Почему мы до сих пор живы? Путеводитель по иммунной системе Бен-Барак Айдан

Представьте себе, если можете, это презренное создание – вирус простуды.

Собственно, это не какой-то там абстрактный вирус, а одна из примерно 200 разновидностей, причем все они вызывают схожие симптомы[46]. Но вирусы простуды сами по себе практически не вносят никакого вклада в эти симптомы. Все наше чихание и сморкание – главным образом результат воспалительной реакции нашей иммунной системы, которая страшно злится из-за довольно-таки безвредного вируса.

Простудные болезни – вещь неприятная, однако это лишь сравнительно невинный пример иммунной реакции, которая пошла наперекосяк. На другом конце спектра – вещи куда более серьезные. Например, аутоиммунные заболевания, которые составляют немыслимо большую долю среди тех несчастий, что обрушиваются на современное человечество. Иммунная система слишком бурно реагирует на невинные заболевания или на еще более невинные – самые обычные – вещи из окружающей нас среды. Или же, что хуже всего, она вдруг начинает по ошибке атаковать собственные клетки организма.

Виной тому три фактора. Начнем с того, что в наши дни многие из нас живут в среде, которая в значительной степени свободна от инфекционных заболеваний. До недавнего времени самой распространенной причиной смертей служили именно инфекционные болезни. Мы предприняли кое-какие шаги, чтобы с этими недугами расправиться (об этом в следующих главах), а значит, тем людям, которые в былые эпохи умерли бы от чумы, туберкулеза, оспы и тому подобного, сегодня удается выжить, и у них попросту больше времени для того, чтобы стать жертвой аутоиммунных болезней (сюда входят и онкологические заболевания, и сердечно-сосудистые, и многие другие).

Второй фактор: наша иммунная система тысячелетиями развивалась, приспосабливаясь к жизни в среде, в которой довольно много микробов. Внезапное исчезновение этого бремени (а с эволюционной точки зрения оно и правда внезапное – прошло максимум несколько поколений) порядком сбивает систему с толку.

Третий фактор в общем-то прост, но его нелегко принять, если вы не привыкли мыслить эволюционно. Нас едва ли удивит сообщение о том, что наша иммунная система не всегда работает идеально: было бы глупо ожидать чего-то иного. Иммунная система человека развивалась постепенно, ею никто не руководил, кроме постоянных колебаний окружающих условий. Наша иммунная система в ходе своего развития стремилась стать достаточно хорошей, а не совершенной. Она сформировалась для того, чтобы при разумном расходовании ресурсов организма гарантировать: тело, частью которого она является, имеет неплохие шансы пережить младенчество, детство, подростковый период и часть взрослого периода, достаточную для того, чтобы человек мог в ходе размножения произвести новых людей с иммунными системами.

Когда специалисты задаются вопросом, каким образом наша иммунная система обрела свою нынешнюю форму, они не могут опираться на большое число реальных физических доказательств. Эволюцию иммунных систем трудно изучать, ведь иммунные компоненты, даже крупные, не бывают твердыми как кость. Это мягкие, склизкие штуки, они не образуют окаменелостей, так что никакие раскопки не позволят нам отыскать образцы иммунных систем наших древних предков. Мы не можем видеть, какими были эти системы в древности. Мы можем разве что посмотреть «вбок» – на то, что наблюдаем ныне у других видов. Да, мы волей-неволей вынуждены полагаться лишь на это. Мы отмечаем сходства и различия между системами и на этом основании строим догадки по поводу наших общих предков. Это не самый простой путь изысканий. Картина все равно остается неполной – и останется такой в обозримом будущем. Пока мы еще не до конца разобрались с собственной иммунной системой, с тем, как она действует и из чего состоит. Что же касается исследования иммунных систем других видов, то здесь работа только-только началась. Однако даже то, что нам уже удалось выяснить, довольно ценно.

В какой-то момент наша эволюционная ветвь отделилась от других, которые в свое время привели к возникновению иных форм тела, иного образа жизни в иной среде – и, конечно же, иных иммунных систем, которые всему этому под стать. Я попробую проследить этот эволюционный путь вспять и немного поговорить об иммунных системах тех ветвей древа жизни, от которых некогда отделились наши предки. Какие линии обороны они воздвигали против инфекции? Что общего у этих способов защиты с нашими? А чем они отличаются от наших? И есть ли у них какая-то сквозная тема, которая бы их всех объединяла?

(Внимание, спойлер! Да, есть.)

Дальше я намерен обсудить еще более интересные аспекты иммунитета и эволюции: ускользание от механизмов иммунологического надзора (те способы, какими патогены реагируют на развитие иммунного отклика в организме-хозяине), гигиеническую теорию (которая пытается объяснить, почему в нашем мире, который стал в последнее время гораздо чище и безопаснее, люди чаще страдают от аллергии), и наконец, я хочу поговорить о поведенческом иммунитете – методах, какими организмы защищают себя от инфекции, не полагаясь на антитела, Т-киллеров и другие вещи, о которых я уже рассказывал, а изменяя свое поведение.

Ты не такая уж особенная, детка

Лет 15 тому назад я вдруг стал слушать курс программирования. До сих пор не знаю, почему так вышло. Я не писал программ ни до этого, ни после. Так или иначе, в рамках нашего завершающего проекта мы разбились на пары, и нам предоставили полную свободу творчества. Мы с моим соратником Роном придумали идею славной квазиэволюционной игры, в которой можно, попросту говоря, почувствовать себя Богом. Вы создаете гипотетический биологический вид, задаете для него ряд параметров (какого размера будут эти существа? вы хотите, чтобы они летали? вы хотите, чтобы у них росла шерсть?), а затем выпускаете ваше творение в мир и наблюдаете, насколько успешно оно существует в этой среде на протяжении нескольких миллионов (виртуальных) лет, после чего вам разрешается модифицировать придуманный вами вид (вот почему игра – эволюционная) и снова выпустить его на волю.

Мы провозились с этой забавой несколько недель. Программной частью в основном занимался Рон, а я отвечал за игровую механику и за своевременную доставку пищи (между прочим, сейчас Рон – руководитель группы в Intel). В конце концов мы сдали программу, которая худо-бедно работала, и больше ею не занимались. Десяток лет спустя на рынок компьютерных игр триумфально вышла Spore («Спора»). Идея у нее была во многом такая же[47], но в ней имелись существенные отличия. Вот одно из самых очевидных: вид, который конструируется игроком, начинает свою жизнь как одноклеточное существо, которое должно питаться, развиваться и затем эволюционировать в более сложное создание, что открывает игроку следующий уровень. На дальнейших этапах ваш вид становится разумным, создает общество и летит в космос. Игру не выиграть, если вы останетесь одноклеточным или, даже став многоклеточным, просто будете торчать в своей луже, занимаясь лишь собственными делами.

В основе игры лежит идея так называемой телеологической эволюции: иначе говоря, эволюция при этом понимается как процесс, который имеет некую конечную цель. Обычно такая цель – создание разумной жизни, что довольно лестно, поскольку так уж совпало, что люди (не смейтесь) – существа разумные, а значит, цель всей эволюции – создание людей!

(А также, видимо, горилл, шимпанзе, дельфинов и осьминогов[48].)

Мысль, может, и соблазнительная, однако эволюция работает совсем не так. Уж извините. Я не хочу ругать Spore: это хорошая штука, да и вообще компьютерная игра не обязана соблюдать научную точность[49]. Впрочем, нелишне иметь в виду, что в реальном мире подавляющее большинство существ на нашей старушке Земле отлично живут-поживают, даже не удосужившись доэволюционироваться до того, чтобы сформировать у себя позвоночник, не говоря уж о сколько-нибудь заметном интеллекте. Вот и мы поднимаем столько шума вокруг действительно необычайных возможностей нашей адаптивной иммунной системы, хотя она дорогостоящая и сложная, к тому же ей требуется время, чтобы развиться и созреть. Большинство видов не заморачивается созданием настоящей адаптивной иммунной системы, они вполне довольны более дешевыми аналогами. До недавнего времени среди иммунологов принято было считать, что система врожденного иммунитета служит отражением более примитивных этапов нашего эволюционного прошлого, а адаптивная иммунная система, с ее изощренностью и избирательностью, в ходе эволюции появилась у млекопитающих сравнительно недавно, став чем-то вроде второго эшелона обороны. А значит, вряд ли можно ожидать, что у «низших» организмов мы встретим какие-то сложные иммунные механизмы.

Только вот природа не обязательно удовлетворяет нашим ожиданиям. Даже те существа, которые мы могли бы считать «примитивными», скажем, бактерии или беспозвоночные, соседствуют с нами и в XXI веке, а значит, они пережили столько же лет эволюции, сколько и мы сами. Если же считать не годами, а поколениями (что более разумно, когда речь идет об эволюции), то у этих форм жизни заметное преимущество, ибо краткость их жизненного цикла позволила им пройти через гораздо большее число циклов мутации и отбора по сравнению с нами.

Я мог бы начать это путешествие, сопоставляя иммунные системы млекопитающих, но различия здесь не так уж велики. Отправимся подальше в прошлое: как выглядят иммунные системы пресмыкающихся и птиц? Сравним их с нашей.

Да, отличия видны сразу: в некоторых деталях регуляторных путей, во времени, которое требуется для запуска производства антител (у рептилий процесс идет дольше, у птиц быстрее). Отклик системы врожденного иммунитета, по-видимому, мощнее, чем у млекопитающих. Иммунные реакции пресмыкающихся зависят по своей силе от температуры тела животного (она меняется в довольно широком диапазоне) и времени года. Тем не менее основные компоненты нашей иммунной системы есть и у этих существ. Они, эти компоненты, очень напоминают наши, а значит, мы уже, скорее всего, находимся в той точке эволюционного древа, где наша ветвь еще не отделилась от других. Несомненно, у тираннозавра T. rex имелись Т-лимфоциты.

Погрузимся в прошлое еще на триста миллионов лет. Как там с земноводными? Все те же очень знакомого вида клетки, антитела и тому подобное. Любопытно: система врожденного иммунитета у них очень разветвленная, она состоит из множества антибактериальных пептидов – небольших белковых молекул с названиями вроде «дефенсины» или «магаинины». Такие пептиды вообще-то широко распространены в природе. У человека они тоже имеются, особенно на коже и в слизистых оболочках: скажем, лизоцим, способный убивать бактерии, можно обнаружить в наших слезах и соплях. Однако такие пептиды играют наиболее существенную роль у амфибий – или, по крайней мере, у них они наиболее изучены.

Кстати о пептидах. Человеческая система комплемента, о которой мы говорили в первой главе, также состоит из антибактериальных пептидов, которые действуют сходным образом. Похожие системы с похожими компонентами и похожими регуляторными механизмами можно обнаружить и у многих других видов, в том числе у беспозвоночных (скажем, у кораллов или актиний). Видимо, эта система берет начало в глубокой древности.

У земноводных есть также иммунная память, во многом напоминающая нашу. Они тасуют свои гены, вырабатывающие антитела, и проходят через стадии клонирования и отбора клеток, как и мы. Недавно ученые обнаружили странную вещь: судя по всему, у некоторых рептилий, амфибий и костистых рыб имеется что-то вроде В-лимфоцитов (они названы В1-лимфоцитами), способных вырабатывать антитела, как и наши, но умеющих еще быть фагоцитарными, то есть способными пожирать бактериальные клетки (наши обычные В-лимфоциты этого не умеют). Возможно, это означает, что в далеком прошлом В-лимфоциты произошли от фагоцитов, постепенно утрачивая способность пожирать бактерии, а взамен развивая умение вырабатывать антитела, предоставляя работу по поеданию бактерий сотрудникам системы внутреннего иммунитета – макрофагам и другим фагоцитам. В1-лимфоциты уже обнаружены у самых разных видов, от насекомых до людей. Не далее как в 2012 году фагоцитарные В1-лимфоциты найдены у мышей, а это усиливает подозрения, что наши собственные В1-лимфоциты также могут оказаться фагоцитарными. По-видимому, клетки этого типа – что-то вроде живых окаменелостей, оставшихся с тех времен, когда адаптивной иммунной системы еще не существовало.

Отпрыгнем в прошлое еще примерно на 55 миллионов лет. Мы в пучине океана, откуда некогда произошло все живое. В этот период наша ветвь отделилась от рыбьей. Как выглядят иммунные системы рыб?

Опять-таки у них есть и В-лимфоциты, и Т-лимфоциты, и обмен генами, отвечающими за выработку антител. Все те же узнаваемые компоненты, кодируемые все теми же узнаваемыми генами и выполняющие все те же узнаваемые задачи.

Сделаем еще один шаг назад: тут-то и начинается интересное. Возможно, вы слыхали, что в море водится много разных рыб. Что ж, не станем скрывать: это правда. Но все они делятся на две разновидности, сильно отличающиеся друг от друга. Давным-давно у одной разновидности стали развиваться кости. Это те рыбы, от которых мы с вами произошли, и они именуются телеостами, или костистыми рыбами. А есть рыбы, в теле которых нет ни единой косточки. Скелет у них состоит из хрящей, поэтому они называются хрящевыми. И особенно среди них выделяются акулы.

Челюсти

Вы, возможно, уже слышали: акулы никогда не болеют раком. Иммунная система у них вообще почти идеальная. Она защищает их практически от всех недугов. Система эта не менялась на протяжении сотен миллионов лет. Потрясающе, правда?

Впрочем, это все чушь. Да, у акул любопытная иммунная система, в ней есть интересные и вполне эффективные антибактериальные и антивирусные молекулы, курсирующие по их телу, и они реже страдают от рака, чем можно было бы ожидать. Однако у акул все же возникают всевозможные заболевания, и опухоли у них возникают тоже. Более того, каждый год миллионы акул гибнут от глупости. Нет, не от своей (у акул с интеллектом все в порядке), а от глупости людей, которые покупают всякие средства из хрящей акул как «стимуляторы иммунитета», противовоспалительные или противораковые шарлатанские снадобья. Идею об акульем абсолютном иммунитете продвигают изготовители и продавцы этого сомнительного товара, желающие зашибить деньгу, торгуя хрящевыми зельями, придуманными на основе подозрительных псевдонаучных изысканий. Реальные научные исследования целиком и полностью опровергли эту идею, однако на акул все равно вовсю охотятся, извлекая из них скелеты и делая из этих скелетов бесполезный порошок.

Насчет «неизменной» иммунной системы акул – тоже брехня. Изучение окаменелостей показывает, что нынешние акулы действительно с виду очень похожи на своих предков, живших сотни миллионов лет назад. Очевидно, некоторые сделали вывод, что и во всех прочих отношениях эти существа не менялись. Но разница есть. Форма акульего тела решает задачу движения в воде. Иммунная система акулы решает задачу противостояния патогенам. Вода не эволюционирует. А вот патогены эволюционируют постоянно. Ну, вы поняли, к чему я клоню.

У акул все же имеется адаптивная иммунная система, в ней есть вполне узнаваемые Т-лимфоциты, В-лимфоциты, антитела и прочие бойцы. Между адаптивной иммунной системой акулы и человека существует множество различий[50] (все-таки две наши эволюционные ветви уже давно разошлись), однако во многих фундаментальных деталях они настолько сходны, что можно с уверенностью заключить: какого-то рода адаптивная иммунная система уже существовала и функционировала более 400 миллионов лет назад, когда две наши ветви разделились. Акулы предпочли оставаться в воде, вырастить острые как бритва зубы и охотиться на рыбу, а мы (по крайней мере, те из нас, кто не остался костистой рыбой) вылезли на сушу, утратили жабры, вырастили конечности, а позже вернулись в море, чтобы снимать там ужастики об акулах с острыми как бритва зубами. Но наши иммунные системы напоминают, что мы все-таки дальние родственники, просто редко видимся и забыли родство.

Впрочем, сделаем еще один шаг назад по нашему эволюционному пути. Мы приходим к моменту, когда все позвоночные разделились на две резко отличающиеся группы – челюстноротых и бесчелюстных позвоночных. Может быть, вы и не догадывались, что бесчелюстные позвоночные вообще существуют. Честно говоря, в последнее время эта линия нашего родословного древа не очень-то процветает. Вымирания удалось избежать лишь двум семействам – миноговым и миксиновым. Выглядят они потешно: как будто изо всех сил стремились стать рыбами, но у них это не совсем получилось. До недавних пор считалось, что адаптивной иммунной системы у них вообще нет.

Может, она им и не требовалась: первые челюстноротые позвоночные наверняка были хищниками[51], а хищники имеют тенденцию жить дольше, оставлять меньше потомства и вообще обращать внимание скорее на качество, чем на количество. Вполне понятно, что в процессе эволюции у них сформировалась более эффективная защита от инфекций. Все мы, челюстноротые позвоночные – акулы, люди, рыбы, – обладаем тимусом и селезенкой, которые у всех у нас, представителей этих разнообразных видов, выглядят и функционируют во многом одинаково. А вот с миногами и миксинами не так. Специалисты проверили, нет ли в геномах бесчелюстных позвоночных генов, которые отвечают за Т– и В-лимфоциты или за такую рекомбинацию антигенных рецепторов, как у нас, и ничего такого не нашли. Но в том-то и загвоздка: как выясняется, адаптивная иммунная система у них все же имеется, просто она не такая, как у нас.

Это довольно-таки важное открытие. Мы-то думали, что наша адаптивная иммунная система – штука почти уникальная, но оказывается, у позвоночных адаптивная иммунная система независимо возникла (и развивалась) дважды.

Вероятно, это классический пример конвергентной эволюции. Например, крылья птиц и крылья летучих мышей развивались по совершенно разному пути. Вот и бесчелюстные позвоночные использовали механизм случайной перетасовки своих генов, служащих рецепторами антител, чтобы создать то разнообразие, которое нас так поражает. Однако при этом они использовали совершенно иной набор генов, нежели мы, все остальные позвоночные, и их тасующий механизм задействовал иные ферменты, проделывающие иные вещи с иными генами. Лимфоциты у них тоже не такие, как у нас: эти животные обладают особыми типами лимфоцитоподобных клеток. И все это, похоже, работает не хуже наших иммунных компонентов[52].

RAG-тайм

Итак, что мы можем сказать после всех этих изысканий? Мы знаем, что на каком-то этапе после возникновения позвоночных две большие эволюционные линии разошлись. Имелись ли у них тогда, в момент расхождения, способности к генетической рекомбинации антигенных рецепторов? Есть основания так считать, однако эти механизмы очень уж отличаются друг от друга. С уверенностью здесь пока ничего утверждать нельзя. У представителей обеих линий после этого появились две системы рекомбинации, в чем-то схожие, но в чем-то и различные. Мы пока толком не знаем ни того, как это получилось, ни того, почему так вышло. Возможно, этот механизм – лучший способ противостоять патогенам, если вы – сложно устроенное многоклеточное, но мы ведь уже видели, какие проблемы вызывает наличие такого механизма, взять хотя бы аутоиммунные заболевания.

До обнаружения этой неведомой прежде адаптивной системы существовала теория, согласно которой на неком этапе, уже после расхождения с линией бесчелюстных позвоночных, их челюстноротые родичи подверглись какому-то «эволюционному Большому взрыву» – периоду стремительного эволюционного развития иммунитета, когда в относительно короткое время появились все основные компоненты адаптивной иммунной системы. Но теперь мы в этом совсем не так уверены.

Несомненно одно: примерно 500 миллионов лет назад с иммунной системой наших предков случилось какое-то очень интересное масштабное событие. Возможно, причиной стала пара генов, лежащих в основе механизма рекомбинации: это гены RAG1 и RAG2. Они имеются лишь у челюстноротых позвоночных. Возможно, эти гены проникли в организм нашего далекого предка откуда-то извне (скажем, при инфекции, будучи частью вируса) и постепенно вошли в число наших родных иммунных генов, а в результате вся система начала резать и переставлять гены[53].

Должно быть, вы заметили: по мере движения в прошлое я все чаще употребляю оговорки типа «возможно» или «очевидно». Ну да, не так-то просто понять, что произошло 500 миллионов лет на основании того, что мы наблюдаем сейчас. Более того, и само это исследование пока делает лишь первые шаги. До самого последнего времени иммунология занималась почти исключительно человеком, ведь нас интересует прежде всего собственное здоровье. Идея эволюционных иммунных исследований – сравнительно новая, она возникла благодаря инструментам секвенирования генома, которые появились у ученых совсем недавно. Пока мы лишь едва-едва начали эту работу: нам предстоит изучить большое число видов и выяснить о них многое.

А это ведь мы еще не погрузились в изучение совершенно особой сферы – совместной эволюции (коэволюции) видов и их обитателей-микробов. Так сложилось, что виды, обладающие сложно устроенной адаптивной иммунной системой, одновременно являются хозяевами сложно утроенных колоний бактерий-симбионтов. Совпадение?

Как бы там ни было, иммунные системы миноговых и миксиновых показывают: возможно, наш адаптивный иммунитет не так уж уникален.

О бесхребетности

«Беспозвоночные» – термин довольно странный. Неужели позвоночник – такая уж расчудесная вещь? Зачем было называть подавляющее большинство многоклеточных по отсутствию этой черты? Потому что нам самим посчастливилось иметь хребет?

Насекомые, пауки, морские звезды, устрицы, медузы и все прочие извивающиеся, неразумные, бесхребетные создания, жужжащие, или ползающие, или сидящие на подводном камне, вяло полоща отростками… Маленькие размеры, краткая жизнь, почти нет мозгов. На что им вообще иммунная система? Их и без того слишком много.

Эти бесхребетные твари весьма разнообразны. Они бывают всевозможных форм и размеров, принадлежат к множеству отдельных эволюционных линий, ведут самый разный образ жизни, и продолжительность жизни у них очень отличается. К тому же некоторые из них (особенно осьминоги и каракатицы) поразительно умны. Нас не должно удивлять, что и внутренние системы защиты у них столь же многообразны. То, что мы обнаружим у одного вида, вряд ли будет таким же у другого. Не говоря уж о том, что многие беспозвоночные вообще не живут как «один вид». Симбиоз у них – обычное дело. Сосуществование двух или большего количества видов – интересная картинка с иммунологической точки зрения. Но для упрощения, просто чтобы заложить основу для дискуссии, я упомяну лишь о некоторых открытых нами особенностях, присущих всей этой группе. Речь пойдет главным образом о насекомых, но лишь потому, что их иммунная система изучена лучше, чем у других беспозвоночных.

Иммунная защита у насекомых не только существует, но и зачастую кажется нам очень знакомой. Так, вы можете припомнить, что в первой главе мы много обсуждали толл-подобные рецепторы (ТПР). Толл-ген, давший толл-подобным рецепторам их уродливое название, впервые был обнаружен у плодовых мушек-дрозофил. У них он кодирует белок, распознающий грибковое заражение. У толл-гена есть несколько родственных генов в геноме дрозофилы, но они не имеют отношения к иммунитету: это гены развития. Возможно, здесь и содержится ключ к пониманию того, как впервые появилась система врожденного иммунитета? Пока ученые это отрицают: семейство толл-генов обнаружено и у растений, где оно выполняет исключительно иммунные задачи. Похоже, толл-гены раньше все отвечали за иммунитет, а затем их привлекли для того, чтобы они помогали дрозофилам взрослеть.

Обычная плодовая мушка, Drosophila melanogaster, – одно из самых широко исследуемых объектов в мире. Дело не в том, что ученым так уж необходимо побольше узнать о плодовых мушках. Скорее причина в удобстве, поскольку этих мушек легко содержать в неволе, а главное – легко разводить. Генетикам требуется несметное их количество. Иммунологов не очень-то заботит размножение животных, однако они изучают иммунитет дрозофил как модель иммунитета насекомых вообще.

В иммунитете беспозвоночных играют важную роль антимикробные пептиды. Эти небольшие молекулы часто обнаруживаются в организме насекомых. У дрозофил имеется набор из 20 (как минимум) таких пептидов, принадлежащих к 7 различным типам. Забавно: обнаружив в каком-то существе интересный антимикробный пептид, мы иногда выясняем, что у нас он тоже имеется.

Другой защитный механизм нам еще более знаком: речь идет о фагоцитозе. Фагоцитарные клетки насекомых очень похожи на наши. Называются они гемоцитами и патрулируют гемолимфу (что-то вроде упрощенного варианта нашей кровеносной системы), где отвечают за окружение и пожирание захватчиков. Иногда патоген (скажем, червь-паразит) оказывается слишком крупным, и его не удается проглотить целиком. Тогда за дело берутся несколько гемоцитов, окружающих его со всех сторон.

У насекомых существует также механизм выбрасывания токсичных молекул, преграждающих путь вторгшемуся патогену. При этом другие молекулы прилепляются к патогену, сильно осложняя ему жизнь. Кроме того, зачастую в пищеварительной системе беспозвоночных обитают бактерии-симбионты, как и у нас. Ученые замечали, что некоторые виды кальмаров, осьминогов и креветок покрывают свои яйца слоем «полезных» бактерий, чтобы помешать «плохим» бактериям добраться до яиц. Кроме того, у беспозвоночных есть штука под названием «интерферирующая РНК», но разговор о ней я приберегу на потом.

Короче говоря, патогены, которые атакуют насекомых, вынуждены вести осаду мощной крепости. Насекомые не так просты, как может показаться, к примеру, биологам, изучающим их тело, с его нехитрой физиологией и органами понятного назначения, общего для многих насекомых. Геномы у них такие же сложные, как у нас, а иногда и гораздо сложнее. В конце концов, насекомое способно менять все свое тело – от яйца к личинке, от личинки к куколке, от куколки к взрослой особи (или задействовать какую-то вариацию на эту тему). Впечатляет, если вдуматься. Иммунитет насекомых (и вообще иммунитет беспозвоночных) еще может принести нам сюрпризы.

Бесхребетное усложнение

Но все перечисленное лежит в области систем врожденного иммунитета. Логично предположить, что врожденные способности беспозвоночных достаточно эффективны, чтобы приличное количество этих существ могло иметь достаточно большую продолжительность жизни. Если бактерии, грибки и другие патогены эволюционируют в сторону более эффективного заражения (а они это, несомненно, делают), тот вид беспозвоночных, на который нацелена атака, вероятно, способен улучшить свою иммунную реакцию, усовершенствовать регуляторные механизмы или же положиться на свои родные микробы, которые должны противостоять захватчикам и лишать их пищи.

Насекомым и другим беспозвоночным не нужна адаптивная иммунная система. Ее у них и нет.

Во всяком случае, в привычном нам виде.

Стоп. Возможно, мы поторопились с выводами.

То и дело поступают новые сведения. Кажется, у беспозвоночных все же имеется какая-то штука… или какие-то штуки… не очень-то похожие на детали адаптивной иммунной системы позвоночных (с челюстями или без), однако есть какой-то намек на неведомый нам раньше уровень специфичности. В связи с чем возникает много вопросов:

Некоторые беспозвоночные устроены довольно сложно и могут жить десятилетиями. Не правда ли, разумно предположить, что и их иммунитет тоже сложно устроен?

Если рассмотреть геном дрозофилы сразу же после акта инфицирования, мы увидим, что в этом геноме активируются самые разные гены, о чьей роли мы пока ничего не знаем. Чем они занимаются?

Гены, с виду очень похожие на RAG1 и RAG2 (на этих зачинщиков адаптивного иммунного отклика), обнаружены у пиявок и морских ежей – беспозвоночных со сравнительно большой продолжительностью жизни. Зачем им эти гены?

Как недавно выяснилось, системы иммунной защиты у насекомых (упомянутые в предыдущей главке) действуют не так уж независимо: до известной степени они регулируют друг друга, в итоге давая удивительно эффективную иммунную реакцию, приспособленную к тому типу патогена, с которым сталкиваются. Своего рода специфичность, не так ли?

Беспозвоночные часто имеют взаимовыгодные отношения с бактериями. Мы уже упоминали о бактериях-симбионтах пищеварительной системы и о том, как они покрывают яйца слоем микроорганизмов. Но беспозвоночные и бактерии совместно занимаются массой других дел: так, широко известно, что одна из разновидностей кальмаров использует биолюминесцентные бактерии Vibrio fischeri для – вы угадали – освещения. Все эти взаимоотношения показывают, что организм-хозяин должен уметь отличать желанные бактерии от нежелательных. Как это делается?

Фибриноген-подобные белки (класс молекул, имеющихся у моллюсков) не только похожи на привычные нам молекулы-антитела и не только реагируют на инфекцию, но и, как обнаружилось, могут быть весьма различными, скажем, у двух улиток. Возможно, гены, отвечающие за выработку иммунных молекул, больше подвержены мутациям, а значит, мутируют со скоростью, превышающей обычную, тем самым закладывая основы соматической рекомбинации – создавая ее грубое подобие, в принципе довольно схожее с аналогичным процессом, протекающим у человека в В-лимфоцитах. Может быть, адаптивный иммунитет зародился именно так?

Будем иметь в виду все эти вопросы. Учтем и ту сложность, специфичность, адаптивность, которые мы обнаруживаем во «врожденных» иммунных системах беспозвоночных. Вспомним, что даже у млекопитающих такие типы клеток, как естественные киллеры (среди прочих), судя по всему, занимают своего рода серую зону между «врожденным» и «адаптивным»[54], так что специалисты по сравнительной иммунологии задаются более серьезным вопросом: может быть, устоявшийся взгляд на четкое различие между врожденным и адаптивным иммунитетом – не самый полезный подход к изучению иммунитета?

Впрочем, в иммунной памяти беспозвоночных еще предстоит найти некий важный элемент (и неизвестно, принадлежит ли он к какой-то отдельной «адаптивной» системе). Вот один пример: губки. Ученые полагают, что губки – самая древняя и примитивная форма животных. Они обладают замечательной способностью вновь собираться после разборки: возьмите губку, разделите ее на несколько кусков, и они сумеют срастись обратно. Возьмите две губки, разделите обе, перемешайте куски – и они соберутся в две исходные губки, потому что знают, кто есть кто. Если попытаться привить кусок одной губки к другой, получатель отторгнет такой «трансплантат», поскольку губки при этом не теряют способности отличать себя от других. У позвоночных попытки повторить не удавшуюся с первого раза пересадку (взяв материал от того же донора) приведут к более быстрому и решительному отторжению благодаря иммунной памяти. С губками такого не происходит, а значит, можно предположить, что настоящей иммунной памятью они не обладают. Как полагают ученые, такой памятью не наделены и все прочие беспозвоночные. Благодаря все новым и новым открытиям становится труднее считать нашу иммунную систему такой уж уникальной, однако (по крайней мере, пока) способность адаптивной иммунной системы самообучаться на опыте предыдущих инфекций представляется нам свойством, которым обладаем лишь мы – «высшие» организмы.

Бегущая интерференция

С меня рассказ об еще одном слое иммунитета, довольно-таки новом, а вернее, недавно открытом. Теперь, когда мы о нем знаем, нам, как ни странно, удается обнаружить его чуть ли не у каждого организма, от грибов до растений и животных, от насекомых до людей. Речь идет о так называемой РНКи, где «и» означает «интерферирующая», поскольку эта РНК интерферирует с другими РНК.

Во всех живых клетках РНК – чрезвычайно важная молекула, она выполняет множество ключевых функций. Самая известная ее форма – иРНК (информационная РНК): ее молекулы представляют собой так называемые транскрипты – многочисленные копии, которые постоянно производятся на основе ДНК клетки. Эти транскрипты доставляют инструкции о том, какой белок должен синтезироваться, в рибосомы, машины по сборке белков, поэтому вполне понятно, что иРНК подвергается строжайшему контролю и регуляции: именно посредством иРНК клетки реагируют на среду. Если клетке внезапно понадобится больше белка Х, регуляторные механизмы обеспечат производство большого количества иРНК-копий гена х, а это, в свою очередь, позволит быстро синтезировать белок Х. Многие регуляторные механизмы известны уже долгое время, однако об интерферирующей РНК мы узнали только недавно: причина такой задержки – во многом в том, что с РНК, как известно, очень трудно работать, особенно с короткими цепочками. Молекулы РНК быстро распадаются и легко загрязняются.

Теперь, разработав технологию, позволяющую как следует анализировать такие молекулы, мы все больше выясняем об интерференции РНК. Небольшая молекула интерферирующей РНК «пристраивается» к подходящей информационной РНК, прикрепляется к ней и мешает ей делать свою работу (это явление в данном случае и называется интерференцией). Теперь информационная РНК бесполезна, и соответствующий белок не удастся синтезировать.

Такова роль интерферирующей РНК в «мирное время»: это еще один механизм обратной связи, регулирующий работу клеток. Однако некоторые транскрипты интерферирующей РНК специфичны не к клеточной информационной РНК, а к вирусной РНК.

Все организмы могут страдать (и страдают) от атак вирусов. Сами по себе вирусы размножаться не умеют: им для этого требуется захватить клетку-хозяина. И для того чтобы начать себя воспроизводить, все вирусы, захватив клетку, производят РНК. Для некоторых вирусов генетическим материалом служит ДНК (как и для нас с вами), другие (скажем, ВИЧ) используют РНК. В обоих случаях, инфицировав клетку, вирусная частица вбрасывает в нее свою РНК и начинает делать копии, которые будут использоваться для того, чтобы взять под контроль клетку-хозяина, а в случае РНК-вирусов – для упаковки в белковую оболочку и производства новых вирусов, которые станут затем искать новые клетки для заражения, и т. д., и т. п. В свою очередь, клетка-хозяин может распознать, что эта новая РНК – не ее собственная, а какой-то захватчик, и начать кромсать ее (to dice it up: группа белков, занимающихся этим, так и называется – дайсеры, «кромсатели»). Затем клетка использует разрезанную вирусную РНК, чтобы помешать осуществлению планов вируса, предотвратить захват клетки и победить врага.

Однако проблема в том, что вирусы переняли этот фокус (а может, они сами его первыми изобрели) и способны сами вырабатывать свою интерферирующую РНК, подавляя клеточную активность ради своих коварных целей. Игра продолжается, по клетке плавают маленькие молекулы РНК и ферменты, регулируя процессы правильно и ошибочно, в ту или другую сторону. Соперники пытаются обойти друг друга в этих маневрах и взаимных подавлениях активности. А мы примерно до 1989 года даже не подозревали об этих жарких боях!

Транскрипт интерферирующей РНК должен соответствовать параметрам своей мишени, чтобы суметь к ней прикрепиться. А значит, у всех этих «примитивных» видов – растений, насекомых, грибов – антивирусные процессы весьма специфичны. Одно из недавних исследований дрозофил показало, что зараженная вирусом клетка может еще и подавать сигнал о заражении другим антивирусным системам организма-хозяина, делая реакцию системы врожденного иммунитета и специфичной, и строго регулируемой.

Никуда тебе не деться

Дальше я собирался рассказать об иммунной системе растений, но вы, наверное, уже понимаете, к чему я клоню. Разумеется, у растений тоже есть иммунная система, ведь и на них нападают самые разные вредители, большие и малые, и несчастным представителям флоры нужно как-то бороться с этими врагами, ведь наши зеленые друзья не могут удрать куда-нибудь в более благоприятную среду. Растения проявляют главным образом врожденную иммунную реакцию, весьма эффективную и нередко специфичную к определенному типу патогена. А еще растения проявляют так называемую системную приобретенную устойчивость, что-то вроде иммунной памяти, только менее избирательную, однако эта способность может (вероятно) сохраняться на протяжении поколений. Иммунные системы растений подозрительно сходны с иммунными системами животных и даже используют вариации тех же молекул (например, ТП-рецепторов). Они умеют отличать собственные клетки растения от инфекционных агентов. Они умеют отличать безвредные или полезные микробы (чья концентрация особенно высока в корнях, где микробы и растения сотрудничают) от микробов опасных – посредством двухуровневой сети сигналов и эффекторов. И наконец, как в случае всех других организмов, о которых шла речь, про растения нам еще многое предстоит узнать (скажем, разобраться в удивительном явлении – мозаицизме… Нет, не подначивайте меня).

Правда, есть и различия. К примеру, растения не обладают какими-то специальными иммунными клетками, которые циркулировали бы по их телу. У них каждая клетка способна давать иммунный отклик и сигнализировать собратьям о приближении опасности. Но, думаю, вы согласитесь: сходства поразительные.

Все это вообще-то не должно бы нас удивлять, потому что мы и так знаем, что растения – сложно устроенные существа со множеством органов и систем. Вполне логично, что у них есть какие-то иммунные функции. Но как обстоит дело у по-настоящему примитивных – простейших – существ, этих одноклеточных созданий на дальнем конце шкалы? Как там у микробов? Они тоже проявляют какой-то свой иммунитет?

У них тоже есть эта штука!

Разумеется, проявляют. Потому-то они до сих пор и не вымерли.

У всех живых существ, в том числе и у микроорганизмов, есть паразиты, а следовательно, эти существа должны обладать адекватными способами борьбы с ними, или этот вид существ очень быстро исчезнет. Иммунологи привыкли рассматривать бактерии как врагов иммунитета, а не как его обладателей. Однако исследование того, как эти мельчайшие формы жизни взаимодействуют со средой, нас многому способно научить.

Конечно, весьма небольшие размеры одноклеточных подразумевают, что их иммунная защита будет как-то отличаться от клеточной или молекулярной защиты многоклеточных. Однако основополагающие принципы действия таких систем могут оставаться схожими. Показательный пример бактериальной иммунной системы – так называемая система рестрикции-модификации, с помощью которой бактерии защищаются от бактериофагов (вирусов, заражающих бактерии). Эта система использует особые ферменты для модификации бактериальной ДНК, благодаря чему она начинает отличаться от ДНК бактериофага. Когда происходит заражение бактериофагом, рестрикционные ферменты, опознав немодифицированную ДНК бактериофага, разрубают ее на куски. Кроме того, бактерии изменяют свои поверхностные молекулы, пытаясь воспрепятствовать тому, чтобы бактериофаги нашли их и проникли внутрь. В экстремальных случаях инфицированная бактериальная клетка даже совершает самоубийство, чтобы защитить своих сородичей от заражения (чем-то это напоминает поведение зараженных клеток человека, подающих сигнал иммунным клеткам, чтобы те их уничтожили). Недавно у бактериофагов были обнаружены генетические последовательности, называемые диверсификационными ретроэлементами: по-видимому, это сверхизменчивые участки (подобные аналогичным участкам генов, отвечающих за выработку антител) дают своим хозяевам-бактериям способность разнообразить (диверсифицировать) свой геном. Иными словами, это своего рода высокооктановые ускорители эволюции, дающие защиту от бактериофагов, передаваясь от бактерии к бактерии как раз через бактериофаги – вероятно, просто по доброте последних. Честно говоря, мы пока не очень понимаем, что там у них творится.

Еще один широко распространенный механизм, именуемый CRISPR[55], открыт всего несколько лет назад. Ученые успели выяснить, что он действует у многих видов бактерий (и у многих видов архей – одноклеточных микроорганизмов, которые бактериями не являются). Работа CRISPR чем-то напоминает работу интерферирующей РНК. Система эта отсекает короткие фрагменты чужеродной ДНК (от таких вторгающихся врагов, как вирусы), после чего собирает и каталогизирует их в особых местах, чтобы помочь бактериальной клетке идентифицировать (по сути, «запомнить») инфекции, а значит, и бороться с ними. Такое знание может передаваться следующим поколениям.

Сделаю маленькую паузу и отмечу, что это совершенно замечательный факт. Получается, у бактерий есть не только иммунная функция как таковая, но и адаптивный иммунитет. У них есть иммунная память. Иммунные представления о себе (и соответствующая память), которые обнаруживаются на всем эволюционном пути живого, проявляются даже в этих (в буквальном смысле микроскопических) масштабах, у самых корней эволюционного древа, пусть механизмы, имеющиеся у разных существ, и не всегда связаны. В этом понятии о своем Я есть нечто основополагающее.

Однако характерно то, что микробы не всегда обращаются с чужеродной ДНК как с чем-то устрашающим и подлежащим уничтожению. Совсем напротив: многие микробы активно поглощают чужие ДНК из самых разных источников и в самых разных формах. Они используют ее, порой даже подбирают гены из внешней среды и включают их в свой – бактериальный – геном, как будто чтобы посмотреть, что из этого выйдет[56]. Пример (несомненно, знакомый вам) – как бактерии подбирают гены, чтобы выработать устойчивость к действию антибиотиков. Бактериальная клетка не всегда отторгает эти мобильные генетические элементы (транспозоны, плазмиды, ДНК бактериофагов). Такая открытость бактерий по отношению ко всякому новому (и зачастую опасному) опыту – одна из важнейших причин их колоссального успеха.

Но как же так? Бактериальные клетки защищаются от инфекций, но при этом открыты постороннему влиянию?

Возможно, тут мы имеем дело с самой настоящей войной. Чужеродные элементы ДНК пытаются паразитировать на бактерии ради собственного размножения и распространения (и больше ни для чего), являя собой классический случай проявления известной идеи «эгоистичного гена». Бактериальная клетка старается, в свою очередь, отразить это нападение, заставив врагов отклониться от выбранного пути. Однако примитивный паразитизм – не всегда оптимальная стратегия для паразита (не говоря уж об организме-хозяине). Возможно, здесь имеет место более тонкая форма взаимосвязи, когда обе стороны что-то приобретают друг от друга. Чем-то похоже на наши собственные отношения с бактериями, которые живут на нас, внутри нас, рядом с нами.

В первой главе я отмечал, что иммунная система слизистых оболочек (элементы которой расположены на участках контакта нашего тела с внешним миром, а значит, вынуждены постоянно иметь дело с микроорганизмами) на самом деле больше по масштабам, чем «классическая» иммунная система, на которую обычно обращают основное внимание. Вполне может статься, что иммунная система слизистых оболочек – не только более крупная, но и некая первоначальная иммунная система: вероятно, ее появление предшествовало развитию иммунных реакций, которые протекают в более стерильных уголках нашего тела.

При разговоре о бактериальном Я следует иметь в виду следующее: бактерии находятся друг с другом в таких запутанных отношениях, что любая «мыльная опера» покажется тривиальной по сравнению с этими сюжетами. Иной раз в некоторых бактериальных колониях какая-то бактериальная клетка распространяет вокруг себя токсин, уничтожая своих же собратьев по виду, которые не относятся к тому же штамму (а значит, не имеют нужного антитоксина), и тем самым предоставляя больше ресурсов для самых близких своих родичей. Известно также, что бактерии нередко жертвуют собой ради блага своего штамма. Кроме того, многие бактерии способны чувствовать, сколько вокруг таких же, как они, и принимать на основании этих сведений важнейшие решения, касающиеся своего образа жизни.

Дойдя до бактерий и архей, мы ушли по эволюционному пути далеко в прошлое, дальше уже некуда. Надеюсь, я убедил вас, что происхождение иммунных компонентов человека можно проследить на сотни миллионов лет назад: родичи лимфоцитов обнаруживаются у акул; молекулы, похожие на антитела и гены, отвечающие за выработку антител, можно встретить у улиток (и у многих других существ[57]), а ТП-гены и интерферирующая РНК вообще есть буквально повсюду. Даже если конкретный набор элементов иммунной системы не у всех видов одинаков, все виды в процессе эволюции решали схожие проблемы, поэтому разные варианты иммунной памяти, специфичности и адаптивности в разных формах появлялись у многих видов. А в совокупности они образуют картину живого мира, каждый представитель которого пытается сбалансировать собственную целостность, собственную стабильность и необходимость реагировать на среду, которая постоянно меняется и постоянно таит в себе угрозу.

Откуда такая подозрительность?

Получается, все дело в Я – не-Я, в своих и чужих? Такое разграничение приемлют не все. Например, Полли Метцингер и ее коллеги выдвинули альтернативную точку зрения на иммунитет. Они назвали эту гипотезу моделью опасности.

Согласно данной гипотезе, вместо того, чтобы вырабатывать терпимость к своим, аутоантигенам, и охотиться на чужеродные антигены, иммунные клетки откликаются на сигналы, поступающие от поврежденных клеток тела. Когда клетка кожи, печени, мышечной ткани (или клетка любого другого типа) оказывается под неблагоприятным воздействием и получает повреждения, ее содержимое выплескивается в окружающую среду, рассылая химические сигналы с посланием «У нас проблемы» и порождая иммунную реакцию. Таким образом, иммунную реакцию запускает не присутствие чужеродного агента (вируса, бактерии, червя, токсина и т. п.), а ущерб, который он причиняет.

С этих позиций взаимоотношения между нашими тканями и нашими бактериями-симбионтами выглядят более логичными: организму не приходится постоянно (и активно) атаковать эти бактерии. Он переносит их присутствие без особых волнений и хлопот – до тех пор, пока они не повреждают клетки. Похожая история с эмбрионами, с пищей и с любыми другими внешними элементами, которые контактируют с нашими тканями[58]: наш организм готов мириться с ними, пока они ведут себя хорошо. Наше тело «по умолчанию» находится в режиме доверия, а не в режиме подозрения. Такой подход позволяет лучше понять, как вообще природа допустила возникновение симбиозов и других кооперативных взаимодействий и взаимосвязей.

Модель «Я и остальные» утверждает: представления нашего организма о своем и чужом в значительной степени устанавливаются уже к тому времени, когда нам несколько месяцев от роду и когда основная часть наших В– и Т-лимфоцитов созрела. Но в течение жизни человеческое тело меняется. Беременность, лактация, наступление половой зрелости – все эти периоды сопряжены с синтезом молекул, которых у нас не было в младенчестве, однако наша иммунная система на них не реагирует. Что вполне согласуется с принципом «живи сам и давай жить другим», выдвигаемым в рамках модели опасности, поскольку при этом не наносится ущерб клеткам.

Кроме того, мы знаем, что растения и бактерии (наряду со многими другими существами) способны передавать собратьям информацию о неблагоприятном воздействии (стрессе). Некоторые растения подают сигналы, подвергшись нападению паразитов, и эти сигналы побуждают другие растения организовать защиту против этого паразита. Могут ли человеческие клетки вести себя так же?

Как предполагают Метцингер и ее коллеги, такие сигналы об опасности могут улавливаться определенным классом иммунных клеток – дендритными клетками (ДК). Ученые долго не обращали на них особого внимания, но в последние несколько лет эти клетки активно изучаются. Теперь уже повсеместно признано, что они играют центральную роль в иммунной регуляции. Согласно модели опасности, они умеют ощущать, что клетки рядом с ними попали в беду, и предупреждать иммунную систему, чтобы она воздействовала на этот участок.

Метцингер с коллегами предложили эту модель еще в конце 1990-х, но с тех пор они ее существенно расширили и развили. Ученые полагают, что иммунные реакции более специфичны и тоньше подстраиваются под угрозы, нежели мы привыкли думать. Поврежденные ткани не только предупреждают иммунную систему об опасности, но и способны определять конкретный тип (эффекторный класс) реакции, необходимой для ответа на данную угрозу. А значит, иммунную реакцию можно подгонять под конкретный патоген и определенное место. Более того, иммунные реакции не обязательно должны протекать полномасштабно: интенсивность отклика регулируется сигналами об опасности. Первоначальный иммунный ответ может оказаться локальным и сравнительно мягким, но если сигналы об опасности не затихнут, реакция усилится – пропорционально степени угрозы.

Из метцингеровского описания иммунитета следует модель не какой-то там большой системы, которая оказывается почти созревшей, когда нам несколько месяцев, а целого набора локальных реакций, специфичных для той или иной ткани. Каждая такая реакция служит откликом на определенные сигналы, которые посылает определенная ткань при повреждении. Каждая реакция предназначена для борьбы с определенного рода повреждением. С этой точки зрения, иммунитет – не какой-то отряд специальных полицейских клеток, защищающих другие – пассивные – клетки от патогенов, а свойство всех клеток организма, позволяющее им при необходимости звать помощь или же отзывать эту помощь, когда в ней нет необходимости. Модулирование иммунной функции в разных тканях проходит по-разному, и присутствие бактерий-симбионтов там регулируется тоже по-разному.

Впрочем, массу фактов модель опасности пока может объяснить лишь частично или же лишь теоретически. Что это за сигналы стресса, как они работают? Ученым хочется увидеть конкретные данные, конкретные результаты. Что служит причиной аутоиммунных заболеваний? Метцингер и ее сподвижники полагают, что такие недуги вызваны неверным прочтением сигнала об опасности (а не «аутосигналом»), или же они вообще не являются аутоиммунными, представляя собой результат действия каких-то коварных инфекций, не обнаруженных организмом[59]. Почему ткани и органы отторгаются при пересадке, если мы считаем, что проблемы «свой – чужой» в организме не существует? Метцингер считает, что пересаживаемые ткани, будучи вырезанными из тела-донора, по-прежнему содержат в себе сигналы об опасности и активированные ДК, а это может спровоцировать иммунную реакцию в организме-реципиенте. А как укладывается в эту модель иммунная реакция на онкологические заболевания? Клетки опухолей не испытывают стресс. Возможно, именно поэтому (если следовать модели опасности) иммунная система и упускает из виду некоторых из них. Но как обстоит дело с теми, которые она все-таки засекает? Короче говоря, сторонникам модели опасности еще предстоит большая работа.

Не берусь судить о сравнительных преимуществах конкурирующих моделей или тем более делать здесь какие-то определенные умозаключения. Возможно, вы уже заметили, что я втайне болею за модель опасности и надеюсь, что она окажется справедливой. Ну, или по крайней мере полезной: в сущности, это самое большее, чего можно ждать от научной модели[60]. Меня бы порадовало, если бы выяснилось, что наш организм работает именно так. Но природе, честно говоря, плевать на наши предпочтения, желания и фейсбучные лайки. Как в конце концов поступит научное сообщество – отвергнет эту гипотезу, смирится с ней, включит ее в состав более общей? Время покажет.

Зловредная коммуникация

Случалось ли с вами, что, переключая телеканалы, вы попадали на уже давно идущие детектив или судебную драму и, посмотрев какое-то время, понимали, что как-то странно себя чувствуете, не зная, кто здесь «хорошие парни»?

А случалось ли вам слушать рассказ друга о его споре с идиотом-коллегой, когда вы понимаете, на какой стороне ваш приятель, лишь по тому, что он представляет свою сторону эдаким спокойным, рассудительным голосом, а соперника – голосом громким и глупым («Я ему говорю: послушай, старина, может, попробуем сделать вот так и посмотрим, что получится? А он такой: нет, это тупость, я не хочу, потому что та-та-та, та-та-та, бур-бур-бур»)? Не правда ли, вы были уверены, что в другом доме тот же самый разговор пересказывался в этот момент точно так же, но с диаметрально противоположным распределением голосов?

Полезно с самого начала знать, чью историю вы слушаете.

Я уже некоторое время повествую вам об эволюции иммунной системы, и нелишне напомнить нам обоим, что все это – лишь одна сторона истории. Взглянув на дело иначе, я мог бы с таким же успехом рассказать вам о том, как эволюционировали (и продолжают эволюционировать) микробы, чтобы выживать внутри своих хозяев. Не всегда легко понять, что же мы, собственно, наблюдаем, обнаруживая то или иное взаимодействие микроба с иммунной системой. Что это – сбалансированная непрекращающаяся борьба? Шаткое перемирие, с трудом удерживаемое сторонами? Гармоничное сосуществование? Динамичная взаимозависимость? Хроническая болезнь? Последний вздох обреченной попытки инфицировать? Мнимая победа хозяина, которая потом окажется частью коварного плана, придуманного микробом? Истина в таких случаях далеко не всегда очевидна.

Как я уже говорил, инфицирование людей (да и любых других форм жизни) – занятие трудное и неблагодарное. Но экологическая ниша есть экологическая ниша. В ней всегда найдется чем поживиться, если не сдаваться.

Список хитростей, обманов, уловок, приемов маскировки и неприкрытого насилия, применяемых микробами, длинен, как… ну, как учебник клинической микробиологии. Можете почитать, если хотите. Пока же позвольте мне выбрать для вас некоторые из наиболее интересных стратегий, дающих кое-какое представление о злокозненности и коварстве микробов.

Как я уже упоминал, Mycobacterium tuberculosis, микроб туберкулеза, попадая в легкие, затем идентифицируется и поглощается макрофагами. M. tuberculosis не имеет ничего против, это входит в его планы. Он преспокойно нарушает пищеварительные процессы макрофага и уютненько устраивается в клетке, будучи защищен от внешней среды. После чего принимается размножаться и заражать другие макрофаги.

Многие патогены умеют вырабатывать молекулы, подражающие сигналам иммунной системы. Эти микроскопические хакеры, вторгающиеся в систему, способны по своему желанию менять ход иммунной реакции. Так, бактерия Yersinia pseudotuberculosis может вырабатывать белок YopJ, модулирующий воспалительную реакцию. Она распыляет этот белок вокруг себя, и в результате иммунная система успокаивается, позволяя микробу вершить его черное дело.

Когда человеческие клетки атакуются патогенами, на поверхности клеток появляется предупреждающий сигнал – так иммунная система узнает о возникших проблемах, дабы принять необходимые меры. А вот хламидии умеют блокировать эти сигналы, оставаясь скрытыми внутри зараженной клетки.

Такие бактерии, как Neisseria meningitides (способная вызывать менингит) или Haemophilus influenzae (возбудитель болезни, напоминающей грипп), умеют покрывать свою внешнюю оболочку сиаловыми кислотами, которые неплохо препятствуют иммунной реакции против этих захватчиков.

А вот еще одну бактерию, Streptococcus pneumoniae, имеющуюся у многих здоровых взрослых, не удается провести никакими из трюков, о которых мы только что рассказывали. Она сдирает сиаловые кислоты с замаскированных жуликов, оставляя их на милость иммунной системы. Судя по всему, она еще и способна обдавать их перекисью водорода (отбеливающий агент, довольно опасная штука). Так она побеждает конкурентов, а заодно и помогает нам (скорее всего, бессознательно). Ну и кто здесь самый умный микроб?

Виды E. coli и Salmonella способны подражать действию ТП-рецепторов, провоцируя в человеческом организме иммунные реакции, чтобы избавиться от других микробов.

Паразиты Neisseria gonorrhoeae, Giardia, а также несколько видов Mycoplasma (и ряд других) периодически случайным образом меняют покрытие своей оболочки. Специфический иммунный ответ, ориентированный на этих микробов, вдруг оказывается устаревшим и неэффективным. А когда иммунная система подстроится к этим изменениям, микроб уже совершит очередную трансформацию.

В тканях, изнутри выстилающих наши легкие, желудок и тому подобное, передний фронт представляют эпителиальные клетки. Упакованы они плотно, свободного пространства между ними мало. Их форма и структура определяется своего рода внутренними подпорками-лесами (если хотите, «скелетом»), сделанными из белка под названием актин. Когда клетке нужно поддержать или изменить форму, в нужные места добавляются актиновые подпорки (или же они убираются из нужных мест). Бактерии Listeria monocytogenes способны перехватывать управление этим механизмом актиновой полимеризации в эпителиальных клетках кишечника, чтобы обрушиться на стенки клетки-хозяина и проткнуть их. После чего бактерии спокойно могут проникнуть в соседнюю клетку и заразить ее, не будучи обнаруженными иммунной системой.

Некоторые патогены сбрасывают с себя поверхностные молекулы или выделяют молекулы-антигены, обладающие мощным действием. Эти свободные молекулы действуют как отвлекающий маневр, загружая иммунную систему несущественными делами и тем самым мешая ей заняться микробом. Когда иммунные клетки или антитела прикрепляются к личинкам Toxocara canis (собачьего круглого червя), личинки попросту скидывают с себя «кожу» – поверхностные белки, на которые отреагировал иммунитет. Так ящерицы отбрасывает хвост, когда вы пытаетесь ее схватить.

Это лишь случайная выборка. Каждый патоген обладает целым набором фокусов, позволяющих ускользать от иммунных стражей. Точнее, каждый патоген, по сути, представляет собой набор таких фокусов. На сегодняшней, столь высокой, стадии их эволюции это – единственная жизнь, какую они знают.

Уравновешивающие черви

Приведя в предыдущей главке пример с круглым червем, я остановил себя: мне хотелось назвать и другие механизмы, применяемые паразитическими червями – гельминтами (кишечными червями). Многочисленные представители этой группы паразитов отлично умеют перенаправлять действия иммунной системы в нужную им сторону. Для этого они используют целый ряд трюков, позволяющих им безбедно существовать внутри человеческого тела. Столь впечатляющий арсенал им просто необходим, поскольку гельминты – крупные паразиты, и иммунная система вряд ли их проворонит. Даже более мелкие виды гельминтов, всего несколько миллиметров длиной, громадны по сравнению с вирусами или бактериями[61].

Гельминты причиняют неисчислимые страдания жителям бедных регионов планеты, где хорошая санитария – редкость. По оценкам специалистов, примерно четверть населения Земли несет в себе гельминтное заражение того или иного рода. Организации, занимающиеся здравоохранением, пытаются противостоять этим недугам при помощи профилактики, мер гигиены и санитарии, а также антипаразитарных препаратов. В развитых странах к нынешнему времени почти расправились с гельминтами. Мы добились в этом больших успехов.

Возможно, слишком больших.

Иммунные реакции могут проявляться в различных формах. Две наиболее хорошо изученные – Th1 и Th2 (где Th означает T-хелпер, немаловажный тип Т-лимфоцитов). Детали этих процессов сложны, но основная идея здесь в том, что каждый отклик имеет дело со своей разновидностью инфекции. Скажем, клетки Т-хелпера типа Th1 посылают активирующие сигналы фагоцитам и цитотоксическим Т-лимфоцитам. Получив приказание действовать, эти воинственные клетки выдвигаются на битву, дабы отыскать и уничтожить те клетки организма, которые оказались инфицированы вирусами или определенными разновидностями бактерий. Реакция Th2, наоборот, нацелена против патогенов, не заражающих клетки тела. Клетки Th2 активируют иммунные клетки под названием эозинофилы, уничтожающих гельминтов[62]. Когда один тип Th-реакции включается, другой выключается. Этот благоразумный механизм позволяет экономить ресурсы организма и снижать побочные эффекты иммунных реакций.

Гельминты явно провоцируют Th2-реакцию. Согласно некоторым теориям, именно из-за таких провокаций жители стран, где по-прежнему высок уровень гельминтных заболеваний, куда меньше страдают от всевозможных аллергий, так мучающих население развитых стран вот уже несколько поколений. Эпидемиологическая карта вполне ясно показывает: там, где правят паразитические черви, аллергии распространены мало.

Как выясняется, гельминты модулируют иммунную систему – и своим присутствием, и той тактикой уклонения и регуляции, которую они применяют. Одним из результатов как раз является подавление воспалительной реакции. А в этом мире немало людей, которые не отказались бы от ослабления воспалительных реакций[63].

Вот и получается, что значительное число людей, страдающих хроническими аутоиммунными заболеваниями (например, синдромом раздраженного кишечника), сейчас лечат при помощи гельминтной терапии (ну, то есть при помощи глистов). Проводятся клинические испытания таких методик для лечения многих других воспалительных заболеваний.

Словно адепты какой-то диковинной секты, люди добровольно заражаются кишечными червями-паразитами (более того, настаивают на таком заражении). Отправляются к врачу, который дает им выпить жидкость с яйцами глистов, и затем возвращаются домой. В желудке из яиц вылупляются личинки. Потом что-то такое происходит, и пациент чувствует себя лучше. Эти глисты не держатся в организме очень уж долго (понятно, что пациентам специально дают те виды круглых червей, которые не чувствуют себя в кишечнике человека слишком уютно), так что вскоре пациенты повторяют эту процедуру заражения, чтобы поддерживать здоровый иммунный баланс в организме.

Конечно, лучше бы этих червей вообще удалось вынести за скобки, давая пациентам какой-нибудь «глистоэкстракт» в виде таблетки или укола, где содержались бы лишь вещества, которые улучшают самочувствие, и больше ничего. Но пока никто не знает, что это за вещества. Возможно, для того, чтобы эффект возымел действие, необходимо присутствие живого паразита.

Вся эта ситуация с гельминтами – лишь одно из проявлений так называемой гипотезы старых друзей. Это усовершенствованный вариант гигиенической гипотезы (с последним термином вы, вероятно, сталкивались). Гигиеническая гипотеза существует уже давно, однако впервые ее по-настоящему серьезно сформулировал в 1989 году Дэвид Страчан, чьи эпидемиологические исследования показали, что дети, растущие на фермах или возле них, меньше страдают от аллергий, чем их городские сверстники. С тех пор гигиеническая гипотеза в том или ином виде применялась для самых различных теорий, в разной степени подкрепленных конкретными фактами и экспериментами.

Гипотеза старых друзей по большому счету сводится к идее о том, что наша иммунная система складывалась в мире, где человек постоянно находился в непосредственном контакте с большим количеством микроорганизмов. Мы уже знаем о тесных связях нашей иммунной системы с кишечными микробами-симбионтами, но такие отношения могут связывать ее и с патогенами. Иммунная система привыкла к определенному содержанию активных микроорганизмов. В современном западном обществе, которое лучше отмывается, отчищается и дезинфицируется, чем любое другое общество в истории человечества, инфекционная нагрузка куда меньше, и это грозит разбалансировкой системы. Наша иммунная система приспособлена для противодействия сопротивлению определенного уровня. Уберите атакующих врагов, и система даст сбой, подобно тому, как человек, толкающийся в преграду, может свалиться лицом в грязь, если преграду внезапно уберут. Так что маленьких и больших детей, возможно, лучше подвергать воздействию достаточного количества достаточно разнообразных бяк.

Конечно, вы не хотите тыкать своего ребенка лицом в холерные вибрионы, и тот факт, что туберкулез (как показывает одно исследование 2000 года) помогает в профилактике астмы, вряд ли может считаться веским основанием, чтобы заразить ваше дитя чахоткой. Но детям принесет пользу всякая бытовая дрянь, содержащая сравнительно безвредные разновидности обычных патогенов. Не исключено, что без нее они подвергаются большему риску развития иммунных заболеваний – скажем, аллергий или аутоиммунных недугов.

Что такое «слишком чисто»? Что такое «чересчур грязно»? Понятия не имею.

Все мы делаем это

Нетрудно сообразить: лучший способ победить болезнь – не заболевать. Для того чтобы стараться избегать инфекции, не нужно особого ума, вот почему такое поведение демонстрируют даже виды с крошечным мозгом или вообще без оного. Вероятно, это еще один уровень иммунитета. В последние годы его изучают как поведенческую иммунную систему. Легко утверждать, что это не совсем часть иммунной системы: здесь не задействованы ни лимфоциты, ни ТП-рецепторы, ни другие подобные штуки, о которых мы говорили выше. Однако поведенческая тактика действительно позволяет противостоять инфекциям и вносит свой вклад в здоровье организма. К тому же поведенческие характеристики наследуются (по крайней мере, частично), а значит, можно рассуждать об их эволюции[64].

Безусловно, на некоторые аспекты нашего поведения оказывают влияние гены. Уж это-то мы можем утверждать с уверенностью. Но зачастую так легко запутаться, пытаясь выявить, какие компоненты человеческого поведения являются результатом нашего генетического состава, а какие – нет. Решению этого вопроса многие ученые посвящают всю свою профессиональную жизнь. Человека трудно понять. Оставим эту задачу на потом, а пока начнем с поведенческих особенностей более примитивных существ[65].

Многие организмы инстинктивно понимают, как распознавать инфекционные агенты и избегать их. Например, мы. Или насекомые. Большинство гусениц, если им предоставить выбор, предпочтут есть листья, не зараженные патогенным вирусом (даже если они впервые столкнулись с таким типом зараженного листа), подобно тому, как более крупные животные (в том числе и люди) сторонятся протухшего мяса или гнилых фруктов, предпочитая не употреблять их в пищу.

Некоторые насекомые принимают лекарства: после заражения они едят то, что явно не имеет для них пищевой ценности, зато сражается с инфекцией. Другие насекомые делают это даже в здоровом состоянии, в качестве профилактической меры. Бабочки-монархи порой откладывают яйца на листья ядовитых растений, тем самым предотвращая развитие паразитов на поверхности яиц. Как вы помните, есть существа, которые старательно покрывают свои яйца слоем бактерий-симбионтов, чтобы добиться такого же эффекта.

В других случаях насекомые поступают противоположным образом и намеренно едят меньше, когда заболевают. Ученые не до конца разобрались, почему такое происходит. Возможно, насекомые пытаются таким образом тратить больше ресурсов на борьбу с заболеванием, не отвлекаясь на переваривание пищи. Может быть, так объясняется и то, что при простуде я отказываюсь от еды.

Некоторые холоднокровные животные любят поиграть температурой собственного тела, осложняя жизнь инфекционному патогену, который они подцепили. При необходимости они перемещаются в более жаркую или более прохладную среду.

Одно из главных правил жизни у общественных насекомых – ставить интересы колонии превыше интересов отдельного существа. Члены колонии привычно жертвуют своими нуждами (а часто и своей жизнью) ради большего (генетического) блага, то есть ради блага колонии. Многие ученые рассматривают такие колонии как «суперорганизмы», где единичное насекомое является скорее компонентом системы, нежели индивидуальным существом. Пчелы убирают мертвых личинок из улья, подобно тому, как люди выносят покойника из дома – и подобно тому, как иммунные клетки изымают из оборота погибшие или опасные клетки.

Любопытно отметить, что у общественных насекомых, судя по всему, имеется меньше генов для «обычных» иммунных функций по сравнению с насекомыми не-социальными. Например, медоносные пчелы, похоже, лишены многих иммунных генов, какие можно обнаружить у мух и комаров. Возможно, это означает, что пчелы в ходе долгой эволюции обнаружили: им незачем возиться с дорогостоящими иммунными функциями, поскольку они, пчелы, развили у себя отличное гигиеническое поведение. В результате естественного отбора избыточные иммунные гены постепенно исчезли[66].

Это не означает, что поведенческий иммунитет обходится организму бесплатно или дешевле. Гены и биофизиологические пути, контролирующие инстинктивное поведение, тоже имеют свою цену. До сих пор ученым не удавалось выявить какие-то совсем уж решающие преимущества поведенческого иммунитета по сравнению с «обычным». В конце концов, не исключено, что это вообще не две отдельные системы. Подобно тому, как системы врожденного и адаптивного иммунитета подают друг другу сигналы и регулируют друг друга, поведенческий иммунитет может являться частью масштабного иммунного общения, которое происходит внутри организма как реакция на заражение.

Вернемся к нам с вами. Как известно, людям часто удается не заболеть и не заразить других. Для этого существуют самые разные способы: к примеру, мы моем руки перед едой и регулярно чистим зубы. Многим из этих моделей поведения мы научились в процессе взросления (маленькие дети, как правило, не моют руки без указаний взрослых, даже если в принципе способны это делать), однако есть модели поведения, которые впечатываются в нас еще до рождения.

Признаться, я не большой поклонник сферы исследований, именуемой эволюционной психологией. Ее цель – ухитриться выяснить наследуемые особенности человеческой психологии и поведения. Цель достойная и разумная, но я не особенно поддерживаю довольно-таки спекулятивные рассуждения тех, кто занимается такими вещами. Так или иначе, думаю, можно с уверенностью утверждать, что в процессе эволюции у нас сформировалась способность распознавать болезни у соплеменников и реагировать на эти недуги. В частности, одно из исследований показывает, что даже рассматривание фотографий больных активизирует нашу иммунную систему. В рамках другого исследования ученые пытались составить карту наших «реакций отвращения», помогающих нам держаться подальше от вещей, вид которых наводит на мысль, что в них могут содержаться инфекционные агенты или еще какие-то подобные опасности[67]. Фактор брезгливости – вещь глубокая. Хороший пример такого возбудителя иммунной реакции – гной. Чем больше что-то походит на гной (продукт инфекционного заболевания, полный вредоносных микроорганизмов), тем меньше человек склонен приближаться к такой штуке.

Более спорные исследования вроде бы позволяют предположить (спешу отметить: это в высшей степени спекулятивная идея), что и некоторые особенности нашего культурного поведения также могут испытывать на себе влияние поведенческих иммунных реакций. Не инстинкт ли заставляет вас шарахаться в вагоне поезда от грязного, вонючего, заходящегося кашлем незнакомца, чей вид наводит на мысль, что в нем может гнездиться что-то нехорошее? Возможно, на протяжении всей истории человечества наша поведенческая иммунная система убеждала нас держаться подальше от людей, чей вид показывает, что они, возможно, явились откуда-то издалека, а значит, могли принести с собой в нашу среду какие-то незнакомые (а значит, очень опасные) патогены?

Так и вижу заголовок: «Ученые утверждают: ксенофобия – у нас в генах» (стыд и позор). Нет-нет, я ничего такого не заявляю, да и никто не заявляет. Эта идея – лишь демонстрация того, насколько глубоко в нас может проникать иммунитет.

Некоторые люди демонстрируют особое поведение, которое имеет далеко идущие последствия, касающиеся иммунитета нашего вида в целом. Речь идет о тех, кто изучает и практикует иммунологию. По-видимому, это довольно редкая модель поведения, и она явно не наследуется, но мне все же хотелось бы посвятить ей отдельную главу.

В детстве я отказывался есть овощи. Мама придумывала всевозможные уловки, чтобы впихнуть в меня хоть какие-то витамины, но почти всегда терпела поражение.

Лет в девять я провел пару летних недель у бабушки и дедушки с отцовской стороны. Бабушка у меня была типичной старомодной бабулей, обожавшей внуков, и неудивительно, что ее постоянно беспокоило мое питание. Все мои кузены были ребята деревенские, жили они на фермах и за ремонтом трактора жевали стручки перца в виде обычной закуски, а тут я, видите ли, поднимал шум из-за обычного салата. Как я мог выжить в таких условиях? В первый же день моего пребывания у бабушки, за обедом мне предложили овощи. Я вежливо отказался. После того как мы обсудили целый список соответствующих продуктов, чтобы определить, не соглашусь ли я что-нибудь из них отведать, бабушка осведомилась: «Что же, мама тебе вообще никаких овощей не давала?»

Я ответил: «Она мне делала томатный сок». Истинная правда. Мне эта штука не нравилась, но в летнюю жару мама все равно давала мне холодный томатный сок, и я с ним кое-как мирился. Бабушка просияла и принялась за работу. Вскоре мы уселись за маленький кухонный стол: бабушка с одной стороны, дедушка – с другой, а между ними – я, с большим стаканом свежевыжатого, холодного домашнего томатного сока. Я сделал осторожный глоток.

В этот момент мне открылась истина: я понял, что все те стаканы томатного сока, которые мама делала для своего привередливого сыночка, сильно разбавлялись водой и подслащивались сахаром. Но эта громадная емкость, эта гигантская штуковина, которую я держал в руке теперь, содержала 100 % томатного сока, то есть 100 % ужасной мерзости.

Я едва не свалился от потрясения. Но у меня хватило присутствия духа осознать, что на карту поставлена честь моей семьи. Если бы я объяснил бабушке правду или просто скорчил гримасу, это укрепило бы бабушку в ее и без того невысоком мнении о маме. Признаться? Или все-таки снова поднести к губам цикуту?

Неважно, что там было дальше[68]. Важно само ощущение при встрече с новой информацией, заставляющее вас пересмотреть свой взгляд на прошлое. В науке такое происходит сплошь и рядом. Плоды ее зачастую горьки, хотя в конечном счете они нередко оказываются полезны.

Я хочу немного поговорить о прошлом иммунологии, но настоящее продолжает вмешиваться в мой рассказ. То, что мы сейчас знаем об иммунитете, то, о чем я сообщал вам на протяжении трех предыдущих глав, по-своему окрашивает прошлое. Появляется искушение упоминать лишь о триумфах, изображая открытие известных нам сейчас фактов как следствие последовательных усилий блестящих, самоотверженных людей. При взгляде в прошлое у всех идеальное зрение. Эта демонстративная зоркость мешает понять, как выглядел процесс исследований для тех, кто ими занимался. Она мешает понять людей, пытавшихся одолеть проблемы, решения которых мы сейчас уже знаем (возможно, в самом начале книги мне следовало поместить крупное предупреждение: «Осторожно, спойлеры!»).

Если мы подойдем к истории науки слишком небрежно, окажется, что она вся состоит из тех, кто понял все правильно (им мы аплодируем), и тех заблуждающихся тупиц, которые поняли все неправильно (к ним мы испытываем жалость – возможно, даже слегка высокомерную). Представьте себе астрономов до Коперника (да и некоторое время после него), вовсю пытающихся осмыслить движение звезд и планет во Вселенной, которую они честно полагают геоцентричной. Вообразите себе множество людей с мозгами не хуже наших с вами: эти люди всем сердцем верили, что мухи могут «спонтанно зарождаться» в гниющем мясе. Подумайте о врачах, пытавшихся понять – и лечить – болезни, не опираясь на какие-либо знания о том, чем на самом деле занимается сердце или любой другой орган, чем занимается кровь и почему она циркулирует по телу. Считать таких людей идиотами – такой же грех, как и считать тех, кто понял дело правильно, безупречными героями науки.

В иммунологии происходили и происходят свои конфликты и трения. Она – отпрыск практической медицины и фундаментальной науки, двух различных сфер, преследующих разные цели и подразумевающих разные мировоззрения. Иммунология помнит битвы между сторонниками клинической и фундаментальной науки, приверженцами клеточной теории и гуморализма, между теориями инструкционизма и теориями отбора, между иммунохимией с ее упором на специфичность иммунной системы и иммунобиологией с ее упором на неспецифические элементы иммунитета. Некоторые из этих противоречий уже разрешены, другие же продолжают полыхать в той или иной форме.

Изучать иммунную систему человека начали сравнительно недавно – чуть больше полутора веков назад. Наука о болезнях – такая же древняя, как само человечество, но иммунология как таковая зародилась ближе к концу XIX столетия, когда ученые осознали, что микроорганизмы способны вызывать болезни. Первым делом посмотрим, что происходило до этого момента, а затем уже выясним, как иммунология стала чем-то отдельным и что с ней случилось дальше.

Всю историю я вам рассказывать не собираюсь, ведь она довольно длинная. Да это и не один сюжет, а сложное переплетение взаимосвязанных сюжетов и событий: есть история иммунитета в контексте здравоохранения и эпидемиологии; есть история иммунитета в политической сфере; есть история иммунитета применительно к промышленности; есть социальная история иммунитета – рассказ о таких научных учреждениях, как парижский Институт Пастера, или немецкий Институт Коха, или Рокфеллеровский фонд в США, и о том, как финансирование влияет на характер исследований… Даже если мы уберем все «лишнее» и ограничимся рассказом о том, что происходило в лабораториях и клиниках, все равно это очень трудоемкая и сложная задача: нам неизбежно пришлось бы говорить о множестве бородатых немецких профессоров со сложными именами. История иммунологии изложена в толстенных томах, где не оставлены без внимания и дискуссии, то и дело вспыхивающие в этой науке. Кое-что из этих книг я перечисляю в списке для дополнительного чтения (можете заглянуть в конец). А в этой главе я поведаю лишь о нескольких эпизодах, которые считаю заслуживающими внимания.

Иммунитет, иммунные роли, иммунные функции – о существовании всего этого ученые знали уже в последние десятилетия XIX века. Однако идея иммунной системы – куда более недавняя. Само слово «система» подразумевает совместные действия, общение, взаимосвязи, регуляцию, интеграцию, общую цель или функцию. Как подчеркивает историк Анн-Мари Мулен, термин «иммунная система» появился лишь в конце 1960-х. Мы еще увидим, что заставило мало сопоставимые идеи иммунных ролей в конце концов объединиться в современную идею иммунитета.

Опередившие свое время

Венецианец Джироламо Фракасторо полагал, что офтальмию (воспаление глаз) больной может передавать другому человеку, просто глядя на него, подобно тому, как взгляд собакообразного существа под названием катаблефа способен убивать на расстоянии мили[69]. Он считал, что игра на барабане, обтянутом волчьей шкурой, разорвет барабан, обтянутый шкурой ягненка. Его объяснение причин сифилиса включает, наряду со многим другим, олимпийских богов и влияние солнечных лучей на Землю.

Нам сейчас все это кажется явным абсурдом, чем-то совершенно чуждым нашему нынешнему мышлению. Однако сегодня этот человек знаменит благодаря своим замечательно-прозорливым идеям.

Фракасторо, родившийся в 1478 году, был, что называется, человеком Возрождения. Врач, геолог, поэт, астроном, математик… – это мы еще не упоминаем некоторых других его занятий. Конечно же, эти ярлыки мы наклеиваем на него сами: Фракасторо, типичный представитель Возрождения, мог бы не согласиться. К примеру, его известная работа «Сифилис» посвящена одноименному заболеванию (которому, кстати, именно он дал название), но представлена в форме длиннейшей трехтомной поэмы.

Для Фракасторо заражение (контагия) – это разложение, которое распространяется от одного тела к другому схожему телу, подобно тому, как гниль переходит от одного фрукта к другому. Древесные болезни передаются от одного дерева к другому, а человеческие хвори – от человека к человеку. Разложение, по мысли Фракасторо, может перемещаться различными путями: некоторые болезни передаются на расстоянии, некоторые – лишь при тесном соприкосновении, есть и такие, что распространяются не напрямую, а посредством semina или seminaria – «семян» или «семечек» болезни (для каждого недуга семена свои). Такие семена способны таиться в зараженных предметах и затем размножаться внутри хозяина.

Эта последняя идея кажется очень знакомой, правда? Замените «семечки» на «микроорганизмы», и вы получите современную микробную теорию, с ее специфичностью причин (а значит, и специфичностью лечения), с ее переносчиками болезни и прочим. Фракасторо натолкнулся на правильное объяснение за три столетия до Пастера и Коха. Он писал о своих идеях в 1546 году, когда еще не было микроскопов и он не мог ничего знать о микроорганизмах. Черт побери, да в то время люди даже не знали, что кровь циркулирует по телу (я об этом уже упоминал). Они лишь за три года до этого обнаружили, что Земля, возможно, вращается вокруг Солнца, а не наоборот. И большинство из них этому не поверили. Считать ли Фракасторо гением? Может быть, человечество избавилось бы от столетий страдания, если бы вовремя к нему прислушалось?

Болезни всегда казались людям тайной. Что происходит при недугах? Откуда они берутся? Почему поражают одних и обходят стороной других? Почему существуют разные виды болезней? И самое главное: как сделать так, чтобы болезнь прошла? Множество важнейших вопросов. В зависимости от эпохи и отвечающего, даже если ограничиться исключительно европейским обществом и не обращать внимания на остальной мир, мы получим целый ряд разных ответов на каждый вопрос. Причиной болезни считали волю Бога (богов) и/или неуравновешенность четырех соков (гуморов) тела: последней гипотезы придерживались и древнегреческий Гиппократ, и древнеримский Гален, да и вообще она дожила до середины XIX века. Зачастую подозревали демоническое влияние на недуги. Зловонные ядовитые испарения в воздухе (миазмы, буквально – «дурной воздух») повсеместно считались повинными в заболеваниях: они якобы просачивались в тело и вызывали его гниение. Медики, ученые и мыслители Античности, Средневековья, Возрождения, раннего и позднего Нового времени пытались как-то осмыслить все это и придумать эффективные средства лечения для своих пациентов.

Современные врачи и исследователи тоже этим занимаются, только в наши дни речь идет о генетических факторах, о воздействии окружающей среды, о пациентах с ослабленным иммунитетом и тому подобном. Впрочем, можно с уверенностью сказать, что на этом фронте достигнуто зримое продвижение. Мы знаем, как распространяются инфекционные заболевания, знаем механизмы инфицирования. Мы знаем о микробах, поскольку можем видеть их в микроскоп. А вот Фракасторо догадался об их существовании, просто думая о них.

Впрочем, догадался ли? Действительно ли seminaria Фракасторо – микроорганизмы? Следует с большой осторожностью приписывать значение словам, сказанным много лет назад. Слова мутируют, их смысл меняется. Читая работу Фракасторо, понимаешь, что он не имел в виду живых существ. Семечки, распространяющие недуги, он считал неодушевленными сущностями, подобно частицам, заставляющим наши глаза слезиться, когда мы режем луковицу (если воспользоваться одним из примеров, которые приводит сам Фракасторо). Они могут множиться в организме-хозяине, но при этом они появляются с неба и возникают при изменениях в атмосфере или под воздействием планет. Если копнуть поглубже, мы увидим, что объяснение Фракасторо берет начало в философии, основанной на принципах симпатии и антипатии в природе, – идее, согласно которой некоторые вещи естественным образом сродны друг другу, тогда как некоторые естественным образом противоположны друг другу. Нам эти представления кажутся не очень-то понятными. Фракасторо, при всех своих талантах, был человеком своего времени. Его не назовешь сияющим маяком во тьме невежества.

Кроме того, Фракасторо не первым заговорил о заражении как о причине распространения болезней. После Черной смерти, унесшей в XIII столетии треть населения континента, европейским мыслителям пришлось под напором лавины фактов признать, что первопричина болезни – не всегда внутри тела. Выдающиеся умы пытались осмыслить мир и в результате приходили к самым различным выводам. Так, многие современники Фракасторо толковали о заражении. Его по-прежнему считали проявлением воли Господней (в то время никто не дерзал это отрицать), однако воля Господня проявлялась в данном случае через физические средства. Фракасторо не был первым, кто решил, что болезни – некие отдельные сущности, а не просто «волнение гуморов»: такую же идею выдвигали и до того, как он ее высказал, взять хотя бы Парацельса, жившего в ту же эпоху.

Теория Фракасторо стала лишь одной среди многих соперничающих теорий, так или иначе рассматривавших механизмы заражения. Она оказала некоторое влияние и на его современников, и на тех мыслителей, которые пришли позже, но получила и свою долю критики. Задним числом кажется, что некоторые из его идей довольно близки к верному объяснению, но хоть они и оказались рядом с истиной, это не значит, что они истинны. Пожалуй, так обстоит дело со всеми подобными идеями. Они зарождаются среди той шумной и неустанной битвы умов, которую мы и именуем наукой.

Эдвард Дженнер

Прыгнув вперед на пару столетий в поисках корней иммунологии, мы обнаружим, что идею заразности некоторых заболеваний к тому времени довольно широко приняли. Среди этих болезней – оспа, тысячелетиями мучившая человечество. Тогда уже знали на основании наблюдений, что переболевшие оспой не могут подхватить ее снова. В разных местах и в разные эпохи людям приходила в голову идея прививки (или вариоляции, от латинского variola – «оспа»): из гнойника больного оспой выкачивали немного гноя и затем вводили под кожу здорового человека, чтобы он переболел оспой в легкой форме и после этого был бы навсегда от нее защищен.

Вариоляция пришла в Британию из Турции еще в начале XVIII столетия. Потребовалось немалое время (и настойчивость леди Мэри Уортли Монтегю, жены британского посланника в Турции, приказавшей сделать прививку своим собственным детям), чтобы убедить британских докторов принять новую процедуру. В 1722 году сделали прививку шести узникам. Результаты оказались вполне удовлетворительными[70]. Убедившись, что процесс безопасен для детей (доктора привили население целого сиротского приюта!), члены королевского семейства сочли, что теперь они могут привить и собственных отпрысков. Для британцев это стало наилучшей рекомендацией. К тому времени, как на медицинской сцене появился Дженнер, короли вовсю прививали своих воинов, чад и самих себя. Подданные последовали их примеру.

Вариоляция оказалась довольно эффективной для защиты человека от оспы, если только, разумеется, прививка не вызывала полномасштабное заболевание (иногда такое случалось). Кроме того, сама по себе процедура порой приводила к заражению другими инфекциями, ведь выполнялась она отнюдь не в стерильных условиях. Понятия стерильности тогда и вовсе не существовало. Вариоляция несла определенный риск для детей, особенно подверженных оспе. И все равно вероятность умереть от прививки оказалась вдесятеро ниже, чем вероятность умереть от самой болезни. Тогда это выглядело как вполне хорошее соотношение.

У вариоляции появилось немало противников. Многие медики полагали саму практику введения зараженного вещества в здоровое тело опасной и противоречащей духу общепринятой медицинской науки. Привитые могли распространять болезнь среди непривитых, а поскольку речь шла о дорогостоящей процедуре, получалось, что богатые заражают бедных. Следует учитывать и религиозный взгляд на вещи: оспа считалась наказанием за грехи, и борьба с ней приравнивалась к сопротивлению воле Господней. Мало того, сам акт вариоляции многими воспринимался как греховный, ибо Иисус говорил: «Не здоровые имеют нужду во враче, но больные» (Марк 2:27). В 1721 году американский пастор Коттон Мэзер и доктор Забдиэль Бойлстон[71] пытались одолеть вспыхнувшую в Бостоне эпидемию оспы с помощью вариоляции (которой Мэзер научился от раба, вывезенного из Африки). Они встретили массовое сопротивление, и на пике враждебности кто-то даже швырнул в дом Мэзера гранату. (Да-да, тогда гранаты уже существовали!)

Однако вариоляция постепенно входила в повседневную практику. Когда разразилась американская война за независимость, солдатам Континентальной армии Джорджа Вашингтона строго запрещали прививаться, поскольку Вашингтон не мог себе позволить, чтобы его армия месяц приходила в себя после прививок. Он предпочитал бороться с оспой при помощи карантинов[72]. Между тем британские войска все были привиты – или же обладали иммунитетом к оспе, поскольку переболели ею естественным образом. Так что в 1776 году армия Вашингтона не смогла отнять Квебек у британцев, поскольку в ее рядах свирепствовала оспа. К следующему году всех бойцов Вашингтона прививали уже при зачислении в войска.

И вот на сцену выходит вакцинация. Британец Эдвард Дженнер повсюду превозносится как родоначальник этой технологии. Да, он сам ее придумал и сам испытал в 1796 году, однако он не был первым! Его соотечественник, фермер по имени Бенджамин Джести опередил его более чем на 20 лет: он привил свою семью таким способом еще во время эпидемии 1774 года. Их истории необычайно схожи. Оба – сельские жители, оба знали, что доярки, ежедневно находящиеся в тесном контакте с коровами, а значит, подверженные воздействию коровьей оспы, редко заболевают оспой обычной. (Сей факт был хорошо известен всем обитателям мест, где занимались молочным животноводством). Оба пришли к выводу, что заражение коровьей оспой может защитить человека от оспы обычной. Оба стали проверять эту гипотезу. Джести получил свежую жидкость из оспины зараженной соседской коровы и при помощи вязальной спицы заразил и жену, и обоих своих маленьких детей (двух и трех лет) прямо в поле. Дженнер взял гной у молочницы, а не у коровы, и испробовал новый вид прививки на Джеймсе Фиппсе, восьмилетнем мальчишке скромного происхождения, жившем неподалеку.

Впрочем, дальше истории этих родоначальников вакцинации расходятся. Фермер Джести продолжал вести прежнюю жизнь. Его жена в результате процедуры заболела, но потом выздоровела. Ему порядком досталось от соседей (в рассказе современника это называется «громогласные упреки»), ибо некоторые соседи считали его сумасбродом, безрассудно подвергшим семью опасности самым отталкивающим и неестественным образом. Впрочем, другие соседи отнеслись к его поступку более благожелательно, и есть свидетельства, что он привил еще кое-кого из местных жителей. Официальное признание пришло к нему лишь в 1805 году, через 30 лет после первой вакцинации и через несколько лет после того, как Дженнер обнародовал результаты своей работы. Джести пригласили в Лондон, чтобы он выступил в Институте оспенных вакцин с докладом о своих опытах. Он прибыл туда вместе с взрослым сыном Робертом, согласившимся, чтобы его подвергли воздействию оспы. Так он продемонстрировал эффективность отцовского лечения. Официальный художник даже написал портрет Джести. Кстати, портрет этот дожил до наших дней. На нем Джести изображен в своей обычной деревенской одежде (он не внял требованию семейства облачиться во что-нибудь более подобающее визиту в большой город). Эта малая толика признания да безопасность семьи – вот и все, что он приобрел благодаря своему открытию.

Но Дженнер-то был врач, человек ученый. Он записал результаты своих экспериментов и отослал их в Королевское научное общество. После того как там отвергли его первоначальное сообщение, он вакцинировал еще нескольких детей, в том числе и собственного младенца. Второй его отчет приняли. После этой статьи Дженнер развернул целую кампанию в поддержку вакцинации. Кампания продолжалась до конца его жизни и сделала его заметной фигурой как в родной стране, так и за ее пределами. Огромное количество ядовитых стрел выпустили в него противники вакцинации, однако это не помешало Дженнеру получить парламентское пособие[73]. Вот так человечество обрело счастье вакцинации.

Интересно, что произошло бы, вздумай Джести поделиться результатами своих опытов с миром. Приняли бы его всерьез? Или же вакцинацию должен был даровать человечеству обладатель хорошей профессиональной репутации, уважаемый член общества, иначе его предложение не стали бы рассматривать? Подозреваю, что так. Есть указания на то, что в практической вакцинации и Джести не был первым предшественником Дженнера. Историки науки знают по меньшей мере еще об одном человеке, который пытался проделать такой же трюк с коровьей оспой. Возможно, древнегреческие пастухи сходным образом использовали козью оспу. Общественное положение Дженнера заставило мир прислушаться к его идее.

Прежде чем мы двинемся дальше, в XIX век, к настоящей иммунологии, мне хотелось бы отметить кое-какие детали, на которые вы, возможно, не обратили внимание, читая эту главку. Начнем с того, что многие из ранних экспериментаторов предпочитали ставить опыты на детях, особенно на своих. В каком-то смысле это понятно: им приходилось испытывать свои изобретения на тех, кто раньше не подвергался воздействию данной инфекции (даже слабому), и для детей такое более вероятно. Леди Монтегю, Дженнер, Джести (и Джордж Вашингтон) все когда-то уже болели оспой и при всем желании не могли бы заразиться. Кроме того, испытания на собственных детях – ход очень убедительный. С другой же стороны, вся эта идея – совершенно варварская: как можно поставить на карту жизнь собственного ребенка?

В наши дни подобная практика, разумеется, строжайше запрещена. Существуют права человека, права ребенка, и нельзя вот так взять да и использовать своих детей (да и чьих угодно) для медицинских экспериментов. И это хорошо. Но тут же появляется тревожная мысль: если бы общество в XVIII веке оказалось более просвещенным и запрещало такое поведение, то мы понятия не имели бы ни о вариоляции, ни о вакцинации. В лучшем случае эти методы появились бы гораздо позднее. Совершенно неэтичные с сегодняшней точки зрения испытания в конечном итоге спасли бесчисленное множество жизней. Я много об этом думал, но так и не пришел к определенному выводу.

Вторая особенность, которую вы могли заметить: прививки неизменно сразу же встречают противодействие. Неприятие вакцинации – явление отнюдь не новое, оно возникло вместе с вакцинацией. Едва ли не каждую попытку внедрить вариоляцию или вакцинацию принимали скептически, а зачастую и вовсе враждебно. Им нередко сопротивлялись. Но вот ведь какая штука: прививки впервые появились именно как элемент народной медицины, и врачебная элита вначале считала их суеверным вздором. А в наши дни именно врачи и ученые – самые стойкие адепты вакцинации. Что изменилось?

На протяжении многих десятилетий после того, как вакцинация получила одобрение официальной медицины и стала широко распространенным методом, не существовало никакого объяснения, каким же образом она действует. Пионеры вакцинации не опирались ни на какую теорию. Как объяснить, что, подвергая себя воздействию обычной оспы или коровьей оспы, вы защищаетесь от последующего заражения? Теперь-то нам известно, что причина такой защиты – в иммунной памяти. Мы многое можем сказать о В-лимфоцитах, которые остаются в организме после его первоначальной реакции на вирус Variola, и т. д., и т. п. Но Дженнер и его современники понятия не имели даже о существовании иммунной системы. Они делали свои умозаключения, просто наблюдая коров и молочниц да еще слушая о всякого рода чужеземных обычаях.