовать.

Главная особенность адаптивной иммунной системы именно в том, что активируются не все Т-лимфоциты. Для каждого конкретного антигена существует лишь несколько специфических для него наивных Т-лимфоцитов, умеющих распознавать его и активироваться при его присутствии. А значит, в вашем организме имеется несметное множество различных Т-лимфоцитов, каждый из которых настроен на определенный вид антигена, и в каждый конкретный момент активируется лишь несколько Т-лимфоцитов (если они активируются вообще). Большинство наивных Т-лимфоцитов так и останутся наивными, за всю вашу жизнь организм не использует их ни разу. АПК (обычно принадлежащая к разновидности так называемых дендритных клеток) садится на лимфоузел и демонстрирует молекулу антигена (подобно владельцу лавочки, нахваливающему товар) проплывающим Т-лимфоцитам, которые постоянно совершают круговорот в лимфе. Подавляющее большинство таких показов оканчивается сухим «извините, мне это не интересно» со стороны Т-лимфоцита.

Тех же немногочисленных Т-лимфоцитов, которые при этом активируются, явно слишком мало, чтобы справиться с инфекцией, поэтому стартует процесс пролиферации: они начинают быстро множиться, создавая точные копии самих себя. Когда под рукой оказывается достаточное число клеток, они дифференцируются на несколько типов: существуют Т-киллеры, или цитотоксические Т-лимфоциты (они убивают), Т-хелперы (они главным образом помогают другим иммунным клеткам убивать, направляя их на нужное место, служа им проводниками и всячески ободряя), регуляторные Т-лимфоциты (они регулируют все эти убийства, дабы гарантировать, что процесс не выйдет из-под контроля) и Т-клетки памяти (запоминающие эти убийства для следующего боя: скоро я об этом расскажу подробнее). Затем все они выбрасываются в кровь, чтобы исполнить свои обязанности. Они движутся по следу химических сигналов к участку заражения. Отметим: с момента самого заражения прошло уже несколько дней.

Обратимся теперь к В-лимфоцитам. Их основная задача – не участвовать в ближних боях, а вырабатывать большое количество крупных белков, именуемых антителами. Каждый В-лимфоцит после активации и пролиферации (это происходит в общем-то так же, как и у Т-лимфоцитов) вырабатывает специфичные антитела, ориентированные на одну конкретную угрозу, и выбрасывает их в кровь или в инфицированную ткань. Там эти антитела плавают, пока не встретятся с тем антигеном, который они приучены распознавать. Тогда они прикрепляются к патогену и остаются прикрепленными к нему (зачастую в самых неудобных для патогена местах), чтобы нарушить его функционирование. Более того: так как у каждого антитела имеется по несколько «рук» (от двух до десяти в зависимости от типа), одно антитело иногда может схватить сразу две бактерии. И достаточно скоро бактерии окажутся покрыты антителами, слипнутся друг с другом, образуя крупные и вполне безвредные шарики-глобулы, которые содержат десятки беспомощно дергающихся бактерий и от которых организм может затем избавиться. Кроме того, антитела (возможно, это даже более важная их функция) действуют как метки, маркируя патоген для его последующего разрушения системой врожденного иммунитета.

Существует своего рода разделение труда: с бактериальными патогенами обычно работают антитела; вирусы же проводят вне клеток гораздо меньше времени, а потому не так долго находятся перед хищным взором антител. Поэтому с вирусами борются главным образом цитотоксические Т-лимфоциты, которые, во многом так же, как и система врожденного иммунитета, заставляют клетку-хозяина совершить самоубийство.

Вот так выглядит полномасштабный адаптивный иммунный отклик. Для организма эта штука затратная и часто даже вредная (пусть этот вред и носит временный характер). Для патогена вся эта баталия обычно означает конец пути. Если вы в данный момент не больны (или не несете в себе какой-то скрытый или хронический недуг), тогда можно сказать, что все многочисленные инфекции, с которыми вы сталкивались в жизни, окончились именно так.

После окончания битвы большинству иммунных клеток незачем болтаться без дела. Они тут же совершают самоубийство, весьма эффективно и без лишнего шума, оставляя после себя лишь воспоминания.

Живая память и первородный грех

Специфичность адаптивного иммунного отклика – не единственное его замечательное свойство. Наша иммунная система еще и способна запоминать собственную историю. Среди множества клеток, вырабатываемых в рамках адаптивного иммунного ответа на инфекцию, есть Т-клетки памяти и В-клетки памяти. Они не принимают участия в непосредственной реакции, зато остаются в нашем организме на долгое время, а иногда и навсегда.

Если когда-нибудь объявится патоген, с которым мы уже сталкивались, и если его удастся опознать клеткам памяти, он вызовет вторичный иммунный отклик, более быстрый и решительный по сравнению с первичным. Вот в чем смысл вакцинации: прививка создает иммунную память, обеспечивая первую встречу нашего организма с патогеном в контролируемых и максимально безопасных условиях, так что если вы встретитесь с этой инфекцией «по-настоящему», ваш организм сможет быстро и эффективно отреагировать на нее.

Вообще-то человечество уже тысячи лет знает о феномене вторичного иммунного ответа. Древнегреческий историк Фукидид писал об этом явлении еще в 430 году до н. э. Вторичный иммунный отклик используется уже сотни лет, однако понимать его мы начали только в XX веке (об этом пойдет речь в четвертой главе). Разумеется, такой отклик тоже не всегда достаточен. Как вы хорошо знаете, существует множество болезней, для которых пока нет эффективных вакцин. Нам еще предстоит научиться «разговаривать» с человеческой иммунной системой так, чтобы она поняла, чего мы от нее хотим – каких действий, знаний, памяти.

К примеру, сейчас уже в общих чертах понятно, что длительность иммунной памяти по отношению к определенному антигену зависит от типа антигена и клетки памяти, от того, подвергается ли организм повторному воздействию данного патогена, и от многих других факторов. Вот почему для одних вакцин требуется повторная иммунизация (ревакцинация), а для других – нет. Не так давно ученые обнаружили, что существуют короткоживущие и долгоживущие клетки памяти. Короткоживущие В-клетки памяти и короткоживущие Т-клетки памяти присутствуют в организме лишь в течение нескольких недель после заражения (на случай, если микроб объявится снова), тогда как долгоживущие клетки памяти способны жить в организме десятилетиями. Разрабатывая вакцины, следует иметь это в виду.

И наконец, еще один эффект, о котором мне хочется рассказать (не только из-за его названия): первородный антигенный грех. Предположим, человек заражается вирусом гриппа, выздоравливает, но сохраняет в себе память об этой инфекции. Позже человек снова подхватывает грипп, однако на сей раз это уже другой штамм вируса (вирусы гриппа мутируют с невообразимой скоростью). Клеткам памяти удается распознать белки вирусной оболочки и не только отреагировать на инфекцию (что само по себе хорошо), но и помешать новым клеткам отреагировать на нее (что плохо, поскольку новая разновидность вируса может обладать неведомыми неприятными белками, о присутствии которых иммунная система не знает и не может узнать, ибо по глупости полагает, что уже все это знает). Такое может происходить снова и снова, пока в организм не попадет совершенно новый штамм вируса, который иммунная система не сумеет распознать, а значит, не сможет и адекватно отреагировать на него.

Вот один из недостатков иммунной системы. Увы, далеко не единственный.

Сбои в системе

Чем сложнее система, тем больше спектр возможных неполадок. Иммунная система – не исключение. Ей приходится выполнять несметное количество деликатнейших задач, и она может отказать в любой момент. Иной раз ее ошибки весьма показательны. Вот лишь самый краткий их обзор.

Даже оптимальная иммунная реакция не проходит даром для организма. В пылу иммунной битвы с инфекцией, когда иммунные клетки гоняются за увертливыми бактериями (которые множатся с головокружительной скоростью) или пытаются правильно и вовремя идентифицировать зараженные вирусом клетки нашего тела, когда повсюду плавают опасные ферменты и куски патогена, неизбежен какой-то побочный эффект. И в самом деле, зачастую патоген сам по себе не так уж вредоносен, и основной причиной наших неприятностей становится чрезмерно бурная реакция иммунной системы. В таких случаях невинные ткани, находящиеся в нормальном состоянии, очень страдают от ущерба, который наносит эта охота иммунных клеток на патогены. Особенно серьезная ситуация возникает при хроническом заболевании, когда патоген умело скрывается от врага и постоянно оказывается в организме. Иммунная система снова и снова на него реагирует, и организм вынужден страдать от последствий.

Заболевания, связанные с иммунодефицитом, возникают, когда какой-то компонент иммунной системы отсутствует или же неисправен. Иногда речь идет о генетическом заболевании, то есть о результате мутации; иногда причина – факторы, действующие в окружающей среде. Несомненно, самый известный среди этих недугов – синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), результат воздействия вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), атакующего Т-лимфоциты, тем самым существенно ограничивая иммунную реакцию, а значит, подвергая организм повышенному риску заражения любыми инфекциями[22].

Будучи элементом нормального иммунного отклика и процесса выздоровления, воспалительный процесс – результат действия белковых сигналов, призывающих клетки и антибактериальные компоненты из крови на место заражения и усиливающих приток крови и лимфы[23] к этому участку, дабы облегчить адаптивную иммунную реакцию и гарантировать оптимальный ответ на заражение. Беспокоиться следует, когда по тем или иным причинам воспаление не спадает, продолжая вызывать боль и наносить ущерб организму.

Поскольку иммунная система в принципе способна отреагировать на все, возможна иммунная реакция, направленная против практически каждого типа молекул или клеток, которые окажутся в нашем организме. Определенный процесс отбора не позволяет иммунной системе бороться с вашим же организмом (мы подробнее обсудим это во второй главе), но если процесс пойдет не так, возникнет аутоиммунная реакция: иммунная система начнет бороться с каким-то из компонентов родного организма. Если она борется с вырабатывающими инсулин клетками поджелудочной железы, возникает диабет первого типа; если она ополчается против других типов клеток, может возникать ревматоидный артрит, волчанка, рассеянный склероз, аутоиммунный гепатит, тяжелая псевдопаралитическая миастения, болезнь Крона… – список очень длинный. Аутоиммунные заболевания не только хорошо известны, но и, к сожалению, широко распространены.

Иногда иммунная система оказывается чересчур чувствительной и устраивает переполох из-за безвредного антигена. Иммунная реакция определенного типа, чья эволюционная роль сводилась к борьбе с гельминтными инфекциями, порой бьется с не заслуживающим внимания соперником.

На границе

Некоторые участки тела более уязвимы, чем другие. «Обычная» (систематическая) иммунная система действует в достаточно стерильной среде, однако некоторые области нашего тела в силу своих функций регулярно подвергаются воздействию внешней среды. В тело должны поступать пища, вода, воздух, свет; из тела должны выводиться всевозможные вещества. Соответствующие пограничные пункты вынуждены иметь дело с колоссальной бактериальной и антигенной нагрузкой. Поток чужеродных организмов и материалов не прекращается. Иммунная система слизистых оболочек расположена как раз на тех поверхностях тела, которые чаще всего взаимодействуют с окружающим миром.

Основная особенность этих оболочек (как подсказывает название) – в том, что они покрыты слизью, достаточно влажной, чтобы ее клетки были нужным образом смазаны, но и достаточно плотной и при этом клейкой, чтобы служить грозной физической преградой для вторгающихся патогенов. Слизистой оболочке приходится покрывать немалую площадь: так, поверхность нашего кишечника составляет около 500 квадратных метров, а ведь мы еще не учитываем глаза, рот, нос, респираторный тракт. Пожалуй, по общему количеству своих клеток иммунная система слизистых оболочек больше всех остальных иммунных барьеров организма вместе взятых. Участки, содержащие иммунные элементы, погружены в слизистую оболочку. Эти элементы должны не только быстро реагировать на возникающие проблемы, но и собирать информацию о возможных инфекциях.

Сами по себе элементы иммунной системы слизистых оболочек – во многом такие же, как и те, о которых мы уже говорили: уже знакомые нам клетки системы врожденного иммунитета и адаптивной иммунной системы находятся во внутренней оболочке кишечника и на других слизистых поверхностях. Эти клетки организованы в специализированные ткани и структуры и действуют полуавтономно, не всегда требуя системной реакции «остального организма».

Поскольку дело происходит на границе, иммунная система слизистых оболочек ведет себя по-особому. На всех прочих участках организма инфекция – исключение из правил, примечательное и опасное событие, которое требует решительных действий. А для иммунной системы слизистых оболочек контакт с инфекциями – норма, поэтому она и работает иначе. Если я в очередной раз уступлю искушению применить военную аналогию, можно будет уподобить иммунную реакцию широкомасштабной войне (по окончании которой снова воцаряется мир), а иммунную систему слизистых оболочек сравнить с отрядом, постоянно вовлеченным в непрекращающиеся мелкие пограничные стычки, к тому же поддерживающим запутанные отношения с гражданским населением, которое в каждый момент может таить в себе враждебные элементы.

К примеру, в нормальном состоянии внутренняя оболочка кишечника может содержать в себе активированные Т-лимфоциты, охотящиеся на зараженные клетки, и иметь зрелые В-лимфоциты, выбрасывающие антитела в кишечник. Как мы уже видели, в любом другом случае это означало бы, что организм атакуют враги и что он развернул свою адаптивную иммунную систему во всю мощь. Здесь же, на границе, это вполне рутинная операция. Подобное состояние постоянной иммунной готовности и активации могло бы привести к непрекращающемуся воспалению кишечника. Чтобы это предотвратить, регуляторные клетки и соответствующие механизмы держат иммунную активность под контролем, поддерживая тонкое равновесие.

Сто триллионов слонов в посудной лавке

Начну эту главку с двух слов. Вот они: фекальная трансплантация.

Да-да. Люди это делают. Имеется в виду как раз то, о чем вы подумали. Этот метод лечения появился еще в 1930-е годы, но недавно снова вернулся в медицинский обиход. Мы о нем скоро поговорим.

А пока вот что. Думаю, вы уже слышали это, однако не помешает повторить: на каждую клетку нашего тела приходится 10 микроорганизмов, которые сидят в ней или на ней. Слово «микроорганизм» в данном случае носит обобщающий характер: нам первым делом приходят в голову бактерии, но здесь мы имеем дело со всевозможными разновидностями микроорганизмов, в том числе и с вирусами. Большинство этих микроорганизмов обитают в длинной изогнутой трубке – нашем кишечнике. В следующей главе я расскажу, как они туда попали, пока же давайте просто примем как данность, что они там уже есть.

Бактериальное сообщество у нас в кишечнике состоит из примерно сотни триллионов отдельных экземпляров, принадлежащих примерно к тысяче видов. Его состав у каждого человека свой. Ваша бактериальная экосистема отличается от моей, потому что на протяжении жизни мы подвергались воздействию разных факторов и объектов, мы ели разное, наши иммунные системы и подробности их прошлого также слегка отличаются. В свою очередь, наши бактериальные компаньоны оказывают воздействие на нашу жизнь. Приведу один нашумевший пример, о котором много рассуждали несколько лет назад. Теперь уже почти установлено, что микрофлора нашего кишечника играет определяющую роль в том, какова масса нашего тела: проще говоря, толстые мы или худые.

Обо всем этом мы узнали сравнительно недавно. До того, как изощренные методики секвенирования ДНК[24] стали доступными (и дешевыми), никто по-настоящему не знал, насколько сложна эта экосистема. Да и, откровенно говоря, на нее обращали не так уж много внимания. Для иммунологов бактерии – просто-напросто враг, а бактерии-симбионты – небольшое исключение из правил. Но сейчас становится все яснее, что в этой области нам еще многое предстоит узнать. И что узнать это необходимо.

О наших взаимоотношениях с нашими микроскопическими спутниками можно говорить долго. Иммунология задает в связи с этим несколько вопросов. Какую роль играют эти бактерии в нашем самочувствии, насколько сильно они на него влияют? Как иммунная система, которая все-таки предназначена для борьбы с бактериями, справляется с этим огромным бактериальным бременем, вечно пребывающим в кишечнике, и как она отличает безвредные бактерии от опасных?

Чтобы ответить на эти вопросы, многочисленные ученые проводят многочисленные исследования. Находки и открытия льются рекой, однако все специалисты убеждены, что пока мы коснулись лишь краешка проблемы. Сегодня нам только известно, что наша иммунная система находится в сложном взаимодействии с бактериями, проживающими у нас в кишечнике Они борются, сотрудничают, регулируют поведение друг друга и вообще всячески друг друга формируют. Когда все в порядке, они достигают состояния динамического равновесия, которое выгодно обеим сторонам. Бактерии только рады пребывать в этой безопасной, стабильной и весьма питательной среде. Оставаясь в ней, они позволяют нам сохранять здоровье, поскольку конкурируют за ресурсы с вредоносными патогенами, которые попадают в кишечник. Благодаря этому врагам трудно разбить лагерь и причинить нам вред[25].

Ясно и то, что при нарушении баланса могут происходить самые разные неприятности. Воспаления, хронические заболевания, язва желудка, синдром раздраженного кишечника – это лишь несколько примеров. Самое время вернуться к фекальной трансплантации.

Идея достаточно проста. Если естественная микрофлора кишечника у человека не в порядке и вызывает серьезные проблемы, ее можно заменить. Вполне очевидный метод, если представить себе микрофлору просто как еще один орган (и, кстати, довольно большой: общая масса кишечных бактерий у взрослого человека – около двух килограммов). Вам понадобится лишь здоровый донор и противоотечная аптечка. Донор понятным способом дает образец, этот образец смешивают с теплой водой, и врач закачивает смесь в ректум, в прямую кишку пациента, прямиком в кишечник. Звучит как чертовски мерзкая процедура, но по своему принципу она не так уж сильно отличается от питья всяких там пробиотических йогуртов, которые вечно рекламируют по телевизору. Описанная нами процедура весьма эффективна для усмирения бунтующего кишечника. Утешительная мысль[26].

Но все равно, знаете… Бр-р-р.

Вам случалось присутствовать при родах?

Ну да, ну да, вы правы. Я имею в виду – не считая ваших собственных. При собственных присутствовали все, куда деваться.

Мне вот довелось посетить такое событие дважды – когда рождались два моих сына. Оба раза все прошло как нельзя лучше. Впечатления у меня остались незабываемые. Как от встречи с настоящим чудом. Столько бурных чувств, усталости, восторгов, радости, боли, слез, крови и других телесных жидкостей, а также красноватых и лиловатых фрагментов разного размера и консистенции, а также этой черной дряни, которая всюду липнет, а также всего прочего, что сопутствует процессу, при котором одно человеческое существо исторгает из своей тазобедренной области другое человеческое существо. Что и говорить, роды – вещь удивительная и волшебная[27], однако мы вынуждены признать: это довольно глупый способ явить миру новое живое создание. Вспомним, как это проделывают растения, насекомые, птицы – да и вообще любая другая часть природы. Что-то мы не видим, чтобы они часами корчились в агонии.

В этой главе я собираюсь вкратце рассмотреть некоторые из наиболее интересных аспектов развития иммунной системы на протяжении первых лет жизни человека – начиная практически из ничего и заканчивая созреванием этой системы, которое у младенцев наступает не при рождении, а спустя несколько месяцев после появления на свет, в не очень-то предсказуемое время.

Но сначала давайте вместе воздадим хвалу матерям всего мира. Может, у вас и есть свои недостатки, мамаши, но все вы пережили сущий кошмар, производя на свет нас, маленьких жалких дуралеев. Благословенны будьте. Мы всем сердцем с вами. Заодно благословим и вашу иммунную систему, которая не приняла нас за инфекцию и не попыталась расправиться с нами, еще когда мы представляли собой всего-навсего крошечный сгусток клеток. Вы молодцы, чего уж там.

Мамаша и чадо

Люди пытались заняться переливанием крови еще давным-давно – в начале XVII века. Разумеется, тогда никто и понятия не имел о группах крови и других важнейших особенностях материала, который лекари бодро выкачивали из тел своих пациентов или закачивали в них[28], поэтому вполне простительно представление тогдашних медиков, что кровь – она и есть кровь (ее разделение на группы, знакомое нам сегодня, появилось лишь в 1900 году). Проводились опыты самого разного рода: кровь животных переливали другим животным, кровь животных переливали людям, кровь одних людей – другим людям… Результаты получались, мягко говоря, сомнительные. После одной-двух смертей пациентов переливание крови законодательно запретили во Франции, и на полтора столетия оно практически исчезло из медицинской практики. В XIX веке эту процедуру начали постепенно вводить вновь. В наши дни она вполне безопасна, важно лишь заранее убедиться, что вы переливаете пациенту кровь подходящей группы.

Так обстоит дело с кровью, которую вообще-то относительно легко переносить из одного тела в другое. Перемещать от человека к человеку клетки или ткани другого типа гораздо труднее. В наши дни технология трансплантации развилась до такой степени, что в случае необходимости удается пересаживать донорское сердце, почку, печень и другие органы. Однако организм этому сопротивляется. Иммунная система реципиента (получателя донорского органа) сразу же понимает, что в организм проник здоровенный кусок чужеродного вещества, и пытается с ним бороться. Даже в случае самой удачной совместимости с донором пациенты вынуждены принимать препараты, подавляющие иммунитет, дабы усмирить иммунную реакцию на «вторжение». Человеческий организм в нормальном состоянии отнюдь не является гостеприимным хозяином, радушно принимающим чужеродные объекты. Собственно, я всю предыдущую главу описывал лишь некоторые из многочисленнейших и разнообразнейших путей, какими наше тело изо всех сил пытается избавиться от непрошеных визитеров.

Про эту борьбу все было давно известно, однако лишь в 1953 году ученые решили всерьез рассмотреть тот факт, что многие люди регулярно месяцами расхаживают, имея внутри себя другого человека, и, судя по всему, особенно не страдают от негативных эффектов[29]. Легко видеть, что дети – совсем не копии своих матерей. Иммунологические профили эмбриона и роженицы не одинаковы: как известно, половину своих генов плод получает от отца, и эта генетическая смесь дает в значительной степени иного человека[30]. Как же мать переносит присутствие другого организма в своей утробе?

Наша репродуктивная стратегия основана на методе «Человек – инкубатор для другого человека», и тут-то возникают менее очевидные и более озадачивающие вопросы. Даже сегодня не до конца понятно, как достигается эта толерантность между эмбрионом и матерью. Мы знаем, что материнский организм по-прежнему нормальным образом реагирует на все прочие чужеродные объекты и что зародыш физически не полностью отделен и не полностью защищен от материнской иммунной системы. Похоже, между мамашей и малышом происходят какие-то особые и довольно сложные взаимодействия.

Возможно, начинается это уже при зачатии, когда тело матери вынуждено привыкать к присутствию отцовских генов[31]. Затем, на самых ранних стадиях беременности, между развивающимся плодом и окутывающими его материнскими тканями налаживается весьма сложный диалог. Эмбрион не просто прячется за плацентарным барьером от материнской иммунной реакции: он вырабатывает молекулы, которые намеренно торпедируют самые опасные иммунные клетки матери и помогают от них избавляться. Материнские ЕК-клетки (естественные киллеры) и Т-лимфоциты бродят по плаценте, но вместо того, чтобы уничтожать клетки эмбриона, они переключаются в регуляторный режим и начинают выделять сигнальные вещества, которые подавляют иммунную реакцию и обеспечивают безопасное перемещение эмбриона в матку (а заодно и способствуют прорастанию в матку кровеносных сосудов, что весьма полезно). Клетки зародыша, кроме того, пытаются избежать обнаружения иммунной системой, не показывая ей молекулы ГКГС (главного комплекса гистосовместимости) класса I, что чертовски смущает иммунные клетки (такой же трюк используют некоторые инфекционные вирусы, пытаясь избежать обнаружения и уничтожения). Кроме того, материнская иммунная система соображает, какие белки имеются в эмбрионе, и учится терпимому отношению к ним.

Происходит и более широкое подавление материнской иммунной системы. Нет, не очень масштабное, беременные тоже могут сопротивляться инфекциям, но при этом более тонкое. Уровень бдительности иммунной системы как бы сдвигается на одно деление вниз. Кстати, именно поэтому женщины с аутоиммунными заболеваниями (которые, если помните, являют собой результат чрезмерного иммунного энтузиазма) иногда обнаруживают, что во время беременности чувствуют себя гораздо лучше, чем обычно.

Сейчас ученые постепенно приходят к мысли, что при беременности целый набор взаимодействующих клеток и сигналов делает материнскую утробу иммунологически привилегированным местом, менее склонным к воспалению (среди других иммунологически привилегированных мест человека – мозг, глаза, яички). Между эмбриональными и материнскими иммунными клетками ведется активное общение, в результате которого те и другие научаются сосуществовать на всем протяжении беременности.

Конечно, что-то здесь может пойти не так, и иногда это случается. Тогда организм матери начнет проявлять иммунную реакцию по отношению к эмбриону. В острых случаях это может стать причиной женского бесплодия: на ранних стадиях беременности привести к спонтанному выкидышу, на поздних – стать причиной воспалительной реакции, которая именуется преэклампсией и часто оказывается весьма опасной как для матери, так и для ребенка.

И наконец, вот вам странный факт: клетки зародыша могут выбираться из плаценты и вторгаться в материнскую кровеносную систему. Существует теория, согласно которой они якобы даже снижают чувствительность материнской иммунной системы, приучая ее к своему присутствию (возможно, это составляющая того самого диалога между матерью и ребенком). Однако в последние годы ученые показали, что происходит нечто большее: некоторые из этих эмбриональных клеток можно обнаружить в материнской крови даже после родов, более того – и спустя много лет после, в чем нет никакого иммунного смысла. Эти клетки обнаруживали в материнских тканях: в печени, в сердце, даже в мозгу. После своего перемещения туда они развивались в обычные клетки печени, или сердца, или мозга, после чего и дальше как ни в чем не бывало оставались в материнском организме. Еще раз: у меня есть дети от моей жены, и у нее благодаря этому есть клетки с моими генами, проникшие в самые разные места ее тела, даже в мозг. Это явление называется эмбриональным микрохимеризмом. Почему оно происходит, никто не знает.

Костяная машина

Те из вас, кому известно, кто такие The Pixies, могут догадаться, что эта главка названа вслед за первым треком с Surfer Rosa, дебютного диска группы, вышедшего в 1988 году[32]. Это один из моих любимых альбомов, и меня приятно удивило, что среди немногочисленных строк, какие мне удалось разобрать, содержится правда жизни, а заодно и научная точность:

Ну да, я понимаю, что выражение «bone machine» здесь может нести в себе (как, вероятно, и планировалось) дурацкий сексуальный подтекст[33], но я предпочитаю игнорировать его, ибо утверждаю, что моя интерпретация – куда более глубокая.

Чтобы понять, о чем я толкую, следует обратить внимание на то, как человек растет и развивается. Эмбрион начинает свое существование как оплодотворенная яйцеклетка. Одна-единственная клетка, переполненная информацией и возможностями, но при этом лишенная практически всего остального – например, костей. Исходная клетка делится, процесс деления повторяется снова и снова, и получающиеся клетки начинают дифференцироваться. Специалисты по биологии развития прослеживают возникновение систем организма на всех стадиях – от этих скромных зачатков до полностью сформировавшегося ребенка.

Прародительница иммунной системы – гемопоэтическая стволовая клетка (ГСК). Клетки этого типа в процессе дифференциации (специализации) способны превращаться в клетки крови, причем любого типа. ГСК появляются у эмбриона уже на третьей неделе беременности, в зародышевом желточном мешке. Недели две спустя они мигрируют к печени и селезенке, а к третьему (и последнему) триместру беременности их можно обнаружить в костном мозге, где они главным образом и остаются на протяжении всей нашей жизни (и отлично там себя чувствуют). Наша костяная машина постоянно вырабатывает свежие кровяные клетки, приходящие на смену старым. Стволовые клетки начинают специализироваться, развиваясь в предшественников (незрелые версии) знакомых нам иммунных клеток. Затем они покидают кость и мигрируют в кровеносную систему, направляясь к своим пунктам назначения. Во что превратится конкретная ГСК – в красное кровяное тельце (эритроцит), в Т-киллера, в Т-лимфоцит или еще в какой-то вид клеток? Это зависит от сигналов, которые она получает из окружающей ее среды.

Между тем наши иммунные органы также начинают формироваться, подготавливая те места, где будут созревать иммунные клетки и где будут осуществляться иммунные реакции. Первый этап развития иммунных клеток идет главным образом в первичных органах иммунной системы, этих «фабриках» иммунной системы. Т-лимфоциты названы так по первой букве тимуса – железы, где они производятся из своих предшественников[34]. Вы можете подумать, что B-лимфоциты названы так, поскольку зарождаются в костном мозге (bone marrow), где они, несомненно, и возникают, но на самом деле они названы так в честь bursa of Fabricius – фабрициевой сумки (которой у человека вообще нет), лимфатического органа кур: именно в нем впервые были обнаружены В-лимфоциты.

После своего возникновения еще не до конца созревшие клетки направляются во вторичные органы иммунной системы – селезенку, лимфатические узлы, миндалины, а также в некоторые другие специализированные ткани, рассеянные по важнейшим участкам тела (скажем, во внутреннюю оболочку кишечника или в носовой ход), где они и останутся. Там и будут происходить иммунные реакции (все идентификации, пролиферации и коммуникации, о которых я рассказывал в первой главе). Существуют и третичные органы иммунной системы – меньшего размера ансамбли клеток, при необходимости собирающиеся в местах заражения и рассеивающиеся, когда (и если) с инфекцией удается справиться.

Если хорошенько вглядеться в детали, можно удостовериться, что это безумно сложный процесс, но от биологии развития как-то не ждешь ничего другого. Действующий человеческий организм – это какофония неумолкающих разговоров[35]: практически каждая клетка пытается отдавать распоряжения всем окружающим клеткам. Представьте себе сумасшедший дом, сплошь населенный психами, каждый из которых убежден, что он – единственный нормальный и к тому же принадлежит к числу персонала. Развивающийся человеческий организм – что-то вроде такого вот сумасшедшего дома, который с нуля строят такие вот психи, причем они возводят его внутри другого, уже существующего, и в какой-то момент новый дом должен выйти наружу. Если взглянуть на дело так, то развитие иммунной системы не покажется вам чем-то особенно примечательным.

Однако и тут есть чему подивиться. Например…

Безумцы во всеоружии

Представьте, что вы блуждаете в бесконечном мраке, кружите по пульсирующим коридорам, высматривая, ожидая, неустанно ища Одно – то Одно, которое (как было решено еще до вашего рождения) является причиной вашего существования. Вместе с вами кружит бесчисленное множество ваших собратьев, и каждый из них тоже разыскивает свое уникальное Одно. Многие из них гибнут, и на смену им приходят другие. И мало кто находит то, что искал. Для многих Одно даже не существует. Если же вы каким-то чудом найдете свое Одно, вы сделаете все, чтобы убить его.

По-моему, готовый сценарий для душераздирающего фантастического триллера-антиутопии. Только вот это наша повседневная реальность.

Вашему телу, как я уже указывал в предыдущей главе, необходим какой-то способ защищаться от неизвестного, поэтому оно вырабатывает огромную армию В– и Т-лимфоцитов (клеток, относящихся к категории белых кровяных телец), каждый из которых обладает уникальной молекулой – рецептором антигенов, белком, который прилепляется к поверхности клетки и который специально создается для избирательной связи с одним (и только одним) из многомиллионного количества эпитопов – молекулярных комбинаций. Они (согласно логике нашего организма) когда-нибудь могут обнаружиться на поверхности какого-то пока неведомого микроба, нагло вторгающегося в наше тело, и если он объявится, мы будем готовы отразить его вторжение, да еще как! Когда молекула антигенного рецептора все-таки встречает свой специфический эпитоп (который ей нахваливает АПК), она посылает сигнал клетке, а та устремляется в лимфатический узел, где не жалеет усилий, чтобы гневно запустить иммунную реакцию. Как только организм получит независимое подтверждение от других своих систем и удостоверится, что он действительно имеет дело с инфекцией, клетка принимается с бешеной скоростью штамповать свои копии (этот процесс называется клонированием – да, вот откуда взялся термин); затем армия клонов мчится на битву, дабы отыскать и уничтожить захватчиков.

Впрочем, такая встреча с захватчиком почти никогда не происходит. Новым антигенам, располагающимся на новых, замечательно-зловредных патогенах, практически никогда не удается проникнуть к нам в организм. Большинство лимфоцитов, предназначенных для борьбы с ними, просто бесцельно циркулируют в крови и лимфе, ожидая, пока что-нибудь произойдет. А затем они умирают, и на смену им приходит новый отряд, проделывающий то же самое. Уровень избыточности в этой системе колоссален: таков оптимальный метод защиты от новых угроз. Клетки глупы, они не умеют определять, опасен или нет встреченный ими объект. Так что ваш организм вынужден постоянно заниматься этим почти бессмысленным делом, потому что когда-нибудь его усилия окупятся сторицей, хотя окупаются они весьма редко. Не будь у нас такого защитного механизма, инфекционный агент, сумевший проскользнуть через систему врожденного иммунитета, стал бы хозяйничать в нашем организме.

Но постойте.

Тут есть одна проблема, правда? Или даже не одна.

О случайности

Вот первая проблема. Человеческий геном, как теперь достоверно известно, состоит приблизительно из 20 тысяч генов (первоначальная оценка была куда выше – 100 тысяч). Будем считать, что один ген – это фрагмент генома, кодирующий единичный белок[36]. Иммунная клетка имеет на поверхности белковый рецептор, который соответствует определенному антигенному эпитопу, и умеет его распознавать. А значит, нам потребовались бы миллионы генов лишь для того, чтобы синтезировать эти белки. Каким же образом организм создает даже не тысячи, а миллиарды различных комбинаций?

Несколько десятилетий назад ученые, начав по-настоящему разбираться в иммунной системе, обнаружили, какое огромное количество типов лимфоцитарных рецепторов существует в человеческом организме. Одни только В-лимфоциты представляют сотню миллиардов комбинаций. Пришлось радикальным образом пересмотреть принцип «один ген – один белок». Как выяснилось, иммунные клетки грубо нарушают это правило[37].

Лимфоциты обмениваются генами. Каждый лимфоцит имеет ту же ДНК, что и любая другая клетка вашего тела, но он проделывает что-то странное с генами, которые кодируют белок его антигенного рецептора.

Взглянем на В-лимфоцит. Как и все иммунные клетки, он зарождается в костном мозге в виде чрезвычайно незрелой ГСК. По мере медленного созревания этого лимфоцита что-то начинает происходить с его геномом: к нескольким сотням из его генов, ответственным за выработку антител, приближаются особые ферменты, умеющие манипулировать ДНК. Эти ферменты принимаются кромсать ДНК, отсекая от нее фрагменты, перемешивая их, добавляя или вынимая несколько случайно выбранных нуклеотидных оснований, соединяя цепочку вновь, – иногда довольно небрежно, что лишь усиливает элемент случайности, – и в результате мы имеем череду по-новому расположенных генов.

Может показаться, что в таком процессе рекомбинации[38]нет особого смысла. Но заметьте: кромсающие ферменты делают свое дело случайным образом, что даже хорошо, ибо это означает, что и результаты будут случайными. А значит, у каждого лимфоцита определенная часть генома окажется уникальным образом перетасованной, и когда для клеток придет время произвести антигенные рецепторы, каждая клетка будет считывать свою ДНК и вырабатывать свой уникальный вид рецептора.

Разумеется, совершенно случайная рекомбинация может оказаться очень скверной штукой. Большинство из наших генов должны оставаться строго на своем месте, иначе клетки понятия не имели бы, как им выживать и функционировать. Вот почему процесс рекомбинации ограничивается несколькими изменчивыми участками генома, и происходит он лишь в созревающих лимфоцитах. Иными словами, мы имеем дело с жестко регулируемой анархией.

Мало того, гены тасуются и в случае активации клетки. Если В-лимфоцит встречает-таки свой эпитоп и мигрирует в лимфатический узел, чтобы созреть, он претерпевает дальнейшие генетические изменения. Этот процесс именуется соматической гипермутацией[39], и в результате несметное количество клонов зрелых В-лимфоцитов[40], распространяющихся по телу, вырабатывают не единичный тип антитела, а целый ряд «вариаций на тему». Эта вторая стадия варьирования гораздо изощреннее первой: мутации происходят очень быстро, но лишь в строго определенных участках генов. В итоге мы получаем набор рецепторов, не очень-то отличающихся друг от друга.

Цель этой повторной редактуры – тонкая настройка и оптимизация: когда в организме уже имеется определенный антиген, иммунная система приноравливается к нему, чтобы его одолеть. К лимфатическим узлам (и в другие места, где собираются В-лимфоциты) стягиваются клетки, уже захватившие некоторые антигенные молекулы, и начинают подгонку. Связь между В-лимфоцитом и антигеном поначалу оказывается довольно шаткой, так как первая примерка обычно не очень-то удачна. Это и понятно: мы имеем дело с участком связывания, который выстроен случайным образом, так что мы и не можем ожидать точного совпадения с первого же раза. По сути, В-лимфоциты конкурируют друг с другом за антигенные молекулы. Те лимфоциты, рецепторы которых лучше подходят к вторгшемуся антигену, остаются соединенными с ним, да еще и захватывают его собратьев. Поскольку на них оказывается больше антигенов, эти В-лимфоциты имеют больше шансов на то, что их выберут Т-лимфоциты, побуждающие их к дальнейшей пролиферации и к повторению этих циклов тонкой настройки. Те же В-лимфоциты, которые не настолько хорошо подогнаны к антигену, не осуществляют такую бурную пролиферацию и либо проходят еще один цикл мутации, либо гибнут. Спустя несколько дней этот процесс настройки, отбора и улучшения обеспечивает наш организм В-лимфоцитами, которые вырабатывают антитела, по-настоящему хорошо связывающие данный антиген[41].

Случайный характер этого процесса рекомбинации означает, что его продукты оказываются по большей части ни на что не годными. Громадное количество создаваемых таким путем рецепторов бесполезны: они специфичны для объектов, которых вообще не существует в природе, или же для тех, которые не встречаются на поверхности инфекционных микроорганизмов. Такую цену приходится платить за круговую оборону.

Кстати, у этого процесса есть и интересный побочный эффект, которым, зная механизм процесса, мы можем воспользоваться. В последние четыре десятка лет ученые применяют этот процесс отбора и пролиферации (должным образом оптимизированный) для производства всевозможных видов антител, что приносит огромное благо. Мы обсудим это в пятой главе.

То, что творится в тимусе, не выйдет за его пределы (ну, почти)

Итак, с проблемой разнообразия мы, кажется, разобрались. Но здесь возникает второй вопрос. Опять-таки, представьте себе этот гигантский набор разнообразных иммунных клеток, способных откликаться буквально на все. Эти клетки не плавают в стерильных колбах. Они кишмя кишат в вашем теле, контактируя с бесчисленными биомолекулами на поверхности ваших клеток.

Я сказал, что большинство их рецепторов бесполезны. Но некоторые из них не просто бесполезны, они хуже, чем бесполезны. Если эти рецепторы действительно создаются случайным образом, почему же тогда иммунные клетки (хотя бы некоторые) не устремляются на битву с другими клетками нашего тела?

Иногда такое случается, и результатом становится аутоиммунное заболевание: иммунные клетки принимают обычный эпитоп невинной человеческой клетки за патогенный антиген, атакуют его и сеют панику среди клеток с таким же маркером, серьезно нарушая их функционирование. К счастью, это скорее исключение, чем правило, иначе мы не выжили бы. Мы до сих пор не умерли, потому что у большинства из нас регуляторные механизмы почти постоянно отфильтровывают вредоносные лимфоциты, которые могут обрушиться на наши собственные клетки. Таких лимфоцитов много: свыше 90 % Т-лимфоцитов вообще никогда не покидают пределов тимуса, а около половины В-лимфоцитов всегда остаются в костном мозге, не выходя из него.

Незрелые лимфоциты знакомятся (это необходимый этап их взросления) с аутоантигенами – молекулами, которые они могут встретить в клетках нашего собственного тела. Если лимфоциты начинают бороться с этими аутоантигенами, их побуждают подвергнуть свои гены дальнейшей правке, превратиться в регуляторные клетки, стать анергическими (как бы «отключающимися») или, если они реагируют на антиген слишком уж бурно, покончить с собой. Весь этот процесс называется формированием иммунологической толерантности.

Тимус и костный мозг не в состоянии продемонстрировать лимфоцитам каждый тип молекул, который можно встретить в организме. Различные типы клеток производят всевозможные виды особых молекул, в том-то и смысл существования разных типов клеток. Мы же не хотим, чтобы, к примеру, печеночные ферменты болтались где-нибудь в костном мозге. Поэтому лимфоциты проходят еще один этап отбора – уже после того, как созреют и покинут орган, где возникли. Прибыв в свой пункт назначения на том или ином участке организма, они подвергаются сходному процессу знакомства с «местными» аутоантигенами.

А вот еще одна мера предосторожности против излишнего рвения зрелых Т-лимфоцитов. Распознавание антигенов, которое не согласуется с параллельным стимулирующим сигналом, приводит к подавлению такого Т-лимфоцита, поскольку есть подозрение, что он все же реагирует на аутоантиген, несмотря на процесс отбора, которому лимфоцит подвергся в тимусе. Есть и другие меры предосторожности: честно говоря, их слишком много (и они, чего уж там, слишком сложны), чтобы я начал о них здесь распространяться. Говоря еще честнее, не все из них мы сейчас хорошо понимаем. От масштабов и сложности иммунной регуляции захватывает дух.

Таким образом, мы видим, что организм идентифицирует потенциальных захватчиков удивительно кружным путем. Сначала происходит изощренная перетасовка генов, цель которой – создать клетки со всевозможными видами рецепторов. Затем в ходе безжалостной проверки качества большинство этих клеток отбраковывается и уничтожается. Над оставшимися ведется строгое наблюдение – на случай, если все-таки выяснится, что они способны бороться с нормальными клетками тела. Система может показаться нелепой, но она работает!

Необходимость случайности

У этого процесса, идущего как бы с помощью метода проб и ошибок, есть и более глубинные причины. В предыдущей главе мы видели, как клетки проходят случайную реаранжировку ДНК, затем подвергаются отбору со стороны окружения, а те, что прошли отбор успешно, производят больше собственных копий по сравнению с менее удачливыми коллегами. Случайная мутация, а затем отбор. Что-то знакомое, не правда ли?

Да, лимфоциты проходят через эволюционный процесс. Конечно, ограниченный, и его результаты остаются в организме и не распространяются за его пределы, но основная динамика процесса – именно эволюционная.

Может показаться, что для нашего тела разумнее с самого начала сделать стабильный, фиксированный набор лимфоцитов, которые умеют избирательно распознавать существующие угрозы. Родители передавали бы потомству способность противостоять всем существующим инфекционным заболеваниям, подобно тому, как они передают по наследству свое умение дышать, есть, видеть. И вся иммунная система стала бы тогда, в сущности, расширенной версией системы врожденного иммунитета. И нам не понадобилась бы адаптивная иммунная система, вырабатывающая весь этот мусор и не застрахованная от ошибок, ведущих к аутоиммунным заболеваниям.

Другие системы нашего организма устроены так, чтобы действовать в довольно узком диапазоне условий окружающей среды. Мы дышим только кислородом, причем он должен присутствовать в воздухе лишь в определенной концентрации. Если его там слишком мало или чересчур много, у нас будут неприятности. Наши легкие, как известно, в случае чего не сумеют переключиться на потребление углекислого газа, диоксида серы или оксидов железа. Наши мышцы и кости хорошо работают лишь при земном уровне гравитации[42]. Наши глаза не могут приспособиться к непривычным длинам волн. Наш желудок и кишечник не в состоянии синтезировать новые виды ферментов, которые позволят нам переваривать бензин или хлопок. Нам нужно есть жиры, углеводы и белки, иначе мы будем голодать. А значит, всем соответствующим системам не требуется проходить этот сложнейший процесс отбора, сопряженный с постоянным бдительным наблюдением.

Лишь иммунная система изначально обладает встроенной способностью в принципе справляться с чем угодно – в том числе с объектами, которые вообще никогда не попадались ни одному живому существу. Почему? Потому что лишь иммунной системе приходится реагировать на других живых существ. Когда ребенок появляется на свет, он жестко ориентирован на существование в строго определенных физических и химических условиях, но к условиям биологическим он может адаптироваться. На протяжении всей истории человечества концентрация кислорода в воздухе и уровень гравитации не изменялись. А вот патогены меняются постоянно и зачастую очень быстро, поэтому и механизм нашей иммунной системы должен быть гибким, ведь ему нужно противостоять таким изменениям. Эволюционные возможности вашей иммунной системы – отражение эволюционных возможностей тех угроз, с которыми она вынуждена бороться.

Выходим наружу

С иммунологической точки зрения наше рождение – событие очень важное. Ведь до сих пор мы пребывали в относительной безопасности, в стерильной среде, защищенной от внешнего мира и его разнообразных опасностей. С инфекциями справлялась мамочкина иммунная система. Зловредные патогены, которым все же удавалось проскользнуть внутрь, сталкивались на своем пути не только с физическими преградами, но и с антибактериальными молекулами в матке и околоплодных водах.

Теперь же мы выходим в мир и делаем свой первый вдох. К нам внутрь вместе с первой порцией забортного кислорода хлынет первый вал разнообразных микроскопических обитателей этого мира. С этой минуты они будут атаковать нас постоянно.

Какие инструменты у нас есть для обороны?

Иммунная система эмбриона должна быть готова к тем опасностям, которые подстерегают младенца по ту сторону родовых путей. Может показаться, что оптимальный вариант – до максимума увеличить мощность иммунной машины, чтобы ребенок появлялся на свет во всеоружии, готовый биться с миром и со всеми его микроскопическими негодяями. Но это упрощенный подход.

Прежде всего, пока эмбрион находится в материнском теле, материнская иммунная система несколько ослабляет бдительность, чтобы не повредить ребенку, а значит, и иммунная система плода должна вести себя относительно миролюбиво, чтобы не повредить мамаше. Однако и после рождения иммунная система ребенка должна пребывать в режиме благожелательного обучения. Среди множества новых для нее веществ, с которыми она вскоре столкнется, лишь некоторые представляют опасность; подавляющее их число относится либо к невинно-нейтральным, либо к полезным. Чересчур возбудимая иммунная система, готовая бросаться в бой при малейшей провокации, оказалась бы вариантом неподходящим.

Как известно всем родителям, младенцы обучаются новому удивительно быстро. Мозг новорожденного растет и развивается, каждую минуту сталкиваясь с новыми стимулами, анализируя информацию и накапливая ее для последующего использования. При этом иммунная система ребенка проделывает в точности то же самое, только еще быстрее: с самого рождения для нее начинается долгий период знакомства с миром. Она учится быть его частью.

Появляясь на свет, младенцы несут в себе мудрый прощальный подарок матери. Этот подарок – антитела. Во время второго и третьего триместра беременности, исходя из вполне разумного предположения, что опасности, с которыми мать столкнулась в прошлом, могут подстерегать и ребенка, материнская иммунная система накапливает набор антител и отправляет их в кровеносную систему эмбриона. Там эти белки будут оставаться в течение нескольких месяцев после родов, защищая новорожденного от инфекций.

Это хорошо, поскольку адаптивная иммунная система, та самая, которая необходима для выработки антител и специфичных реакций, в этот период еще не совсем сформировалась. Да, в случае необходимости она может сочинить кое-какой ответ на инфекцию, но этот ответ будет не очень мощным и не очень качественным.

Наш путь в мир, кроме того, в буквальном смысле смягчен: младенцы рождаются в мягкой воскоподобной оболочке, именуемой vernix caseosa (в переводе с латыни – «сыровидная смазка»). Название подсказывает, что смотреть на нее или прикасаться к ней не так уж приятно, однако она помогает младенцу проходить по родовым путям и сохранять тепло после рождения (что немаловажно для новорожденного), а кроме того, предохраняет кожу младенца от высыхания и растрескивания и к тому же содержит защитные антибактериальные молекулы. Вот почему некоторые родители запрещают мыть своих отпрысков сразу же после их появления на свет.

Колонии микробов, процветающие в нашем кишечнике и у нас на коже и столь необходимые для нормального самочувствия ребенка, до рождения у него отсутствуют. И тут опять-таки дарительницей выступает мать – уже в процессе самих родов. Характерно, что дети, рождающиеся, так сказать, обычным способом, приобретают свою кишечную флору, проходя через родовые пути, а значит, хорошая мать должна (хоть это и не афишируется) чуть ли не первым делом снабдить отпрыска своими вагинальными и фекальными веществами[43]. Напротив, дети, появившиеся на свет благодаря кесареву сечению, обладают иным составом микрофлоры: их кишечные компаньоны приобретены путем непосредственного контакта с окружающей средой. Конечно же, у всех детей состав этой микрофлоры не является неизменным в течение жизни: те вещи, которые младенцы едят или просто суют в рот, приносят в кишечник новые интересные микроорганизмы, и к тому времени, когда ребенок начинает есть твердую пищу, у него внутри уже складывается более или менее стабильный состав микрофлоры.

Итак, этими путями в организм ребенка прибывают бактерии-колонизаторы, и им должно быть оказано хотя бы минимальное гостеприимство. Реакция организма на бактериальные компоненты (такие как липополисахарид) намеренно притуплена, иначе поток колонизаторов вызывал бы состояние постоянного острого воспаления[44]. Клетки системы врожденного иммунитета, находящиеся в коже и в кишечнике, изучают новоприбывших и передают информацию для дальнейшего анализа, а в это время иммунные клетки слизистых оболочек начинают завязывать отношения с этими новыми жильцами.

Поскольку адаптивная иммунная система так сосредоточена на развитии и на сборе информации, вполне понятно, что в первые месяцы жизни играет важнейшую роль система врожденного иммунитета. В этот период особенно важно то, что она выступает как первая линия обороны и как сборщик чужеродных антигенов (которые она будет демонстрировать адаптивной иммунной системе). Семейство ТП-рецепторов системы врожденного иммунитета (с ними мы познакомились в предыдущей главе) имеет на этой стадии ключевое значение: они улавливают сигналы, активируют и деактивируют, а также вовсю занимаются регулировкой всего, что нужно.

В последующие недели и месяцы система врожденного иммунитета немного успокаивается, а адаптивная система постепенно созревает, становясь все более активной. Вот, кстати, почему лишь очень немногие прививки делаются при рождении или вскоре после него: вакцины создаются для того, чтобы спровоцировать реакцию со стороны адаптивной иммунной системы и оставить о себе долгое воспоминание в В-клетках памяти. Однако в первые несколько месяцев нашей жизни реакция адаптивной иммунной системы не будет при этом особенно сильной, к тому же эта реакция может оказаться совсем не оптимальной.

Это не единственная причина. Младенец по-прежнему несет в себе антитела, которые подарила ему мать еще до его рождения, а кроме того, нередко его дополнительно защищает частое и регулярное поступление свежих порций иммунитета извне.

Деликатные материи

Кормление грудью.

Да-да. Ну что ж, приступим.

Когда мне пришло в голову написать книжку по иммунологии, я подумал, что с вопросом о грудном вскармливании меня ждут известные трудности, поскольку мы, парни, иной раз сущие идиоты, когда речь идет о женской груди. Но оказалось, что эта тема не представляет для меня особых проблем. Видимо, я успел как-то незаметно повзрослеть. Кто бы мог подумать.