Вся правда о лекарствах. Мировой заговор фармкомпаний Голдакр Бен

Глава 3

Плохой контроль

Итак, вы затратили определенные усилия и средства на открытие молекулы, провели исследования, но этого еще недостаточно для того, чтобы ваше лекарство начали выписывать пациентам. Сначала вы должны обратиться в государственный контрольно-надзорный орган и получить сертификат на выпуск вашего препарата на рынок в пределах области, подконтрольной данному филиалу. Как и многое в медицине, эта сфера деятельности также хорошо скрыта от пристального общественного внимания благодаря сложной структуре процесса лицензирования, поэтому даже сами врачи порой не до конца понимают, чем именно занимаются государственные органы по надзору за распространением медикаментов. В качестве одного из примеров, иллюстрирующих этот факт, можно привести результаты опроса, проведенного в 2006 г. компанией IpsosMORI. Выяснилось, что 55 % врачей, работающих в больницах, и 37 % врачей общего профиля¹ никогда не слышали о такой организации, как MHRA (Агентство по контролю за оборотом лекарств и медицинских товаров), — правительственном органе Великобритании, ответственном за оборот медикаментов в стране.²

В принципе работа такого контрольно-надзорного органа проста. В этом ведомстве выдают официальные лицензии на лекарства после того, как изучены результаты исследований, подтверждающие их эффективность; следят за безопасностью лекарств для людей после того, как препараты появляются на рынке, сообщают о рисках и опасностях врачам и изымают небезопасные и неэффективные препараты из оборота. К сожалению, как будет видно далее, контролирующие правительственные органы сталкиваются с рядом проблем, хоть в системе здравоохранения и есть люди, пытающиеся сделать все для блага пациентов. На государственные ведомства оказывают давление фармацевтические компании и правительство, они испытывают недостаток финансирования, сталкиваются с вопросами недостатка компетенции, в их стенах постоянно случаются конфликты интересов среди служащих госведомства, и, что самое плохое, все работники таких органов также одержимы пагубным стремлением сохранить все происходящее в отрасли здравоохранения в тайне.

Социологи правительственных служб — а такие специалисты существуют — говорят о некоем явлении, которое получило название «переманивание госчиновников».³ Это когда чиновник правительственного надзорного агентства начинает действовать в интересах компаний, деятельность которых он должен контролировать, что неизбежно вредит интересам общества. Такая ситуация может произойти по ряду причин, и многие из них вполне объяснимы человеческой природой. Например, если вы работаете в такой нетворческой сфере бизнеса, как сертификация лекарств и надзор за фармакологическими препаратами, с кем вам можно будет перекинуться словечком о ваших каждодневных трудах и заботах? Беседовать с собственными коллегами как-то неудобно и уж слишком попахивает педантичностью, а вот сотрудники фармацевтических компаний из отделов по работе с правительственными агентствами по сертификации, с которыми вы связываетесь по долгу службы каждый день, те понимают, что к чему. Ведь у вас так много общего с ними. Так, подразделения компаний (и даже не обязательно сами фармацевтические компании) могут предложить ряд нематериальных выгод, таких как возможность завести полезные знакомства и посещать светские мероприятия.

Именно таким образом и происходит переманивание госчиновников, занимающихся сертификацией лекарств, в фармацевтические компании. Это явление вот уже на протяжении долгого времени находится в зоне пристального внимания как авторов научных трудов, так и тех, в чьи цели входит поиск путей воздействия на чиновников правительственных ведомств. Описание, обезоруживающее своей прямотой, которое раскрывает точку зрения компаний на это явление, можно найти в книге под названием «Игра с госорганами по сертификации лекарств: стратегическое управление административными процессами».

Для эффективного лоббирования необходимо установить тесные контакты на межличностном уровне между лоббистами и правительственными чиновниками. Для стратегии переманивания чрезвычайно важны светские общественные мероприятия. На них можно наладить долговременные личные отношения, которые могут перерасти в сотрудничество, неограниченное рамками какого-либо одного конкретного вопроса. Представители компаний и чиновники должны быть «нужными людьми» из ведомства, близкими к тем, кто принимает решения, а не просто функционерами, занимающимися организационными вопросами. Чиновник из госоргана по сертификации при принятии решения должен думать о том, какое влияние оно окажет на судьбы общества. У госслужащих будет гораздо меньше желания навредить своим давним хорошим знакомым, чем корпорациям. Конечно, при оказании давления на чиновников применяется также много важных тактических ходов. Наиболее эффективно идет лоббирование интересов фармацевтических компаний, если выявить ведущих экспертов в каждой конкретной сфере и нанять их в качестве консультантов или советников либо же дать им грант на проведение исследований, либо соблазнить их еще чем-то подобным. Деятельность такого рода требует проявления такта и деликатности, она не должна выставляться напоказ, так как сами эксперты, служащие правительства, не должны осознавать, что они становятся необъективными при принятии решений и ограниченными в свободе действий. Реализация подобной программы лоббирования по крайней мере снижает вероятность того, что ведущий эксперт начнет свидетельствовать на заседаниях или писать статьи, противоречащие интересам сертифицируемых компаний.⁴

Помимо этого существует перемещение сотрудников между правительственными агентствами по сертификации и фармацевтическими компаниями, своего рода шлюз, этакая вращающаяся дверь, создающая проблемы, которые очень сложно отслеживать и решать. Зарплата у правительственных чиновниках в госорганах по сертификации обычно низкая, и, проработав некоторое время, например, в Агентстве Великобритании по контролю за оборотом лекарств и медицинских товаров, чиновник начинает замечать, что люди из департамента сертификации лекарств компаний, с которыми он сотрудничает, его друзья, с которыми он встречается на светских мероприятиях, — все имеют машины куда более статусные, чем у служащих правительственных ведомств. Работники фармкомпаний живут в более респектабельных районах, а их дети ходят в более престижные школы. При этом и чиновник, и служащий такой компании занимаются по сути дела одной и той же работой, разница лишь в том, что они находятся по разные стороны забора. На самом же деле чиновник, как лицо, обладающее знаниями о внутреннем порядке и структуре работы правительственного контрольно-надзорного органа, считается ценным сотрудником для фармацевтической компании, особенно если в сфере его деятельности есть множество длинных, но непонятных правил, а советы типа «как можно избежать этого» или «как урвать кусок побольше» по традиции передаются в более действенной устной форме.

Такая текучка кадров далее создает еще одну проблему: что если чиновники, работающие в правительственном контрольно-надзорном органе, находясь на своих постах, видят себя в будущем в рядах работников фармацевтических компаний? В этом случае существует вероятность, что они будут неохотно принимать решения, которые могут поссорить их с потенциальным работодателем. Такой конфликт интересов очень сложно отслеживать и управлять им, так как на текущий момент регулирующего механизма, изложенного в декларативной форме, не существует. Также сложно предсказать, кто перейдет работать в фармацевтическую компанию, и вряд ли можно будет наложить санкции на таких людей после их увольнения из правительственных ведомств. Кроме того, если отдельные личности, работающие в государственном агентстве по контролю и надзору, и начинают корректировать свои действия, имея в голове смутные мысли перейти в фармкомпанию, такое отклонение в их поведении не обусловлено четким планом получения работы или подарков от производителей лекарств, поэтому трудно будет добыть убедительные доказательства, достаточные для обвинения их в коррупции. Ведь действия таких людей могут быть неосознанными. К тому же все крупные организации похожи на крупнотоннажные танкеры: им нужно некоторое время для того, чтобы изменить направление движения. Гораздо более вероятно заметить изменения в отношении работников к делу, постепенную смену приоритетов и неявные цели организации.

Ярким примером того, как к таким проблемам относятся в Европейском медицинском агентстве (ЕМА), может послужить случай, произошедший с самим главой этой организации. ЕМА контролирует ведение фармацевтической деятельности во всей Европе и выполняет обязанности контрольно-надзорных органов в отдельных странах, входящих в ассоциацию. В декабре 2010 г. в должность исполнительного директора вступил Томас Лоннгрен, а 28-го числа того же месяца он отправил письмо руководству совета ЕМА, в котором сообщал, что всего через 4 дня, с 1 января 2011 г., он начинает работать частным консультантом фармацевтических компаний.⁵

В некоторых странах в отраслях определенного рода есть четкие указания относительно подобного рода ситуаций. В США, например, нужно выждать год после увольнения из оборонного ведомства перед тем, как можно будет начать работать на компанию, входящую в ту же отрасль. Через 10 дней председатель ЕМА ответил Лоннгрену, что не имеет ничего против его намерений.⁶ Он не наложил на своего коллегу каких-либо ограничений и, что примечательно, даже не попросил Лоннгрена разъяснить, какого рода деятельностью собирается заниматься бывший сотрудник.⁷ Лоннгрен же сообщил в письме, что его будущая работа не будет входить в конфликт с интересами правительственного органа, и этого оказалось достаточно для всех вовлеченных в процесс лиц.

У меня больше вызывает беспокойство не сам поступок Томаса Лоннгрена, хотя я и полагаю, что все мы не испытали восторга по поводу хитрого маневра бывшего госслужащего. Ведь все мы, проживающие в Европе люди, в большей или меньшей степени можем считать себя его бывшими работодателями. На мой взгляд, случай с Лоннгреном представляет больший интерес с точки зрения того, что он может рассказать нам о ЕМА и об обычном отношении правительственного ведомства к проблемам подобного рода. Получается, что человек, который ранее контролировал процесс сертификации новых лекарств, теперь дает советы фармакологическим компаниям, как легче получить лицензию на тот или иной препарат. При этом он предупредил о своем намерении сменить род деятельности руководство ЕМА всего за 4 дня, в период между Рождеством и Новым годом, и ни один служащий ведомства не усмотрел в том никакого нарушения правил, а ведь данный случай является вопиющим конфликтом интересов. На самом деле ничего такого уж необычного в том нет: Европейская обсерватория по системам и политике здравоохранения недавно составила отчет, в котором было описано 15 подобных случаев, когда чиновники старшего звена из Европейского союза проходили через шлюз между правительственными организациями и фармацевтическими компаниями.⁸

Однако сотрудники государственного ведомства по сертификации лекарств не единственные, кому при работе приходится сталкиваться с конфликтом интересов (это понятие будет рассмотрено мною более подробно в главе 6). Многие из представителей по делам пациентов, которые заседают в совете Европейского медицинского агентства (ЕМА), включая двух членов, входящих в совет по управлению, пришли из организаций, интенсивно финансируемых фармацевтическими компаниями. Это противоречит правилам ЕМА, где говорится, что «члены руководящего совета не должны иметь финансовых или каких-либо других интересов в фармацевтической промышленности, которые могут повлиять на их беспристрастность».

В США на совещании Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ, посвященном вопросу обезболивающих препаратов сомнительного действия из группы ингибиторов ЦОГ-2, таких как «Виокс» (Vioxx), 10 из 32 членов совета имели интересы, входящие в противоречие с интересами органа, и 9 из этих 10 проголосовали за то, чтобы оставить препараты на рынке, в то время как соотношение голосов «за» и «против» среди остальных членов комитета составило 60/40. Исследования результатов ряда голосований Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ показали, что эксперты более склонны проголосовать в интересах фармацевтических компаний, если у чиновников есть какие-либо финансовые обязательства перед ними (хотя их исключение не повлияло бы на общий итог голосования изученных совещаний).⁹

Можно привести бесконечное число примеров, когда интересы сотрудников Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ входят в противоречие или когда решение принималось под давлением политических факторов на членов совета органа. Я не думаю, что такие случаи представляют какой-либо интерес (но я рад, что находятся люди, документирующие их), так как их описание больше похоже на пересказ какой-то «мыльной оперы», что не имеет отношения к науке, однако существует проблема,¹⁰ и она далеко не нова. В 50-х годах американский сенатор Эстес Кефаувер провел ряд слушаний, посвященных деятельности Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ. Он отметил, что некоторые препараты получали сертификат, несмотря на то что не оказывали какого-либо нового положительного эффекта. Наряду с многими другими изменениями он порекомендовал ввести лицензирование лекарственных препаратов с последующим тщательным перелицензированием уже после того, как они будут выпущены на рынок. Однако представители Управления встретили это предложение в штыки, а чиновники Управления здравоохранения все чаще жаловались на давление со стороны фармацевтических компаний. Одно из возможных объяснений такой странной ситуации лежит в раскрытых фактах подкупа должностных лиц: глава одного из подразделений получил 287000 долларов от фармацевтических компаний, что составляет более 2 млн долларов в пересчете на сегодняшние деньги.¹¹

Сейчас чувство беспокойства в связи с необоснованно сдвинутыми приоритетами возникает при изучении анонимных опросов специалистов, работающих в государственных контрольно-исполнительных органах, хотя давление, которое они испытывают, имеет больше политическую природу, нежели финансовую. Организация с поэтическим названием «Союз обеспокоенных ученых» недавно провела опрос 1000 ученых, работающих на Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ, во время которого 61 % респондентов заявили, что знают о случаях, когда сотрудники их ведомства из Департамента здравоохранения и соцобеспечения или те, что были назначены на должности в Управление по политическом мотивам, необоснованно вмешивались в действия госслужащих этого ведомства или оказывали влияние на действия организации. Пятая часть опрошенных заявила, что их самих «просили по причинам, не относящимся к науке, необоснованно удалить или внести изменения в какие-либо технические данные или переписать свои заключения, составленные для научного документа Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ». Только 47 % респондентов считают, что Управление «регулярно доводит до сведения общественности достоверную информацию без купюр и опущений (в полном объеме)».¹² Если вы сомневаетесь в компетентности специалистов команды, проводившей опрос, то спешу сообщить, что Департамент здравоохранения и соцобеспечения провел еще одно сходное исследование два года назад и снова пятая часть всех опрошенных заявила, что на них оказывалось давление при сертификации лекарства, несмотря на наличие сомнений относительно его эффективности и безопасности.¹³

Также есть свидетельства, поступившие от членов самих организаций. Во время изъятия с рынка препарата «Виокс» (Vioxx) в Управлении по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ приняли несколько спорных решений. Позднее Дэвид Грэхем, помощник директора по науке и медицине офиса по лекарственной безопасности, рассказал комитету финансов Сената США: «Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ стало агентом, действующим в интересах фармакологических компаний. Я присутствовал на сотнях и тысячах совещаний, и как только компания говорит, что она не собирается предпринимать что-либо, Управление идет на попятный. Служащие Управления красноречиво называют фармакологические компании не иначе как „наши партнеры по бизнесу“».

На протяжении многих лет выдвигались различные предложения, как в госорганах можно решить проблему наличия экспертов со связями в фармакологической индустрии. Несомненным, конечно, является то, что их следует полностью исключить из процесса принятия решения, хоть это может привести к возникновению новых проблем: станет трудно найти специалистов, у которых не было бы подобного рода связей. И вовсе не потому, что представители академических кругов настолько погрязли в коррупции или все так охочи до денег, а от того, что на протяжении более чем двух десятилетий правительства стран всего мира интенсивно поощряли сотрудников университетов работать совместно с фармакологическими компаниями. По мнению государственных чиновников, такое взаимодействие должно было стать стимулом к прогрессу и снизить расходы на общественный сектор. Поскольку такая ситуация активно культивировалась, было бы странным, если бы теперь нам пришлось всерьез задуматься об исключении наших лучших ученых из числа людей, к которым можно обратиться за помощью при решении вопросов, касающихся эффективности и безопасности. Вопрос, однако, остается. Как мы можем отслеживать и сдерживать возникающий в таких условиях конфликт интересов?

Другое предложение — сделать членство и процедуру голосования на таких советах открытыми. В этом отношении Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ ушло далеко вперед от ЕМА, где членство, голосование и выдача комментариев были тайными с самого начала, хотя за прошедшие годы стали заметны предпосылки к большей прозрачности (на основе уже прочитанного вами вам следует понимать, что не стоит принимать обещание ЕМА за чистую монету, а следует подождать и посмотреть, что произойдет на самом деле). Стоит отметить один момент: я не думаю, что такое нововведение изменит чье-то мнение относительно прозрачности внутри организации. Ведь есть один аргумент в пользу тайных совещаний с предоставлением анонимных комментариев: люди могут высказаться более честно, если уверены, что говорят не для протокола, неофициально.

«Я не должен вам говорить это, — скажет профессор перед аудиторией, которой он доверяет. — Но все в MGB знают, что это лекарство — полная дрянь, а результаты последнего исследования, не включенные в официальный отчет, также оставляют желать лучшего».

Есть и другие мотивы, заставляющие ведущих чиновников госорганов по сертификации лекарств сомневаться относительно того, кому следует хранить верность. До 2010 года, например, ЕМА заседало в Генеральном директорате по предпринимательству и промышленности Европейской комиссии, а не в Дирекции по здравоохранению, и это обстоятельство наводит на мысль, что политический вектор был больше направлен на получение экономической выгоды в размере 700 млрд долларов благодаря дружественным отношениям с фармацевтическими компаниями, чем на лоббирование интересов пациентов.¹⁴

И в США, и в Европейском союзе деятельность органов сертификации оплачивается почти полностью фармацевтическими компаниями из средств, которые выделяются на проведение сертификационных мероприятий и выполнение всех предписанных законом условий. До недавнего времени, пока сертификация не стала централизованной и проводимой только ЕМА, это обстоятельство вызывало определенного рода беспокойство в Европе, так как производители лекарств могли выбирать сами, в какой стране подать заявку на прохождение процедуры сертификации, что привело к возникновению чего-то вроде соревнования. В целом такой способ оплаты создавал впечатление, что компании — это клиенты, но не только потому, что они выписывали чеки. Такое изменение в финансировании ввели специально для сокращения сроков сертификации, идя навстречу пожеланиям фармакологических фирм.

Теперь давайте определимся, что же имеют в виду госчиновники контрольно-регулирующих органов под словом «эффективный», когда оценивают положительные стороны нового препарата? Действие каждого препарата часто обсуждается на специально организованных для этой цели переговорах. Для специалистов, искушенных в мастерстве нечестной схватки за получение сертификата на препарат, знание внутренних правил госведомства и его неписаных традиций часто оказывается таким же ценным, как и знание официальных правил. Например, исследование показало, что заявки от больших компаний, у которых больше опыта при получении сертификата, проходят весь процесс быстрее, чем заявки от малых компаний. При этом от компании обычно требуется предоставить результаты двух или трех исследований, в которых принимали участие от тысячи пациентов и более, чтобы показать, что лекарство действительно эффективно.

Именно на этом этапе производители лекарств напускают больше всего тумана. Несмотря на то что идея и суть простого исследования с произвольной выборкой должны быть четко сформулированы, в действительности при проведении сравнений, оценке и измерении эффективности препарата имеют место всякого рода искажения и ложные толкования результатов. Лично для меня вопрос «Какое лекарство действенно?» является самым прямым и имеющим практическое значение для пациента, и он предполагает простой ответ. Больной хочет знать, как можно быстрее и эффективнее вылечить его болезнь.

Единственный способ получить ответ на этот вопрос — сравнить новое лекарство, появившееся на рынке, с лучшим имеющимся на текущий момент препаратом. Однако совсем не этого требуют от фармкомпаний органы по контролю за оборотом лекарственных средств, чтобы допустить новый препарат на рынок. Зачастую даже когда в наличие уже есть ряд эффективных лекарств, чиновники рады, если фармацевтическая компания всего лишь докажет, что новое лекарство лучше, чем ничего. Другими словами препарат должен быть лучше, чем лекарство-пустышка, плацебо, которое не содержит никакого действующего вещества, а производители рады, что планка оказалась такой низкой.

Такой подход ведет к возникновению серьезных проблем, первая из которых этическая. Совершенно очевидно, что нельзя подвергать пациентов исследованиям, во время которых половине из них дается плацебо, тогда как на текущий момент есть доступный препарат, доказавший свою эффективность, поскольку в этом случае вы сознательно обрекаете половину ваших больных на страдания. Помните, что ваши подопытные не здоровые добровольцы, предоставившие свой организм для экспериментов в обмен на денежное вознаграждение. Вы имеете дело с настоящими пациентами, которые подчас серьезно больны и рассчитывают на избавление от мучений, подвергая себя некоторым неудобствам (при этом надеясь, что эти неудобства не перерастут во что-то более серьезное), и все для того, чтобы врачи расширили свои знания, необходимые для лечения других людей в будущем.

Более того, если пациенты участвуют в эксперименте, при котором используется плацебо вместо доступного на данный момент эффективного препарата, они страдают вдвойне. Есть очень большая вероятность, что авторы исследований, в которых они участвуют, не пытаются ответить на вопрос, имеющий смысл с точки зрения клинической практики и относящийся к врачебному делу как таковому. Ведь и доктора, и пациенты не просто хотят узнать, лучше ли новое средство, чем вообще ничего, если только речь не идет о какой-нибудь самой абстрактной и отвлеченной дисциплине. Мы заинтересованы в получении ответа на другой вопрос: лучше ли это лекарство того, что уже имеется на рынке на данный момент, а когда препарат сертифицирован, мы ожидаем, по крайней мере, увидеть результаты исследований, которые отвечают на поставленный вопрос.

Но совсем не то пациенты получают в действительности. В работе от 2011 г. были изучены данные, подтверждающие эффективность каждого из 197 новых лекарств, сертифицированных Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ между 2000 и 2010 гг., которые были предоставлены на момент согласования выпуска этих препаратов на рынок.¹⁵ Только 70 % всех средств имели информацию, подтверждающую, что эти лекарства более эффективны по сравнению с другими (и это если не учитывать препараты для лечения состояний, от которых на тот момент не было никаких лекарств). По целой трети препаратов отсутствовали данные сравнения с лучшими имеющимися на тот момент лекарствами, а ведь это единственный вопрос, который интересует пациентов.

Как видим, Хельсинкская декларация очень щепетильна в отношении защиты пациентов от ненужной опасности, которой они могут подвергнуться при проведении исследований. Серьезное ограничение на бесконтрольное использование плацебо было введено после поправки от 2000 г., где говорится, что:

…использование препаратов-плацебо приемлемо только при наличии веских оснований и обосновано исчерпывающими научными методическими причинами, такой препарат (плацебо) нужен для определения эффективности или безопасности вмешательства, а пациенты, получающие такие вещества, <…> не должны подвергаться риску получить серьезный или необратимый вред. Должны быть предприняты все меры предосторожности во избежание злоупотребления данным разрешением на использование плацебо.

Читателю будет интересно узнать, что принятие этой поправки обозначило начало процесса, благодаря которому Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ открестилось от Хельсинкской декларации, отказавшись принять ее за основной документ, на который следует опираться при сертификации лекарств в особенности, если речь идет об исследованиях, проводимых за пределами США (как уже описывалось ранее в книге).¹⁶

Та же самая вопиющая проблема неравноценного сравнения препаратов существует и в Европейском союзе.¹⁷ При рассмотрении вопроса о выдаче лицензии на препарат для его выпуска на рынок ЕМА не требует от фармацевтических компаний доказательств того, что это лекарство является лучше, чем имеющееся на текущий момент средство, даже если оно используется повсеместно. Нужно всего лишь показать, что этот препарат лучше, чем отсутствие всякого лекарства. Исследование от 2007 г. показало, что только в половине случаев препараты, на которые были выданы сертификаты между 1999 и 2005 гг., сравнивались с другими лекарствами на момент выпуска их на рынок (со стыдом следует отметить, что были опубликованы и находятся в открытом доступе для врачей и пациентов результаты только одной трети таких исследований).¹⁸

Многие исследователи высказываются за интенсивное освещение проблемы подхода к лицензированию лекарств, которое проводится под девизом «Лучше, чем что-то», и призывают доводить ее суть до общественности как можно активнее.

В идеале в инструкции, которую пациенты получают в коробке с лекарством, должна стоять соответствующая отметка. Ведь выпуск инструкции к медикаментам — это единственный этап лицензирования лекарства и работы с компаниями, который государственные госорганы полностью контролируют. В одной из недавних статей была предложена простая формулировка: «Несмотря на то что было отмечено, что препарат снижает кровяное давление более эффективно, чем плацебо, не было предоставлено доказательств его большей эффективности по сравнению с другими лекарствами той же самой группы».¹⁹ Предложение было проигнорировано.

Контроль использования плацебо — не единственная проблема, возникающая при исследованиях, которые проводятся с целью получения маркетингового сертификата. Часто лекарства лицензируются, несмотря на то что исследования не подтвердили их прямого выраженного эффекта, направленного, к примеру, на купирование сердечного приступа или предотвращение смерти. Вместо этого выдается сертификат в связи с проявленными положительными косвенными или суррогатными эффектами, такими как улучшение биохимии крови, показатели которой очень слабо или лишь теоретически связаны с реальными страданиями и смертью, а именно их пациенты и хотят избежать.

Лучше всего прояснить ситуацию на примере. Статины — лекарства, которые снижают уровень холестерина, однако их принимают не для того, чтобы снизить этот показатель, отображающийся в данных анализа крови: эти препараты принимают, чтобы снизить риск сердечного приступа или смерти. Именно предотвращение сердечного приступа и снижение вероятности наступления смерти являются показаниями к назначению препарата, а снижение уровня холестерина — всего лишь косвенный эффект, возникающий в процессе действия лекарства, то есть нечто, что, как мы надеемся, сопровождает прямой эффект препарата. При этом между суррогатными и прямыми эффектами может не быть ярко выраженной связи, либо она может отсутствовать вовсе.

Часто есть обоснованная причина использовать косвенный эффект лекарства как показатель, подтверждающий наличие прямого действия лекарства, по крайней мере, применительно для некоторых данных. Люди умирают долго, и это одна из основных проблем при проведении исследований, прошу прощения за такую крамольную мысль. Поэтому если вы хотите получить ответ быстро, вы не можете ждать, сидя у постели пациента, пока у него случится приступ или наступит смерть. В таких обстоятельствах косвенный эффект от лекарства, проявляющийся в положительном влиянии на показатели биохимии крови, может считаться обоснованным для назначения такого препарата для предотвращения смерти в качестве временной меры. Однако вам все равно придется провести длительные исследования на определенном этапе, чтобы подтвердить вашу догадку о связи косвенного и прямого эффекта. К сожалению, компании, которые пока что являются крупнейшими спонсорами исследований лекарств, либо нацелены на получение прибыли в кратчайшие сроки, либо стремятся получить разрешение на допуск лекарства на рынок как можно скорее, либо хотят получить результаты до того, как срок действия принадлежащего им патента на лекарство закончится.

Это представляет собой большую проблему для пациентов, так как благоприятное действие лекарства на суррогатные точки клинической эффективности часто не говорит о наличии эффекта от препарата на конечные точки, то есть на саму болезнь. В действительности история медицины полна примеров, когда все оказывается совсем наоборот.

Пожалуй, самый показательный и известный случай произошел во время исследований лекарств против сердечной аритмии, во время которых было протестировано три препарата на предмет проверки возможности предотвращения внезапной смерти пациентов, находившихся в высокой группе риска, так как у них наблюдалось нарушение сердечного ритма.²⁰ Лекарства предотвращали развитие аритмии, поэтому медики подумали, что они, должно быть, действенные. На препараты был выписан сертификат, и они были выпущены на рынок с предписанием назначать для снижения риска неожиданной смерти у пациентов, страдавших нарушением частоты сердечного ритма. И доктора не скупились выписывать их. Когда была проведена необходимая проверка с целью измерения количества смертей, исследователи почувствовали себя немного не в своей тарелке: препараты повышали риск смерти до такой неимоверной степени, что проверку было решено прекратить уже на начальной стадии. Оказывается, доктора щедро прописывали пациентам таблетки, которые убивали их. Было подсчитано, что от прописанных лекарств умерло более 100000 человек.

Даже если сами по себе препараты не повышают риск наступления смерти в значительной мере, иногда лекарства, которые облегчают симптомы, оказывая суррогатный эффект, просто никак не влияют на конечную точку клинической эффективности, в достижении которой заинтересован пациент, и поэтому не выполняют свое прямое назначение. Доксазозин — дорогой, качественный препарат для контроля кровяного давления. Он чрезвычайно эффективно снижает показатели по давлению в кабинете врача и действует почти так же хорошо, как и хлорталидон — простое, изобретенное много лет назад лекарство, используемое для снижения кровяного давления, срок действия патента на которое истек давным-давно. По прошествии некоторого времени была проведена проверка с целью сравнения прямых и суррогатных (сопутствующих), реально измеряемых эффектов этих двух препаратов, оказываемых на симптомы сердечной недостаточности. При исследовании использовались правительственные фонды, так как ни одна компания не имела финансовых интересов в проведении подобного рода изысканиях. Его пришлось прекратить на ранних стадиях, так как пациентам, принимавшим доксазозин, стало значительно хуже.²¹ Производитель доксазозина, компания Pzer, запустила грандиозную маркетинговую кампанию, поэтому едва ли были заметны какие-либо изменения в частоте использования этого препарата.²² Я опишу эту рекламную кампанию далее.

Можно привести много примеров лекарств, эффективность которых подтверждалось лишь на основе суррогатных эффектов. Пациент, страдающий диабетом, больше всего беспокоится о сохранении своей жизни. Он думает о том, как предотвратить возникновение различных осложнений: диабетической стопы, проблем с работой почек и ухудшением зрения и прочих сопутствующих недугов. Его беспокоит уровень сахара в крови и набор веса, так как это важные индикаторы того, что диабет находится под контролем. Однако все эти страхи ничто по сравнению с основным вопросом: какое из лекарств на самом деле снижает риск наступления смерти? Сегодня на рынке можно найти много новых лекарств разного рода от диабета. Рецепторные препараты класса глюкагоноподобный пептид-1, например, любят выписывать многие врачи. Если посмотреть на последний систематический обзор достоинств группы этих лекарств, опубликованный в декабре 2011 года (один из них просто оказался у меня под рукой — в нем могло бы быть указано любое количество препаратов), то можно увидеть, что эти препараты снижают уровень сахара в крови, кровяное давление, уровень холестерина, и все бы, казалось, хорошо,²³ однако никто никогда не проверял, действительно ли они спасают людей от смерти, а ведь именно об этом думают больные, принимающие такие средства.

Все вышесказанное относится также и к побочным эффектам. «Депо-провера» (Depo-Provera) — сравнительно хороший контрацептив, однако есть опасения, что он повышает риск переломов. Исследования препарата были больше сконцентрированы вокруг определения плотности минерального состава кости, а не на оценке фактической возможности переломов.²⁴ Когда фармацевтическая компания подает заявку на сертификацию лекарства для выпуска на рынок, госорганы, выдающие сертификат, часто разрешают фирмам предоставлять доказательства эффективности препаратов, базируясь только лишь на одной оценке суррогатных эффектов. Для ускоренной процедуры сертификации лекарств, считающихся первыми в новом классе препаратов либо использующихся для лечения недугов, для которых в настоящий момент нет никакого лечения, госорганы могут позволить фармацевтической компании ограничиться лишь оценкой суррогатных эффектов, пусть они и едва были подтверждены. Это означает, что были проведены лишь кратковременные исследования для выяснения, насколько хорошо лекарство влияет на снятие действительной причины болезни. В свете этого стоит помнить, что в приведенных выше примерах, где говорилось об искаженной информации, сбивающей пациентов с толку, речь шла о суррогатных эффектах, которые считаются «хорошо подтвержденными». Было бы неплохо, если бы выпуск лекарства на рынок был только началом истории, отмашкой, после которой разрешено начать осторожно прописывать лекарство, параллельно ведя более широкий мониторинг реальных полезных эффектов препарата. К сожалению, как вы скоро сами убедитесь, все обстоит совсем не так.

На сбор и оценку фактов, подтверждающих эффективность лекарств, во время исследования уходит много времени, но госорганам по контролю и сертификации медикаментов приходится лавировать между несколькими противодействующими силами. Рботники здравоохранения, следящие за общественным здоровьем, часто склонны тщательно проверять, было ли предоставлено достаточное количество качественных материалов, подтверждающих эффективность нового продукта. Отчасти потому, что многие новые лекарства очень похожи по действию на те, что уже имеются в наличии, и лишены новизны, а также потому, что период предварительной сертификации — это время, когда требования, предъявляемые к проведению фармацевтическими компаниями обязательных исследований, чаще всего выполняются ими в полной мере.

Сами компании-производители лекарств тем временем хотят выпустить препарат на рынок как можно быстрее и затратить на это как можно меньше средств. Дело не только в желании поскорее начать получать прибыль, но и в страхе потерять какую-то ее часть. Ведь часы уже запущены, срок действия патента неуклонно начитает сокращаться еще до того, как начинается процесс сертификации. О преимуществах получения коммерческой выгоды сообщают в недвусмысленной форме правительству, которое подстегивает контролирующие органы, требуя побыстрее выдать сертификат, и часто для высшего руководства эффективность работы ведомства измеряется скоростью выпуска того или иного документа.

Последствия такого подхода, прямо скажем, вызывают беспокойство. Такое отношение наводит на мысль, что качество предоставленных данных, подтверждающих действенность препарата, — не единственный фактор, влияющий на выдачу сертификата. На протяжении десятилетий, например, оценка деятельности Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ измерялась тем, сколько препаратов было лицензировано организацией в каждом календарном году.²⁵ Это привело к возникновению такого явления, которое получило название «эффект декабря», когда большая часть сертификатов выдавалась чиновниками соответствующих госорганов впопыхах в течение последних нескольких недель перед Рождеством. Если составить график выдачи сертификатов, выданных в декабре каждого года в течение 30 лет (см. ниже, Карпентер, 2010 г.), можно увидеть масштаб, который приняло это явление, а также отследить период еще более лояльного отношения к фармацевтическим компаниям, наступивший во времена правления президента Рональда Рейгана (1981–1989 гг.) Если бы выдача сертификатов была сбалансирована на протяжении всего года, было бы видно, что каждый месяц выдается только по 8 % от числа всех лицензий. В конце 80-х пропорция их выдачи в декабре выросла более чем на половину, и трудно поверить, что нужные разрешения выдавались сразу после того, как оценка препаратов только-только заканчивалась.

Данные по выдаче сертификатов на новые молекулярные соединения (%) в декабре 1970–2000 гг.

О наличии этой неблагоприятной тенденции свидетельствует также то, что продолжительность периода сертификации препаратов значительно сократилась по всему миру: в США количество дней, в течение которых получалась лицензия, с 1993 года уменьшилось наполовину (до этого сроки также неоднократно урезались), а в Великобритании период рассмотрения сократился еще больше — с 154 рабочих дней в 1989 году до 44 дней десятью годами позже.

Было бы ошибочно думать, что представители фармацевтических компаний — единственные люди, кто оказывает давление на контролирующие госорганы с целью ускорения процесса выдачи сертификата. У пациентов тоже иногда создается впечатление, что их лишают доступа к лекарствам, тем более, когда они находятся в безвыходном положении. Так, например, в 80-х и 90-х годах основная сила, влияющая на решения госведомств по контролю за медикаментами, исходила от союза, созданного компаниями и активистами из числа больных СПИДом, таких как члены группы «Действуй!».

Это было время, когда ВИЧ и СПИД появились словно бы из ниоткуда, и молодые, здоровые гомосексуалисты начали заражаться опасным вирусом и умирать сотнями, в то время как лечения от болезни не было. «Нам плевать! — заявляли они. — Нам все равно, если препараты, эффективность которых еще не проверена, могут убить нас. Мы хотим принимать эти лекарства. Ведь мы все равно умираем». Потерять несколько месяцев жизни из-за того, что непроверенный на текущий момент препарат оказался опасным, ничто по сравнению с попыткой спасти свою жизнь. В преувеличенной и утрированной форме активисты сообщества ВИЧ-инфицированных приводили пример лучшего стимула, который заставлял людей соглашаться на участие в клинических исследованиях. Они были готовы пойти на риск в надежде на то, что для них или хотя бы для их товарищей в будущем создадут хоть какое-то лекарство. Для достижения поставленной цели они блокировали уличное движение на Уолл-Стрит, устраивали марши на площади перед штаб-квартирой Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ в Роквилле (штат Мэриленд) и неустанно организовывали различные кампании, направленные на ускорение выдачи сертификатов на необходимые им лекарства.

В результате этой кампании был введен ряд постановлений, позволивших проводить ускоренную процедуру сертификации для некоторых новых лекарств. Данное законодательство должно было применяться, когда речь шла о лекарствах, решающих вопросы жизни и смерти, в ситуациях, когда другого доступного препарата на тот момент не существовало. С момента принятия нового акта прошло уже 10 лет, но, к сожалению, как можно увидеть, его требования применяются к совсем другим случаям.

После того как лекарство сертифицировано, очень редко случается ситуация, когда госорганы решают изъять его с рынка, особенно если речь идет всего лишь об отсутствии эффективности лекарства, а не о высокой смертности пациентов в результате вызываемых им побочных эффектов. Но даже если изъятие какого-либо препарата и происходит, госорганы удаляют его с рынка с огромной задержкой.

Мидодрин — препарат, используемый для лечения ортостатического коллапса, состояния, при котором падение кровяного давления вызывает у человека головокружение, когда тот пытается встать.²⁶ Хоть такое состояние, несомненно, вызывает определенного рода дискомфорт у пациентов, страдающих этим недугом (во время приступа пациенты подвергаются повышенному риску, так сказать, потерять равновесие и упасть, у них кружится голова), оно все же не входит в число болезней, которые принято считать серьезными или представляющими угрозу для жизни человека. Более того, серьезность недуга и его место в ряду отдельных медицинских заболеваний варьируются в зависимости от страны и принадлежности пациента к культурному слою. Однако ввиду того, что ранее не было никаких лекарств для лечения данной болезни, в 1996 году стало возможно провести мидодрин по ускоренной схеме сертификации лекарственных препаратов с предоставлением слабых подтверждающих данных, заручившись предварительно обещанием компании провести позднее дополнительные исследования.

По сути дела мидодрин был сертифицирован на основе результатов трех незначительных и кратковременных исследований (два из них длились всего два дня), при которых многие люди, принимающие данный препарат, выбывали из процесса навсегда. Результаты проведенного исследования показали, что косвенная эффективность препарата была низкой (он слабо влиял на изменение кровяного давления, когда пациенты вставали), выраженного действия на конечную цель — устранение головокружения, улучшение качества жизни, отсутствие обмороков и т. п. — зафиксировано вообще не было. Вследствие этого, когда мидодрин был сертифицирован по ускоренной программе, производителю, компании Shire, пришлось пообещать провести дополнительные исследования после выпуска лекарства на рынок.

Проходили годы, но исследований с удовлетворительными результатами так и не было проведено. В августе 2010 года, 14 лет спустя, Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ объявило, что если компания Shire наконец не предоставит обязательные данные, подтверждающие, что мидодрин помогает смягчить симптомы болезни и улучшает качество жизни пациентов, вместо данных по кровяному давлению пациентов за один день исследования, то препарат будет изъят с рынка навсегда.²⁷ Такое заявление звучало достаточно агрессивно и должно было в конечном счете принудить компанию выполнить выдвинутые условия, но этот ультиматум вызвал диаметрально противоположный эффект. Представитель компании просто ответил: «Хорошо». Тем временем срок действия патента на лекарство уже истек, и теперь любая фармацевтическая фирма могла заняться его производством. В самом деле, видно, что в то время как компания Shire на сегодняшний день продала всего 1 % от всего объема мидодрина, Sandoz, Apotex, Mylan и прочие компании продали остальные 99 %. На таком тесном рынке от продажи этого лекарства нельзя было выручить большой прибыли, и конечно же не было никаких причин, заставляющих какую-либо компанию инвестировать средства в исследования, которые помогут другим фирмам продавать тот же самый продукт в гораздо больших объемах. 14 лет спустя после сертификации мидодрина в Управлении по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ поняли, что иногда наступает такой момент, когда убирать лекарство с рынка просто становится слишком поздно.

Но на этом история не заканчивается. Неожиданно люди, употребляющие мидодрин, и представители пациентов объединились и образовали настоящую армию, а во главе этого войска встали политики. Выяснилось, что в одном только 2009 году на мидодрин было выписано 100000 рецептов. Страждущим это лекарство было нужно, как воздух, так как это был единственный доступный препарат для лечения их недуга. Если всем компаниями запретят производить лекарство, а сам препарат изымут с рынка, произойдет катастрофа. Тот факт, что до сегодняшнего дня не было проведено ни одного исследования, подтверждающего наличие конкретной пользы, не имел значения: шарлатанские снадобья, которые используют в своей практике гомеопаты, привлекают толпы фанатично преданных им поклонников, несмотря на то что гомеопатические средства по определению вообще не содержат никаких действующих веществ, а проведенные всеобъемлющие исследования доказали, что такого рода «лекарства» ничуть не лучше, чем плацебо[4]. Однако пациентам, сидящим на мидодрине, было все равно, что там выяснилось в результате исследований. Они-то «знали», что лекарство действует, и уповали на его силу с истовостью настоящих верующих. А теперь правительство собирается отнять у них любимые таблетки из-за какого-то непонятного административного нарушения. Что за суррогатный эффект? Должно быть, эта фраза звучала для них как пустой набор звуков и не имела ничего общего с правом на лекарство, которое они отстаивали.

Управлению по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ пришлось пойти на попятный и оставить препарат на рынке. Со скрипом продолжились переговоры по поводу проведения дополнительных исследований, но у Управления не было почти никаких рычагов давления на какую-либо из компаний, выпускающих препарат. Почти 20 лет спустя после того, как мидодрин был разрешен к продаже как необходимое, исключительное лекарство, фармацевтические компании все еще обещают провести нужные исследования. На 2012 год никаких результатов так и не было опубликовано. Данный случай представляет собой серьезную проблему, которая выходит далеко за пределы изучения этого отдельного и довольно заурядного лекарства. Счетная палата Конгресса США в 2009 году провела проверку деятельности Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ, касающуюся неудачных попыток заставить фармацевтические компании провести дополнительные исследования такого рода, и результаты ее выглядели неутешительно. Между 1992 и 2008 гг. 90 препаратов были сертифицированы по ускоренной схеме на основе одних лишь проявленных суррогатных эффектов. При этом фармацевтические компании приняли на себя обязательства провести в общей сложности 144 исследования данных лекарств. На момент 2009 г. было проведено только два из трех исследований.²⁸  Ни одно лекарство не было изъято с рынка из-за того, что его производитель не предоставил исчерпывающих данных исследований.

Британский ученый, социолог Джон Абрахам сделал больше, чем кто бы то ни было, чтобы пролить свет на традиции и процедуры прохождения сертификации, принятые в государственных контрольных органах по надзору за медикаментами в разных странах мира. Он пришел к выводу, что ускоренная процедура получения сертификата просто является частью общей тенденции, направленной на дестабилизацию процесса выдачи лицензий, которая на руку фармацевтическим компаниям. Будет полезно изучить хотя бы один из случаев, исследованием которого он занимался совместно со своим коллегой Кортни Дэвисом, чтобы понять, как госорганы по надзору и контролю за медикаментами в разных странах мира взаимодействуют с наиболее возможными кандидатами, желающими пройти процедуру ускоренной сертификации.²⁹

Гефитиниб (название бренда — «Иресса») — противораковый препарат, выпускаемый компанией AstraZeneca для безнадежных пациентов, у которых больше не осталось другого выбора. Он был одобрен к применению при немелкоклеточном раке легких — серьезном диагнозе, несущем угрозу для жизни пациента, поэтому он был разрешен к выпуску как препарат для схемы третьей линии, применяемой после того, как все остальные лекарства уже не помогают. Ускоренная процедура сертификации этого лекарства была проведена частично благодаря кампании, устроенной пациентами, наподобие той, что организовывали больные СПИДом, под давлением которых было принято законодательство об ускоренной процедуре сертификации лекарств. Данный случай также представляет интерес, поскольку AstraZeneca и в самом деле провела дополнительные исследования после выпуска препарата на рынок, что достаточно нехарактерно для производителя медикаментов (исследования подобного рода были проведены лишь с 25 % препаратов, рассмотренных в исследовании Абрахама).

Для стандартной процедуры сертификации препарата от рака легких нужно показать наличие значительной динамики либо в увеличении продолжительности жизни пациентов, либо в снятии симптомов. Но присутствие так называемой «реакции опухоли» (сокращение новообразования в размерах, заметное на снимке — типичный суррогатный, сопутствующий эффект, оказываемый противораковыми препаратами) может быть использовано для прохождения ускоренной процедуры сертификации лекарства. После того как она пройдена, компании необходимо провести дополнительные исследования, чтобы выяснить, действительно ли лекарство приносит улучшения, значимые для пациентов.

Изначально компания AstraZeneca предоставила результаты небольшого исследования, которые подтверждали уменьшение размеров опухоли на 10 % при применении препарата «Иресса». Чиновники Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ нашли этот факт неубедительным, особенно после того, как выяснилось, что в исследовании принимали участие пациенты с аномально низкой скоростью роста новообразований, чем обычно наблюдается у среднестатистических онкологических больных. Однако компания настаивала на своей правоте и начала более масштабные исследования для оценки воздействия препарата на увеличение продолжительности жизни пациентов. Предполагалось закончить исследования после того, как препарат будет сертифицирован, но на самом деле работы завершились до этого. Исследования показали, что препарат не оказывает какого-либо значимого и ощутимого воздействия на продление жизни больных. Более того, выводы второго исследования опровергали утверждения первого, малого исследования: сокращения размеров опухоли зафиксировано не было. Один из ученых, сотрудник Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ, описал результаты достаточно нелицеприятно: «2000 пациентов заявили, что препарат не работает, и лишь 139 сказали, что „Иресса“ принесла им значительные улучшения».

В то же самое время в рамках «программы расширенного доступа» препарат давался 12000 других пациентов, находящихся на грани жизни и смерти и не имеющих никакой альтернативы. Нет ничего необычного в том, что организм некоторых пациентов не реагирует ни на какие другие препараты, поэтому такие люди считаются неподходящими для клинических исследований (хотя я бы поспорил с утверждением, что во всех исследованиях в идеале должны принимать участие исключительно пациенты, подходящие для лечения, поскольку мы выполняем их, пытаясь ответить на вопрос, работает ли препарат на настоящих пациентах). Такие программы стоят компаниям денег, однако благодаря им организация получает хорошую поддержку со стороны отчаявшихся людей, их семей и организованных групп больных.

В настоящее время госорганы, как и многие общественные организации, уделяют особое внимание «участию в общественной жизни», и это похвальное стремление, если все мероприятия проводятся должным образом. Однако организация акций не может служить хорошим примером участия в общественных процессах и общественной жизни. Масштабные, правильно проведенные, честные тесты препарата «Иресса» показали, что он не более эффективен, чем пилюля-пустышка, подслащенная сахаром и не содержащая никакого действующего вещества. Однако многие умирающие пациенты, принимавшие участие в исследовательских программах с расширенным доступом, которым лекарство давалось бесплатно, приезжали с целыми группами поддержки специально для того, чтобы предоставить в Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ неопровержимые доказательства эффективности препарата. По их мнению, это было «чудесное лекарство». Как они заявляли, оно «на многие световые годы обгоняет все остальные препараты, которые были до него». «„Иресса“ начинает устранять симптомы рака уже через 7 дней. За три месяца опухоль уменьшилась на 90 %», — сказал один из больных. Неизвестно, было ли это утверждение преувеличением, самообманом или откровенной ложью, однако реальность такова, что в результате честных исследований выяснилось, что препарат не оказывает никакого эффекта на новообразования. При этом отчаявшиеся пациенты не согласились с выводами исследования и продолжали настаивать на своем, выражая свои аргументы в простой и безыскусной форме: «Иресса» спасает и будет спасать миллионы жизней. Такие представления сложились у людей, по всей вероятности, под влиянием совпадения эффекта плацебо и естественного спада симптомов, который знаком всем больным. Но, похоже, это не имело никакого значения.

Когда комитет, наделенный правом сертификации лекарства, провел голосование, выяснилось, что соотношение «за» и «против» составляет 13/3 в пользу «Ирессы».

Сложно сказать, какой можно урок извлечь из этого случая. Ведь результаты голосования идут вразрез не только с данными исследования суррогатных эффектов препарата, но и с результатами более обширных исследований, не выявивших никакого положительного эффекта лекарства на физические показатели опухоли или увеличение продолжительности жизни пациентов. Но все мы люди, и поэтому сложно изъять из оборота лекарство, когда перед вами выложены свидетельства его действенности, предоставленные людьми, которые находятся на грани жизни и смерти. Один из ученых Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ сказал Джону Абрахаму, когда тот выполнял свое исследование: «Свидетельства пациентов, несомненно, оказывают влияние на выбор членов комитета при голосовании. Вот что доказала „Иресса“». Нескольким из этих пациентов компания AstraZeneca выплачивала определенное вознаграждение, чтобы те могли посещать заседания консультационного комитета Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ. Мы можем только догадываться, присутствовали ли на этих заседаниях больные, которым препарат «Иресса» не помог, и были ли они готовы совершить перелет через всю страну, чтобы высказать собственное мнение против него. Возможно, что нет. Возможно, к тому времени они уже умерли.

Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ могло бы игнорировать точку зрения экспертного комитета, что, возможно, было бы более мудрым решением. И дело даже не в подтвержденном отсутствии положительного эффекта от препарата. Ведь были еще и отчеты из Японии касательно смертельных случаев от пневмонии, вызванной употреблением «Ирессы», количество которых составляло 2 %, а треть пациентов из этой группы умерла в течение двух недель. Однако Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ все равно выдало разрешение на дальнейший выпуск лекарства. Компанию AstraZeneca заставили провести еще одно исследование с участием 1700 пациентов, которое снова не выявило никаких преимуществ препарата по сравнению с плацебо. «Иресса» осталась на рынке.

Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ сделало рассылку писем, где информировало, что новым пациентам не следует давать «Ирессу». При этом препарат остается на рынке и прописывается врачами, иногда достаточно беспорядочно, под воздействием результатов маркетинговых исследований, в силу привычки, из-за знакомств, слухов и ввиду недостатка ясной информации. «Ирессу» продолжают прописывать новым пациентам. И препарат по-прежнему остается на рынке.

Глядя на соотношение исследований, проведенных до и после сертификации, можно заметить, что дополнительные исследования, затребованные госорганами по контролю за распространением медикаментов после того, как препарат появляется на рынке, часто не проводятся. Некоторые особо циничные врачи скажут вам, что неэффективные лекарства обычно чаще попадают на рынок. Однако примеры с мидодрином и «Ирессой», по моему мнению, можно назвать двумя случаями, которые всесторонне освещают сложившуюся ситуацию. Ускоренная процедура сертификации не используется для того, чтобы выпустить на рынок лекарства, которые требуются экстренно, для скорейшего использования и быстрой оценки. Дополнительные исследования не проводятся. Все эти программы ускоренной сертификации — сплошной туман.

Как мы убедились, госорганы по сертификации и контролю за распространением медикаментов не требуют, чтобы новые лекарства были особенно действенными либо показывали улучшение параметров здоровья пациентов по сравнению с теми препаратами, что были выпущены ранее. Они даже не требуют, чтобы лекарства были эффективными. Это обстоятельство привело к интересным последствиям на рынке, распространившимся довольно широко, так как такие сниженные требования означают, что у компаний нет достаточно сильной мотивации для выпуска новых лекарств, которые улучшают качество жизни пациентов. Из всех историй, приведенных в этой книге, можно сделать один вывод: фармацевтические компании адекватно реагируют на стимулы, а когда эти стимулы перестают работать, вслед за этим снижается и эффективность работы производителей медикаментов.

Для того чтобы проверить, являются ли новые лекарства инновационными в своей группе, нам придется исследовать все лекарства, выпущенные за определенный период времени. Именно это и сделали итальянские исследователи в своей недавно проведенной работе.³⁰ Они взяли каждый препарат, воздействующий на центральную нервную систему, который был разрешен к выпуску на рынок с первого дня, когда Европейская комиссия по контролю за лекарственными средствами начала сертифицировать препараты, и посмотрели, представляет ли каждый из них новинку в каком-либо отношении.

Как и можно было ожидать, ученые столкнулись с рядом серьезных затруднений при оценке данных, предоставленных в качестве подтверждения эффективности лекарств. Информация, собранная в ходе проверки сертифицированных препаратов, подтверждала всего лишь то, что эти лекарства были лучше, чем плацебо. В отчетах о проведенных проверках отсутствовала важная информация: например, не было четких данных о количестве людей, выбывших из эксперимента в течение каждого исследования. Эти цифры очень важны, так как помогают оценить непереносимость препарата некоторыми больными из-за побочных эффектов. Также наблюдались серьезные нарушения при проведении самих экспериментов. Продолжительность большинства из них (75 из 83) была маленькой. Количество участников также было ограничено. Ни в одном из предоставленных к рассмотрению исследований не участвовало достаточно много людей, для того чтобы можно было точно описать разницу между доступным на текущий момент способом лечения и новым, даже в тех редких случаях, когда проводившие проверку медики пытались это сделать.

Исследователи сделали вывод, что суть проблемы была очевидной: если по правилам не требуется, чтобы компания доказала превосходство нового лекарства перед другими, выпущенными ранее, то вряд ли фармацевтическая индустрия начнет выпускать препараты все лучшего качества и эффективности.

Этот факт подтверждается тенденцией, при которой компании начинают выпускать лекарства «как у всех». Если вы вспомните, в предыдущей главе говорилось, что разработка совершенно новой молекулы с абсолютно новым механизмом действия на организм — достаточно рискованный и сложный бизнес. Поэтому стоит только одной компании выпустить на рынок какой-нибудь препарат, другие тотчас же попытаются выпустить свой вариант того же самого лекарства. Именно по этой причине существует такое множество антидепрессантов из класса, известного как «ингибиторы обратного захвата серотонина». Разработка лекарств подобного рода, по сути, представляет собой беспроигрышный вариант.

Часто такие лекарства «как у всех» не приносят существенной пользы для пациента, поэтому большинство людей считает их бесполезными, не стоящими того, чтобы тратить деньги на их разработку и подвергать потенциальных участников исследования риску ради выгоды отдельных компаний, а не во имя прогресса в медицине. Я не могу полностью согласиться, что такой подход абсолютно правильный: среди всех медикаментов данного класса одно средство всегда лучше, чем другое, либо оказывает меньше неблагоприятных побочных эффектов, так что в этом отношении выпуск таких лекарств-братьев иногда может оказаться обоснованным. С другой стороны, мы не знаем, какие совершенно новые лекарства были бы созданы компаниями, если бы от них извне требовали, чтобы каждый новый препарат был лучше, чем сходные с ним лекарства, выпущенные до него. Сложно выбрать какие-либо факторы за или против, и я никогда не был полностью удовлетворен ни одной экономической моделью для стимуляции инноваций, представленной какой-либо из сторон.

Однако, отслеживая путь таких лекарств-братьев, можно увидеть, что рынок работает не совсем так, как мы, люди, которые платят за услуги здравоохранения, хотим, чтобы он работал.³¹ Например, покупатель ожидает, что присутствие большого числа конкурирующих между собой лекарств на одном рынке должно привести к снижению цен, но экономический анализ с использованием данных рынка Швеции показал, что лекарства, не имеющие преимуществ друг перед другом, по мнению Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ, поступают на рынок по одинаковой цене. Другой случай — цена лекарства под названием циметидин против язвы желудка. Выяснили, что он вдруг стал дороже ранитидина, принадлежащего к той же группе препаратов, который появился на рынке недавно. Цена и того, и другого продолжала повышаться, даже когда появились аналогичные препараты — фамотидин и низатидин.

Возможно, значительно прояснит ситуацию недавняя история лекарств из другого класса, ингибиторов протонного насоса, используемых для лечения отрыжки и изжоги. Данные проблемы принадлежат к числу самых распространенных, поэтому это прибыльное направление для производителей лекарств, а одним из самых выгодных препаратов в данной группе был омепразол. Около 10 лет назад он приносил AstraZeneca 5 млрд долларов ежегодно, что составляет около трети от общей выручки компании от всех лекарств. Однако срок действия патента на препарат заканчивался, а как только у остальных производителей появится право делать собственные таблетки с содержанием того же самого действующего вещества, прибыль упадет. И тогда AstraZeneca создала лекарство-копию.

Это интересное решение, новое воплощение оригинальной идеи. Такие препараты действуют сходным образом со старыми лекарствами. Лекарства-копии содержат ту же самую молекулу того же вещества, запущенного на рынок для лечения прежней болезни, но лишь с одной разницей.

Сложные молекулы, из которых состоят лекарственные препараты, могут существовать в двух зеркальных формах — с левой и правой конфигурациями, — которые называются энантиомерами. Химическая формула каждой из этих двух форм одинаковая, и в каждой из них находятся одинаковые атомы, расположенные в том же порядке, присоединяющиеся к тем же частям и составляющие такие же кольца. Единственное различие состоит в том, что определенный изгиб цепи в одном энантиомере идет в одну сторону, а в другом — в другую. Подобным образом похожи друг на друга левая и правая перчатки: они сделаны из того же материала, весят столько же, но являются зеркальной копией друг друга. Однако «левосторонняя» и «правосторонняя» версии лекарства могут обладать несколько разными свойствами. Может быть, молекула лучше контактирует с рецептором и начинает оказывать свое влияние, если она имеет правостороннюю конфигурацию. Может быть, она хорошо подходит к захватному механизму ферментов, который расщепляет ее, только если имеет левостороннюю организацию. В зависимости от конфигурации молекулы эффект на организм будет разным. Недавно с увеличивающейся быстротой фармацевтические компании начали выпускать препараты, в которых действующее вещество состоит из молекул только одного энантиомера с правосторонней конфигурацией, и в этом случае пациенты покупают, так сказать, «правосторонний вариант» уже существующего лекарства. Компании утверждают, что это новое лекарство, и поэтому прибавляют целый новый срок к своему патенту, увеличивая тем самым прибыль.

Такой ход может стать очень удачным в финансовом отношении. Обычно на такие лекарства проще получить разрешение для выпуска на рынок, так как смешанная форма препарата уже была сертифицирована, а у компании есть результаты множества исследований, доказывающих, что эта форма лекарства — лучше, чем ничего. Вторая задача — убедить людей, что лекарство, состоящее из молекул одного энантиомера, лучше, чем смешанная разновидность препарата, и это уже дело департамента по маркетингу. К тому же в формальном отношении новый препарат не станет объектом пристального внимания госоргана по контролю.

Но если молекулы с разной конфигурацией и правда могут обладать различными свойствами и оказывать разное воздействие на организм, не вызовет ли это у людей сомнения относительно обновленной версии существующего лекарства с одиночным энантиомером действующего вещества и намерений фармацевтической компании продлевать патент? Во-первых, различие между одной и другой версией препарата незначительно, так что все сомнения относительно лекарств-братьев также относятся и к лекарствам, представляющим зеркальные копии самого себя. Также играет роль и вопрос времени: удивительно то, что компании часто выпускают лекарства-копии ближе к концу срока действия патента оригинального лекарства. Также важно помнить, что идеальных лекарств не бывает и что даже средство, оказывающее положительный эффект, может иметь побочные эффекты. Выпуск флуоксетина с правосторонней конфигурацией энантиомера («Прозак») вроде бы оказался хорошим ходом: у него был больший срок действия, чем у оригинального препарата, благодаря чему эту разновидность антидепрессанта можно было принимать по одной таблетке в неделю, а не раз в день. Но также выяснилось, что он вызывает удлинение QT-интервала кардиограммы, то есть изменения в электрических потенциалах работы сердца, которые связаны с такими проблемами, как повышенный риск внезапной смерти. Наконец, что поражает больше всего, наряду с этими дополнительными возможными рисками новый препарат с односторонним энантиомером часто не проявлял значительно лучших свойств, чем смешанная версия, а был намного дороже ее.

Давайте взглянем на омепразол, популярное средство от изжоги. Компания AstraZeneca знала, что начиная с 2002 года она будет терять по 5 млрд долларов в год, треть дохода, что станет катастрофой для финансовой стабильности всей организации и приведет к падению стоимости ее акций на бирже. Но в 2001 году организация выпустила на рынок препарат эзомепразол, что стало очень успешным коммерческим ходом. Сегодня AstraZeneca получает по 5 млрд долларов в год от продаж этого лекарства. В США он пользуется огромной популярностью и входит в число трех самых востребованных препаратов. В Великобритании его каждый год продают на 44 млн фунтов стерлингов, однако фактический объем эзомепразола, который получает рядовой покупатель за совершенно астрономическую сумму, мизерный, так как новое брендовое лекарство стоит в 10 раз больше, чем его старый аналог — омепразол. Вот в чем загвоздка! Эзомепразол является всего лишь левосторонней разновидностью молекулы, а не смесью обеих разновидностей, и фактически ничем не лучше старого средства, содержащегося в простых таблетках омепразола. Факты перетасованы, но ясно, что нет значительной разницы между этими двумя формами, входящими в один класс лекарств. И конечно же нет никакой особенной, замечательной и уникальной пользы от эзомепразола.³²

Так почему же доктора прописывают его? А все благодаря усердию специалистов по маркетингу, как будет видно впоследствии. Кампания, развернутая в США, была нацелена прямо на потребителя и проводилась в крупных масштабах. AstraZeneca потратила 260 млн долларов на рекламу в 2003 году³³ и на раскручивание сайта purplepill.com, который был создан компанией специально для продвижения лекарства и каждый квартал привлекал по миллиону посетителей.³⁴ Тем временем производителя популярного лекарства ждал неожиданный удар. Kaiser Permanente, американская медицинская страховая компания-гигант, исключила эзомепразол из списка прописываемых лекарств, решив, что тот был необоснованно дорогим. Томас Скалли, глава Medicare and Medicaid, не уставал объяснять людям, что покупка этого лекарства — пустая трата денег, однако не добился этим ничего. Пациенты продолжали тратить по 800 млн в год на чрезвычайно дорогой препарат. В своих речах Скалли заявлял: «Всем врачам, прописывающим „Нексиум“ (брендовое название эзомепразола), должно быть стыдно за свое поведение». AstraZeneca пожаловалась на него в Белый дом и Капитолий. Скалли утверждает, что ему уже много раз приказывали «заткнуться».³⁵ Но он не послушался.

Рассказанные выше истории не относятся к тем, что могут произвести на кого-нибудь настолько сильное впечатление, что подвигнут его к энергичным действиям. Однако за нашей озабоченностью этической стороной дела скрывается более важная проблема, касающаяся того, как компании поступают в ситуациях подобного рода. Врачи, выписывающие рецепты, пациенты и люди, делающие регулярные отчисления в бюджет системы здравоохранения — все мы, несмотря ни на что, вдруг обнаружили, что у нас нет достоверных данных о сравнении различных лекарств друг с другом. Мы понятия не имеем, какие из них лучшие, и, если уж на то пошло, не знаем, какие опасны для нашего здоровья. Если вы вдруг умрете в результате некачественного лечения, то ваша смерть будет напрасной. Все будут знать, что ее можно было бы предотвратить, и поэтому у вас будут все основания сердиться на лечивших медиков, лежа в гробу.

Кажется, дело за малым: после того как лекарства попадают на рынок, необходимо больше тестировать их и проводить прямые сравнительные исследования, решая, какое лучше. Расходы по здравоохранению ложатся на общество неподъемным грузом, и это высказывание справедливо для всех стран мира. В большинстве стран, кроме США, финансовую нагрузку несет государство. Если мы настолько слабы, что не можем заставить фармацевтические компании через государственные ведомства по контролю за распространением медикаментов проводить должным образом нужные проверки и дополнительные исследования лекарств, тогда, конечно, имеет смысл предложить финансировать исследования подобного рода правительству. Вопрос становится особенно остро, если вспомнить, что расходы на выписанные некачественные лекарства в большинстве случаев намного превышают стоимость исследований, которые помогут предотвратить назначение «неправильных» препаратов.

Хорошим примером может послужить судебный процесс компании ALLHAT, который начался в 1994 году и обошелся в 125 млн долларов. Целью проекта было исследовать препараты против высокого кровяного давления. От него страдает около четверти всех взрослых земного шара, половина из которых принимает препараты для его снижения. Во время исследования сравнивались хлорталидон, очень дешевое, старое средство от высокого давления, и амлодипин, очень дорогое, новое лекарство, которое часто выписывалось врачами повсеместно. По результатам исследования при прямом сравнении лекарств выяснилось, что оба препарата одинаково эффективно снижали кровяное давление, однако приведенные в отчете данные не были интересны для пациентов. Во время исследования нужно было дать одним больным старый препарат, другим — новый, а затем сравнить, у скольких людей был сердечный приступ и сколько умерло. Когда ALLHAT, наконец, провела такое сравнение, оценив действительный прямой эффект обоих препаратов, который и интересовал пациентов, к всеобщему удивлению, выяснилось, что старый препарат был намного лучше нового. Экономия от одного только этого проекта намного превысила стоимость всего процесса, хотя проект был грандиозный: исследования начались в 1994 году, когда я был еще студентом, и закончилось в 2002 году, когда я закончил курс обучения в университете (я говорю вам это, чтобы вы поняли, как важно и сложно врачам порой быть в курсе всех событий, происходящих в мире медицины).

Итак, исследования сравнительной эффективности, как их называют, чрезвычайно важны, но такого рода проекты начали реализовываться сравнительно недавно. Чтобы показать вам, каким трудным и долгим был путь к ним, приведу один пример. В 2008 году президент Барак Обама вскоре после выборов дал понять многим ученым и врачам, что он отчетливо понимает всю серьезность проблем, с которыми приходится сталкиваться работникам здравоохранения, сообщив, что он готов потратить 1 млрд долларов на проведение исследований сравнительной эффективности для проверки наиболее распространенных лекарств, чтобы узнать, какое из них лучше. В ответ он был освистан представителями правого крыла, которые обвинили его в «негативном настрое к фармацевтической промышленности». Касательно этого вопроса можно сказать еще вот что: поскольку люди с ресурсами часто защищают фармацевтические компании от заслуженной критики, стоит вспомнить одну вещь. Здравоохранение — одна из отраслей, которая напрямую касается каждого из нас, так как мы находимся буквально в одной лодке со всеми. Если вы баснословно богаты и относитесь к тем 0,2 % населения, снимающим сливки, вы можете позволить себе практически все, что пожелаете. Но как бы вы ни были богаты, если вы заболеете, вы не сможете создать новые лекарства за одну ночь, так как на это нужно время и деньги, и таких денег может не оказаться даже у вас. Кроме того, вы не можете знать, какой именно эффект оказывают лекарства, продающиеся сегодня в аптеках. Если препараты не были должным образом протестированы или если часть результатов пропала без вести, этого не знает никто. Самые высокооплачиваемые врачи в мире не знают больше, чем можно узнать. Любой образованный человек может придирчиво прочитать лучший систематический обзор на какое-либо лекарство, узнать, как оно повлияет на продолжительность жизни. И нет никакого трюка или уловки, обходной дороги, чтобы устранить изъяны в этой несовершенной системе. Даже если вы очень и очень богаты, даже если ваш доход составляет 10 млн долларов в год, вы живете в той же самой реальности, что и все мы.

Итак, исследования сравнительной эффективности чрезвычайно важны для каждого, и в большинстве случаев знания, дающие нам понять, какое из лекарств действует лучше, уже превышают ценность разработки совершенно новых лекарств. Такого рода исследования — очень рациональное поле для деятельности, куда нужно вкладывать больше денег.³⁶

Однако эффективность — всего лишь одна сторона медали. Вместе с вопросом, какое лекарство наиболее эффективно, встает также вопрос безопасности препаратов. Как большинство других врачей, я постоянно удивляюсь, с каким энтузиазмом некоторые мои коллеги бросаются прописывать новые лекарства. Когда на рынке появляется новый препарат, эффективность и преимущества которого перед уже существующим, не были доказаны, перед врачами и пациентами встает простой выбор. Вы хотите применять старое лекарство с известной дозировкой, с побочными эффектами, с которыми мы научились справляться за время многолетнего опыта работы? Или вы хотите применять совершенно новый препарат, не имеющий никаких преимуществ перед старым, но который может, насколько мы знаем, вызывать ужасные неблагоприятные побочные реакции, готовые проявиться в любую минуту?

Меня учили в медицинском университете, что в такой ситуации врач должен относиться ко всем своим коллегам как к неоплачиваемым дублерам массовки: пускай они делают ошибки вместо вас, пускай бездельничают и остаются безучастными, учатся и приходят снова уже с безопасным лекарством. В некотором отношении можно сказать, что это полезный совет в целом по жизни. А как же в таком случае отслеживать побочные эффекты?

Когда лекарство лицензировано, необходимо оценить его безопасность. Это сложное, комплексное занятие, и, скажем честно, выполнить его достаточно трудно с точки зрения методологии, в которой не все организовано гладко. Изъяны в методике усугубляются ненужной секретностью, плохо организованным обменом информацией и нежеланием госорганов изымать лекарство с рынка. Чтобы понять это, нам нужно познакомиться с основами проведения фармакологического надзора.

Важно признать, до того как мы вообще начнем, что на рынок всегда будут попадать лекарства с непредвиденными побочными эффектами. Это происходит потому, что вам нужны данные по многим пациентам, чтобы зафиксировать редкие побочные эффекты, однако исследования, организованные с целью лицензирования препаратов, обычно проводятся в малых масштабах, и в них принимают участие от 500 до 3000 человек. При помощи простой математической формулы, которая называется правилом трех, можно подсчитать, насколько часто должен проявляться побочный эффект, чтобы его можно было зафиксировать в такой маленькой группе людей. Если в рамках предлицензионных исследований наблюдается 500 пациентов, то этого количества достаточно, чтобы обнаружить побочные эффекты, которые проявляются чаще, чем у 1 из 166 человек. Если наблюдается 3000 пациентов, то этого достаточно только для того, чтобы выявить побочные эффекты, проявляющиеся у 1 из 1000 человек. Общее правило применять легко: если какой-нибудь побочный эффект еще не проявился у энного количества пациентов, то можно быть на 95 % уверенным, что такой эффект случается у менее чем одного из n/3 пациентов. Математическое объяснение истинности данного утверждения приведено в сноске ниже[5], если уж вам так хочется углубляться в детали, но лично у меня от него голова кругом идет. Вы также можете применять правило трех в обычной жизни. Если 300 парашютов раскрылись удачно, то вероятность того, что при каком-то прыжке один парашют не раскроется, при условии сохранения всех параметров неизменными, составляет, по крайней мере, менее 1 к 100. Это может успокоить вас, а может и нет.

На основе всего вышесказанного можно сделать вывод: ваше лекарство может буквально взорваться в организме каждого пятитысячного пациента. Их головы лопнут, их кишки вылетят наружу вследствие активации какого-нибудь механизма отторжения, который никто не мог предусмотреть. Но на тот момент, когда препарат лицензирован, после того как его приняли всего лишь 1000 человек, очень вероятно, что вам так и не придется стать свидетелем хотя бы одной из описанных выше ужасных смертей. После того как 50000 человек, настоящих пациентов из реального мира, примут ваше лекарство, можно ожидать, что вам станет известно всего о 10 пациентах, у которых лопнули головы и взорвались животы (так как в среднем препарат вызывает такую ужасную побочную реакцию у 1 из 5000 человек).

Теперь, если ваше лекарство вызывает очень редкий побочный эффект, такой как взрыв организма изнутри, вы должны только радоваться этому, потому что странные неблагоприятные явления привлекают внимание людей — ведь раньше ни с кем ничего подобного не случалось. Люди начнут говорить о взорвавшихся пациентах, о них будут писать статьи в научные журналы, возможно, даже начнут уведомлять об этом разные государственные ведомства, попросят патологоанатомов сделать вскрытие тел умерших, забьют тревогу, и люди начнут искать то, что заставило взрываться головы и животы больных. Это может случиться довольно быстро, возможно, уже вскоре после того как взорвется голова у первого пациента.

Впрочем, многие из побочных эффектов, вызываемые лекарствами, уже много раз наблюдались ранее. Если ваш препарат повышает вероятность возникновения сердечной недостаточности, ну так что из того? Вокруг и так уже много людей с этим недугом, поэтому, если врачи и заметят еще одного больного с характерными симптомами, они, вероятно, не обратят на этот случай внимания, особенно если лекарство дается пожилым людям, которые и так часто имеют проблемы с сердцем. Иногда может оказаться сложным обнаружить сигнал, свидетельствующий о повышенной сердечной недостаточности, даже в большой группе пациентов.

Это помогает нам понять принцип действия различных механизмов, которые используются для мониторинга побочных эффектов фармацевтическими компаниями, государственными ведомствами по контролю за распространением медикаментов и учеными. Они подразделяются на три группы:

1. Спонтанные отчеты о побочных эффектах от пациентов и врачей, присылаемые в госведомства.

2. Эпидемиологические исследования, в ходе которых изучались истории болезней больших групп пациентов.

3. Отчеты с данными от фармакологических компаний.

Спонтанные отчеты — самая простая система. В большинстве стран мира, когда доктор подозревает, что у пациента наблюдается какая-нибудь неблагоприятная реакция на лекарство, он может уведомить об этом местный орган по надзору в области здравоохранения. В Великобритании это делается через систему желтых карточек. Эти карточки рассылаются бесплатно врачам, что делает систему простой в использовании. Пациенты же могут сообщать о подозреваемых ими неблагоприятных эффектах сами, зайдя на сайт yellowcard.mhra.gov.uk. (Прошу всех воспользоваться предоставленной возможностью.)

Эти спонтанные отчеты затем сортируются вручную по категориям и сводятся в одну гигантскую таблицу, где каждому лекарству, присутствующему на рынке, выделена одна строчка, а у каждого побочного эффекта, который только можно представить, есть колонка. Затем вы следите за тем, как часто сообщается о каждом побочном эффекте по каждому лекарству, и пытаетесь решить, является ли эта цифра выше той, которую вы умозрительно ожидали увидеть. Если вас интересует статистика, названия использованных инструментов, таких как «удельно отчетное соотношение» и «байесовские нейронные сети для воспроизведения уверенности», дадут вам ключ к пониманию того, как это делается. Если вас не интересует статистика, тогда вы ничего не теряете. По крайней мере, не больше, чем во всех остальных случаях.

Эта система хороша для обнаружения необычных побочных эффектов: лекарство, от которого взрывается голова и лопается живот, например, будет замечено очень быстро при помощи описанной выше таблицы. Системы, подобные этой, существуют также и в других странах, а большая часть полученных результатов стекается со всего мира в информационный центр ВОЗ и хранится в Уппсале (Швеция). Ученые или компании могут подать заявку на доступ к этим данным и с переменным успехом получить разрешение[6].

Однако этот подход имеет один серьезный недостаток: не все неблагоприятные эффекты фиксируют в отчетах. Рутинная оценка показывает, что в Великобритании только об одном случае из двадцати становится известно в MHRA (Агентство Великобритании по контролю за оборотом лекарств и медицинских товаров).³⁸ И это происходит вовсе не из-за нерадивости докторов. Можно было бы сказать, что дела обстоят прекрасно, если бы суть проблемы заключалась в безалаберности медперсонала, потому что тогда мы бы знали, что у всех побочных эффектов, вызываемых всеми лекарствами, существует равная вероятность не попасть в отчет и не быть зафиксированными. Тогда можно было бы сравнить соотношение количества поданных отчетов о побочных эффектах друг с другом и с общим количеством лекарств.

К сожалению, о различных побочных эффектах от различных лекарств сообщается с различной частотой. Врач с гораздо большей долей вероятности заподозрит в симптоме побочный эффект, если пациент принимает препарат, недавно появившийся на рынке, поэтому о таких случаях будет сообщаться чаще, чем о неблагоприятных воздействиях, вызываемых давно используемыми лекарствами. Также, если у пациента проявляется побочный эффект, который уже давно известен и связан медициной с принимаемым им лекарством, врач в гораздо меньшей степени будет заниматься составлением отчета, чтобы сообщить о нем, так как это вовсе не новый сигнал, призывающий к соблюдению осторожности, а всего лишь еще один случай хорошо известного и неинтересного явления. А если в обществе медработников распространяются байки и ходят слухи о проблемах с лекарством, врачи будут более склонны к спонтанному сообщению о неблагоприятных эффектах не из-за желания подлить масла в огонь, а просто потому, что, скорее всего, будут лучше помнить, что прописывали пациенту не вызывающее доверия лекарство, когда он придет на прием снова, жалуясь на какой-нибудь необычный симптом.

Также подозрение врача, является ли данный симптом побочным эффектом, будет гораздо меньше, если синдром достаточно распространен. Например, у людей очень часто болят голова и суставы, или у кого-то вдруг в какой-то момент жизни находят раковую опухоль, поэтому лечащему врачу может просто не прийти в голову, что жалобы пациента вообще могут иметь хоть какое-то отношение к прописанному лекарству. В любом случае, эти побочные эффекты будет сложно заметить на фоне высокого числа жалоб больных, страдающих от традиционных симптомов, и в особенности это относится к тем случаям, когда после начала терапии с использованием нового лекарства проходит достаточно много времени.

Вести учет всех этих проблем чрезвычайно трудно. Так система спонтанных отчетов может оказаться полезной, если неблагоприятные события случаются очень редко без участия лекарств, либо возникают внезапно, либо же относятся к тому типу, который обычно связывают с неблагоприятными побочными эффектами от лекарств (скажем, сыпь или резкое снижение количества лейкоцитов). Но в целом, хотя эти системы важны и благодаря им в госведомства поступает много обоснованных тревожных сигналов, они используются только для выявления подозрений на побочные эффекты.³⁹ Затем информация проверяется в виде данных, представленных в более робастной форме.

Более качественные данные можно получить при изучении историй болезней очень большого числа людей, участвовавших в так называемых эпидемиологических исследованиях. В США это сделать сложно, и самое большое, что вам удастся добиться, — это получить доступ к административной базе данных, использующейся для обработки платежной информации, относящейся к медицинским услугам, а в таких базах отсутствует большая часть нужных сведений. В Великобритании же мы находимся в более выгодном и необычном положении. А все потому, что в нашей стране медицинские услуги не только оказываются государством бесплатно на любом этапе, но и контролируются одним-единственным административным органом — Государственной службой здравоохранения. В результате этого удачного совпадения у нас есть большое число историй болезней, данные из которых могут использоваться для отслеживания полезных и вредных свойств медикаментов. Хотя мы и не осознали в полной мере всех преимуществ сложившейся ситуации, есть одно место под названием общая база данных практических исследований, где содержится несколько миллионов записей, сделанных врачами общей практики. Эта информация хорошо защищена, чтобы обеспечить анонимность пациентов, но теперь вот уже несколько лет исследователи фармацевтических компаний, госорганов и университетов могут подать заявку на доступ к некоторым разделам, содержащим закрытую информацию, чтобы проверить, наносят ли какие-либо конкретные лекарства вред здоровью пациентов. (Здесь я должен объявить о присутствии личного интереса к данному вопросу, потому что моя работа, как и работа многих других ученых, связана с анализом базы данных семейных врачей Великобритании, хотя я не занимаюсь исследованием побочных эффектов.)

Проверка безопасности лекарства по историям болезней пациентов, которым выписывались рецепты в ходе обычной клинической практики, по ряду причин имеет больше преимуществ перед сбором данных при помощи спонтанных отчетов. Во-первых, в истории болезни есть все необходимые записи, представленные в закодированной форме, и они отображаются в таком же виде, как и в компьютерной системе больниц, так что врачам не нужно решать, должны ли они фиксировать какой-либо конкретный эффект от лекарства или нет.

Есть также и преимущество перед теми маленькими сертификационными исследованиями, так как в вашем распоряжении имеется большой объем данных, позволяющих вам изучить редкие случаи. И более того — все это настоящие пациенты. Люди, которые принимают участие в специальных исследованиях, обычно являются «идеальными» больными: они здоровее, чем настоящие пациенты, у них меньше различных проблем медицинского характера, они принимают меньше лекарств, среди них, скорее всего, нет ни пожилых, ни тем более беременных и т. д. Фармацевтические компании любят тестировать свои лекарства на таких «идеальных» пациентах, так как здоровые люди, вероятнее всего, покажут привлекательные результаты и представят лекарство в выгодном свете. Они также с большей долей вероятности выдадут положительный результат в более короткий период, а на исследования будет затрачено меньше средств. На самом деле это еще одна причина считать, почему исследования с использованием информации из базы данных более предпочтительны: сертификационные исследования обычно не длятся долго, поэтому пациенты подвергаются воздействию лекарства в течение гораздо меньшего промежутка времени, чем когда препарат выписывают по рецепту. А записи из базы данных помогают нам понять, как лекарства воздействуют на настоящих пациентов, живущих в реальном мире и в реальных условиях (и как мы увидим, этот аспект важен не только при изучении вопроса побочных эффектов).

При помощи этих данных можно искать связи между конкретным лекарством и повышенным риском наступления неблагоприятного события, которое принадлежит к числу широко распространенных, таких как, например, сердечный приступ. Так можно сравнить риск возникновения сердечного приступа у пациентов, которые, например, получали три различных типа противогрибкового препарата, если вы заподозрили, что одно из этих средств может негативно сказаться на сердце. Конечно, при такой работе нет идеально прямых связей частично потому, что вам придется принимать важные решения о том, что с чем сравнивать, и это может повлиять на конечные выводы. Например, нужно ли сравнивать пациентов, принимающих сомнительный, с вашей точки зрения, препарат, с другими пациентами, принимающими сходное лекарство, либо лучше сопоставить их с людьми того же возраста, не принимающими никаких лекарств? Если вы выберете последнее, можно ли быть уверенным в том, что ваши пациенты, лечащиеся от грибка, точно соотносимы со здоровыми пациентами того же возраста, присутствующими в базе данных? Или же пациенты с грибком стопы больше склонны страдать диабетом?

Вы также можете стать жертвой так называемого «синдрома перестраховки», когда пациентам, у которых замечали проблемы при приеме лекарств в прошлом, на всякий случай прописывают преимущественно препарат с проверенной историей. В результате среди больных, принимающих безопасное лекарство, оказывается много людей, которые более нездоровы и поэтому с большей долей вероятности проявят неблагоприятную реакцию, которая никак не будет связана с прописанным им лекарством. Дело может закончиться тем, что безопасное средство станет считаться хуже, чем оно есть на самом деле, а в перспективе более сомнительное лекарство в сравнении с ним приобретет более хорошую репутацию.

Но в любом случае, проведение быстрых масштабных проверок действия лекарств в процессе предоставления каждодневных медицинских услуг — не такая уж и безумная идея, как мы увидим позднее. Такого рода исследования — лучшее, что можно сделать для проверки безопасности лекарства и подтверждения отсутствия у него каких-либо серьезных побочных эффектов. Поэтому они проводятся государственными контролирующими органами, учеными и зачастую производителями лекарств по требованию госоргана.

На самом деле, фармацевтические компании связаны рядом обязательств, принуждающих их отслеживать побочные эффекты препаратов, как общие, так и специальные, и сообщать о них в соответствующее ведомство, однако в реальности эта система работает не очень хорошо. В 2010 году, например, Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ отправило двенадцатистраничное письмо Pzer, жалуясь на то, что компания должным образом не сообщает о неблагоприятных реакциях на свои препараты, которые начали возникать у пациентов после получения сертификата для продажи средств на рынке.⁴⁰ Управление провело шестинедельное расследование и подтвердило наличие у некоторых лекарств несколько серьезных и неожиданных побочных воздействий, о которых не сообщалось в нужные госорганы: например, было обнаружено, что «Виагра» вызывает серьезные проблемы со зрением и даже слепоту. Представители Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ заявили, что Pzer не сообщала об этих проблемах в нужный срок, «отнеся их к другому классу расстройств и снизив серьезность представленной в отчете проблемы, низводя ее до незначительного уровня без наличия на то каких-либо оснований». Вспомните недавнюю историю с пароксетином, когда компания GSK умолчала в отчетах о важных данных о самоубийствах пациентов. И это не отдельные случаи.

В итоге вы можете также получить отдельные данные по побочным эффектам из исследований, даже если нежелательные реакции, которые мы пытаемся выявить, редки и, таким образом, с гораздо меньшей долей вероятности проявятся при проведении мелкомасштабных проверок. Хотя и тут опять наблюдались проблемы. Например, фармацевтические компании могли иногда объединить несколько проблем разных типов в одну группу, название которой в действительности не отражало реальное положение вещей и того, что на самом деле происходило с пациентами. При проверке антидепрессантов такие побочные реакции, как суицидальные мысли, суицидальное поведение и попытки самоубийства, были названы «эмоциональной неустойчивостью», «поступлением в больницу» и «безрезультатностью терапии» или «выбыванием из исследования».⁴¹ Ни одно из этих определений не отражает сути случившегося с больными.

Пытаясь решить проблемы подобного рода, несколько лет назад ЕМА обязало фармацевтические компании составлять план по управлению рисками по выпускаемым лекарствам, что вызвало возникновение новых проблем. Такого рода планы составляются представителями компаний. В них описываются исследования безопасности лекарств, которые были согласованы с контролирующим госорганом, однако по какой-то совершенно невообразимой и глупой причине содержание этих документов было засекречено. Поэтому никто точно не знает, какие именно исследования были согласованы с компаниями к проведению, каким вопросам безопасности отдавался приоритет при изучении и как именно они проходили.

Вниманию врачей, ученых и общественности было представлено краткое сводное резюме. После его изучения научные работники начали опубликовывать работы, посвященные оценке содержания вышеупомянутых документов, возмущаясь результатами проведенных работ.⁴²Один из врачей, объяснив, что изменения в рисках, обозначенные в плане по управлению рисками, были представлены врачам в бессистемном и несуразном виде, сказал: «Основной промах этого исследования — недостаток открытых для общего доступа данных, касающихся наиболее важных аспектов». Исследователи были просто лишены информации об испытаниях, которые были проведены для отслеживания безопасности лекарства. В ходе другого, похожего на предыдущее исследования (оно было не таким засекреченным, как все прошлые) были изучены результаты проверки безопасности лекарств, описанные в плане по управлению рисками.⁴³ Примерно для половины этих исследований в плане по управлению рисками не хватало данных: было приведено лишь краткое описание или же заверение провести некое исследование, но отсутствовала какая-либо другая информация. В полной версии плана по управлению рисками, где исследователь ожидал найти подробные протоколы исследований, не нашлось ни одного документа хотя бы на какое-нибудь из 18 лекарств из тех, что изучались в ходе проверки.

Если эти планы по управлению рисками составляются втайне, а их содержание не доводится до публики в полной мере, но при этом одновременно используется как инструмент для прокладывания пути лекарству на рынок с предоставлением минимума подтверждающей информации, тогда мы столкнулись с новой проблемой, серьезной и интересной: возможно, эти документы используются как средство для успокоения общественности, а не для решения самого вопроса.⁴⁴

Когда дело доходит до секретности в госучреждениях, это свидетельствует о том, что существует важная проблема культурного плана, решением которой необходимо заняться. Я потратил уйму времени, пытаясь понять логику мышления государственных служащих, среди которых попадаются действительно неплохие люди. Похоже, многие из них уверены, что, на всякий случай, желательно все же скрывать документы от глаз публики. Все, что я вынес из общения с ними, можно выразить следующей мыслью: в госорганах полагают, что решения относительно выпуска лекарств на рынок должны выносить именно они и что такие решения лучше принимать за закрытыми дверями. До тех пор, пока их решения правильны, доводить результаты исследований до внешнего мира в форме резюме допустимо. Я думаю, такая точка зрения превалирует в кругах госслужащих, однако она ошибочка по двум причинам. Мы уже видели много примеров, когда сокрытые данные могут стать ширмой для неудач и промахов, и сколько глаз подчас нужно для того, чтобы заметить проблему. Твердое убеждение работников госорганов, что мы должны слепо полагаться на их суждения, также нельзя назвать верной позицией.

Госчиновник и врач пытаются принять два абсолютно разных решения по какому-либо лекарству, даже если они используют (или желают использовать, если речь идет о врачах) одну и ту же информацию. Чиновник пытается ответить на вопрос, послужит ли интересам общества в целом появление на рынке его страны некоего нового лекарства, пусть даже в некоторых очень неясных обстоятельствах, как, например, когда остальные средства не принесли пользы. Врач же решает, нужно ли использовать это лекарство прямо сейчас для лечения пациента, стоящего перед ним. Оба используют данные по безопасности и эффективности лекарства, к которым у них есть доступ, но и тому, и другому нужен доступ к полной информации, чтобы принять эти два разных решения.

Эти весомые различия понимают не все пациенты и не везде. Они часто думают, что сертифицированное лекарство безопасно и эффективно. В 2011 году в ходе опроса, в котором принимали участие 3000 человек, было выяснено: 39 % опрошенных полагают, что Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ выдает разрешение только на «чрезвычайно эффективные» лекарства, а 25 % думают, что организация сертифицирует только лекарства, не обладающие серьезными побочными эффектами.⁴⁵ Однако все это далеко от правды: госорганы часто сертифицируют лекарство, эффективность которого очень незначительна, а побочные эффекты ужасны, лишь н всякий случай, надеясь, что препарат окажется полезным хоть для кого-нибудь в обстоятельствах, когда другого выхода уже не осталось. Такие препараты прописываются врачами, принимаются пациентами как второсортное средство, однако нам нужны все факты, чтобы принимать взвешенные и продуманные решения.

Некоторые могут возразить, что в завесе секретности появились прорехи после принятия в Европе нового законодательства о фармакологическом надзоре, которое вступило в силу в 2012 году и призвано улучшить прозрачность,⁴⁶ однако это законодательство в лучшем случае можно назвать спорным. Оно не открывает доступ к планам по управлению рисками, но в нем говорится, что ЕМА должно публиковать такие документы, как повестка дня, рекомендации, мнения участников и протокол заседания различных комитетов по науке, которые на данный момент остаются полностью засекреченными. Можно будет оценить пользу от этого незначительного изменения по тому, как ЕМА собирается выполнять это предписание, если вообще будет, и как мы уже видели, предыдущие действия ЕМА не прибавили уверенности. Даже если закрыть глаза на то, с каким удивительным пренебрежением отнеслись в ЕМА к отчетам о клинических исследованиях по орлистату и римонабанту, о которых говорилось в главе 1, следует вспомнить, что это же ведомство потребовало от всех компаний предоставить журналы проведения открытых клинических исследований на несколько лет вперед, однако требуемого предоставлено не было, а данные исследований до сегодняшнего дня держатся в секрете.

В любом случае это законодательство имеет ряд весомых недостатков.⁴⁷ ЕМА теперь хотят сделать организацией, где будет размещаться единая база данных, например, по безопасности лекарств, однако эту информацию все равно собираются держать в тайне от работников здравоохранение, ученых и общественности. Самый весомый недостаток этого нового законодательства имеет отношение к организационным моментам.

Многие ратовали и до сих пор призывают создать новое агентство по фармакологической безопасности, которое занималось бы отслеживанием рисков медикаментов после того, как лекарства попадают на рынок. Это должна быть независимая организация со своими полномочиями и штатом, отдельная от той, в обязанности которой входит выдача сертификатов на лекарство, прежде чем оно впервые попадет на рынок.⁴⁸ Возможно, такие призывы звучат как нечто отвлеченное, не относящееся к организационным моментам, однако на самом деле такого рода высказывания возникают ввиду наличия одного из самых весомых изъянов, который только был выявлен в системе работы государственных агентств по контролю за фармакологическими средствами всего мира: госорганы, лицензировавшие лекарство, часто неохотно выдают санкцию на его изъятие с рынка, боясь, как бы в их действиях не усмотрели некомпетентность, в результате которой не удалось заметить проблему с первого раза.

Это не просто словоблудие, не имеющее отношения к реальной жизни. В 2004 году эпидемиолог из Службы по фармакологическому контролю США, который занимался обзором «Виокса», заявил в Сенате финансового комитета: «Мой опыт с „Виоксом“ является хорошим примером того, как департамент Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ CDER (Центр по изучению и оценке лекарственных средств) в целом реагирует на серьезные вопросы, касающиеся фармакологической безопасности. Отдел, который занимался проверкой нового лекарства и изначально выдал разрешение на его выпуск на рынок, видит в нем собственное дитя, и чаще всего это единственное крупное препятствие, стоящее на пути эффективного решения серьезных вопросов безопасности в сфере фармакологии и контроля за лекарственными препаратами». Ужасно то, что в 1963 году, полвека назад, представитель Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ Джон Нестор сказал в Конгрессе почти то же самое. «Решения о выдаче лицензий на выпуск лекарств на рынок незыблемы, — заявил он. — Мы не имеем права оспаривать вердикты, вынесенные в прошлом».

Это универсальная проблема политики и системы управления в госорганах. Ее можно заметить и в организационной структуре других учреждений: по всему миру департаменты, ответственные за осуществление контроля фармакологической безопасности и изъятие опасных препаратов с рынка, гораздо меньше по размерам и гораздо менее влиятельны, чем департаменты по сертификации лекарств, что заставляет ведомства неохотно принимать решения об изъятии препаратов. Поскольку мы обсуждаем вопросы управления и организационной структуры и вы можете заподозрить меня в том, что я привожу лишь непроверенные, голословные утверждения, позвольте вам сказать, что такие же выводы делались организаторами всех серьезных исследований госорганов,⁴⁹ например, Институтом медицины.⁵⁰ Такое же мнение выражено и в полуофициальной биографии Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ,⁵¹ и его разделяют ряд различных ученых⁵² и люди, состоящие на службе в самих организациях.

По этой причине в Евросоюзе так часто призывали создать новое Агентство по фармакологической безопасности, и поэтому так беспокоит то, что эти призывы были проигнорированы. Ведь на самом деле для сертификации медикаментов до сих пор используются те же самые старые модели, меняются лишь названия лекарств. Комитет ЕМА по изучению и оценке лекарственных средств, который принимает решения по изъятию сертифицированного лекарства с рынка, все равно является подотчетным Комитету по продуктам для использования в медицинских целях — организации, изначально выдающей лицензии на медикаменты. Сложившаяся ситуация усугубляет все старые проблемы и откладывает их решение: препарат изъять с рынка сложно, весь процесс идет медленнее, чем сертификация лекарства, а все это действует на нервы тем, кто выдал сертификат.

Так какие же шаги должен предпринять орган по надзору за распространением лекарств, когда стало известно о наличии проблемы? В самых крайних случаях госведомство может изъять препарат с рынка (хотя в США лекарства фактически остаются на рынке, просто Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ просто рекомендует не использовать их). Обычно ведомство выпускает предупреждение для врачей через один из своих каналов, путем рассылки писем, начинающихся словами «Уважаемый доктор такой-то…», или внося изменения в текст на этикетке (на самом деле к лекарству прилагается памятка или инструкция по применению) к препарату. Обновленная информация по безопасности лекарств высылается большинству врачей, хотя до конца не понятно, читают ли большинство из них такие послания. Удивительно то, что, когда государственное ведомство решает уведомить врачей о побочных эффектах, фармацевтическая компания может опротестовать решение и затягивать отсылку уведомлений месяцами или даже годами.

Так, например, в феврале 2008 года Агентством Великобритании по контролю за оборотом лекарств и медицинских товаров была опубликована небольшая статья в бюллетене «Вестник безопасных лекарств», которую прочитал лишь ограниченный круг специалистов. В статье говорилось, что Агентство планировало внести изменения в текст этикетки для всех статинов (класс препаратов, назначаемых для снижения уровня холестерина и предотвращения сердечных приступов). Такое решение было принято после изучения обзора данных клинических исследований, спонтанных отчетов и статей, которые наводили на мысль о связи между развитием неблагоприятных реакций и приемом данных лекарств. «Информация по использованию статинов обновляется. В инструкцию по использованию лекарств будет внесен ряд различных побочных эффектов, которые вызывают все препараты из группы статинов». Далее приводилось объяснение: «Пациентов нужно проинформировать о том, что лечение любыми статинами может иногда вызывать депрессию, нарушение сна, расстройство памяти и сексуальную дисфункцию». Агентство планировало также выпустить и новое предупреждение о том, что очень часто терапия статинами может быть причиной интерстициальной болезни легких — серьезного заболевания.

Решение добавить информацию обо всех этих побочных эффектах на этикетку было сделано в феврале 2008 года, однако заявление о том, что они наконец внесены, озвучили лишь в ноябре 2009 года. Понадобилось почти два года, чтобы воплотить задуманное в жизнь. Почему? «Бюллетень терапевтической медицины» нашел причину: «Один из создателей лекарств и держатель лицензии на выпуск одного из препарата на рынок заявил, что компания не согласна со способом подачи информации в инструкции по использованию лекарства».⁵³ Таким образом, фармацевтическая фирма смогла откладывать внесение предупреждения об опасности целой группы препаратов, прописываемых четырем миллионам человек в Великобритании, в течение 24 месяцев только потому, что она не была согласна с нюансами корректировок, которые надлежало внести в текст на этикетке.

Но в любом случае, какая была бы польза от этого предупреждения, даже если бы оно и появилось вовремя?

Наша история подошла к концу. Врачам и пациентам трудно получить четкую, ясную, актуальную картину о рисках и положительных эффектах лекарств из любого источника, но поскольку у государственных ведомств есть привилегия доступа к информации, мы должны ожидать от них выполнения конкретных, четких действий по передаче данных, которые есть у них в наличии, а не торговаться с фирмами: госведомства — единственные учреждения, которые имеют доступ ко всем данным.

Этикетки к лекарствам рекламируются госведомствами как единственный, наиболее надежный источник информации, откуда подписчики и пациенты могут узнать обо всех свойствах препарата. На самом деле текст на этикетке организован хаотично и не очень информативен. Часто приводится описание исследования, но не дается ссылка на источники, что не позволяет узнать подробности или хотя бы догадаться, о каком исследовании идет речь. Иногда основные элементы исследования так отличаются друг от друга в документе госведомства и в опубликованной статье, что сложно увидеть в них сходство, даже если результаты исследования были опубликованы. Более того, на большинстве этикеток приводится длинный список побочных эффектов, но при этом дается очень мало информации, насколько они часто наблюдаются, а ведь многие из них очень редки и не связаны с приемом лекарства напрямую. В приведении избыточной информации, которая подается хаотично, смысла так же мало, как и в предоставлении слишком малого количества информации.

Несколько американских исследователей на протяжении 10 лет предлагали добавить простую памятку с перечислением свойств препарата вдобавок к информации, представленной вниманию врачей и пациентов. Такая памятка должна прилагаться к довольно мелко напечатанной и путанно составленной инструкции по использованию препарата. В ней до сведения простых людей доводилась бы сводная информация с четкими количественными данными по рискам и полезным эффектам лекарства и со статистикой, основанной на фактических данных. Результаты рандомизированного, контролируемого исследования показывают, что пациенты, которым дали такие памятки с перечислением фактов о лекарстве, лучше понимают его риски и полезные свойства.⁵⁴ В Управлении по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ сообщили, что подумают об их использовании. Надеюсь, что когда-нибудь случится чудо, и Управление само займется выпуском таких кратких памяток к каждому лекарству.

Вы можете сами увидеть разницу. Ниже представлена памятка с фактами по снотворному под названием «Лунеста».

Эта памятка короче, чем официальная инструкция для того же препарата, которая приведена на следующей странице. Я тоже думаю, что она гораздо информативнее. Она не решает всех проблем секретности или даже проблем плохой связи. Но она демонстрирует очень ясно, что госорганы ни заработали, ни заслужили их специальный статус, когда дело доходит до оценки и сообщения о рисках.

Мы установили, что существует ряд серьезных проблем и в системе лицензирования лекарств, и в порядке контроля за их безопасностью после выпуска на рынок. Госведомства выдают лицензии на продажу препаратов, основываясь на слабых подтверждающих фактах, которые не демонстрируют преимущества новых лекарств перед уже имеющимися на рынке средствами, а иногда даже выдают сертификат на лекарство, вообще не имеющее никаких полезных свойств. В результате рынок наводнен посредственными препаратами. Информация по ним не собирается, несмотря на наличие законодательно закрепленного права, позволяющего обязать компании провести более качественные исследования, и несмотря на многочисленные обещания производителей лекарств выполнить такие работы. Наконец, данные по побочным эффектам собираются несколько бессистемно, а документы и планы по управлению рисками остаются засекреченными, спрятанными от врачей и больных без всяких на то оснований. О результатах отслеживания безопасности лекарств сообщается непоследовательно, по нечасто используемым каналам, а при передаче по ним происходит значительная утеря информации, также компании затягивают процесс передачи данных, что приводит к большим задержкам.

Мы можем смириться с некоторыми из этих проблем, но если они все долгое время остаются нерешенными, это создает опасную ситуацию, в которой здоровью пациентов причиняется вред из-за недостатка знаний. Не страшно, если рынок, например, наводнен посредственными лекарствами или такими, качество которых хуже аналоговых препаратов. Если врачи и пациенты знают об этом, они могут быстро и без вреда для себя выбрать нужное средство. Однако это невозможно, если нам ничего не известно о вредных и полезных свойствах препаратов. Всегда были и будут существовать программы и внедряться меры, направленные на поддержание этих стандартов: NICE (Национальный институт здравоохранения и качества медицинской помощи), попросив предоставить больше сравнительных данных, чтобы вынести решение по отношению цены и качества, сделал благое дело. С моей точки зрения, для исправления ситуации требуется изменить сознание людей и их отношение к появлению на рынке новых лекарств. Но прежде чем сделать это, нужно обязательно выполнить несколько простых мероприятий.

1. Фармацевтические компании нужно обязать предоставлять данные, показывающие, как их новое лекарство сравнивалось с лучшим имеющимся на текущий момент препаратом. Информация должна быть предоставлена по каждому новому лекарству до того, как оно попадет на рынок. Пусть иногда будет лицензироваться лекарство, полезные свойства которого не так хороши, как у его имеющегося на рынке аналога. Если у пациента наблюдается реакция отторжения на обычно используемое средство, полезно иметь у себя в арсенале другие, менее действенные препараты. Однако нам нужно знать относительные риски и полезные свойства медикаментов, если мы хотим принимать осознанные решения.

2. Государственные ведомства и спонсорские организации, оплачивающие оказание медицинских услуг, должны использовать свое влияние, чтобы заставить компании проводить больше информативных исследований. Правительство Германии лидирует на этом поприще, так как еще в 2010 году основало агентство IQWiG, которое занимается изучением фактов, подтверждающих действие новых сертифицированных лекарств, с целью принятия решения, должны ли они оплачиваться компаниями Германии, оказывающими медицинские услуги, или нет. IQWiG оказалась достаточно смелой, чтобы потребовать проведения качественных исследований с выполнением оценки реальных результатов, и уже отказала в оплате за некоторые лекарства, по которым были поданы неубедительные подтверждающие факты. В результате компании отложили выпуск новых лекарств на рынок в Германии и теперь занимаются поиском более убедительных данных, подтверждающих, что препарат действительно оказывает определенный эффект.⁵⁵ Пациенты не введены в заблуждение, так как нет весомых фактов, доказывающих эффективность этих новых лекарств. Германский рынок лекарств — самый большой в Европе. Он насчитывает 80 млн пациентов, проживающих в далеко не бедной стране. Если все покупатели по всему миру откажутся покупать лекарства, эффективность которых подтверждена слабо, тогда компании будут вынуждены проводить качественные исследования гораздо быстрее.

3. Вся информация о неблагоприятных и полезных свойствах лекарств, которую предоставляют фармацевтические компании в государственные ведомства, должна находиться в открытом доступе, а все данные должны храниться в международных и национальных органах надзора, кроме информации частного характера. Это не только обеспечит открытость и прозрачность деятельности, но и принесет ряд других преимуществ. При наличии свободного доступа к информации о лекарствах мы можем прибегнуть к помощи сразу нескольких специалистов для решения различных проблем, связанных с данным конкретным препаратом, анализируя его более тщательно и рассматривая с разных точек зрения. Росиглитазон, лекарство от диабета, был удален с рынка из-за побочного действия на сердце, однако эта проблема была выявлена не государственным агентством по надзору за медикаментами, а учеными, работающими над данными, которые вдруг стали более доступными обществу для ознакомления, благодаря судебному разбирательству. Вредные свойства «Виокса» были замечены независимыми учеными, не принадлежащими к кругу работников госведомств. Опасные свойства препарата от диабета под названием бенфлуорекс опять-таки были выявлены не госорганом, а независимыми учеными. Чиновники государственных органов не должны быть единственными, у кого есть доступ к подобного рода данным.

4. Мы должны стремиться создать лучшую площадку для информирования пациентов о полезных и неблагоприятных свойствах лекарств. В госорганах используются косные, формальные, устаревшие подходы, не приносящие результатов, а сами госслужащие действуют в интересах ведомства, а не в интересах врачей и пациентов. Если вся информация абсолютно доступна, ее можно облечь в более подходящую для использования форму, и это может сделать любой, у кого есть доступ к ней. Данное мероприятие должно быть проведено за счет общественных фондов и продано, в зависимости от бизнес-модели.

Все это просто. Но есть более общий вопрос, которому ни одно правительство не уделило должного внимания, так как чиновников больше волнуют аспекты культуры в медицине: нужно проводить больше исследований. Если мы не можем точно сказать, какое лекарство лучше, нужно просто сравнить два разных препарата между собой и выбрать то, которое будет эффективнее влиять на болезнь и иметь менее тяжелые побочные эффекты.

Всего этого можно достичь, и в конце следующей главы я изложу свои предложения относительно того, как можно проводить исследования дешево, эффективно и почти универсальным способом. Такой подход можно будет использовать на стадии лицензирования каждого нового лекарства и на протяжении всего лечения. Но сначала я хочу рассказать вам о том, какие чудовищные нарушения имеют место во время проведения фармацевтическими компаниями клинических исследований.

Глава 4

Обман в исследованиях

До сего момента я говорил о проведении клинических исследований как о чем-то само собой разумеющемся, как будто в них нет ничего сложного: просто берете несколько пациентов, разделяете их на две группы, даете первой одно лекарство, а второй — другое, потом немного погодя смотрите, есть ли разница в результатах, продемонстрированных обеими группами.

Скоро мы увидим, как можно различными способами фундаментально исказить и ход эксперимента, и анализ результатов так, чтобы преувеличить эффективность лекарств и скрыть вред, приносимый ими. Некоторые из применяемых уловок и приемов являются грубым нарушением закона: мошенничество, например, непростительно и бесчестно. Некоторые трюки балансируют на грани, превращая информацию в полуправду. Некоторые могут пойти на крайние меры в трудной ситуации, чтобы сэкономить деньги или получить результаты как можно быстрее, и поэтому можно судить о каждом конкретном исследовании, только зная все его обстоятельства. Однако, я думаю, ясно то, что во многих случаях люди прибегают к нечестным приемам под давлением ложных стимулов.

Также следует помнить, что многие нечестные исследования, включая те из них, о которых речь пойдет дальше, проводятся независимыми учеными. Фармацевтические компании не устают подчеркивать, что при проведении сравнения методов независимо проспонсированных исследований с методами исследований, оплаченных производителями лекарств, последние оказывались более удачными. Возможно, это и правда, но данная информация почти что не относится к делу по простой причине: независимые исследователи всего лишь статисты в этом спектакле. 97 % клинических исследований, о которых сообщается в печати, спонсируются фармацевтическими компаниями. Они составляют львиную долю всех проверок лекарств, поэтому организующие их специалисты задают тон и устанавливают стандарты.

Наконец, прежде чем мы перейдем к сути дела, хочу предупредить читателей, что следующая глава довольна сложна. В ней излагается сложная для понимания обычного, рядового гражданина информация научного характера, которую по силам усвоить каждому, однако в некоторых случаях от вас потребуется прилагать больше мыслительных усилий, чем обычно. Для особо трудных случаев я привожу краткое резюме в начале, после чего идет изложение всей истории. Если подробная информация окажется слишком сложной для вас, можете пропустить все детали и полагаться на краткую выжимку в начале статьи. Я не обижусь. Что касается последней главы, посвященной уловкам в маркетинге, то она просто нашпигована ужасными историями, которые вам никак нельзя пропустить.

Итак, об обмане в исследованиях.

Подлог и фальсификация данных — это настоящая пощечина обществу. В этой главе мы познакомимся с различными коварными уловками, с пограничными случаями (балансирующими на грани полуправды и полулжи), и случаями изящного плутовства на грани дозволенного. Из всех способов одурачивания больше всего я не люблю подлог, потому что для подделки чего бы то ни было большого ума не требуется. Мошеннику не нужны ни изощренная методология, ни умение правдоподобно отрицать вину, ни доводы, подкрепляющие факты. Мошенник берет и просто выдумывает результаты. Уничтожать информацию, игнорировать факты, придумывать — и так по кругу — вот и все, что ему нужно уметь делать.

К счастью для меня и для пациентов, такой род подлога сравнительно редок, насколько можно судить по свидетельствам очевидцев. Лучшая на текущий момент оценка распространения случаев фальсификации была сделала авторами систематического обзора 2009 года, в котором были сведены все результаты исследований 21-й работы. В ходе исследования специалистов из различных областей науки опросили на предмет фальсификации данных. Неудивительно, что в зависимости от постановки вопроса люди давали разные ответы. 2 % респондентов признались в том, что занимались фабрикацией, фальсификацией или редактированием данных по крайней мере один раз в своей карьере, однако число утвердительных ответов выросло до 14 %, если интервьюируемых спрашивали, известно ли им о подобного рода поступках их коллег. Треть опрошенных допустила также и применение сомнительных исследовательских практик в ходе эксперимента, и снова эта цифра выросла до 70 %, когда их спросили о коллегах.

Можно частично, если не полностью, объяснить такую большую диспропорцию в количестве ответов на вопросы, адресованные напрямую респондентам, и на те, что касались их коллег, тем фактом, что опрашиваемый — один человек, но у него много знакомых, однако поскольку вопросы обсуждались деликатные, можно допустить, что количество утвердительных ответов занижено. Чтобы быть до конца откровенным, нужно сказать, что представители таких наук, как медицина или психология, склонны к фабрикации данных больше, так как при проведении различных исследований многие факторы разнятся, и это означает, что идеальное воспроизведение предыдущих результатов возможно крайне редко. В итоге никто не заподозрит ничего плохого в том, если ваши результаты будут противоречить результатам другого исследования. В областях науки, где исход экспериментов более очевиден и выражается наличием или отсутствием чего-либо, неудача при воспроизведении результатов выявит мошенника гораздо быстрее.

Специалисты во многих сферах науки склонны к пристрастному отбору данных для отчета, и даже некоторые очень известные ученые совершали манипуляции с результатами своих исследований. Американский физик Роберт Милликен получил Нобелевскую премию в 1923 году после демонстрации эксперимента с капельками масла, доказав, что электричество существует в виде отдельных элементов — электронов. Милликен был ученым среднего уровня (пик, когда совершаются подлоги) и долгое время не мог похвастаться большими достижениями в своей карьере. В своей знаменитой работе, опубликованной в «Физическом обзоре» он написал: «Это не выборочные результаты по отдельной группе капель, а результаты по всем каплям за время эксперимента, который продолжался в течение 60 дней». Это утверждение не соответствовало действительности. В работе упоминалось о 58 капельках, но в его записной книжке значилось 175. Напротив стояли записи типа «Прекрасно! Публиковать эти данные» и «Не совпадает, это не сработает». В научной литературе через несколько лет разгорелись ожесточенные дебаты о том, считать ли это подлогом и насколько Милликену повезло, что его результаты смогли быть воспроизведены впоследствии. Но в любом случае, отобранные им данные для отчета (и их пристрастное толкование), были получены во время проведения непрерывной цепи исследовательских действий, которые кажутся абсолютно невинными, если их не изучать слишком пристально. Что делать исследователю с резко выделяющимися показателями в одной графе таблицы, если цифры во всех остальных ее графах выглядят так безупречно? А если что-то упало на пол? А что если машина была неисправна? По этой причине во многих экспериментах действуют четкие правила относительно исключения данных.

Также существует и такой феномен, как явная фабрикация данных. Так доктор Скотт Ройбен, американский анестезиолог, работавший над созданием обезболивающего средства, за всю свою жизнь не провел и 20 клинических исследований из всех, что были описаны им в статьях, опубликованных за прошедшие 10 лет.¹ В некоторых случаях он даже не делал вид, что получил лицензию на проведение тестирования лекарств на пациентах в клинике, где работал, а просто вписывал в отчет о результатах исследования цифры, которые придумывал на ходу. Нам никогда не следует забывать, что данные в медицине добывают не для каких-то абстрактных целей или построения отвлеченных теорий. Ройбен утверждал, что будто бы нашел вещества не из группы опиатов, которые при этом были такими же эффективными для послеоперационного купирования боли, как и опиаты. Новость всех восхитила. Опиаты обычно вызывают зависимость и имеют много побочных эффектов. Практика проведения обезболивания во многих странах изменилась, и сейчас в этой сфере царит настоящая путаница. Мошенничество с фактами имеет место в разных сферах медицины, и оно опасно тем, что в результате подлога данных врач и пациент могут принять неверные решения, однако когда речь заходит о боли, вряд ли можно нанести пациенту больший вред.

Есть различные способы, как можно поймать мошенника, однако постоянный неусыпный контроль со стороны медицинских и научных учреждений — не выход, так как не всегда можно вести достаточно строгий мониторинг нарушений. Часто факт подлога или фальсификации раскрывается коллегами мошенника из корыстных побуждений, становится известен случайно либо разоблачается при возникновении сомнений в правдоподобности результатов. Малкольм Пирс, например, британский хирург-акушер, опубликовал отчет о случае, где утверждал, что он удалил внематочную беременность, затем имплантировал плод женщине, а в результате у нее родился здоровый ребенок. Анестезиолог и хирургическая сестра, работавшие в той же больнице, посчитали случившееся маловероятным и заявили, что наверняка услышали бы о таком примечательном случае. Они проверили все истории болезни, не нашли ни одной записи о проведении подобной операции, и таким образом все усилия хирурга пошли прахом.² Примечательно, что в том же номере журнала была опубликована еще одна статья Пирса, в которой сообщалось об исследовании, где принимали участие 200 женщин с синдромом поликистозных яичников, которых Пирс лечил от повторяющихся выкидышей. Исследование не имело места, и оказалось, что Пирс не только сочинил всю историю от начала до конца, придумал имена пациентов и результаты, но и выдумал название несуществующей фармацевтической компании, которая якобы финансировала исследование. В эпоху Интернета ложь, подобная этой, будет жить недолго.

Есть и другие методы обнаружения фактов подлога. Человеческий мозг — очень плохой генератор случайных чисел, поэтому простые случаи фальсификации данных часто раскрывались статистиками судебной медицины, которые обращали внимание на частоту повторяемости последних цифр. Если некто будет выдумывать числа на ходу и вписывать их в колонку в случайном порядке, то наиболее часто повторяемой цифрой всегда будет семерка, которая нравится нашему подсознанию больше всего. Чтобы замаскировать подлог, фальсификатору нужен генератор случайных чисел, однако прибегнув к его помощи, он столкнется с другой интересной проблемой, которая называется эффект идеального единообразия в случайных числах. Так немецкий физик Ян Хедрик Шен выступал соавтором приблизительно одной работы каждую неделю на протяжении 2001 года, однако его результаты выглядели слишком уж точными. В конечном счете кто-то заметил, что в двух исследованиях на результаты идеальной модели был наложен один и тот же «шум» из цифровых данных. Оказалось, что многие числа были сгенерированы на компьютере с использованием тех же самых уравнений, которые должны были использоваться для проверки данных вместе с якобы случайными реалистично выглядящими вариациями, встроенными в модель.

Есть множество способов, к которым следует прибегать для выявления случаев явной и наглой фальсификации. Нам нужно проводить более тщательные и качественные расследования; регулярно вести более совершенный мониторинг; налаживать отношения с редакторами журналов, мотивируя их сообщать о подозрительных работах, отвергнутых ими; обеспечивать лучшую защиту тем, кто своевременно подал сигнал; проводить выборочную случайную проверку первичных данных по журналам и т. д. Люди часто говорят обо всех этих методах, но редко кто прибегает к их использованию, а все потому что ответственность за нарушения определена неясно и туманно.

Итак, подлог или фальсификация данных. И то, и другое случается в медицине. Этим занимаются не особо умные люди. И подлог можно смело называть преступлением. И такие преступления случаются при содействии «плохих парней». Однако объем ошибочных данных, попадающих в анналы медицинской литературы благодаря подлогу, не так уж и велик по сравнению с регулярными, изощренными и — больше чем что-либо — правдоподобно отрицаемыми каждодневными методологическими искажениями, примеров которых так много в этой книге. Несмотря на очевидность этого, явный подлог практически единственный источник искаженных данных, который регулярно освещается в СМИ, просто потому что факт фальсификации более доступен уму обывателя. И это одна из причин, чтобы прекратить рассказывать о нем и перейти к главному.

Как мы увидели, принимающие участие в клинических исследованиях пациенты часто не имеют ничего общего с реальными больными, которых наблюдает врач каждый день в ходе обычной клинической практики. Поскольку такие идеальные пациенты с больше вероятностью выздоровеют, это преувеличивает эффект от лекарства и заставляет новые дорогие препараты выглядеть более привлекательными в плане соотношения цены и качества, чем они есть на самом деле.

В реальном мире пациенты часто гораздо «многограннее». У них могут быть другие расстройства организма, они могут принимать множество различных медикаментов, которые могут взаимодействовать друг с другом совершенно непредсказуемым образом. Обычные пациенты могут употреблять алкоголь чаще, чем идеальные больные, либо у них могут быть проблемы с почками. Таковы обычные пациенты. Однако в большинстве исследований, на результаты которых мы полагаемся при принятии конкретных решений, лекарства тестируются на нерепрезентативных, ненормально идеальных пациентах, которые часто слишком молоды, имеют в анамнезе всего лишь одно заболевание, испытывают меньше проблем со здоровьем и т. д.³

Разве результаты таких исследований, проведенных на нетипичных пациентах, могут применяться к обычным больным? Во всяком случае, мы знаем, что различные группы пациентов реагируют на лекарства по-разному. Исследования, проведенные на представителях идеальных групп населения, могут, например, завысить достоинства лекарства или же выявить какие-либо полезные свойства, которых у него нет. Иногда в особо критичных случаях равновесие между опасными свойствами лекарства и его эффективностью может полностью меняться у разных групп населения. Так, например, была подтверждена эффективность лекарств против аритмии — они продлевали жизнь пациентам, у которых наблюдались нарушения частоты сердечного ритма, — однако их часто прописывали также и тем, кто пережил сердечный приступ, но у кого были лишь незначительные нарушения сердцебиения. Когда эти препараты были испытаны на второй группе пациентов, ко всеобщему ужасу, обнаружилось, что они в значительной степени повышают риск наступления преждевременной смерти.⁴

Врачи и ученые часто закрывают глаза на такие случаи, но когда вы начинаете сопоставлять показатели пациентов, принимавших участие в исследованиях, и обычных пациентов, сравнивая все цифры подряд, проблема сразу приобретает более широкий масштаб.

При проведении одного исследования 2007 года было выбрано 179 астматиков из числа обычных граждан с целью проверки, скольких из них признают годными для участия в исследовании лекарств от астмы.⁵ Ответ — в среднем 6 %. Что интересно, речь шла не о каких-то старых исследованиях. Большинство больных не было допущено к исследованиям, на основе которых были разработаны единые международные рекомендации для лечения астмы в клиниках общего профиля и специализированных больницах. Этих рекомендаций придерживаются во всем мире, но при этом, как показала проверка, они базируются на результатах исследований, из которых исключили бы почти каждого пациента из числа обычных людей, к которым эти же самые рекомендации и будут применяться при лечении.

Авторы другой работы отобрали 600 пациентов, которых лечили от депрессии в амбулаторной клинике, и обнаружили, что в среднем только треть из них была бы допущена к участию в 39 исследованиях по изучению свойств лекарства от депрессии, материалы которых были недавно опубликованы.⁶ Организаторы часто жалуются на то, что стало трудно набрать пациентов для проведения исследований, однако в одной научной работе описано, как 186 человек с депрессией в анамнезе попробовали записаться на два тестирования антидепрессантов, и больше 7 человек из 8 не были приняты, так как они не соответствовали требованиям.⁷

Чтобы увидеть, как все происходит на самом деле, мы можем проследить за группой пациентов с каким-то конкретным заболеванием. В 2011 году несколько исследователей из Финляндии собрали всех пациентов, у которых когда-либо был перелом бедра, и проверили, пройдут ли они по критериям, предъявляемым к кандидатам на участие в исследовании по проверке бисфосфонатов — широко распространенного средства для предотвращения переломов.⁸ Заявки подали 7411 пациентов, но 2134 были исключены сразу же, так как они были мужчинами, а исследование проводилось на женщинах. Есть ли какая-то разница в реакции на лекарства среди мужчин и женщин? Иногда есть. Из оставшихся 5277 пациентов 3596 были исключены, потому что не подходили по возрасту: он должен был быть между 65 и 75 годами. Наконец, 609 пациентов забраковали, так как у них не было остеопороза. Осталось только 1072 человека. Таким образом, результаты исследования лекарств для профилактики переломов могут строго применяться только к одному из семи пациентов с переломом в анамнезе. Они, конечно, могут подействовать и на тех, которых не допустили к проверке, однако такое допущение будет умозрительным. Даже если лекарства и окажутся эффективными для больных из этой «исключенной» группы пациентов, у разных людей сила эффекта проявится по-разному.

Дело не только в том, что стало затруднительно измерить эффективность лекарств. Проблема гораздо шире: по вышеуказанным причинам искажаются наши оценки соотношения цены и качества (в эпоху растущих затрат в сфере медицинских услуг нам нужно также побеспокоиться и о финансовой составляющей при покупке медикаментов). Вот вам один пример, касающийся одного из новых обезболивающих средств под названием коксиб. Препарат попал на рынок благодаря тому, что вызывает меньше кровотечений желудочно-кишечного тракта по сравнению со старыми дешевыми обезболивающими, как, например, недорогой ибупрофен.

Коксиб, видимо, на самом деле, снижает риск возникновения кровотечений в желудочно-кишечном тракте, что хорошо, так как такие кровотечения могут быть достаточно опасными. На самом деле препарат сокращал такой риск примерно вдвое, как показали результаты исследований. Они проводились, конечно же, на идеальных пациентах, у которых наблюдалась повышенная предрасположенность к возникновению кровотечения в желудке или кишечнике. Для людей, проводивших исследование, такой выбор был вполне обоснован: если вы хотите показать, что лекарство сокращает риск возникновения кровотечений, будет гораздо легче и дешевле продемонстрировать это на группе больных, у которых кровотечения случаются довольно часто. В противном случае действие лекарства будет проявляться редко, поэтому к исследованию понадобится привлечь очень большое количество пациентов.

Но появляется интересная проблема, если использовать цифры, отражающие снижение частоты возникновения кровотечений у ненормально идеальных пациентов, для подсчета стоимости предотвращения кровотечения у больных в реальном мире. NICE подсчитала, что такие затраты будут равняться 20000 долларов на каждый случай предотвращения кровотечения, однако верный ответ, скорее всего, 100000 долларов.⁹ Можно легко понять, где NICE сделала ошибку, выполняя математические вычисления на нескольких простых приблизительных округленных числах, хотя они выглядят почти в точности как настоящие, что очень удобно. Мы должны считать в долларах, потому что анализ, вскрывающий эту проблему, был опубликован в американском научном журнале.

У пациентов из исследования был высокий риск возникновения кровотечений. В течение года у 50 человек из 1000 наблюдалось по одному случаю. Эта частота была снижена до 25 из 1000, если пациенты принимали коксиб, так как этот препарат снижает вероятность появления кровотечения в два раза. Коксиб обходится каждому пациенту в 500 долларов в год. Поэтому потратив $500000 на 1000 пациентов, вы получаете на 25 кровотечений меньше, а $50000025 означает, что предотвращенные случаи обходятся вам в $20000 каждый.

Но если посмотреть на обычных пациентов, принимающих коксиб, имена которых есть в базе данных врачей общего профиля, то можно увидеть, что у них риск возникновения кровотечений гораздо ниже. В течение года они случаются у 10 человек из 1000. Эта цифра снижается до 5, если они принимают коксиб, так как препарат снижает вероятность кровотечения вдвое. Так что вы платите $500000 за 1000 пациентов, чтобы те принимали коксиб в течение года, однако при этом получаете на 5 кровотечений меньше, и значит $5000005. Получается, предотвращенные случаи кровотечений обходятся вам в $100000 каждое. Это гораздо больше, чем $20000.

Проблема нерепрезентативности пациентов, принимавших участие в исследованиях, называется проблемой внешней валидности или генерализуемости (обобщаемости). Она может сделать результаты исследования полностью бесполезными для обычных, среднестатистических больных, хотя такая практика абсолютно обычна при проведении научных изысканий, оторые выполняются при урезанном бюджете, в сжатые сроки, с целью получения быстрых результатов и при участии людей, которых не волнует то, что эти результаты не будут иметь ничего общего с реальным миром клинической практики. Вроде бы попахивает скандалом, но не громким, а тихим и незаметным. О нем не напишут статью с броским заголовком, так как в истории нет конкретного лекарства-убийцы. Просто изо дня в день происходит медленное и ненужное загрязнение почти всей базы данных в медицине нерепрезентативной информацией.

Испытываемые лекарства часто сравниваются с каким-нибудь не очень качественным препаратом. Мы уже видели, как компании предпочитают сравнивать свои лекарства с таблетками плацебо — пилюлей с сахаром, которая не содержит никакого действующего вещества, поэтому при таких исследованиях планка для прохождения устанавливается очень низко. Также распространено явление, когда во время исследований новый препарат сопоставляется с его заведомо неэффективным аналогом или же с качественным препаратом, который специально дают испытуемым в нелепо мизерных дозах либо наоборот — в несуразно больших.

Ваше лекарство точно предстанет в выгодном свете, если сравнивать его с каким-нибудь не очень действенным препаратом. Идея может показаться абсурдной и даже жестокой, поэтому мы довольны тем, что исследователь Дэниэл Сейфер собрал большую коллекцию исследований, организаторы которых прибегали к использованию низких доз, специально для демонстрации этого явления.¹⁰ В одном исследовании пароксетин сравнивался с амитриптилином. Пароксетин — один из новейших антидепрессантов, который почти не вызывает побочных эффектов, таких как сонливость. Амитриптилин — очень старый препарат, известный тем, что от него клонит в сон, поэтому в обычной клинической практике врачи часто советуют пациентам принимать его на ночь, потому что сонливость не сильно беспокоит, если пациент уже спит. Но в этом исследовании амитриптилин давался дважды днем, утром и на ночь. У пациентов большую часть дня отмечалась сонливость от лекарства, поэтому пароксетин на таком фоне выглядел лучше.

Как один из вариантов, в некоторых исследованиях дорогой новый препарат сравнивается со старым, который дают в необычно больших дозах, и поэтому он вызывает более тяжелые побочные эффекты. Этот прием можно проиллюстрировать на примере широкого спектра антипсихотических средств. К нему прибегало не одно поколение исследователей при проведении сравнения двух препаратов.

Шизофрения подобна раку. Это болезнь, от которой нет идеального лекарства, поэтому польза от приема медикаментов часто должна сопоставляться с вредом от побочных эффектов. У каждого страдающего шизофренией разные цели. Некоторые предпочитают жить в постоянной опасности наступления рецидива, потому что любой ценой хотят избежать неприятных ощущений от побочного действия лекарств. Другие полагают, что рецидивы представляют угрозу для их жизни и могут стоить им дома, друзей, работы, поэтому согласны терпеть в обмен на улучшение в самочувствии.

Часто принять решение сложно, потому что побочные эффекты при приеме препаратов от шизофрении — обычное явление. Особенно распространены двигательные расстройства (которые немного похожи на симптомы болезни Паркинсона) и набор веса. В связи с этим целью инновационных мероприятий на данном поле деятельности было создать таблетки, которые устраняют симптомы болезни, но не вызывают побочных эффектов. Около 20 лет назад произошел прорыв. На рынок была выпущена новая группа лекарств, так называемые атипичные средства, которые обещали больным именно то, что им было нужно больше всего. Был проведен ряд исследований для сравнения новых препаратов со старыми.

Сейфер нашел шесть работ, авторы которых сравнивали антипсихотические лекарства нового поколения со старым, надоевшим всем галоперидолом (всем хорошо известно, что он вызывает сильные побочные эффекты). Препарат давался испытуемым в дозах по 20 мг в день. Нельзя сказать, что это слишком много. Такая доза не вырубит больного немедленно, а ее размер не превышает максимально допустимую норму, указанную в Британском национальном фармакологическом справочнике, стандартной инструкции, которой пользуются все врачи при назначении лечения. Однако 20 мг — очень странная доза. Пациенты, получающие действующее вещество в таких больших количествах, неизбежно будут испытывать ряд различных побочных эффектов.

Интересно, что 10 лет спустя история в точности повторилась: рисперидон был одним из первых препаратов из группы нового поколения антипсихотических средств. Срок действия патента на него закончился, он тут же стал очень дешевым, как все лекарства старого поколения. Как следствие, многие фармацевтические компании хотели показать, что их дорогой антипсихотический препарат нового поколения был лучше, чем рисперидон, который неожиданно стал считаться устаревшим. В связи с этим появились результаты исследований, сравнивавших новые лекарства с рисперидоном (его давали в дозе 8 мг). Снова оговоримся: 8 мг — не очень много, но все равно такая дозировка превышает средний уровень. Пациенты, получающие препарат в таких больших количествах, будут, скорее всего, часто жаловаться на побочные эффекты, в результате чего другое лекарство предстанет в более выгодном свете.

И снова мы имеем дело с тихим и незаметным скандалом. Это не значит, что любой из этих специфических препаратов является верным убийцей больных, о котором нужно немедленно написать статью с броским заголовком. Просто во время проведения исследований факты в целом постоянно искажаются.

Исследования, как мы видели, часто длятся очень недолго, потому что компании хотят получить результаты как можно скорее, чтобы представить лекарство в лучшем виде, пока на него действует принадлежащий им патент. Ввиду этого возникает несколько проблем, включая те, что мы уже рассмотрели, а именно: для подтверждения эффективности препарата исследователи используют «суррогатные маркеры» (сопутствующие положительные эффекты), такие как изменения в биохимии крови, вместо «конечных маркеров» (основной эффект), например, сокращения частоты сердечных приступов, отслеживание которых занимает дольше времени. При этом недостаточно длительные исследования могут также исказить полезные свойства лекарства просто из-за своей непродолжительности, если долговременные эффекты отличаются от кратковременных.

Например, при операции по удалению раковой опухоли пациент подвержен кратковременным рискам: он может умереть прямо на операционном столе или после хирургического вмешательства от инфекции, однако люди надеются, что эти кратковременные риски уравновешиваются долговременной оптимистичной перспективой. Если провести исследование и сравнить пациентов, которые были прооперированы, с теми, кто отказался от удаления опухоли, но при этом оценивать результаты, собранные в течение лишь одной недели, то можно заметить, что прооперированные пациенты умирали быстрее, чем воздержавшиеся от хирургического вмешательства. Это происходит потому, что некоторые больные могут жить месяцами и даже годами с опухолью, и преимущества такой операции становятся очевидными лишь через месяцы и годы, в то время как риски, относящиеся к тому малому количеству людей, умерших на операционном столе, проявляются немедленно.

Та же самая проблема возникает и при проведении сравнения лекарств. Может наблюдаться неожиданный, мгновенный, кратковременный полезный эффект, скажем, от лекарства для похудения, который со временем снижается и сводится к нулю. Или же могут возникать кратковременные положительные эффекты и долговременные побочные, которые можно отследить только при более длительном наблюдении за пациентами. Так, например, препарат для похудения «Фенфен» вызывал снижение веса при весьма успешных кратковременных исследованиях, но когда принимающие его пациенты наблюдались на протяжении более длительных сроков, таблетки начинали негативно сказываться на состоянии сердечных клапанов.¹¹ Бензодиазепин, лекарство вроде валиума, очень хорош для устранения чувства тревоги в короткие сроки. Исследование, длившееся 6 недель, выявило огромный положительный эффект от него, однако на протяжении последующих месяцев и лет положительное действие снижалось, и пациенты привыкали к препарату. Такие нежелательные явления, проявляющиеся в долгосрочной перспективе, можно обнаружить только во время проведения долговременных исследований.

Однако это не означает, что длительные исследования автоматически выигрывают по сравнению с кратковременными. Все дело в клиническом вопросе, на который вы ищете ответ, или, может быть, пытаетесь уйти от него. Если вы имеете дело с таким дорогим противораковым препаратом, как «Герцептин», вам наверняка захочется узнать, будет ли лечение этим лекарством в течение короткого периода так же эффективно, как и на протяжении более долгого временного отрезка, чтобы не покупать много таблеток без особой надобности и не подвергаться при этом воздействию побочных эффектов в течение более длительного времени. Чтобы узнать это, нужно провести быстрые исследования или, по меньшей мере, исследования с результатами, собранными в течение долгого периода наблюдения, но после проведения не очень длительного лечения. Roche подала заявку на лицензию на «Герцептин», предоставив данные по 12-месячным исследованиям. В Финляндии проверка лекарства проводилась только 9 недель. Обнаружился значительный положительный эффект от препарата, и ведомство Новой Зеландии, аналогичное NICE (Национальный институт здравоохранения и качества медицинской помощи), решило согласовать 9-недельный курс лечения для раковых больных. Компания Roche в свою очередь аннулировала результаты кратковременного исследования и организовала новые продолжительностью 2 года. Как вы догадываетесь, если нам хочется узнать, являются ли 9 недель лечения «Герцептином» такими же эффективными, как лечение тем же препаратом в течение 12 месяцев, нужно провести несколько исследований для сравнения режимов этих двух видов лечения. Спонсирование подобных мероприятий — часто рискованное и смелое предприятие.

Если исследования прекращаются раньше или позже намеченной даты, потому что проводящие их специалисты следят за результатами и выбирают наиболее подходящие по мере их поступления, шансы получить удовлетворительные для организаторов данные повышаются. Это происходит благодаря случайным колебаниям в числовых показателях. Речь идет о несколько усложненном способе, как можно повысить свои шансы выиграть в «орел — решку», используя вышеупомянутую стратегию: «Бросаем! Так, две из трех. Бросаем! Три из пяти? Бросаем! Пять из семи».

Снова и снова мы будем возвращаться в этой книге к одному и тому же принципу: если создать такую ситуацию, при которой у исследователя будет много шансов получить положительный результат, но использовать статистические тесты, предполагающие, что была лишь одна возможность, то можно очень сильно повысить вероятность получения ложноположительного результата. В этом состоит суть проблемы, с которой сталкиваются люди, скрывающие отрицательные результаты. Аналогичная проблема наблюдается и при выборе метода анализа результатов исследований, данные которых не были сокрыты.

Например, если подбрасывать монетку достаточно долго, то очень скоро можно дождаться, когда выпадут четыре орла подряд. Это не одно и то же, если сказать: «Сейчас я брошу монетку и выброшу четыре орла подряд» и сделать это. Мы знаем, что временной промежуток, в течение которого были собраны данные, позволяет выбрать ряд привлекательных для исследователя результатов, и это, как мы тоже знаем, приведет к созданию неправильного представления о лекарстве и неверному толкованию данных.

В исследовании CLASS на протяжении шести месяцев сравнивали новое обезболивающее под названием целекоксиб с двумя старыми препаратами. При приеме нового лекарства наблюдалось меньше проблем с желудочно-кишечным трактом, поэтому его прописывало все больше врачей. Годом позже выяснилось, что изначально планировалось провести еще одно исследование продолжительностью в один год. В течение более длительной проверки целекоксиб не подтвердил свою эффективность, но когда в отчет были включены только результаты за шесть месяцев, препарат засиял во всем великолепии. Именно эти результаты и были указаны в научной статье для публикации.

Нужно признать, что прекращение исследований раньше срока иногда может быть обоснованным. Например, часто прекращают проверку, если у пациентов двух различных групп наблюдаются очень весомые и явные различия в проявленном положительном эффекте, особенно если разница такая большая, такая недвусмысленная и информативная, что даже если отнести ее на счет побочных эффектов, ни один терапевт в здравом уме не продолжит прописывать неудачное лекарство и никто не станет пробовать дать его пациенту снова.

Однако тут надо быть очень осторожным. Некоторые ужасно искаженные данные просочились в науку благодаря людям, которые слишком полагались на такие случайно полученные результаты. Например, исследования по изучению свойств бисопролола во время сосудистой хирургии были остановлены раньше срока, когда в одной группе пациентов сильный сердечный приступ случился всего у двоих, а в контрольной группе, принимавшей плацебо, — у 18 человек. Был сделан вывод, что похоже, препарат очень эффективный и спасает жизни людей, поэтому в рекомендации по лечению были внесены соответствующие поправки. Но когда начали возникать подозрения, что во время предыдущих тестирований полезные свойства препарата были завышены, провели два новых больших исследования, которые обнаружили, что от бисопролола на самом деле не было никакой пользы.¹² Первоначальные результаты оказались неверными и заставили исследователей прекратить проверку раньше срока после череды смертей, произошедших по случайному совпадению.

Здесь нужно прояснить, что комитет по этике, контролирующий проведение исследования, может сам иногда потребовать остановить проверку раньше срока, а проверка данных во время исследования представляет собой сложный этический вопрос. Если врачу кажется, что нашлись факты, подтверждающие наличие вреда от того или иного препарата, до окончания исследований (или же сходный этический вопрос — если обнаружено, что один препарат гораздо лучше другого), нужно ли в таком случае продолжать подвергать пациентов воздействию лекарства, которое может представлять серьезную опасность, только для того, чтобы дойти до конца, либо же отнести эти результаты на счет случайного совпадения? И нужно ли закрывать всю лавочку и завершать исследования, при этом зная о существовании потенциальной возможности, что такие случайные результаты могут попасть в медицинские статьи и создать неверное впечатление о лекарстве, а на их основе будут приниматься неверные решения о лечении больных в будущем? Особенно это беспокоит, если вспомнить, что после сокращенных исследований все равно нужно проводить более масштабные и длительные, подвергая риску новых людей, только для того чтобы проверить, были ли результаты аномальными.

Одним из способов, как можно уменьшить нежелательные последствия, вызываемые досрочным прекращением исследований, является разработка правил остановки экспериментальных работ, которые должны быть внедрены еще в самом начале. Эти правила должны быть тщательно разработанными и достаточно строгими, чтобы исключить возможность их применения при возникновении случайной вариации данных, которую можно наблюдать в любом исследовании на каком-нибудь этапе его проведения. Такие правила полезны, так как они ограничивают степень влияния человеческого суждения, которое может быть необъективным и предвзятым.

Однако какие бы мероприятия ни проводились для сокращения последствий от досрочных прекращений исследований, они все равно будут приводить к загрязнению данных. В обзоре от 2010 года были рассмотрены около 100 прерванных исследований и 400 сходных исследований, проведенных до конца в соответствии с планом. Результаты остановленных раньше срока исследований были лучше и завышали эффективность проверяемых лекарств примерно на четверть.¹³ При проведении другого недавнего обзора выяснилось, что количество исследований, остановленных раньше срока, удвоилось с 1990 года,¹⁴ что не очень хорошая новость. В любом случае к результатам исследований, остановленных раньше срока, нужно относиться по меньшей мере с большой долей скепсиса. В особенности потому, что в вышеупомянутых систематических обзорах отмечается, что исследования были прекращены досрочно без указания каких-либо причин.