Почему мы до сих пор живы? Путеводитель по иммунной системе Бен-Барак Айдан
Практикующих медиков тогда не очень-то смущала нехватка теорий. Врачи предпочитают конкретные результаты, и зачастую их не особенно беспокоит то, что они не знают, почему пациенты не больны, лишь бы лечение хорошо справлялось с болезнью (или, цинично говоря, лишь бы казалось, что лечение хорошо справляется с болезнью). Практику вакцинации против оспы приняли благодаря хорошим эмпирическим результатам. Однако никто по-прежнему не мог толком объяснить, почему эта штука так хорошо работает, вот почему этот метод не удавалось применить при других заболеваниях. Вакцинация против оспы стала счастливой аномалией в медицинской науке. Приходилось ждать, когда ученые поймут ее механизм.
Червячки идеи
Середина XIX века – благодатное время для биологии. Загадку жизни, этот вечный пазл, постепенно собирают из кусочков. Клеточная теория (идея о том, что все живые организмы состоят из отдельных клеток) возникает в лабораториях (главным образом в прусских) и укореняется в умах. Клетка становится для биологии во многом тем же, чем станет для физики атом – фундаментальной единицей, структурной и функциональной. Теперь в фокусе научных исследований именно клетка, а не орган или ткань. Оказывается, клетка – сложное образование, она состоит из субъединиц (органелл), умеющих воспроизводить себя. К 1855 году Рудольф Вирхов смог обобщить эти открытия своим знаменитым афоризмом «Omnis cellula e cellula» («Каждая клетка происходит только от клетки»). Если клетки столь важны для понимания жизни, то они должны быть важны и для понимания болезней.
Другие новости эпохи: набирает силу микробная теория. Роберт Кох, Джозеф Листер, Эмиль фон Беринг, Луи Пастер и другие бактериологи утверждают: болезни вызывают микробы, а точнее, определенные бактерии служат причиной определенных заболеваний. Пастер показал также, что бактерии происходят только от других бактерий, разгромив давно державшуюся в науке идею спонтанного зарождения жизни из неживой материи[74]. Между тем в 1859 году Чарлз Дарвин в Британии публикует свой труд «Происхождение видов», подарив биологии ее основополагающий принцип.
Следует заметить, что движение по этому пути оказалось не таким уж гладким. Достаточно вспомнить, как двое из главных действующих лиц этой истории относились друг к другу. Вирхову не нравилась идея о микробах как о болезнетворных агентах. Он считал, что первичная причина болезней в том, что клетки перестают работать как полагается. Кроме того, Вирхов не очень-то поддерживал теорию Дарвина, считая, что ей не хватает доказательств и, мало того, что она может привести к распространению социализма – идеологии, которую наряду с религиозными институтами Вирхов, этот политический активист, социальный реформатор и пропагандист здорового образа жизни, терпеть не мог. Пастер также выступал против дарвиновской эволюционной теории, считая, что это та же идея спонтанного зарождения жизни, только в новом обличье. Более того, католик Пастер считал, что эта теория идет вразрез с библейским рассказом о сотворении мира. Короче говоря, все они очень удивились бы, сообщи им случайный визитер из будущего, что взгляды всех этих трех ученых мужей, в сущности, справедливы.
Все эти достижения в биологии я упомянул, поскольку они неразрывно связаны с дальнейшим развитием иммунологических представлений. Я еще поговорю о важности эволюционного мышления. Пока же отметим, что клеточная теория предоставила ученым, помимо всего прочего, идеологию (понятийный аппарат) изучения клеток и их функций. Без нее ученые, возможно, никогда не обнаружили бы иммунитет, который распространяется на весь организм и не сосредоточен в каком-то одном хорошо различимом органе. И наконец, микробная теория подарила медицинской науке неоценимую вещь – четко поставленный вопрос. Итак, существуют объекты, являющиеся причиной болезни. И их можно детально исследовать – как внутри живого организма, так и вне его.
До тех пор никто не изучал иммунную систему, поскольку не было особых причин подозревать, что такая штука вообще существует. Когда выяснилось, что микробы могут заражать организм и причинять ему всевозможный вред, потребовалось объяснить, что же им мешает этот вред причинять.
Карьера Пастера дает нам характерную картину тогдашних медицинских изысканий. По образованию и профессии он был не врачом, а химиком. В мир биологии и медицины он попал благодаря своим исследованиям процессов брожения[75]: Пастер обнаружил, что это не химический, а биологический процесс. С тех пор он стал развивать и продвигать микробную теорию, утверждая, что микробы служат причиной болезней человека и животных. Шли годы. Он научился излечивать одну из болезней шелковичных червей, затем – сибирскую язву домашнего скота, куриную холеру. И наконец – знаменитый случай, который мог бы, обернись дело иначе, принести ему серьезное наказание за медицинскую практику без лицензии: Пастер спас ребенка, укушенного бешеной собакой, дав ему вакцину против бешенства, которую проверял как раз на собаках.
Надеюсь, вы согласитесь: в целом карьера ослепительная. Но Пастеру и без меня давно и часто поют хвалу. Я же хочу подчеркнуть, что великий Пастер, тем не менее, как и его предшественники, и не подозревал, что организм, атакуемый микробами, может что-нибудь против них предпринять. В 1880 году он представил теорию, объяснявшую приобретенный иммунитет – явление, которое он столь успешно демонстрировал прежде.
По легенде, при экспериментальном заражении цыплят микробами холеры Пастер случайно использовал старую культуру возбудителя. Инфицированные цыплята не заболели; более того, они оказались устойчивыми к холере. Что это? Проявление приобретенного иммунитета, во многом похожее на то, что еще давным-давно наблюдалось у больных оспой. Только в этот раз речь шла о болезни животных, а не человека, так что можно было с чистой совестью приняться за опыты. Как выяснилось, культура, сообщающая устойчивость к болезни, была аттенуирована («ослаблена») из-за того, что слишком долго подвергалась воздействию кислорода[76]. Пастер вознамерился искусственно воссоздать такое ослабление – так родилась современная вакцинация. Раньше делали лишь вакцинацию против обычной оспы, ибо лишь для нее существовала удобная форма вакцины – коровья оспа. Теперь же, сообщал Пастер человечеству, можно производить вакцины против любых болезней, просто ослабляя их возбудителей!
Возможно, он смотрел на дело чересчур оптимистично. Не все заболевания так удобны и склонны к сотрудничеству, и разработка вакцин – зачастую весьма трудная задача. Но обнаруженный им принцип остается действенным. С тех пор вакцины так и создаются – путем ослабления или уничтожения возбудителя (бактерий или вирусов) с последующим введением этой культуры в организм.
Все это очень вдохновляет и очень полезно, спору нет. Но почему это вообще происходит? Пастер давал такое объяснение. Определенный микроб заражает организм, обустраивается в нем и принимается размножаться. Для этого микробам нужны питательные вещества, которые захватчик и забирает из окружающей его среды. Поскольку каждая разновидность микробов обладает своими особыми потребностями по части питания (в том числе и потребностями в незначительных количествах так называемых следовых питательных веществ, жизненно необходимых микробам), в конце концов захватчики исчерпывают запас этих веществ в организме-хозяине и погибают от голода. Когда тот же организм снова инфицируется таким же микробом, новоприбывшие не могут найти для себя нужной пищи, а значит, не могут и выжить. Поскольку различные виды микробов имеют разные потребности по части пищи, то, что вырабатывает иммунитет к одному виду микробов, не оказывает воздействия на другие их виды.
Пастеровская теория исчерпания питательных веществ (не первая теория такого рода) напрямую увязывалась с тем, что он наблюдал у себя в лаборатории. Новые усовершенствования бактериологических методов впервые позволили ученым выращивать чистые культуры, своего рода резервуары, содержащие лишь одну-единственную разновидность бактерий, которую затем можно изучать. Это был многообещающий научный прорыв. Он навсегда изменил биологию – и, полагаю, мир как таковой. В пастеровских лабораторных культурах разным бактериям действительно требовались разные питательные вещества, иначе эти бактерии не могли расти (на заботу о питании бактерий даже в нынешних лабораториях уходит масса трудов). Если поместить бактериальную клетку в химический стакан или на пластинку, где содержится питательная среда (субстрат), которую она предпочитает, бактерия поведет себя в точности по Пастеру: станет неудержимо размножаться, а когда запас питательных веществ истощится, все бактерии умрут. Пастер просто перенес то, что наблюдал в лабораторных условиях, на человеческий организм, который не воспринимал как исполнителя активной защитной роли: организм для него служил просто еще одним резервуаром, похожим в этом отношении на обычную чашку Петри.
Теория Пастера не продержалась долго. Он сам поспешил отвергнуть ее, когда в 1880-е годы ученые совершили новые открытия (выяснив, например, что погибшие микробы, которые уже явно не могут истощать никакие ресурсы, все же способны наделять организм иммунитетом). Мне хотелось рассказать вам об этом, потому что для меня здесь стоит последняя веха преиммунологии. Пастера часто именуют отцом иммунологии, и во многом это верно, однако он был бактериологом и придумал теорию иммунитета как бактериолог. Бактерии в его теории выполняют главную (и вообще единственную) роль, тогда как человеческий организм в этом смысле, по его мнению, пассивен.
Клетки против гуморов
Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1908 года разделили Илья Мечников и Пауль Эрлих, что символично: они представляли два конфликтующих течения в иммунологических исследованиях.
Давайте сначала обратимся к Мечникову, поскольку у него более впечатляющая борода. Этот русский зоолог тихо и трудолюбиво изучал на Сицилии пищеварительные системы морских беспозвоночных. Однажды, в 1882 году, разглядывая под микроскопом личинок морской звезды, он вдруг подумал, что подвижные клетки, которые он увидел внутри личинки, могут защищать этот организм от инфекции – подобно белым кровяным тельцам, которые (ученые тогда об этом уже знали) собираются вокруг воспаленных участков тела человека. Он воткнул в личинок шипы и на следующее утро обнаружил, что эти подвижные клетки перестали бесцельно плавать, а все сосредоточились вокруг мест укола. Дальнейшие эксперименты, сначала на беспозвоночных, а затем на кроликах, подтвердили его правоту: определенные белые кровяные тельца способны при определенных обстоятельствах атаковать, поглощать и переваривать захватчиков, тем самым защищая организм от инфекции. Он назвал такие клетки фагоцитами («поедающими клетками»).
Мечников не первым заметил это явление. Ученые и раньше обнаруживали бактерий внутри клеток, однако не понимали, что они там делают. Мечниковская фагоцитарная теория позволила связать воедино эти разрозненные наблюдения, дав первое логичное объяснение иммунитета, над которым бились Пастер и другие. Идея иммунитета как свойства организма в целом (а не как локализованных индивидуальных реакций, происходящих в месте заражения) не так уж очевидна. Благодаря Мечникову иммунология стала больше напоминать науку, а не просто область практической медицины.
Более того, Мечников первым сумел взглянуть на воспалительный процесс в нужном контексте. Ранее воспаление считалось «вредоносным» процессом, проблемой, которую нужно преодолевать. Мечников понял, что само по себе воспаление может и не быть проблемой, скорее, оно – часть процесса исцеления. Конечно, воспаление может приносить и вред (мы до сих пор используем противовоспалительные препараты), но отнюдь не потому, что оно дурно по самой своей сути, а потому, что иногда выходит из-под контроля.
Редкий ученый свободен от чрезмерного энтузиазма при оценке возможностей своей новой теории. Мечников не стал исключением. Он пустился объяснять при помощи своей теории самые разные вещи. Для него воспаление служило универсальным ответом организма на любые затруднения, внешнего или внутреннего происхождения. Фагоциты, по его мнению, отвечали за пожирание нейронов при нейродегенеративных заболеваниях и за пожирание пигмента в волосах (вызывая седину).
В основе мечниковских идей лежали теории Вирхова о клеточных причинах болезней. Им бросало вызов новое воплощение древней медицинской теории – гуморализма.
Ушли в прошлое представления о «четырех телесных гуморах», царствовавшие в медицине много веков. На их место пришло представление о том, что какие-то неклеточные элементы в крови отвечают за оборону организма против инфекционных агентов. В 1886 году Йозеф Фодор обнаружил, что сыворотка крови (жидкость, получаемая после того, как из крови отфильтруют все клетки) способна повреждать бактерии. Эмиль фон Беринг в 1890 году выяснил, что компоненты этой сыворотки (позже названные антителами) могут служить защитой от токсинов.
Последовали дальнейшие открытия. Завязалась жаркая научная битва. На одной стороне оказались целлюларисты («клеточники») – Мечников (который к тому времени уже работал в парижском Институте Пастера), его студенты и коллеги, по большей части французы. Они подчеркивали первостепенное значение клеточного иммунного отклика на инородные антигены. На другой стороне оказались гуморалисты, главным образом немцы. Они подчеркивали важность действия компонентов сыворотки – антител – и того, что мы называем теперь комплементарной реакцией.
Два лагеря разделились, грубо говоря, по государственным границам (отметим, что Франция и Германия тогда находились в весьма недружественных отношениях) и по границам междисциплинарным. В массе своей (встречались и исключения) целлюларисты вели рассуждения с биологической точки зрения. Для них иммунитет являлся результатом взаимодействия живой клетки с чужеродным антигеном. Гуморалисты же, напротив, скорее рассматривали иммунитет с химических позиций, уделяя главное внимание антителу. Откуда оно взялось? Как оно образуется? В чем причины его специфичности по отношению к антигену? В ту пору как раз пристально изучали специфичность белковых молекул, особенно ферментов, и антитела служили здесь очередным немаловажным примером.
Иммунобиологи и иммунохимики выделяли два разных круга проблем и применяли разные методы. Оба лагеря шагнули далеко вперед в понимании иммунных механизмов и применении этих знаний для решения клинических задач. Первая Нобелевская премия по физиологии и медицине (1901 года) присуждена фон Берингу – за разработку метода иммунной терапии дифтерита – за противодифтеритную сыворотку. Исследования в области иммунитета еще не раз награждались главной научной премией. Однако уже в первые годы XX века стала очевидна польза и целлюларистского, клеточного, и гуморалистского подхода. Вот почему Нобелевскую премию 1908 года разделили сторонники обоих. Иммунология считалась тогда модным направлением, и Нобелевские премии раздавались иммунологам направо и налево. Больше всего в этом смысле повезло гуморалистам.
Гуморалистский подход вообще впечатляет больше. Долгое время гуморальный иммунитет вообще занимал главное место в науке, а иммунитет клеточный ютился где-то на обочине. Во многом так происходило из-за того, что с антителами работать гораздо легче, чем с клетками. Их проще производить, анализировать, количественно оценивать. Проще изучать и их реакции. Клетки – сложные автономные образования, тогда как антитела – единичные молекулы (по общему мнению, правда, крупные). Так рассуждали ученые. Вот почему в течение нескольких десятилетий исследования антител приносили куда более интересные результаты.
Сегодня мы понимаем, что клеточный и гуморальный подход дополняют друг друга. Подобно слепцам, ощупывавшим слона в известной притче, первые иммунологи пытались определить «форму» иммунной системы по различным ее частям. Мы до сих пор не знаем во всех подробностях, как же выглядит этот слон. Может статься, это и не слон вовсе.
Чем занимается антитело?
Эти два конкурирующих подхода к иммунологии имели свои различия, но оба сходились в одном: они признавали идеи Дарвина и до известной степени принимали его логику. Канули в прошлое времена пастеровских возражений против идеи естественного отбора.
В мечниковской иммунобиологии было больше откровенного дарвинизма, чем в ее сопернице. Это видно даже по первой стадии становления теории Мечникова, когда он, наблюдая слипание клеток морской звезды, справедливо предположил, что этот тип клеток, который имеется у столь «низшего» существа, так отличающегося от нас по облику, можно обнаружить и у «высших» форм жизни, в том числе и у человека. Мечников рассматривал заболевание как нечто, что происходит не с одним организмом, а с двумя – хозяином и патогеном, представителями двух видов, пытающимися выжить. Мечников достаточно глубоко понимал этот процесс: он полагал, что здесь не какая-то игра с нулевой суммой (когда кто-то обязательно должен победить, а кто-то – проиграть), а целый диапазон возможных взаимоотношений (уже тогда он выдвинул идею пробиотиков, как мы их теперь называем).
Иммунохимики, будучи все-таки химиками, а не биологами, мало озадачивались идеями эволюционного развития. К тому же их мало волновали запутанные проблемы вроде аутоиммунных явлений. Главным предметом внимания иммунохимиков стали антитела. Но тут-то и возникла неувязка: антител оказалось слишком много.
Поначалу иммунологи и не подозревали, что существует такое большое количество инфекционных заболеваний. Следовало предположить, что человеческий организм обладает способностью вырабатывать антитела для всех существующих болезней, подобно тому, как он с самого рождения умеет вырабатывать ферменты, помогающие переварить всевозможные виды пищи.
Теория боковых цепей, предложенная Эрлихом в 1900 году, служит показательным примером теории отбора, предвосхитившей современные идеи иммунных рецепторов (и оказавшей большое влияние на развитие науки в целом). Эрлих полагал, что на поверхности иммунных клеток находятся «боковые цепи» белков, реагирующие на присутствие определенного антигена. Однако по мере накопления экспериментальных данных его идеи утратили свою привлекательность. Стало очевидно, что существует слишком много различных видов антигенов. Более того, выяснилось, что если синтезировать в лаборатории «искусственное» вещество и ввести его в организм животного, то организм будет отличнейшим образом вырабатывать антитела – к веществу, которого вообще нет в природе. Если мы предполагаем, что каждое антитело специфично по отношению к определенному патогену, тогда нужно, чтобы количество разновидностей антител совпадало с количеством разновидностей антигенов, а ведь числу возможных антигенов, похоже, нет предела. Откуда же тогда берутся специфичные антитела?
Если бы такой вопрос поставили всего столетием раньше, прозвучал бы ответ в рамках теории Божественного творения: Господь в неизреченной мудрости своей может снабдить организм в точности таким набором антител всевозможных типов, какой этому организму необходим. Но времена изменились, и подобное объяснение уже не удовлетворяло ученых.
Возникли теории, предполагавшие, что антитело – это на самом деле модифицированная форма антигена. При заражении антиген поглощается организмом, а затем каким-то образом перестраивается, становясь специфичным по отношению к своей исходной форме. Более поздние и более продуманные варианты такого подхода получили название инструкционистских теорий, поскольку они подразумевали, что антиген «инструктирует» антитела, какую форму им принять. Идея состояла в том, что при встрече с антигеном иммунные компоненты реагируют на него соответствующим образом. Иными словами, специфичности у антител вначале никакой нет; она возникает лишь как отклик на инфекцию. Теория матричного копирования (refolding template theory), предложенная Лайнусом Полингом в 1940 году, как раз носит инструкционистский характер. Согласно его модели, антиген, попадая в организм, встречается с молекулой наивного антитела, которая затем как бы обертывается вокруг антигена, перенимая его форму. Затем эта «матрица» перемещается в клетку, вырабатывающую антитела, где форму матрицы можно будет воспроизвести, создавая любое количество специфичных антител того же типа.
Общая идея инструкционистских теорий кажется вполне логичной: она показывает, как возникает специфичность. Какое-то время инструкционистские теории пользовались довольно большой популярностью, однако в конечном счете каждую из них опровергли результаты экспериментальных исследований.
Вопрос разнообразия антител безумно сложен: организм словно бы избегает любых прямых путей создания такого огромного количества разновидностей антител – во всяком случае, таких путей, которые могут представить себе ученые. Проблему решили только в 1949 году, когда Фрэнк Макфарлейн Бёрнет предложил свою клонально-селекционную теорию. В сущности, это типичная селекционистская теория, к тому же дарвинистская до мозга костей. С первого взгляда она кажется неоправданно сложной. Однако эксперименты показали, что сложность у нее как раз достаточная.
Отбор
В последние несколько дней наша гостиная выглядит весьма своеобразно. Дело в том, что мой старший сын упорно пытается использовать пути для своего бронепоезда Томаса как модель Мельбурнской железной дороги. При этом он старательно сверяется с картой. Как и создатели настоящих железных дорог, он боролся с нехваткой пространства и материалов. Перед ним не вставали проблемы заторов или отказов оборудования, хотя, с другой стороны, компании Metro Trains вряд ли приходилось сражаться с полугодовалым младенцем, постоянно пытающимся оторвать половину линии и съесть ее.
Строить хорошие модели непросто, даже если вы знаете, как эта штука должна в конце концов выглядеть. Создавать научные модели (представляющие тот или иной аспект природы) еще труднее. Ученые вот уже больше века стараются понять, на что похож иммунитет. В 1967 году Нильс Ерне, датский иммунолог, лауреат Нобелевской премии 1984 года, предсказал, что в ближайшие 50 лет все проблемы иммунологии удастся «решить целиком и полностью». Почему он произнес эти слова? Оказался ли он прав?
Датчанин Ерне стал, наряду с Фрэнком Макфарлейном Бёрнетом, Дэвидом Толмеджем, Питером Медаваром, Густавом Носсалем, Джошуа Ледербергом и прочими, одной из главных движущих сил новой эпохи иммунологии – эпохи, которая заняла всю вторую половину XX века и, в общем-то, продолжается по сей день.
Это новое племя исследователей состояло из биологов, и вполне естественно, что по образу мысли они отличались от своих предшественников – иммунологов, больше ориентированных на химию. Химики привыкли мыслить реакциями, структурами, химическими связями. А биологи умеют мыслить популяциями, поколениями, генеалогическими линиями. Они задают вопросы, больше относящиеся к процессам, которые идут в организме, а не к тем, что идут в пробирке. Химическое мышление сыграло важнейшую роль для понимания того, что антитела делают, встречая антиген. Но этого оказалось недостаточно, чтобы понять, как антитела вообще появляются в тех или иных участках организма.
Начиная с послевоенных лет и затем в 1950-е и 1960-е годы хлынул целый поток иммунологических работ, авторы которых начали как-то разбираться во всей этой неразберихе. Исследования во многом опирались на недавно разработанный инструментарий молекулярной биологии и на открытия, которые он позволил сделать. Вся биология тогда переживала замечательный период стремительного прогресса и постоянных открытий. Такие штуки, как гены, вдруг перестали быть теоретическими понятиями, становясь реальными объектами, которые можно выделить, которыми можно манипулировать, которые можно изучать. Работу клеток (работу самой жизни) выясняли в лабораториях. И все это шло на пользу иммунологии. Не забудем, что именно в то время, в 1950–1960-е годы, появились эффективные вакцины против таких заболеваний, как грипп, полиомиелит и корь, спасшие миллионы жизней и избавившие человечество от страха перед этими болезными. Неудивительно, что в 1967 году Ерне проявлял такой оптимизм.
Модели, разработанные в середине прошлого века, до сих пор остаются актуальными: конечно, их модифицируют с учетом новейших открытий (как это всегда бывает в науке), но принципы остаются неизменными. Основные их идеи мы уже обсудили в предыдущих главах: организм создает широкий ряд клеток, вырабатывающих антитела; в ходе эмбрионального развития отсеиваются клетки, специфичные для аутоантигенов; прочие же клетки остаются в организме, циркулируя по нему, пока не появится чужеродный антиген, который и идентифицируется специфичной клеткой, после чего она осуществляет пролиферацию, производя множество идентичных копий самой себя, а эти копии начинают, в свою очередь, вырабатывать антитела.
Бёрнет выдвинул свою клонально-селекционную теорию (КСТ) в 1957 году, основываясь на идеях Ерне и Толмеджа. Именно КСТ заставила Бёрнета предположить, что загадка иммунитета решена: ему казалось, что КСТ объясняет главное, и теперь осталось лишь разобраться в кое-каких деталях.
К примеру, Бёрнет и его коллеги не знали, каким образом организм ухитряется вырабатывать так много разных типов антител. Среди ранних гипотез Бёрнета – своего рода генетический вариант инструкционистских теорий: он полагал, что молекула антигена может прижиматься к генетическому материалу, оставляя свой отпечаток в гене и тем самым предоставляя организму матрицу для производства антител. Сегодня нам известно, что гены действуют совсем не так. Через несколько лет после этого предположения Бёрнета биологи начали постепенно разбираться в работе генов, но проблема никуда не делась: судя по всему, организм производит немыслимое количество разных типов антител, так что генов для их кодирования просто не хватит. На этот счет выдвигались еще кое-какие гипотезы, но лишь в середине 1970-х Сусуму Тонегава сумел убедительно разрешить загадку разнообразия антител.
КСТ тесно связана с более общим понятием иммунного Я, хотя они и не тождественны. Клональная селекция – наблюдаемый факт: показано, что В– и Т-лимфоциты вырабатываются и отбраковываются так, как я это уже здесь описывал. Однако представление о том, что эти клетки претерпевают отбор по принципу «Я – не-Я», «свой – чужой», отражает не грубый факт, а наш способ мышления. Впрочем, такой подход весьма продуктивен, он приносит свои плоды вот уже больше полувека. Однако не следует забывать, что идея иммунного Я – лишь модель, метафора, позаимствованная у психологии, а с метафорами лучше обращаться поосторожнее. К тому же идея иммунного Я пережила много изменений и много критики с тех пор, как в 1949 году Бёрнет впервые предложил свою теорию иммунной толерантности.
Концепция иммунного Я, выдвинутая Бёрнетом, довольно неоднозначна: иммунная система может вести себя (да и часто ведет себя) безразлично по отношению к клеткам, которые не являются ее собственными (скажем, к нашим бактериям-симбионтам), но нередко борется против родных клеток организма – раковых (это хорошо) или нормальных (это вызывает аутоиммунные неприятности). Действительно ли наш организм действует исходя из такого разделения на Я и не-Я, на своих и чужих?
Хотя представление об иммунитете, определяющем «личность» организма, восходит еще к Мечникову, эта теория Я / не-Я возникла не как описание иммунной реакции на инфекционные болезни, а применительно к иммунной реакции на трансплантацию. Нетрудно вообразить специфичную иммунную реакцию на бактерии или вирусы. Но почему одно человеческое тело негативно реагирует на клетки, взятые из другого человеческого тела? И можем ли мы управлять этой реакцией, чтобы обеспечить успешную пересадку органов и тканей? Кроме того, практиков и теоретиков медицины начинала все больше интересовать проблема аутоиммунитета: почему организм вдруг ополчается против себя?
В последующие десятилетия ученые активно изучали механизмы, регулирующие такие реакции, и их, эти механизмы, в значительной мере удалось разъяснить. Был сделан огромный шаг вперед как в понимании иммунных процессов, так и в разработке методов лечения болезней и иммунных расстройств. Благодаря этим достижениям удалось выжить очень многим людям. Но для исполнения оптимистического прогноза Ерне остается совсем мало времени: на дворе уже почти 2017 год, однако пока решены далеко не все проблемы иммунологии.
В своей книге 2005 года «Как получить Нобелевскую премию: руководство для начинающих» австралийский иммунолог (и, подобно Ерне и Бёрнету, нобелевский лауреат) Питер Доэрти дает обзор своей отрасли науки, где уверенно предсказывает: «Я совершенно убежден, что если в конце XXI века какой-то историк науки будет, подобно мне, говорить об иммунологии, то он несомненно отметит: „Сто лет назад многие вопросы ученые даже не могли поставить, не говоря уж о том, чтобы знать ответы на них“».
Про нас-то не забудьте
Кстати о Доэрти. Возможно, вы заметили, что практически со времен зарождения иммунологии как науки те иммунологи, о которых я рассказывал, занимались главным образом антителами – их специфичностью, выработкой, отбором и так далее. Вы можете спросить: а как же все прочее?
Довольно долгое время изучением иммунных клеток, по большому счету, как-то пренебрегали. В мечниковских теориях занимает немалое место клеточный иммунитет, но целлюларисты проиграли гуморалистам, и на протяжении чуть ли не всего XX века ученые исследовали в основном гуморальный иммунитет – неклеточные иммунные компоненты, находящиеся в сыворотке крови.
«Это может показаться странным, – писал Нильс Ерне в 1977 году, – но 15 лет назад иммунологи еще разыскивали те клетки, где берут начало явления, которые они изучают уже 70 лет». Антитело – единичная белковая молекула, сама по себе достаточно сложная, однако изучать ее гораздо проще, чем целую клетку. К тому же антитела, как представлялось ученым, ответственны за все виды иммунной деятельности. Далеко не сразу иммунные клетки снова показались иммунологам достойным предметом для анализа.
К 1970-м годам ученые вовсю продвигались к распознаванию таинственных функций лимфоцитов. Клеточный иммунитет занял свое место рядом с иммунитетом гуморальным, и вражды между двумя лагерями теперь не наблюдалось, ибо все признали, что целлюларизм и гуморализм – не две конкурирующие теории, а взаимосвязанные подходы, которые отражают две ипостаси единой иммунной системы, регулирующие друг друга. В 1973–1975 годах в Канберре Доэрти и его коллега Рольф Цинкернагель выяснили, как работают Т-лимфоциты. Стало понятно: у Т-лимфоцитов есть рецепторы, поверхностные компоненты, отвечающие за идентификацию антигенов. Эти рецепторы специфичны, хотя по своей структуре они не очень похожи на антитела (тоже обладающие специфичностью). Идея рецептора объединила клеточную и гуморальную иммунологию.
Подобно антителам, Т-лимфоциты обладают способностью отличать Я от не-Я, распознавая (см. первую главу) те клетки в организме, которые изменились изнутри из-за вирусной инфекции или же подверглись онкологической трансформации. Таким образом, основные гипотезы, выработанные при изучении антител, оказались применимы и к Т-лимфоцитам.
Но этот замечательный и весьма перспективный объединяющий взгляд на иммунную систему, в общем-то, не простирался на систему врожденного иммунитета. Конечно, ее существование признавали, ее изучали, но ее «обобщенные» клетки и реакции казались совсем не такими интересными и изящными, они блекли по сравнению со специфичными механизмами адаптивной иммунной системы в ее новообретенной славе. Реванш врожденного иммунитета произошел только в 1990-е годы, когда его признали сложно устроенной и неотъемлемой частью иммунной системы, постоянно играющей в ней важную роль. Как мы видели в предыдущих главах, врожденный иммунитет до сих пор остается полем активных исследований.
Все это (правда, я не упомянул несколько сотен важнейших открытий и их авторов, а о комплементарной иммунной системе лишь обмолвился) подводит нас к настоящему времени. Чем сейчас занимаются иммунологи? Над какими проблемами бьются? И чего ждать дальше? Об этом – в следующей главе.
Глава 5. Время вмешиваться
В предыдущей главе я упомянул о нескольких лауреатах Нобелевской премии. Чего уж там говорить, Нобелевская премия – вещь хорошая, особенно для рекламы (самого высокого уровня), но сами ученые предпочитают мериться индексами цитирования. Самый уважаемый специалист – тот, на чьи труды больше всего ссылаются. Когда вас часто цитируют, это означает, что ваши коллеги обращают внимание на вашу работу и считают, что она связана с их собственной. При всем почтении к всяким революционным теориям, приходится отметить, что больше всего цитируют тех ученых, которые просто сумели придумать удачный способ делать что-то, ведь их методики постоянно в ходу[77].
Я долго разглагольствовал о теории и истории иммунологии – иными словами, о том, что такое иммунология сейчас и чем она была раньше. А в этой главе мне хотелось бы обратиться к тому, что иммунология делает. Какими путями она влияет на наш сегодняшний мир? И что она сможет предложить нам завтра?
Вне тела
Молекула антитела весьма специфична. Она присоединяется лишь к определенному типу антигенов. Поэтому такие молекулы служат очень полезным инструментом для того, чтобы идентифицировать практически что угодно (и прикрепляться к чему угодно). Прикрепите небольшую флуоресцентную молекулу к концу антитела, и вы сможете идентифицировать ее мишень-антиген с помощью микроскопа. Прикрепите радиоактивную молекулу, и вы сможете проводить такую же идентификацию при помощи счетчика Гейгера. Прикрепите маленькую молекулу, дающую цветную реакцию… Короче говоря, возможности здесь неисчислимы. Антитела и в самом деле активно применяются и в биологических лабораториях, и в клинических испытаниях, при диагностике и при лечении. Они обнаруживают рак; их можно применять против Т-лимфоцитов для подавления иммунитета; они входят в состав тестов на бесплодие и беременность; с их помощью можно очищать промышленные продукты, бороться с токсинами (например, при укусе змеи), обнаруживать взрывчатку или запрещенные вещества. Когда вы сдаете кровь на анализ, высока вероятность, что в процессе этого анализа (к какой бы категории он ни относился) будут использоваться антитела.
Если только вы можете произвести нужные антитела. В-лимфоциты нашего тела, действуя случайным образом, вырабатывают миллиарды типов антител, а кроме того, в больших количествах производят необходимое антитело, когда в организм попадает соответствующий антиген. Благодаря этому можно получать антитела для любого вещества, введя это вещество подопытному животному, выждав положенное время и затем добыв антитела из крови животного. Проблема в том, что при этом у вас на руках, скорее всего, окажется целый ряд разных типов антитела, и каждый из этих типов будет специфичен по отношению к определенному эпитопу (или антигенной детерминанте, части макромолекулы антигена, которая распознается иммунной системой – антителами, B-лимфоцитами, T-лимфоцитами – данного антигена).
Иногда такой проблемы не возникает, но все равно содержание подопытных животных, впрыскивание и очистка крови – процесс муторный и трудоемкий. В середине 1970-х годов придумали другой путь. Сезар Мильштейн и Георг Кёлер разработали методику получения моноклональных антител.
Моноклональное антитело – продукт слияния двух клеток. Первая – клетка селезенки, вырабатывающая антитела. Вторая – клетка миеломы, раковая клетка, которую можно искусственно вырастить вне тела. Если вы хотите получить моноклональные антитела для вещества X, введите X в организм мыши, отберите (прости, мышка) клетки ее селезенки, а затем, уже вне мышиного организма, смешайте их с клетками миеломы. В строго определенных условиях клетка селезенки сольется с клеткой миеломы, образуя двухклеточную химеру – гибридому. Такая химера может жить в лабораторной культуре вечно, без конца совершая пролиферацию, то есть размножаясь делением (раковые клетки отлично это умеют) и вырабатывая антитела одного-единственного типа. Затем можно выбрать ту гибридому, которая вырабатывает самые лучшие антитела для вещества X. Она способна производить один и тот же тип антител для X в неограниченных количествах и сколь угодно долго.
За разработку этой методики Мильштейн и Кёлер получили в 1984 году Нобелевскую премию. Что еще важнее, эта методика успешно применяется вот уже несколько десятилетий. На статью, где они впервые описали этот процесс, с тех пор сослались десятки тысяч раз. Сравнительно недавно в некоторых лабораториях попытались применить этот метод любопытным образом: ученые осуществляли слияние клеток селезенки не с раковыми клетками, а со стволовыми (тоже большими мастерами пролиферации). Дополнительное преимущество – не возникает необходимости плодить рак. Для работы в лабораторных условиях это не такое уж и преимущество, поскольку пластиковые пробирки не подвержены онкологическим заболеваниям. Однако ученые пытаются пересаживать эти клетки-химеры обратно животным, чтобы получать, к примеру, коз, которые дают обогащенное антигенами молоко, или кур, которые несут яйца, оснащенные терапевтическими компонентами. Гены, ответственные за производство антител, можно встраивать в растения, еще больше облегчая выработку (в данном случае – выращивание) антител. Возможно, нижеследующее покажется вам чем-то неестественным и даже вызовет у вас неуютные ощущения, но все же представьте себе:
Противораковый омлет.
Конец эпохи
Доклад Всемирной организации здравоохранения от 30 апреля 2014 года ясно и недвусмысленно указывает: микробы, резистентные (не поддающиеся) антибиотикам, сегодня – глобальная угроза. Мы уже давным-давно знаем об этой проблеме. Предупреждающие сигналы поступали с самого начала. Еще в 1945 году Александр Флеминг, первооткрыватель пенициллина, в своей нобелевской лекции (и вскоре после того, как этот антибиотик стал широко применяться) заявил: «Невежественный человек легко может принять слишком незначительную дозу, подвергнув своих микробов воздействию нелетального количества препарата. Это настоящая опасность: в результате они сумеют выработать невосприимчивость к этому веществу».
Так и вышло. Антибиотики стали чудодейственным средством, которое – большая редкость – вообще никак не использовало иммунные механизмы. Эти препараты помогли спасти миллионы жизней, но за чудо пришлось платить: микроорганизмы постепенно выработали сопротивляемость по отношению к этим веществам, и скорость, с которой распространяется эта сопротивляемость, гораздо выше той ничтожной скорости, с которой мы, люди, можем выпускать новые препараты для борьбы с микроорганизмами.
Одна из проблем здесь – в том, что наше общество стало очень заботиться о безопасности, в том числе и о безопасности фармацевтической. На то, чтобы провести новый препарат через все нормативно-правовые процессы и клинические испытания, уходит много лет и много денег. Но даже если этот процесс как-то удастся ускорить (что может привести к появлению на рынке потенциально небезопасных лекарств), микробы продолжат эволюционировать своим всегдашним путем: быстро, коллективно и не особенно заботясь о сохранности собственной жизни. Сопротивляемость антибиотикам часто передается особыми генами, которым так или иначе удается помешать воздействию лекарства. Эти гены не всегда остаются в геноме микроба: порой они перемещаются в мобильные генетические элементы и находят дорогу внутрь других микробов (иногда принадлежащих к иному виду!), которые в результате также становятся неуязвимы по отношению к данному антибиотику.
А поскольку мы перестаем принимать лекарство, когда начинаем чувствовать себя лучше (вместо того, чтобы честно завершить курс, как требуют врачи)[78]; и поскольку люди частенько принимают антибиотики «просто так, на всякий случай» (даже если у них вирусная инфекция, антибиотикам, как известно, не подвластная); и поскольку фермеры дают антибиотики своей вполне здоровой скотине (чтобы та оставалась здоровой, набирала вес и могла быть выгодно продана); и поскольку антибиотики – не самая прибыльная сфера фармацевтических исследований (пока от резистентных штаммов не начнет умирать достаточно народу, чтобы оправдать расходы на соответствующие изыскания); и поскольку геномика и биологическая статистика, столь многообещающие, пока не сумели дать сколько-нибудь мощный толчок разработке новых антибиотиков; и поскольку от непосредственных последствий при неправильном употреблении антибиотиков обычно страдает не тот, кто употребляет препарат; и поскольку, принимая антибиотики, мы сами проводим отбор по сопротивляемости, убивая всех несопротивляющихся микробов и оставляя поле битвы за резистентными, – по всем этим причинам и по множеству других мы сами активно поощряем микробов к выработке резистентности по отношению к антибиотикам.
Мы уже не первый год слышим об угрозе прихода «постантибиотической эпохе». И вот эта эпоха наступила. Тысячи людей, в том числе молодые и здоровые жители стран, где доступно самое современное медицинское обслуживание, умирают от болезней, которые мы, казалось, навсегда победили еще давным-давно.
К сожалению, эта проблема никуда не денется в обозримом будущем. Нам придется вести себя осторожнее: пытаться избегать инфекций и поддерживать свою иммунную систему в порядке, насколько это возможно.
Что-то я этого не чувствую
Сейчас я скажу одну вещь, которая не понравится многим ученым, особенно тем, кто участвует в разработке вакцин. Мне и самому не нравится то, что я собираюсь сказать. И вот я сижу перед клавиатурой, пытаясь как-то отвертеться от этого. Я изучил массу книг и статей о вакцинах, и чем больше я читаю эту литературу, тем глубже осознаю: неважно, насколько я взбудоражу научную элиту, ведь совесть не позволяет мне и дальше хранить молчание по этому поводу. Я больше не могу игнорировать печальную истину.
Вакцины – скучная штука.
Ну вот, я сказал.
Извините, уж как получилось. Я знаю, что миллионы людей сейчас живы благодаря вакцинам (вероятно, среди них я и члены моей семьи), и я понимаю, что разработка вакцин – работа трудная, она требует усердия и мастерства; но «важная работа» и «тяжелая работа» не всегда означает «интересная работа». Я честно пытался отыскать в этой сфере что-нибудь любопытное, но после Пастера, героически спасшего ребенка от бешенства в самую последнюю минуту при помощи непроверенной вакцины, все происходит довольно однообразно: ученые заранее (не в последнюю минуту, а за месяцы или годы до критического момента) спасают детей от болезней при помощи проверенных вакцин. К примеру, Морис Хиллеман создал десятки вакцин, но я узнал о его существовании лишь совсем недавно. Я уверен, что для него эта работа была интересной (как и для всех его сотрудников: по всем отзывам, Хиллеман отличался большим остроумием и не стеснялся пускать его в ход), однако, насколько могу судить, Хиллеман просто изо всех сил старался делать вакцины безопаснее и эффективнее.
В отчаянной попытке раскопать какую-нибудь увлекательную историю я обратился к антивакцинным ресурсам, но и там не нашел никакой интересной науки. Я целые часы провел за изучением материалов антивакцинных движений, узнал массу противоречащих друг другу фактов о правительствах, страховых компенсациях, о моем неотъемлемом праве на информированный выбор, о всемирных заговорах, но научная сторона того, что происходит с иммунизированным и неиммунизированным организмом, по большей части оставалась за кадром и сводилась к набору безответственных заявлений. Возможно, я просто заходил не на те сайты.
Вакцинация может дать интересный материал для рассказа, если посмотреть на нее с точки зрения здравоохранения или если вам охота поговорить о том, как человек обрабатывает сложную информацию и принимает решения. Можно потолковать об экономике вакцинации, обсудить ее психологию и этику: тут масса тем для дискуссий, не говоря уж о множестве книг, посвященных этим предметам.
А вот что касается биологии вакцинации, то здесь все довольно-таки прямолинейно: иммунной системе демонстрируется патоген, она реагирует на него, и эта реакция создает иммунную память, которая в дальнейшем помогает организму противостоять последующему заражению данным патогеном. Вакцины существуют во многих вариантах: в двух самых известных и широко используемых применяются ослабленная форма вируса и убитый вирус, однако есть и другие типы вакцин, создаваемых так, чтобы они обладали как можно большей иммуногенностью (способностью вызывать иммунный отклик) при минимальной патогенности (способности вызывать заболевание). ДНК-вакцины используют лишь ДНК вируса. Субъединичные вакцины сделаны из белков вируса, а не из целого вируса. Конъюгированные вакцины заставляют организм реагировать на вирусный компонент, который сам по себе не очень иммуногенен, путем связывания его с высокоиммуногенным белком: иммунная система, активизируясь благодаря присутствию этого высокоиммуногенного компонента, почему-то заодно запоминает и низкоиммуногенный.
Постоянно предлагаются и испытываются различные новаторские типы вакцин. Сегодня, кажется, все чаще поговаривают о том, что в ближайшем будущем нам, возможно, станет доступна эффективная вакцина против малярии. Такую вакцину создать непросто – во многом из-за того, что малярию вызывает не вирус (не имеющий ядра), а паразит-эукариота, у которого немало общего с нашими собственными клетками и который к тому же отлично умеет прятаться от иммунной системы (в красных кровяных тельцах и в печени).
Надеюсь, действенная противомалярийная вакцина уже на подходе, но такие вот хитроумные паразиты-простейшие представляют серьезные трудности для вакцинологов, которым еще предстоит справиться с целым рядом вирусных болезней. Пока нет вакцины против ВИЧ (несмотря на все усилия и все внимание, уделяемое этой проблеме), не говоря уж о таких коварных многоклеточных паразитах, как гельминты, чью способность избегать иммунной кары я уже обсуждал.
Вакцины всегда пребывали в царстве адаптивного иммунитета, со всеми этими специфичными реакциями и иммунной памятью, которую они должны создавать. Однако постепенно подбираются данные, как будто указывающие на то, что вакцинация может также активировать и систему врожденного иммунитета, готовя ее к бою. Так, научная группа Найджела Кёртиса в мельбурнском Королевском детском госпитале изучает сейчас «неспецифические эффекты иммунизации БКГ» (так они это называют). БКГ (от «бацилла Кальмета – Геринга») – противотуберкулезная вакцина, и наблюдения показывают, что у детей, которым ее вводят, ниже уровень смертности и от других инфекционных заболеваний, а кроме того, у таких детей реже возникает аллергия и экзема. Кёртис с коллегами пытаются выяснить, почему это так. Вот что такое интересное исследование (ну, с моей точки зрения).
Возможно, лет через 10–20 мы будем лучше понимать неспецифические эффекты вакцин, научимся оптимизировать вакцины и режим вакцинации так, чтобы достигать максимального положительного эффекта, сводя к минимуму нежелательные побочные эффекты. Любопытно, как будет проходить вакцинация у моих внуков.
Ну, а пока главное для профилактики заболеваний (и предотвращения смерти от болезней) – не столько разработка новых вакцин, сколько освоение тех, которые уже имеются в нашем распоряжении. Множество жизней спасает логистика организации неразрывной «холодильной цепочки», гарантирующей, что вакцины при хранении и транспортировке будут постоянно находиться при низкой температуре – начиная от фармацевтической фабрики и кончая пунктом назначения, куда они должны прибывать готовыми к применению. Сейчас развивается другой подход к доставке вакцин: разрабатываются методы «встраивания» вакцин в пищу (похоже на методику производства растительных антител, описанную в предыдущей главе), поскольку в глухой африканской деревне дать ребенку вакцинированный банан куда проще, чем раздобыть охлажденную ампулу с вакциной, не говоря уж о том, что ребенку в глухой деревне легче дать съесть банан, чем сделать укол.
Еще пример: знаете эти дурацкие стирофомовые шарики, которыми набивают подушки? В тех областях, где комары являются переносчиками заболеваний, такие шарики можно бросать в колодцы и сельские уборные. Стирофом плавает на поверхности жидкости и нарушает жизненный цикл комаров, мешая личинкам начать летать, а взрослым особям – откладывать яйца.
Ну да, эффективно, а все-таки (если только вы не живете в комарином краю) ужасно скучно.
Рак
Антивирусная программа в моем компьютере только что показала окошко с гордым сообщением, что за последнее время она защитила меня «от целого ряда угроз». Я попытался узнать побольше, но программа не пожелала вдаваться в подробности вышеупомянутых угроз, предпочитая ограничиваться общими туманными замечаниями, сводящимися, по сути, к одному: «У вас отличная машинка, жаль будет, если ее придется выбросить». Так что я махнул рукой и отступился. Я не нарываюсь, понятно?
Если бы наша иммунная система посылали нам такие же сообщения, вы удивились бы, узнав, с каким количеством внутренних опасностей приходится иметь дело этой системе (а может, и не удивились бы, если бы перед этим почти до конца прочли книжку о таких опасностях). К счастью, полномасштабный рак – явление редкое, но клетки нашего организма ежедневно выходят из повиновения, и иммунная система должна держать их в узде.
Вы уже слышали, что рак – это не что-то одно. Это общее название для огромного количества заболеваний, объединенных единственной особенностью – неуправляемым ростом и делением клетки. Почти каждый тип клеток организма (за некоторыми примечательными исключениями вроде клеток сердца) может рано или поздно начать это делать. Мы до сих пор не умерли от этого во многом благодаря тому, что почти всегда клетка способна себя контролировать. А когда ей это не удается, за нее берутся окружающие клетки, в том числе и иммунные. Иммунная система постоянно следит за клетками тела и при первых признаках неприятностей уничтожает те, что кажутся ей подозрительными.
Следует помнить, что деление – обычное действие живых клеток, которым они занимаются «по умолчанию». Посмотрите на тыльную сторону своей кисти, задумайтесь о странной судьбе каждой клетки кожи на ней. С ее точки зрения, она появилась как первая живая клетка в мире, миллиарды лет назад, и с тех пор снова и снова делилась, бесчисленное количество раз. В какой-то момент (приблизительно в последние миллиарды лет) она образовала непрочный союз со своими собратьями-клетками, и этот союз постепенно укреплялся, а потом каждая клетка приобрела свою особую роль. Нашей клетке в качестве особой роли досталось размножение. Оно-то и позволило ей выиграть в лотерее выживания: она стала одной из весьма немногих, кто смог обрести продолжение, породив следующее поколение. Так что она снова и снова размножалась, и всякий раз, в каждом новом организме, который она создавала из себя самой, ее сородичи принимались формировать тело (и позже погибали), а она снова и снова исполняла свою репродуктивную роль. Шли тысячелетия, человек произошел от своих эволюционных предков, и эта клетка стала человеческой репродуктивной клеткой (сперматозоидом или яйцеклеткой), и процесс повторялся: неограниченный рост, направление на работу в репродуктивную систему, удачное оплодотворение, несколько десятилетий ограниченного, управляемого роста и деления в человеческих яичках и яичниках, а затем снова репродуктивный цикл.
Вот каким было существование для этой клетки – с самого зарождения жизни на Земле, задолго до того, как появились вы. И тут вдруг (что называется, старожилы такого не упомнят) нашей клетке не поручают репродуктивную роль, эту работу предоставляют другим. А ее делают клеткой кожного эпителия. Она продолжает делиться и расти, делиться и расти, все дальше дифференцируясь, но теперь это зрелая эпителиальная клетка, и когда-нибудь, впервые за свою жизнь протяженностью 3,8 миллиарда лет, ей помешают делиться, и она окажется перед лицом гибели.
Клетки, не отягощенные сознанием или восприятием исторического контекста, обычно принимают это как должное, однако побуждение к пролиферации у них остается весьма сильным. Специализированные клеточные механизмы должны гарантировать, чтобы каждая клетка воспроизводила себя лишь когда требуется. Но эти механизмы контроля несовершенны, а кроме того, им может нанести ущерб радиация или вещества, повреждающие ДНК (мутагены). Неисправности в работе этих механизмов могут возникать и по другим причинам. Раковая клетка – клетка, лишившаяся тормозов. В ее ДНК что-то нарушилось (прошла мутация), и в результате она утратила компоненты, отвечающие за контроль размножения. Если клетка принадлежит к типу клеток, которому требуется частое деление (пример – клетки кожи или толстой кишки), эти средства контроля с самого начала менее жесткие, и риск потерять тормоза сильнее. Кроме того, клетки этих типов обычно больше контактируют с элементами внешней среды, что увеличивает их подверженность воздействию мутагенов. Типы клеток, не нуждающиеся в частом делении и укрытые в теле (скажем, клетки сердца), в этом смысле рискуют значительно меньше.
В наши дни опасность представляет даже не сам рост злокачественных новообразований. Опухоль можно удалить хирургическим путем. Настоящая же проблема – метастазы: устрашающее распространение раковых клеток от исходной опухоли в другие участки организма, где эти клетки активно начинают обустраиваться. По счастью, для клетки это не так-то просто: одна из клеток опухоли должна развить у себя способность отделяться от опухоли, пробираться в кровь или лимфу, двигаться в ней, а потом еще и суметь выбраться из потока, прикрепиться к какой-то другой ткани тела и обосноваться там. Очень нелегкая задача для того, кто начинает свой путь просто как еще одна клетка тела, а не как специализированный патоген. Но раковые клетки очень быстро делятся и часто мутируют. Они проходят естественный отбор, поскольку иммунные клетки находят и уничтожают тех из них, кто добивается меньшего успеха. Раковым клеткам доступны все ингредиенты, необходимые для развития и для адаптации к их новому образу жизни. Иногда ими руководит своего рода эволюционный процесс. В конечном счете эта эволюция, конечно, всегда упирается в тупик: опухоль умирает вместе с больным[79], – но у раковых клеток нет другого пути, и им по большому счету все равно.
Даже «обычные» опухоли должны заботиться о своем выживании, иначе они погибнут. Главным образом им необходимы две вещи. Первая – поступление крови: «добившиеся успеха» опухоли вызывают ангиогенез, то есть заставляют кровеносные сосуды расти по направлению к опухоли. Вторая вещь – какая-то защита от иммунной системы. Раковые клетки не похожи на клетки тела и ведут себя иначе. Одна из главных функций иммунной системы – распознав такие отличия и изменения, уничтожать взбунтовавшиеся клетки, пока они не наделали больших бед. Наша иммунная система неплохо с этим справляется: мы до сих пор не умерли благодаря тому, что ей удается обнаружить и победить большинство опухолей задолго до того, как те успеют причинить вред. Однако опухоли, добивающиеся большего успеха, могут развивать в себе способность подавлять иммунитет, уменьшая возможности иммунной системы справляться с ними, и постоянно вырабатывая новые способы спрятаться, чтобы она не могла их обнаружить.
Медикаментозное лечение онкологических заболеваний всегда требовало хитроумного подхода. Раковые клетки подобны патогенам, но обладают почти всеми свойствами других клеток организма. Антибиотики и вакцины бесполезны, когда речь идет об инфекции, распространяющейся изнутри. Помимо хирургического вмешательства, основные варианты лечения в таких случаях – радиотерапия и химиотерапия. Как я уже упоминал, оба метода сводятся к тому, чтобы отравить опухоль чуть быстрее, чем пациента. Еще один вариант – иммунотерапия: для борьбы с недугом она задействует либо иммунную систему больного, либо иммунные компоненты, полученные в лаборатории.
Я с удивлением узнал, что иммунотерапия появилась еще в XIX веке. Врач Уильям Коули обнаружил, что некоторые инфекции, вызывающие у пациента лихорадку, помогают бороться с опухолями. С 1891 года он начал с успехом применять смесь, содержащую убитых бактерий и бактериальные токсины, для лечения больных раком. В то время было трудно понять, почему такая штука работает (сейчас-то мы знаем, что эта бактериальная жидкость активизировала иммунную реакцию, тем самым помогая организму сражаться с опухолью), и методики Коули зачастую воспринимались с подозрением. Хотя врачи еще долгие годы пользовались «вакциной Коули» или «токсинами Коули», в конце концов иммунотерапия по Уильяму Коули уступила место терапии радиационной. Впрочем, сегодня она все-таки возвращается в медицинскую практику.
В наши дни иммунотерапия представляется весьма перспективным методом. Предложен целый ряд конкретных подходов, ведутся их клинические испытания, и некоторые методики применяются на практике. Более традиционные часто нацелены в основном на поддержание существующих иммунных функций или на их пробуждение, когда считают, что иммунная система недостаточно активна для борьбы с опухолью и что она должна избавиться от сдерживающего воздействия некоторых регуляторных механизмов. Другие методики идут еще дальше: группа исследователей из Сиэтла клонирует один из Т-лимфоцитов пациента, получая миллионы идентичных копий, и затем вводит эти Т-лимфоциты обратно пациенту. Некоторые коллективы ученых испытывают методику лечения, при которой не только берут у больного его Т-лимфоциты, но и встраивают в них новые гены. Полученные лимфоциты лучше идентифицируют опухолевые клетки и эффективнее реагируют на них.
Кстати, встраивание генов в Т-лимфоциты – дело непростое. Даже самыми крошечными щипчиками невозможно вставлять гены механически. Но кое-что отлично умеет встраивать гены в Т-лимфоциты. Это «кое-что» – вирус под названием ВИЧ-1. Обычно ВИЧ прикрепляется к Т-лимфоцитам, встраивает в них свои гены и размножается внутри лимфоцитов (тем самым нарушая работу иммунной системы и вызывая СПИД). Ученые воспользовались этой способностью вируса, удалив опасные гены ВИЧ (могу себе представить, с какой осторожностью), заменив их рецепторными генами, специфичными для обнаружения рака, и затем заразив этим вирусом Т-лимфоциты, находящиеся в лабораторных пластиковых сосудах. И вот они – усовершенствованные Т-лимфоциты, готовые для введения в организм. Противораковая терапия при помощи ВИЧ.
Более прямолинейный вариант иммунотерапии – простое введение пациенту противоопухолевых антител. Для этого следует предварительно удостовериться, что антитела, которые вы впрыскиваете больному, специфичны лишь по отношению к опухолевым клеткам, а я уже отмечал, что отличать опухолевую клетку от обычной непросто. В случае ошибки вы обрушите иммунную реакцию на бедные, ни в чем не повинные, ничего не подозревающие здоровые клетки, и у больного раком появится целый ряд новых проблем, совершенно ему не нужных в его положении.
Любопытный метод – радиоиммунотерапия, одна из форм иммунотерапии, применяемая лишь против опухолей, которые реагируют на радиационное лечение. При этом используется замечательная специфичность антител. Вместо того чтобы облучать все тело пациента, медики прикрепляют радиоактивные молекулы к противоопухолевым антителам, а уж затем эти антитела отыскивают опухоль и сами к ней прикрепляются. В результате клетки опухоли получают дозу радиации, а прочие участки тела остаются почти не затронутыми облучением.
Сейчас проходят испытания методы терапии при помощи антител, вообще не специфичных по отношению к опухолевым клеткам: разрабатываются антитела, которые должны противодействовать способности раковых клеток подавлять иммунитет. Эти антитела вводятся в опухоль, находят свою цель, соединяются с ней, демаскируют опухолевые клетки и обрушивают на них иммунную реакцию. В 2011 году американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило применение моноклональных антител ипилимунаб (Ipilimunab) для лечения меланомы поздней стадии, сопровождающейся метастазами.
Ускорители
Забежав пообедать в закусочную, я взял полистать один из глянцевых журнальчиков, где на обложке сияют счастливчики, занимающиеся чем-то вроде йоги, а внутри полно статей, посвященных какой-то «суперпище» и рекомендациям, как «снять стресс». Большая ошибка. Если я раскрою подобный журнал, то начну мрачно бормотать при виде неизбежной рекламы «иммунных ускорителей», а мрачное бормотание не способствует снятию стресса. От слов «иммунное ускорение» мне хочется скрежетать зубами.
Как я уже отмечал, «ускорение» в таких случаях – вещь опасная. Иммунитет представляет собой тонко настроенный механизм, с ним и без того могут случиться самые разные неприятности. «Ускоряете» ли вы нужный элемент иммунной системы? Уверены ли вы, что «ускоряете» его не слишком сильно, ведь иначе вы будете подталкивать свой организм к развитию аутоиммунных заболеваний? Короче говоря, действительно ли вас устраивает идея такой возни с параметрами системы, той системы, которую ни вы, ни кто-либо другой не понимает до конца? Возможно, вам следует стремиться не к «ускорению», а к более естественному иммунному балансу. Кажется, для этого тоже продаются таблетки.
Существует множество различных иммуномодулирующих лекарств и методик лечения, от обычных противовоспалительных средств до более мощных препаратов – иммунодепрессантов, позволяющих организму не отторгать пересаженные органы или облегчающих симптомы аллергических реакций и аутоиммунных заболеваний. Противораковая иммунотерапия направлена на «ускорение» работы весьма конкретного аспекта иммунитета, и иммунотерапевты пытаются ускорять лишь весьма конкретные элементы иммунной реакции. Однако проблем все равно не избежать. В статьях о клинических испытаниях иммунотерапевтических методик часто можно прочесть о пациентах, страдающих от всякого рода негативных системных симптомов. Вероятно, самый печально известный пример здесь – так называемая катастрофа TGN1412. В 2006 году на шести здоровых добровольцах в ходе проверки иммунотерапевтической методики испытывалась одна разновидность моноклональных антител-иммуномодуляторов. Все добровольцы едва не погибли в первые же часы после начала эксперимента.
Заразиться раком
Среди наиболее устрашающих причин рака – онковирусы, обычно переносимые вместе с кровью или в ходе сексуального контакта. Они интегрируют свой генетический материал в ДНК человеческой клетки. Встраивание целой шайки чужих генов в собственный геном клетки может привести к самым разрушительным последствиям для нее. К тому же онковирус часто побуждает клетку, которую он заражает, начать быстро делиться – во исполнение эгоистических целей вируса.
Представления о раке как об инфекционном заболевании появились сравнительно недавно, всего несколько десятков лет назад. За какую же долю онкологических заболеваний отвечают онковирусы? По нынешним оценкам, за 15–20 %. Возможно, в будущем этот показатель возрастет. Что по-своему не так уж плохо: для иммунолога заболевание, вызываемое вирусом, служит кандидатом на вакцинацию, а для некоторых онковирусов уже разработаны вакцины, скажем, для папилломавируса человека (этот вирус может вызывать рак шейки матки). Может быть, именно вакцины – будущее противораковой профилактики?
Итак, мы частично очертили границы нашего нынешнего понимания того, как действует иммунная система и как мы пытаемся вмешиваться в ее работу. У нашего знания есть пределы. За ними лежат неведомые земли, пока не нанесенные на карту. Ученые лишь начинают исследовать их при помощи новых инструментов и новых идей, которые совсем недавно оказались в их распоряжении.
Эпилог
Будущее время
Впервые я увидел эту схему лет в шестнадцать. Нарисованная в одной фармацевтической компании, она сегодня украшает стены коридоров многих учреждений, где занимаются биомедицинскими исследованиями. Называется она «Биохимические пути». Хотя длина у нее метра полтора, надписи на ней сравнительно мелкие, потому что поведать нужно очень много: схема пытается дать представление о биохимии нашего организма. Все эти сахара, липиды, ферменты, метаболические циклы, обратные циклы и прочее связаны бесчисленными разноцветными линиями: похоже на адскую железнодорожную карту или монтажную схему какого-то сложнейшего механизма. В каком-то смысле так оно и есть: это монтажная схема человеческого тела, только проводов для монтажа здесь нет.
Помню, как я в благоговейном восторге смотрел на сие выдающееся творение научной мысли и думал: «Если я когда-нибудь сумею это запомнить, я буду знать о человеческом организме все». В свою защиту отмечу, что я в ту пору отличался изрядной глупостью. Мне даже явилась мысль изучать эту схему ежедневно, по 5 минут в сутки, но мысль эта осталась невоплощенной. Потом, уже в университете, я выучил некоторое количество важнейших реакций, каскадов и циклов, но с чарующей красотой этой всеобъемлющей схемы ничто не могло сравниться. Больше всего меня поражала взаимосвязанность всего. Одни и те же молекулы служили составляющими нескольких различных процессов и реакций, при необходимости меняя роли и месторасположение.
Современная схема, где попытались бы изобразить, как компоненты иммунной системы «подключены» друг к другу и к внешнему миру, пестрела бы несметным количеством взаимосвязей. Более того, она оказалась бы далеко не полной. Многие линии, ведущие в самых разных направлениях, нам еще предстоит открыть.
Предсказания – игра опасная. Из всех неизведанных возможностей, упомянутых в этой книге, некоторые окажутся плодотворными и принесут интересные и/или полезные практические результаты. Другие же пути явно и недвусмысленно приведут в никуда. Положения, которые мы считаем истинными и очевидными, могут оказаться совершенно ложными. Сама идея иммунитета находится сейчас лишь в младенчестве. Ну да, это довольно впечатляющий младенец, но ему сейчас еще очень далеко до взросления. Читая книги по иммунологии, написанные в разные годы, я вижу, с какой невероятной скоростью развивается эта область: работы всего-навсего пятилетней давности часто кажутся уже устаревшими.
Оглядываясь на историю этой области науки, мы видим, что с течением времени ее охват расширяется: вначале речь шла лишь об антителах, потом должного внимания удостоились лимфоциты, а позже – система врожденного иммунитета. Мне кажется, со временем ученые все чаще задумываются о еще одном факторе – взаимосвязанности. Теперь известно о великом множестве регуляторных взаимоотношений, существующих между компонентами иммунной системы (или, если хотите, иммунных систем), между нею и внешними по отношению к ней элементами. Все это сегодня вовсю изучается.
В последнем разделе я как раз и хочу обратиться к этим внешним связям. Перед нами предстанет не слитный корпус знаний, который можно вообразить себе как пестрый, но единый ковер, а набор разрозненных нитей, которые лишь намекают на возможную степень ассоциации и интеграции между иммунной системой и остальным организмом – и тем, что находится за его пределами.
Первый вкус будущего
Термин пищевые волокна всегда казался мне странным. Они же, в общем-то, не служат нам пищей. Вы кладете их в рот, и они проходят через вашу желудочно-кишечную систему, не задерживаясь для того, чтобы их переварили. Весь процесс представляется каким-то бессмысленным. Зачем нашему организму вообще с этим возиться? И почему нам постоянно напоминают, что мы должны глотать побольше этой явно несъедобной дряни?
Бессмысленность этой штуки оказывается мнимой, если мы посмотрим на происходящее с точки зрения эволюции. Пищеварительной системе человека всегда приходилось иметь дело с такими волокнами. На протяжении всей эволюционной истории человека и его ближайших предков основная часть нашего рациона (зелень, овощи, фрукты, зерно) содержала много неперевариваемых компонентов, и нам приходилось все это потреблять, если мы хотели выжить и вырасти. Лишь в последние несколько поколений люди стали есть главным образом заранее обработанную пищу (приготовленную тем или иным способом), содержащую мало клетчатки или вовсе не содержащую ее. Но наши внутренности не изменились: на протяжении миллионов лет они адаптировались к ежедневной обработке определенного объема пищевого балласта. Если вдруг сократить объем этого балласта, проходящего через пищеварительную систему, жди неприятностей[80]. И вот, чтобы компенсировать тот факт, что в современном обществе пища так изобильно-многообразна и нам больше не нужно поедать все эти неудобоваримые штуки… как раз и приходится заставлять себя поедать все эти неудобоваримые штуки.
Клетчатка – не просто балласт. Пищевые волокна проделывают интересные вещи: например, снижают уровень холестерина в вашем организме. Но среди главных их эффектов – воздействие на микрофлору кишечника, которая вовлекает их в свой метаболизм для своих пищевых целей. Количество потребляемой нами клетчатки оказывает немалое влияние на микроорганизмы, которые долгие годы эволюционировали вместе с нами. А эти микроорганизмы, по-видимому, оказывают немалое влияние на нас самих.
Микроорганизмы у нас в кишечнике (да и где угодно) находятся в состоянии вечной конкуренции за ресурсы. Если мы меняем рацион и в наш кишечник начинает поступать больше жиров и сахара, но меньше клетчатки, тем самым мы изменяем состав своей микрофлоры. Мы лишаем питания родных и привычных кишечных микробов, предоставляя преимущества тем разновидностям микроорганизмов, которые умеют лучше использовать концентрированные жиры и сахара.
В последние годы ученые установили, что такой дисбаланс оказывает существенное влияние на нашу иммунную систему. Потоком полились статьи, показывающие, что здоровый рацион, где много клетчатки и мало жиров, обеспечивает мощную защиту едва ли не от всех иммунных расстройств, особенно же от аутоиммунных и воспалительных. Рост аутоиммунных заболеваний (диабета первого типа, артрита, рассеянного склероза) в западном мире на протяжении последних десятилетий сильнее связан, как теперь считают, со снижением потребления клетчатки, повышенным потреблением жиров и вызванной этим дерегуляции бактерий-симбионтов, нежели с чистотой (излишняя забота о которой, возможно, служит одной из причин роста распространения всевозможных аллергий).
Наша иммунная система не только связана крепкими узами с кишечными бактериями: она поддерживает сложные взаимоотношения с нашим метаболизмом. Биохимические и иммунные процессы в нашем теле влияют друг на друга самыми разными путями, которые мы лишь теперь начинаем пристально изучать. Так что иммунологи и микробиологи все чаше обращаются к специалистам по питанию и человеческому метаболизму (или сами обращаются в таких специалистов). Совместными усилиями они начинают исследовать область взаимодействий, которые и определяют наше самочувствие.
В этой сфере исследований приятно то, что лекарственные средства, которые она продвигает, можно собирать с деревьев или выкапывать из земли – и продавать на рынке. Сейчас в США запущена программа под названием FVRx[81], стремящаяся довести представление о здоровой пище до логического завершения: она поощряет правильное питание не только привычными способами (просвещая население и призывая его питаться здоровее), но и побуждает врачей выписывать самые настоящие рецепты, по которым пациенты могут получать фрукты и овощи на рынках. Поначалу может показаться, что создатели программы заходят слишком далеко. Но, будь я вечно занятым отцом тучных детишек, обожающих фастфудовские заведения, что призывно подмигивают нам на каждом углу, я только приветствовал бы эти реальные меры, направленные на распространение здоровой пищи.
Можно ли склеить разбитое сердце?
В мельбурнском Австралийском институте регенеративной медицины Университета Монаша пристально изучают иммунную систему аксолотля.
Аксолотль – странное существо, похожее на бледную улыбающуюся рыбку с ручками и с большим вкусом в смысле моды. Собственно, это земноводное, разновидность водных саламандр. Саламандры – мастера по части регенерации (повторного отращивания почти любой поврежденной части тела). Кажется, иммунная система саламандр каким-то образом связана с этим процессом. У людей с регенерацией совсем плохо: мы умеем заново выращивать разве что кожу, внутреннюю поверхность кишечника да кровяные клетки. Куда нам до саламандр! Те способны восстанавливать практически любой орган, без всяких шрамов, легко и просто, во всякое время. Скорее всего, таким свойством обладали наши далекие предки – еще будучи существами, напоминающими нынешних амфибий. Как же оно исчезло, это свойство? Случайно или же по какой-то серьезной причине? И можем ли мы надеяться его вернуть?
Регенерация в животном мире происходит не только у амфибий. Известно по меньшей мере одно млекопитающее (небольшой грызун – африканская иглистая мышь), также способное к регенерации тканей, пусть и к ограниченной. Если вырезать кусочек сердца у новорожденной мышки, в этом месте образуется тромб, а затем шрам. После исчезновения шрама сердце как новенькое. Но уже через несколько дней эта способность пропадает. Нельзя ли как-то изменить реакцию человеческого организма, приводящую к образованию шрама при получении раны, чтобы эта реакция приобрела более конструктивный характер? Ну хорошо, не обязательно какие-то амбициозные затеи вроде отращивания руки после ампутации. Пока нас очень порадовало бы возрождение сердца или печени. Представьте себе: эти органы покрываются рубцами, а затем рубцы проходят, и сердце или печень снова в отличном состоянии.
Славные люди из Австралийского института регенеративной медицины, предводительствуемые Надей Розенталь, подозревают, что регенерация – не свойство индивидуальной ткани или органа, а черта организма в целом. Возможно, подправив что-нибудь в организме, мы сумеем остановить процесс рубцевания, позволив нашему телу заново отращивать или чинить любой орган. Как показано в одной недавней работе, если аксолотля лишить его макрофагов, он утрачивает регенеративные способности и начинает, как все люди, при повреждениях покрываться шрамами. А значит, вероятно, макрофаги играют у аксолотлей какую-то особую роль, позволяющую им регенерировать: скажем, выделяют какой-то регуляторный фактор.
А вот в Пенсильванском университете обнаружили, что подвид Т-лимфоцитов, именуемых -Т-лимфоцитами (гамма-дельта-Т-лимфоцитами), выделяет сигнальные молекулы Fgf9, которые, как выяснилось, при повреждении клеток кожи стимулируют рост ткани (волосяных фолликулов), а не образование рубцов. Какова же роль иммунной системы в процессах заживления, и можем ли мы усилить способность нашего организма к самостоятельному ремонту? Время покажет.
Молекулярный холизм
Много лет назад я работал врачом в летнем лагере для девятилеток. Как-то раз один мальчишка подошел ко мне и спросил, не могу ли я дать ему что-нибудь от тошноты при поездках. Оказалось, завтра им предстояло долгое автобусное путешествие в другой город, а этот мальчик всегда очень плохо себя чувствовал во время автобусных поездок даже на небольшие расстояния (позже его врачи с мрачными лицами подтвердили данный факт). Ему становилось нехорошо уже при мысли о 5 часах в автобусе. Не могу ли я ему как-то помочь?
У меня не было лекарств от морской болезни (в лагере мне предоставили откровенно скудную аптечку), и помочь я ему никак не мог, но ему так хотелось поехать, что я придумал небольшую хитрость. Отведя его в сторонку, я шепотом поведал ему о чудодейственных таблетках, которые мне вообще-то не полагается иметь, но я ему, так уж и быть, их дам, если только он будет точно следовать моим указаниям и никому ничего не скажет. Затем я вручил ему половинку бесполезной, но совершенно безопасной таблетки антацида (противокислотного средства), после чего застращал его инструкциями касательно того, где и как принимать это волшебное лекарство (я велел ему глотать таблетку быстро, надеясь, что так он не распознает ее вкус). И с заговорщицким видом пожелал ему счастливого пути.
На другой день он пришел ко мне с улыбкой до ушей. Таблетка подействовала! Она такая мощная! Его совсем не тошнило! Он даже не ощутил никаких «незначительных побочных эффектов», которые я ему заранее описал (выдумав их)! В последний день смены я снова повстречал его. Таща за собой родителей через весь газон, он просил меня записать ему название этих таблеток, чтобы он мог принимать их, когда понадобится.
Что мне оставалось делать? Я написал на клочке бумаги «плацебо», отдал ему и вежливо попрощался с мальчиком и его родителями. Дорого бы я дал, чтобы стать мухой на стене аптеки, куда он обратится с этим рецептом, и подслушать, что ему скажут.
Загадочный эффект плацебо – возможно, самое примечательное проявление взаимоотношений между иммунной системой и другими системами нашего организма: люди чувствуют себя лучше, ибо верят, что получают лечение[82]. Важное следствие: любое клиническое испытание нового препарата или методики лечения должно теперь включать в себя утомительную процедуру, призванную отфльтровать влияние эффекта плацебо.
Среди множества иммунных органов, перечисляемых в книгах и статьях, редко упоминается мозг (а то и вообще не упоминается).
Разумеется, есть отдельная область исследований, посвященная изучению тех путей, какими иммунная система влияет на нервную систему, то есть исследованию прямого физического воздействия инфекции и воспаления на мозг. Долгое время ученые полагали, что мозг, подобно глазам и плаценте, является иммунологически привилегированным участком организма. Имеются в виду те области организма, где воспаление может принести особенно большой вред, поэтому в ходе эволюции они научились при помощи различных механизмов снижать для себя вероятность воспалительной реакции. Раньше считалось, что иммунологически привилегированные участки физически отделены от внешнего мира и от иммунной системы, представляя собой места, куда иммунные клетки попросту не могут попасть, а значит, не могут атаковать там чужеродные антитела и вызывать воспаление. Но сегодня мы знаем, что дело обстоит иначе.
Раньше считалось, что гематоэнцефалический барьер, мешающий инфекционным патогенам проникать в мозг вместе с кровью, является физической преградой, которая не пускает иммунную систему в мозг. Однако в последние полтора десятка лет ученые поняли, что иммунная система взаимодействует с мозгом, более того – имеется целый класс мозговых клеток (так называемая микроглия), представляющих собой, по сути, своего рода макрофаги, чья функция – следить, чтобы в мозгу не было инфекций и клеточного мусора, и способствовать нейронному ремонту в процессе естественного лечения. Увы, они также могут играть значительную роль в развитии болезни Альцгеймера.
Белки, которые прежде считались лишь иммунными, выполняют, как теперь выясняется, и другие функции: регулируют образование новых синапсов и уничтожение лишних в первые годы нашей жизни, когда мозг проходит стадию развития. Сегодня некоторые ученые предполагают, что неправильная работа этих белков может вносить свой печальный вклад в развитие, например, аутизма или шизофрении. Возможно, первопричиной здесь служит иммунодефицит?
Но мало того. Давно известно: то, что мы воспринимаем, чувствуем и думаем, может существенно влиять на наши иммунные функции. А воспринимаем, чувствуем и думаем мы при помощи нервной системы и ее центрального узла – мозга.
Вполне очевидно, что сенсорные и внутренние стимулы могут влиять на нашу физиологию: даже когда вы просто сидите и смотрите фильм, в вашем организме всевозможным образом меняется содержание гормонов и характер кровообращения[83]. Кроме того, мы уже довольно давно уверены, что такие стимулы способны оказывать немалое воздействие и на то, как действует наша иммунная система. Страдающие длительными приступами психического стресса или депрессии заболевают другими недугами чаще, чем душевно здоровые люди.
Применимо, конечно же, и обратное рассуждение: заболев, мы чувствуем себя иначе. Мы можем ощущать слабость, усталость и раздражительность, даже если хорошо питаемся и вволю спим. Энергетические ресурсы нашего организма не истощены, но нам все равно хочется лечь отдохнуть. Так наша иммунная система сигнализирует, что ей нужно больше ресурсов и она просит нас остаться в постели (а значит, не заразиться и никого не заразить), пока не восстановится нормальная работа всех механизмов тела.
И еще открытия: нейронные рецепторы боли умеют распознавать опасность так же, как это делают иммунные клетки, и координировать свою реакцию с действиями иммунной системы, усиливая воспалительную реакцию еще до того, как последует призыв к иммунному отклику: нервная система, ощутив боль и повреждение, достаточно умна, чтобы подготовить организм к возможному проникновению инфекции в ближайшем будущем.
И еще: блуждающий нерв, который следит за многими важнейшими функциями организма, поддерживает, как выяснилось, прямую связь с иммунной системой. Воспаление нерва приводит к выбросу цитокинов в кровь. Элементы иммунной системы находятся под контролем нейронных сигналов – гормонов, нейротрансмиттеров, тех же цитокинов. Стресс может служить одной из причин астмы. Сон способствует иммунитету: животные, которые спят меньше, обладают меньшим количеством иммунных клеток. Изменения в иммунном поведении мозга могут вносить свой вклад в возникновение наркотической зависимости.
И еще, и еще! Мыши с поврежденной иммунной системой менее способны к обучению. Дофамин[84], важнейший нейротрансмиттер, напрямую управляет действием регуляторных Т-лимфоцитов.
И так далее, и тому подобное.
Все эти факты складываются в весьма целостный (холистический) взгляд на организм. Теперь уже ясно, что у иммунной системы нет своей отдельной системы связи: во многом она действует посредством тех же молекулярных сигналов (гормонов, цитокинов и прочих), которые применяются другими системами нашего тела. По сути, она участвует в «общении», которое идет по всему организму и которое координирует реакции всего организма в целом на различные ситуации. Звучит как идейка в духе «нью эйдж», правда? И не зря. Мы уже начинаем вполне четко, на уровне молекулярных исследований, понимать пользу для здоровья таких практик, как умственные / физические упражнения или медитация.
Представления об иммунитете
Может статься, сама идея какой-то отдельной «иммунной системы» способна завести не туда. Возможно, в некоторых обстоятельствах полезнее представлять себе «нейроиммунную систему» или даже «нейроиммунно-эндокринную систему». А когда мы рассуждаем о своих мыслях и чувствах, о том, как они на нас влияют, то мы, оказывается, говорим (внимание!) о «психонейроиммунологии». Сложное название для сложной отрасли науки. Но ученые уже делают первые осторожные вылазки в эти джунгли.
Конечно, как и всякую коммуникационную сеть, иммунную систему можно «хакнуть». Как я уже упоминал в третьей главе, патогены умеют незаконно подключаться к этой сети (см. также следующую главку). Не говоря уж о растущем понимании того, что болезни абстрактного человеческого сознания протекают внутри физического объекта – человеческого мозга. Более того, сам человеческий мозг действует не в пустоте: на него оказывает влияние огромное количество разных факторов. Поэтому вполне вероятно, что в будущем выяснится: причина многих недугов, которые мы сейчас считаем «умственными расстройствами», состоит (полностью или частично) в какой-то инфекции или в иммунных неполадках.
На протяжении всей книги я часто описывал деятельность иммунной системы словами, которыми обычно описывают деятельность сознания: иммунная система умеет «помнить», «воспринимать», «решать», «откликаться», «общаться», она озабочена собственным Я. Иммунные сети сравнивают с нейронными по организующим принципам и по развитию. Может быть, все это лишь метафоры, неточные аналогии? Или просто характеристики любых сетей? Или в разговорах об иммунном познании действительно есть смысл и мы не зря рассматриваем действия иммунной системы так же, как процессы, идущие внутри нашего мозга?
Существует несколько любопытных идей насчет иммунного познания. Среди них – представление о том, что иммунное «восприятие» мира не является чем-то генетически предопределенным и четко заданным наперед: скорее это динамичный процесс, в значительной степени зависящий от контекста и ситуации. С этой точки зрения иммунная система очень похожа на мозг, который в самом начале, в младенчестве, не так уж много знает о мире: с течением времени ему предстоит многому научиться.
Выходя за рамки
Будучи микробиологом душой и сердцем, я обладаю склонностью на все смотреть с точки зрения микробов. Но в данном случае я, мне кажется, вполне справедливо считаю, что нижеследующая проблема станет в грядущей иммунологии важнейшей темой для дискуссий. Известно, что бактерии модулируют (попросту говоря, изменяют) нашу иммунную систему, выделяя молекулы, подражающие гормонам, а паразитическим гельминтам такое модулирование удается еще лучше.
Взаимодействия между нашей иммунной системой и микробами нашего кишечника то и дело всплывают в этой книге. Сегодня выясняется, что микробы и гельминты, по-видимому, принимают участие в гормонально-иммунно-нейронном общении. До недавних пор все-таки существовали какие-то границы: тело считалось чем-то одним (нашим Я), а все «они» – чем-то другим (не-Я), даже если физически и Я, и «они» пребывали в весьма тесном контакте.
Возможно, выделяя гормоны, наши кишечные микробы могут влиять на нас самыми неожиданными путями, систематически воздействуя на нас как физически, так и (страшно сказать) психически. Они влияют на развитие нашего мозга, а также вызывают биохимические изменения в нем, способные воздействовать (и воздействующие) на наше настроение в течение всей жизни. Может оказаться также, что на характер развития мозга у детей (на когнитивные и эмоциональные характеристики подрастающего поколения) влияют бактерии, обитающие у них в животе, и в таком случае слишком чистая среда означает плохо оснащенный кишечник. В блоге Моселио Шехтера «Учет мелочей» (Moselio Schaechter, Small Things Considered) микробиолог Мика Манари даже рискует утверждать, что высокая распространенность некоторых когнитивных особенностей (например, аутизма или синдрома гиперактивности и дефицита внимания) в современном мире «может являться следствием возросшей стерильности той среды, где мы живем, а не следствием методов воспитания или результатов воздействия неизвестных пока нейротоксинов». Опыты на мышах уже показали, что состав микрофлоры кишечника способен влиять на формы поведения, связанные с повышенным риском. Многие психиатры не одобрят вторжение микробиологов в область исследования душевного здоровья, однако уже сейчас есть врачи, серьезно относящиеся к такой связи между кишечником и мозгом. Нередко они прописывают пробиотики (или что-то подобное) страдающим обсессивно-компульсивными расстройствами.
Может выясниться, что все это – лишь нелепые фантазии, горстка излишне разрекламированных гипотез. Однако прошлое показывает, что микробы действительно склонны влиять на человеческую жизнь самыми неожиданными путями, так что я не торопился бы сбрасывать со счетов такую возможность.
Оставаясь в рамках
И, если позволите, одно последнее наблюдение. С недавних пор микробиологи обращают все больше внимания на ту среду, в которой мы живем. Речь идет не о природных зонах вроде «пустыни» или «тропиков», а о том повседневном окружении, где обычно существует большинство из нас, жителей развитого мира. Почти все время мы проводим в замкнутом пространстве, будь то наш дом, офис, вагон метро или салон автомобиля. И эти пространства обладают иной микробной экологией по сравнению со средой за пределами наших стен.
Мы считаем нормальной такую жизнь в однородных средах, ограниченных теми или иными стенами или стенками, и можем даже решить, что в помещениях существует здоровая, чистая, хорошо регулируемая среда. Однако экологическая микробиология уже сейчас начинает предупреждать: наши тела, практически всю историю человечества жившие на свежем воздухе и лишь недавно столкнувшиеся с проблемой замкнутых помещений, могут испытывать потребность в воздействии разнообразных микробных сообществ, которые мы найдем лишь снаружи, где нет искусственной вентиляции и ковров, целиком покрывающих пол, зато есть целый набор всевозможных экологических ниш и ошеломляющий выбор микробов.
Те, кто строил наши жилища и оборудовал наши рабочие места, думали об эргономике, вентиляции, температуре, безопасности, эстетике, энергетических требованиях и о тысяче других вещей. Сейчас они не принимают в расчет микробное разнообразие. Воздух есть воздух, чего еще надо? Оказывается, много чего. Вас не удивит, что воздух в помещении населен главным образом теми микробами, которые мы привнесли в него сами. В сущности, мы блуждаем среди собственной микрофлоры. А воздух снаружи имеет совершенно иной микробный состав по сравнению с тем воздухом, которым я дышу сейчас… Погодите, открою окно… Вот, так-то лучше. Очень может быть, что нам требуется регулярно получать некую дозу микробов, обитающих на земле и в свежем воздухе, просто для того, чтобы наши собственные микробы не очень-то наглели.
Теперь все это можно изучать при помощи недавно разработанных методик экологического ДНК-секвенирования, так что следите за рекламой.
На этом я заканчиваю. Спасибо, что прочли. А теперь пойдемте-ка поиграем на свежем воздухе.
Благодарности
Проект осуществлен при поддержке правительства Австралии через финансово-консультативное управление Австралийского совета искусств. Хотел бы поблагодарить их за помощь. Мне также хотелось бы поблагодарить Королевский институт Австралии за включение меня в группу «Наука без границ». Участвовать в работе этой группы было для меня и почетно, и приятно.
Выражаю искреннюю признательность Генри Розенблюму и его коллегам по Scribe Publications за их неизменное терпение и доброжелательность по отношению ко мне, проявлявшиеся все эти два года, хотя основную часть сего периода мой вклад в наш общий труд заключался главным образом в принесении извинений за то, что я сорвал очередной срок сдачи текста. Такого больше не будет, обещаю. Спасибо Клэр Форстер, моему литературному агенту, за великолепную агентскую работу.
Спасибо вам, Скотт Стинсма и Коби Бен-Барак. Особое спасибо Майклу Бренду. Все они щедро уделяли время пристальному чтению моей рукописи и высказывали ценные замечания. Спасибо доктору Шаррон Брансбург-Забари за ее взгляд на иммунитет в контексте грудного вскармливания. Профессор Карола Винуэса из Школы медицинских исследований Джона Кёртина при Австралийском национальном университете, доктор Эмили Эриксон из Института медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл, я многим вам обязан: после того, как человек, которого вы видели впервые в жизни, предложил вам ознакомиться с рукописью его книги, вы предоставили о ней подробные отзывы, исправили ошибки и указали, на какие еще исследования автору следовало бы обратить внимание. Спасибо Дэвиду Голдингу, который отредактировал эту книгу при помощи опытных рук, хорошего чувства юмора и куда лучшего, чем у меня, понимания иммунологической терминологии.
Невзирая на самоотверженные усилия всех вышеперечисленных, в этой книге наверняка остались какие-нибудь ошибки. Отвечаю за них только я.
Отдельная благодарность читателям моей первой книги, которые нашли время и возможность послать мне весточку. Вы даже не представляете, как вы мне этим помогли. Писательский центр для ученых и исследователей при Мельбурнском университете, по сути, ввел меня в мир написания книг, и я очень признателен его сотрудникам. Спасибо профессору Полу Гриффитсу за понимание, спасибо доктору Джону С. Уилкинсу за дружбу и проницательность, спасибо Алексу Башар-Фуксу, Мотти Гадиш и Кристен Мёлер-Саксон за ценные указания и за то, что они знакомили меня с нужными людьми.
И наконец, спасибо моей жене Тамар, которая являет собой просто кладезь силы, мудрости и добрых советов. Этот персональный слой иммунитета мне еще предстоит описать.
Словарь терминов
Адаптивная иммунная система. Сеть иммунных клеток, способная давать антиген-специфичный отклик на присутствие инфекционных агентов (возбудителей инфекционных заболеваний).
Антиген. Любое чужеродное вещество, которое вызывает иммунную реакцию организма, особенно образование антител.
Антигенпредставляющие клетки (АПК). Иммунные клетки, способные обрабатывать и демонстрировать антигенные молекулы на своей поверхности (совместно с костимулирующими молекулами ГКГС [главного комплекса гистосовместимости]), тем самым способствуя реакции Т-лимфоцитов.
Антитело. Белковая молекула, вырабатываемая В-лимфоцитами и специфически связывающаяся с антигеном.
Археи. Царство одноклеточных микроорганизмов, не являющихся бактериями.
Аттенуация («ослабление»). Снижение вирулентности патогена (либо в ходе естественного процесса, либо искусственным путем) для создания вакцины.
Аутоантиген. Молекула-антиген, синтезированная самим организмом.
Аутоиммунное заболевание. Расстройство, вызываемое реакцией адаптивной иммунной системы на антитела.
Бактерии-симбионты, симбиотическая микрофлора, симбиотические микроорганизмы. Микроорганизмы, обитающие в организме-хозяине и сосуществующие с ним, не принося ему вреда.
Бактериофаг. Вирус, который заражает бактерии.
Бактерия. Микроскопический одноклеточный организм. Не имеет клеточной стенки и структурированного ядра. Принадлежит к царству бактерий.
Вирус. Инфекционный агент, состоящий из генетического материала (ДНК или РНК) в белковой оболочке.
Воспалительная реакция. Реакция организма на чужеродный материал. Аккумуляция жидкости, клеток и белков на месте инфекции или физического повреждения. Приводит к распуханию, локальному повышению температуры, покраснению, болевым ощущениям, потере функциональности.
Вторичный иммунный отклик. Быстрый, специфичный, мощный адаптивный иммунный ответ, возникающий при встрече иммунной системы с антигеном, на который она уже откликалась прежде.
Гельминт. Паразитический червеобразный организм-эукариота. Сосальщик, ленточный червь или нематода.
Гемопоэтическая стволовая клетка (ГСК). Тип клеток, находящихся в костном мозге и порождающих все разнообразные типы клеток крови.
Ген. Единица наследственности. Сегмент генетического материала (обычно ДНК), определяющий структуру белка или молекулы РНК.
Гибридома. Тип клеток, искусственным путем получаемый в лаборатории для выработки специфических моноклональных антител. Результат слияния лимфоцита с опухолевой клеткой.
Гигиеническая теория. Гипотеза, впервые предложенная в 1989 году. Предполагает, что меньшая подверженность потенциальному воздействию микроорганизмов в индустриальном обществе вносит свой вклад в растущее распространение аллергий и аутоиммунных заболеваний.
Дендритная клетка (ДК). Важный тип иммунных клеток. Дендритные клетки и фагоциты играют существенную роль в регуляции иммунных откликов.
ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота). Тип молекул, состоящих из фрагментов-нуклеотидов. ДНК – основной генетический материал почти для всех живых организмов.
Читать бесплатно другие книги:
