Микробы хорошие и плохие. Наше здоровье и выживание в мире бактерий Сакс Джессика
Недавно были сделаны первые попытки помешать образованию биопленок и более хитрым способом – нарушая работу сигналов о наличии “кворума”, которыми обмениваются члены бактериального сообщества для координации своей деятельности. В девяностых годах принстонский биолог Бонни Басслер показала, что бактерии вырабатывают сигнальные молекулы, позволяющие им общаться с широким кругом видов, отличных от своего собственного21. Она назвала этот второй тип сигналов о наличии кворума “бактериальным эсперанто”. Судя по всему, эти сигналы необходимы для роста многовидовых биопленок, а значит, дают нам удобную мишень для препаратов, предназначенных для предотвращения образования таких пленок.
Сегодня не только Бонни Басслер, но и больше дюжины других специалистов по молекулярной биологии сотрудничают с фармацевтическими компаниями, работая над претворением их открытий, связанных с бактериальным “чувством кворума”, в препараты, препятствующие образованию биопленок. Но Бонни Басслер по-прежнему сомневается, разумно ли наводнять человеческий организм такими веществами22. В конце концов, биопленки – это не всегда плохо. Вспомним защитные сообщества-биопленки, образуемые лактобактериями во влагалище, или колоссальное разнообразие бактерий, живущих у нас в кишечнике. В обоих случаях нарушение бактериальных сообществ явно создает предпосылки для развития болезней. Недавно Бонни Басслер и Карина Шавьер, работавшая у нее постдоком, получили данные, указывающие на то, что некоторые кишечные бактерии могут защищать нас от болезнетворных микробов, таких как холерный вибрион (Vibrio cholerae), регулируя концентрации некоторых сигнальных веществ “чувства кворума” и тем самым сбивая врага с толку23. С учетом всех этих уже известных опасностей, а также возможность других, пока неизвестных, применение препарата, нарушающего “чувство кворума” у бактерий по всему организму, может иметь катастрофические последствия.
И все же, как и в случае с обычными антибиотиками, не исключена возможность, что препараты для нарушения образования биопленок получится сделать прицельными, чтобы минимизировать их нежелательные побочные эффекты. Например, хирурги-ортопеды сообщают, что большинство инфекций, связанных с искусственными суставами, приходятся на двух возбудителей: Staphylococcus aureus (золотистого стафилококка) и S. epidermidis24. У них обоих для работы “чувства кворума” служит одно и то же сигнальное вещество – оно стимулирует образование биопленок, состоящих из представителей этих видов. Исследователи выяснили, что работу этого вещества можно подавлять с помощью маленького белка, называемого RIP (RNAIII-inhibiting peptide – пептид, ингибирующий РНКИО25. Открытие этого вещества дает новую надежду на “очистку от обрастаний” многочисленных имплантатов, которые рано или поздно покрываются биопленками из стафилококков.
Что же до многих других разновидностей бактерий, заражающих реконструированные бедра и колени, то самое амбициозное из предложенных решений этой проблемы состоит в том, чтобы создать искусственные суставы, которые будут сами себя диагностировать, сами себя лечить и сами следить за своим состоянием. Разработать эти имплантаты будущего задумал специалист по имплантатам и микробиолог Гарт Эрлих, сотрудник Университетского медицинского колледжа Дрекселя в Филадельфии. Собрав коллектив, состоящий из хирургов, микробиологов и специалистов по биомеханической инженерии, Эрлих руководит разработкой того, что он называет “умным” имплантатом. Это устройство должно быть набито как антибиотиками, так и препаратами, препятствующими образованию биопленок, которые оно будет строго своевременно выделять определенными порциями. Координировать время их выделения должны биодатчики, способные улавливать сигналы о “кворуме”, которыми обмениваются микробы, когда решают, не перейти ли им к совместной жизни26. Сколько лет потребуется на воплощение этой мечты в жизнь, во многом зависит от того, как будут развиваться наши знания о механизме работы таких сигналов, предшествующих образованию биопленок.
Тем временем некоторые специалисты по биоинженерии продолжают поиски более простого решения – того, что метафорически называют тефлоновыми имплантатами. (Настоящий тефлон, к сожалению, весьма благоприятен для образования биопленок.) Теоретически поверхность этих идеальных имплантатов должна быть слишком скользкой или по каким-то иным причинам физически непригодной для того, чтобы на ней задерживались микробы. Из числа разрабатываемых сейчас материалов один из самых перспективных – хитозан, химическое соединение на основе хитина (жесткого компонента панцирей ракообразных).
Филип Стьюарт, сотрудник центра биопленочной инженерии при Университете штата Монтана, сравнивает разрабатываемое его командой хитозановое покрытие для имплантатов с “ложем из гвоздей”. Бактерии, которые подбираются к нему слишком близко, оказываются “продырявленными и начинают протекать”, говорит он. “Даже если это не будет убивать их на месте, то определенно помешает им основать плацдарм”27. Над другим сходным проектом совместно трудятся специалисты по биоматериалам из Цюрихского и Техасского университетов, разрабатывающие покрытие для имплантатов из полиэтиленгликоля. Раньше ученые думали, что поверхности, покрытые этим веществом, оказываются слишком скользкими, чтобы за них могли ухватиться бактерии. Команда из Цюриха и Техаса выяснила: на самом деле они отгоняют микробов с помощью колючек из щетинистых волокон. “Садиться на такую поверхность для них – как пробираться через кусты ежевики”, – говорит Джеффри Хаббелл из Цюриха28.
От сепсиса до хронических инфекций
Смертоносный сепсис – самая опасная форма реакции иммунной системы на бактерий, которые упорно остаются в организме, будь то в живых тканях или на поверхности искусственных структур. Но это не единственный неправильный путь, по которому может пойти иммунная система в ответ на непрекращающееся присутствие таких бактерий. Если ее ответом оказывается слабое хроническое воспаление, это может привести к развитию одного из множества распространенных заболеваний, подтачивающих здоровье человека. Возможно, самое распространенное из них – атеросклероз, или отвердевание стенок артерий. Данные ряда исследований указывают на то, что образующиеся при этом бляшки, которые могут закупоривать просвет артерий, связаны с иммунной реакцией на бактерий, затаившихся на стенках кровеносных сосудов. По-прежнему остается загадкой, почему у одних людей иммунная система терпит присутствие таких бактерий, а у других реагирует на него непрерывным воспалением. То же самое можно сказать о Helicobacter pylori – некогда вездесущем обитателе желудков, вызывающем развитие язв лишь у малой доли зараженных, а также о Chlamydia trachomatis – передающимся половым путем микробе, который в неактивном состоянии иногда запускает развитие воспалительного артрита.
Один из подходов к борьбе с этими так называемыми инфекциями-невидимками состоит в том, чтобы пытаться победить их с помощью антибиотиков, другой – в том, чтобы лечить от воспаления организм больного. В рамках второго подхода применяются противовоспалительные стероиды. К сожалению, их опасным побочным эффектом может быть подавление работы иммунной системы. Некоторые медики сегодня возлагают все надежды на более безопасные противовоспалительные препараты второго поколения, которые уже используются в экспериментальном порядке и, судя по всему, могут оказаться эффективны также против сепсиса.
“Поскольку тяжелый сепсис и септический шок развиваются так быстро и сопровождаются множеством изменений, суть которых мы не вполне понимаем, – говорит Трейси, – я действительно верю, что наши первые успехи в этой области могут быть связаны с борьбой с воспалительными расстройствами, дающими нам больше времени на вмешательство”. С этой целью компания MedImmune собирается использовать полученные Трейси антитела к амфотерину для лечения пациентов, страдающих ревматоидным артритом29. Трейси участвует также в разработке электрического стимулятора блуждающего нерва, который предполагается применять для облегчения симптомов при целом ряде воспалительных заболеваний. В таком устройстве, по его словам, может даже использоваться метод биоэлектронной обратной связи. Эта идея не нова. “Раз мы умеем снижать частоту сердцебиения, повышая активность блуждающего нерва, – считает Трейси, – значит, у нас есть надежда научиться облегчать симптомы артритов, воспалительных кишечных заболеваний и других расстройств”.
Другие, несколько более скромные успехи в этой области сулят данные, показывающие, что простое повышение потребления диетических жиров, особенно рыбьего жира и оливкового масла, облегчает симптомы многих воспалительных заболеваний и помогает предотвратить связанные с воспалениями нарушения вроде тех, что наблюдаются при атеросклерозе30. В 2005 году исследователи из Маастрихтского университета в Нидерландах выяснили, с чем это связано: диетические жиры способствуют выделению гормона холецистокинина, который в свою очередь стимулирует работу блуждающего нерва31. Судя по всему, эти открытия по меньшей мере позволяют рекомендовать людям, страдающим воспалительными расстройствами, “средиземноморскую” диету.
Одна из разновидностей средств, успокаивающих иммунную систему, заслуживает выделения в отдельную категорию. Дело в том, что не только наличие бактерий там, где их быть не должно, может вызывать разрушительные воспаления. То же самое, вероятно, относится и к отсутствию бактерий там, где они должны быть, то есть в нашей еде, воде и окружающей среде. Именно это и предполагает гигиеническая гипотеза. Кроме того, это объясняет еще один широко признаваемый благотворный эффект пробиотических бактерий, которые помимо конкуренции с болезнетворными микробами и их подавления, судя по всему, позволяют облегчать симптомы целого ряда воспалительных заболеваний.
К таким заболеваниям относятся, в частности, кишечные расстройства, например болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. Хотя природа этих болезней пока выяснена лишь отчасти, они, похоже, развиваются оттого, что выстилка кишечника “дает течь”, позволяя бактериям просачиваться в лежащие за ней ткани и вызывать воспаление. Это воспаление, в свою очередь, только усугубляет такую “течь”, запуская порочный круг нарастания болезненных повреждений, которые могут привести к смерти больного, когда разрастающиеся язвы вызывают прободение стенки кишечника. По-прежнему непонятно, что запускает порочный круг. Однако известно, что возникающее при этом воспаление может распространяться и на другие части тела, например на суставы. Причина здесь, по-видимому, в том, что антитела, вырабатываемые для борьбы с просачивающимися кишечными бактериями, начинают по ошибке реагировать также на здоровые клетки суставной ткани, помечая в том числе и их для уничтожения32.
Для множества разных пробиотиков было показано, что они в умеренной степени облегчают симптомы как воспалительных кишечных заболеваний, так и воспалительных артритов. К наиболее подробно исследованным из таких пробиотиков относятся препарат Culturelle (на основе Lactobacillus GG) и препарат VSL#3 – пробиотическая смесь, разработанная гастроэнтерологами из Болонского университета. Препарат VSL#3 включает четыре штамма лактобактерий, три штамма бифидобактерий и один штамм полезного микроба ротовой полости Streptoccocussalivarius33. Оба эти средства повышают производство иммунной системой такого противовоспалительного цитокина, как интерлейкин-10, снижают уровень воспаления в кишечнике и укрепляют естественные барьеры, не пускающие кишечных бактерий в ткани. Как уже упоминалось, бельгийским ученым недавно удалось усилить это естественное противовоспалительное действие пробиотиков на кишечник, введя в используемую в сыроделии бактерию Lactococcus lactis человеческий ген интерлейкина-10. В 2006 году они протестировали этот выделяющий интерлейкин-10 пробиотик на десяти пациентах, страдающих болезнью Крона, впервые испытав на людях лекарственное средство на основе трансгенного микроба. Хотя масштаб недельного испытания и не позволял доказать эффективность средства, те десять пациентов, на которых его проверяли, сообщали об облегчении таких симптомов, как диарея, метеоризм и связанные с артритом боли в суставах34.
Немодифицированные пробиотики, такие как Lactobacillus GG с его противовоспалительным действием, могут также быть полезны для профилактики развития экземы и других аллергических расстройств. Недавно были проведены клинические испытания, в ходе которых исследователи давали эту пищевую добавку беременным женщинам из предрасположенных к аллергии семей, в то время как контрольная группа таких же испытуемых получала плацебо. Родившиеся у испытуемых экспериментальной группы дети тоже получали эту пищевую добавку (ее подмешивали в материнское молоко или в молочную смесь). В возрасте шести месяцев среди младенцев, получавших пробиотик, было вдвое меньше страдающих от экземы, чем среди младенцев из контрольной группы. Дальнейшие исследования показали, что защитный эффект пробиотика сохранялся у этих детей и в четырехлетнем возрасте35. В ходе других испытаний Lactobacillus GG помогал облегчить симптомы экземы у младенцев, у которых этот синдром уже развился по пятам пищевой аллергии36.
Кроме того, опыты на животных показали эффективность Lactobacillus GG, препарата VSL#3 и других пробиотиков для профилактики аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет37. В 2006 году шведские исследователи из Линчёпингского университета впервые провели подобные испытания на людях, задействовав двести новорожденных, которые, судя по генетическим маркерам, имели сильную предрасположенность к аутоиммунной форме диабета. Пробиотическая добавка, эффективность которой проверяли в ходе этих испытаний, включала четыре живых организма: Lactobacillus GG, его близкого родственника Lactobacillus rhamnosus LC705, одну из бифидобактерий и один из штаммов бактерии Propionibacterium freudenreichii, используемой в производстве швейцарских сыров38. Когда последним из испытуемых детей исполнится пять лет (в июне 2010 года), исследователи расшифруют условные обозначения и узнают, кто из младенцев получал пробиотик, а кто – плацебо, а затем оценят, принес ли пробиотик пользу тем, кто его принимал.
Учитывая, как стремительно развивается иммунная система во младенчестве, вполне может оказаться, что добавлять таких бактерий в пищу младенцев крайне полезно. Не столь очевидно, окажутся ли пробиотики полезны детям постарше и взрослым, особенно тем, у кого уже развились воспалительные заболевания. Исследователи, проверявшие гигиеническую гипотезу, такие как Дейл Умэцу из Гарварда и Грэм Рук и Джон Стэнфорд из Университетского колледжа Лондона, были первыми, кто пытался найти полезным бактериям более широкое иммунологическое применение. Они отбирали виды с необычайно сильным действием на иммунную систему, а затем использовали убитые клетки этих видов в качестве основы для вакцин (Умэцу использовал листерий, а Рук и Стэнфорд – микобактерий). В 2006 году две другие исследовательские команды совершили следующий прорыв в том направлении, основы которого заложили эти три новатора. Результатом их разработок стали два набора вакцин, в которых используются заимствованные у бактерий компоненты, но сами бактерии не содержатся.
Иммунолекарства из иммуномикробов
Осенним днем 2006 года швейцарский иммунолог Мартин Бахманн в приподнятом настроении ведет свой серебристый “ауди” на восток по скоростной трассе, соединяющей Берн и Цюрих. Компания Cytos Biotechnology, в создании которой Бахманн принимал участие, только что отчиталась перед вкладчиками за третий квартал года. Отчет был на редкость позитивным – благодаря успеху двух первых клинических испытаний средства Immunodrug (“Иммунолекарство”), работу над которым Бахманн начал, еще будучи аспирантом Цюрихского университета.
“Я очень доволен, – говорит он о своем переходе из университетской науки в область корпоративных исследований. – Раньше у меня был один лаборант и маленькая лаборатория, а теперь я руковожу большой группой очень организованных и очень серьезных работников и по-прежнему занимаюсь полноценными фундаментальными исследованиями”. Что касается тех успешных первых испытаний, в одном из них участвовало десять пациентов, давно страдающих от сенной лихорадки, которым в течение шести недель раз в неделю делали инъекции разработанного Бахманном иммунолекарства. На протяжении шести месяцев исследования у них не было выявлено никаких симптомов заболевания. “Мы отметили повышение толерантности в сотню раз”, – восторженно сообщает он. Это значит, что когда медсестра проводила на привитых пациентах “назальный провокационный тест” (то есть, по сути, просила их много раз вдыхать пыльцу), у них начинало течь из носа только после того, как они вдыхали в сотню раз большее количество аллергена, чем до начала лечения39. При этом сотрудники компании надеялись добиться лишь скромного повышения толерантности – раз в десять. “Это суперважная разница, – восклицает Бахманн, постукивая по рулю. – В дождливый летний день в воздухе летает примерно в десять раз меньше пыльцы, чем в солнечные дни, но этого достаточно, чтобы у большинства людей пропадали симптомы сенной лихорадки. Если средство повышает толерантность в сотню раз, это означает, что болезнь практически побеждена”.
Другое многообещающее исследование проводилось в тот же год на двадцати астматиках, страдающих аллергией на клещей домашней пыли, и дало аналогичные результаты: у двадцати испытуемых симптомы аллергии пропали и не проявлялись даже тогда, когда им в глаза капали раствор, содержащий аллерген клещей в большой концентрации. Более того, говорит Бахманн, у девятнадцати из двадцати отмечалось облегчение симптомов астмы40.
Каков механизм действия разработанного Бахманном иммунолекарства? “Когда я был аспирантом, я стал изучать, почему вирусы вызывают такую сильную выработку антител”, – рассказывает он о том, с чего все началось. Ему удалось выяснить, что главная причина состоит в том, что белковая оболочка вирусов содержит множество повторяющихся элементов, почти как кристалл41. Иммунная система сразу узнает в такой структуре нечто чужеродное, потому что в нашем организме и близко нет ничего подобного. После этого Бахманн показал, что частицы, похожие на вирусов, можно синтезировать и искусственно на основе вирусных белков. “Я сразу подумал, что этот способ годится для получения вакцины, которая будет вызывать сильную выработку антител к любому антигену, приделанному к такой частице”.
Хотя полученные Бахманном вирусоподобные частицы и успешно привлекали внимание одного отдела иммунной системы – -клеток, которые производят антитела, им не удавалось произвести неизгладимое впечатление на Т-клетки, необходимые для выработки длительного иммунитета. Именно тогда Бахманн и обратился в поисках требуемого иммунного ответа к царству бактерий. Он позаимствовал кусок ДНК у микобактерии, про которую давно было известно, что она обладает сильным успокаивающим действием на иммунную систему. С помощью еще одного биохимического трюка Бахманну удалось запихнуть такие куски ДНК внутрь вирусоподобных частиц – почти так же, как настоящие вирусы упаковывают свою ДНК42.
“Красота этого решения в том, – говорит он, – что упаковка кусочка ДНК внутрь вирусоподобной частицы не дает его расщепить и позволяет доставить его к тем клеткам иммунной системы, к которым надо”. А именно псевдовирусная частица доставляет бактериальную ДНК к дендритным клеткам, играющим ключевую роль в регуляции ответа Т-клеток. Полученная вирусно-бактериальная химера была запатентована компанией Cytos Biotechnology как “платформа иммунолекарства”. Интересно, что в исследовании, связанном с аллергией на клещей домашней пыли, чтобы получить аллерген-специфический ответ, Бахманн смешал вирусоподобные частицы с аллергеном этих клещей. В исследовании, связанном с сенной лихорадкой, он не добавлял никакого аллергена, но полезный эффект оказался не меньше. “Не думаю, что это важно, – отмечает он. – Возможно, эта микобактерия сама по себе может оказывать противоаллергическое действие, и наш препарат просто имитирует природную микобактериальную инфекцию”. И все же, несмотря на весь восторг Бахманна по поводу результатов первых проверок, ему еще предстоит доказать эффективность своих средств в ходе намного более масштабных клинических испытаний. Если такие испытания пройдут успешно, первые подобные продукты могут появиться в продаже уже в 2010 году.
Усовершенствование микробов
Микобактериальная ДНК играет важную роль также в иммуномодуляторных вакцинах, разрабатываемых в настоящее время компанией Dynavax в городе Беркли в Калифорнии – биотехнологическим предприятием, которое основал иммунолог Эяль Раз. В отличие от Бахманна, Раз решил остаться в университетской науке – в Калифорнийском университете в Сан-Диего, собрав в компании Dynavax научную команду для создания медикаментов на основе результатов его исследований.
Ранние работы Раза, проведенные в середине девяностых, помогли выяснить, что именно в микобактериальной ДНК так неотступно привлекает внимание иммунной системы. Оказалось, что все дело в последовательности и удельном содержании двух из четырех ДНК-букв (цитозина и гуанина), с помощью которых записана информация в генах этой бактерии43. С тех пор Раз занимается созданием собственных цитозин-гуаниновых (CpG) последовательностей, основанных исключительно на последовательностях из микобактериальной ДНК, но с небольшими изменениями. Как выяснилось, такие измененные последовательности вызывают принципиально разные реакции иммунной системы. Одни из них обладают сильным противоаллергическим действием, другие, судя по всему, помогают при аутоиммунных расстройствах, воспалительных кишечных заболеваниях и даже смертельных формах сепсиса – по крайней мере, у подопытных животных44.
Огромный шаг вперед в получении на основе этих методов лекарств для людей был сделан в 2006 году, когда New England Jorunal of Medicine опубликовал результаты первого испытания на людях CpG-вакцины от сенной лихорадки, разработанной компанией Dynavax45. Четырнадцати из двадцати пяти участников испытаний в течение шести недель раз в неделю делали инъекцию действующего начала этой вакцины – последовательности модифицированной микобактериальной ДНК, химическим путем соединенной с аллергеном, содержащимся в пыльце растения амброзии. Остальным испытуемым вводили плацебо. Лечение привело к двукратному облегчению симптомов, наблюдашемуся у испытуемых в течение двух последующих сезонов цветения амброзии, чего оказалось достаточно, чтобы ни одному из них ни разу не потребовалось прибегать к антигистаминным или противоотечным препаратами, которые раньше им приходилось регулярно принимать каждую осень.
Взгляд в будущее
Наша иммунная система непрерывно взаимодействует с окружающим нас миром бактерий. В большинстве своем эти взаимодействия оказываются полезны для нас, позволяя не пускать микробов куда не надо и поддерживая иммунную систему в состоянии боевой готовности. По мере того как ученые углубляют наши знания об этих взаимодействиях, основанных на постоянном поиске компромиссов между сторонами, увеличиваются и наши возможности вмешательства в тех случаях, когда что-то идет наперекосяк. Учитывая растущую заболеваемость как смертельно опасными формами сепсиса, так и хроническими воспалительными расстройствами, нужда в этом велика как никогда.
Заключение
Принять наш микробиом
Демон заразы прочно вошел в нашу жизнь еще на заре цивилизации, и мы до сих пор трепещем перед ним. Улучшение санитарных условий и антибиотики впервые дали нам мощное оружие для борьбы с этим страшным врагом. Но мы пользовались этим оружием неосторожно, не осознавая ни той роли, которую бактерии играют в поддержании нашего здоровья, ни их безграничных возможностей приспосабливаться к любым ядам, с помощью которых мы пытаемся им противостоять. Хотя первые проблески осознания всего этого появились еще во времена Пастера с его убеждением, что жизнь без микробов была бы невозможна, попытки научиться отличать “хороших парней” от “плохих” в основном терялись среди ликования, вызванного охотой на микробов и идущими одна за другой мнимыми победами над нашими болезнетворными врагами.
Стремительное распространение супермикробов, устойчивых к антибиотикам, лишило нас иллюзий. “С эволюционной точки зрения бактерии всегда обладали преимуществом”, – говорит Джошуа Ледерберг, нобелевский лауреат, который вместе со своей бывшей женой Эстер Ледерберг разобрался в механизмах того, что он теперь называет “всемирной паутиной” обмена генами среди микробов. “Бактерии могут размножаться и эволюционировать в миллион раз быстрее нас”, – отмечает он1. Они не придираются к видовой принадлежности партнеров, когда дело доходит до обмена генами, нужными им для противостояния нашим антибиотикам и даже, если это в их интересах, для уничтожения нас самих.
Почему же они нас не уничтожили?
“Мы нужны им точно так же, как они нужны нам, – говорит Ледерберг. – Микроб, убивающий своего хозяина, заводит себя в тупик”. Надо признать, что мы по-прежнему способствуем распространению таких микробов-отморозков, предоставляя им новые способы, позволяющие перескакивать на новых хозяев раньше, чем они загубят старых. Например, благодаря причудам современного рынка продуктов смертоносный микроб вроде штамма кишечной палочки 0157:47 может теперь за один день попасть с единственного зараженного поля на обеденные столы по всему континенту.
Сегодня нам, вероятно, больше чем когда-либо нужно, чтобы живые доспехи нашей микрофлоры надежно сидели на нас. По иронии судьбы, широкие круги людей стали лучше осведомлены об этих ближайших наших друзьях благодаря шумихе, поднятой средствами массовой информации вокруг кишечных бактерий, связанных с ожирением. Будем надеяться, люди не сделают из сообщений об этих бактериях вывод, что от лишнего веса нужно лечиться антибиотиками, а вместо этого осознают: наши кишечные бактерии всегда служили нам жизненно важным органом пищеварения (причем одни виды бактерий позволяют людям извлекать из пищи больше калорий, чем другие).
“Мы расширим свои горизонты, если научимся представлять себе человека как нечто большее, чем один организм, – объясняет Ледерберг. – Человек – это сверхорганизм, состоящий отнюдь не только из человеческих клеток”. Ледерберг называет это сожительство человеческих и микробных клеток микробиомом и призывает новое поколение микробиологов работать над углублением наших знаний о том, как два очень разных царства живой природы объединяются в этом сожительстве в единое целое. “Я отнюдь не хочу сказать, что убивать микробов вообще нельзя, – тут же добавляет Ледерберг. – В конце концов, сами микробы вовсе не следуют принципу никогда не убивать людей, даже в тех случаях, когда этим они сами себя обрекают на верную смерть. Важно, что нам же будет лучше, если мы будем стремиться строить наши отношения на основе взаимовыгодного сосуществования”.
В этом контексте лечение инфекционных болезней становится скорее не войной с невидимым врагом, а восстановлением равновесия, для которого иногда требуется лечить не болезнь, а пациента, как в тех случаях, когда иммунная система становится слишком агрессивной или начинает пренебрегать своим долгом следить за тем, чтобы всякий микроб оставался на своем месте. В других случаях для восстановления равновесия нужно укреплять способность нашей микрофлоры выполнять свои многочисленные жизненно важные функции, самые очевидные из которых состоят в том, чтобы переваривать пищу, давать отпор болезнетворным микробам и успокаивать воспалительные процессы. Готовы ли мы принять революционные представления о биологии человека? От этого вполне может зависеть сохранение нашего здоровья и наше выживание в мире, который всегда был и навсегда останется миром бактерий.
Примечания
1 Фамилия пропущена намеренно, по просьбе семьи, для защиты частной жизни Дэниэла.
1 Эпиграф: Paul De Kruif, The Microbe Hunters (Harcourt, Brace & World, 1926), 354[1].
2 Girolamo Fracastoro Veronae, Syphilis sive morbus gallicus (Stefano dei Nicolini de Sabbio e Fratelli, 1530).
3 Английский перевод (1686): Nahum Tate, Syphilis, or a poetical history of the French disease (Early English Books, 1641–1700), 1229:22[2].
4 Малярийный плазмодий (Plasmodium falciparum) как микроорганизм из группы простейших родственнее растениям и животным, чем бактериям.
5 Полный текст эпоса имеется в сети по адресу: www.ancienttexts.org / library/ mesopotamian / gilgamesh/. Эрра, бог чумы, упоминается в табличке XI.
6 De sympathia et antipathia rerum. De contagione et contagiosis morbis et curatione libri tres (Venice: Apud heredes Lucaentonii Juntae Florentini, 1546).
7 Thomas Parran, Shadow on the Land: Syphilis (New York: Reynal & Hitchcock, 1937), 46–47, 168 – трактат о диагностике и лечении сифилиса, изданный еще до начала эры антибиотиков. См. также работу историков из Кембриджа и Кантабрии: Jon Arrizabalaga, John Henderson, Roger French, The Great Pox: The French Disease in Renaissance Europe (New Haven, Conn.: Yale University Press, 1997), 142–144 (о ртути) и 244–251 (о Фракасторо и его теории контагии).
8 Есть мнение, что именно с этой практикой связано происхождение детского стишка: “Ring around the rosy; a pocketful of posies; ashes, ashes, we all fall down” (“Кольцо вокруг розового [сыпь при бубонной чуме]; полный карман букетиков; прах, прах, мы все падаем [умираем]”).
9 Дневник Сэмюэла Пипса (Samuel Pepys), отрывки в сети по адресу: www.pepys.info/1665 /1665.html.
10 Robert Hooke, Micrographia: or, Some physiological descriptions of minute bodies made by magnifying glasses (London, 1665), полный текст имеется в сети на сайте проекта “Гутенберг”: www.gutenberg.org / files /15491 / 15491-h / 15491-h.htm.
11 Некоторые историки доказывают, что Левенгук познакомился с книгой “Микрография” во время своей поездки в Лондон в 1668 г. Мой рассказ основан преимущественно на материалах биографии, написанной Клиффордом Добеллом, подготовившим, возможно, самое авторитетное и глубокое в научном плане из многочисленных изданий трудов Левенгука и его жизнеописаний: Clifford Dobell, Antony van Leuwenhoek and His “Little Animals”, Collected, Translated and Edited from His Printed Works, Unpublished Manuscripts and Contemporary Records (New York: Dover, 1932).
12 Так называемые эукариотические клетки микроскопических водорослей, простейших и грибов, как и клетки всех растений и животных, намного крупнее и сложнее устроены, чем прокариотические клетки бактерий.
13 Бактериолог XX века Теодор Роузбери определил представителей “самой крупной разновидности” как бактерий-спирохет, вращавшихся так быстро, что Левенгук не мог разглядеть их извивающихся колец. Представителями “второй разновидности”были, скорее всего, бактерии-спириллы. Их каплевидная форма и бурная активность знакомы школьникам, повторяющим классические эксперименты Левенгука с помощью современных микроскопов. Что касается “третьих”, то, учитывая, что у Левенгука едва получилось разглядеть этих бактерий, Роузбери определил их как совокупность стрептококков, стафилококков, микрококков и палочковидных бацилл (все они многочисленны в ротовой полости человека). Тех, что показаны на рис. F, Роузбери определил как несколько разновидностей нитчатых бактерий ротовой полости, в том числе Actinomyces и Leptotrichia, а тех, что показаны на рис. G, – как представителей какой-то из спирохет или тех вертящихся бактерий, к которым относятся рис. B – D. Dobell, Leuwenhoek, 237–244.
14 Dobell, Leuwenhoek, 243.
15 Alexander Gordon, A Treatise on the Epidemic Puerperal Fever of Aberdeen (London: G. G. and J. Robinson, 1795); отрывки перепечатаны в статье: Peter Dunn, “Perinatal Lessons from the Past: Dr. Alexander Gordon and Contagious Puerperal Fever”, Archives of Diseases of Children and Fetal Neonatal Education 78 (1998), F232-233.
16 Oliver Wendell Holmes, “Contagiousness of Puerperal Fever”, New England Quarterly Journal of Medicine (1843). Статья полностью перепечатана в книге: Scientific Papers; Physiology, Medicine, Surgery, Geology, with Introductions, Notes and Illustrations (New York: P. F. Collier & Son, C1910), и в 38-м томе издания The Harvard Classics, а также имеется в сети по адресу: biotech.law.lsu.edu/cp hl/ history/ articles / pf_holmes.htm.
17 Франческо Реди опроверг теорию самозарождения насекомых в 1667 году, проведя свои классические эксперименты, в которых кисея не позволяла мухам добраться до гниющего мяса. Но Реди и его последователи продолжали придерживаться представлений о самозарождении кишечных червей и различных более мелких паразитов.
18 В течение многих десятилетий после введения термина “бактерия” его использовали в широком смысле наряду с дюжиной других терминов, таких как “зверушки” (animalculae), “инфузории”,
“мукоры”, “вибрионы”, “монады”, “вирусы”и “грибки”, причем все они были взаимозаменяемы и еще не имели тех специальных значений, в которых некоторые из них используются сегодня.
19 Benjamin Marten, A New Theory of Consumptions: More Especially of a Phthisis, or Consumption of the Lungs (London, 1720), 40–41.
20 The Devil Upon Two Sticks // The Dramatic Works of Samuel Foote, Esq. (New York: Benjamin Blom, 1968) 2, 50–51.
21 Friedrich Gustav Jacob Henle, ber Miasmen und Contagien und von miasmatisch-contagiosen Krankheiten; английский перевод – в журнале: Bulletin of the History of Medicine 6 (1936), 911–983.
22 В эукариотической клетке есть ядро – окруженное мембраной вместилище генетических структур, которые мы называем хромосомами (плотно свернутых цепочек дезоксирибонуклеиновой кислоты – ДНК), а также ряд других окруженных мембранами органелл, таких как митохондрии и (у фотосинтезирующих организмов) хлоропласты. В проще устроенной прокариотической клетке бактерий нет ни ядра, ни таких органелл и обычно есть только одна хромосома, свободно плавающая в цитоплазме (клеточной жидкости).
23 “Наряду с более важными уроками, которым вы стремитесь учить
всех бедных, которых вы посещаете, было бы благим делом учить их еще двум вещам, с которыми они обычно плохо знакомы: усердию и чистоплотности. Как сказал один благочестивый муж, “Чистоплотность сродни праведности” (John Wesley, Sermon 98, “On Visiting the Sick”, May 23, 1786 (Christian Classics Ethereal Library, www.ccel.org).
24 Слова Флоренс Найтингейл цитируются в замечательной книге: Suellen Hoy, Chasing Dirt: The American Pursuit of Cleanliness (Oxford: Oxford University Press, 1995).
25 Frederick S. Odell, “The Sewerage of Memphis with Discussions”, Transactions of the American Society of Civil Engineers 9 (February 1881), 24–26.
26 George F. Waring, Jr., Street Cleaning and the Disposal of a City’s Wastes (New York: Doubleday & McClure, 1897), 13–14.
27 Jacob Riis, The Battle with the Slum (1902), глава 11; полностью имеется в сети по адресу: www.aol.bartleby.com/175 /11.html.
28 Waring, Street Cleaning, 20–21.
29 Приведенные данные по средней продолжительности жизни в США получены Национальным центром статистики по здравоохранению при Министерстве здравоохранения и социальных служб и взяты из отчета: National Vital Statistics Reports 52, no. 3, September 18, 2003. Данные по Великобритании взяты с сайта: www.mortality.org.
30 Louis Pasteur, “Observations relatives a la note precedente de M. Duclaux”, Comptes rendus de l’Academie des Sciences 100 (1885), 68. В этой работе Пастер комментировал результаты, полученные в ходе эксперимента, проведенного его учеником Эмилем Дюкло, который сравнивал рост растений на стерильной почве и на почве, заселенной полезными азотфиксирующими бактериями. На английском об этом подробно и весьма информативно пишет канадский историк науки Ян Сапп: Jan Sapp, Evolution by Association (Oxford: Oxford University Press, 1994), главы 6 и 7.
31 Elie Metchnikoff, The Nature of Man (New York: G. P. Putnam’s Sons, 1903), 252–257, и The Prolongation of Life (New York: G. P. Putnam’s Sons, 1908), 61–83[3]. По иронии судьбы последующие поколения назвали Мечникова “отцом пробиотики” (пробиотикой называют науку о полезных бактериях и их использовании), потому что один из его излюбленных методов борьбы с “хроническим отравлением обильной кишечной флорой” состоял в потреблении кисломолочных продуктов, полученных с использованием бактерий, выделяющих молочную кислоту. Мечников полагал, что эта кислота “мешает развитию действия гнилостных бактерий”.
32 Thomas D. Luckey, Germfree Life and Gnotobiology (New York: CRC Press, 1963).
33 Macfarlane Burnet, “Preface to the Th1rd Edition”, Natural History of Infectious Disease (Cambridge: Cambridge University Press, 1962).
1 Эпиграф взят из письма Антони ван Левенгука Лондонскому королевскому обществу, перепечатанного в книге: Clifford Dobell, Antony van Leeuwenhoek and His “Little Animals”; Being Some Account of the Father of Protozoology and Bacteriology and His Multifarious Discoveries in These Disciplines (Mineola, N. Y.: Dover, 1960).
2 Theodor Rosebury, Microorganisms Indigenous to Man (New York: McGraw-Hill, 1962).
3 Theodor Rosebury, Life on Man (New York: Viking Press, 1969), 8.
4 Там же, xv.
5 Именно в связи с угрозой развития слепоты, вызываемой гонококками или хламидиями, в родильных домах в глаза новорожденным капают антибиотики. Если не лечить такие инфекции, они за несколько недель могт привести к развитию слепоты.
6 Yu-Li Song et al., “Identification of and Hydrogen Peroxide Production by Fecal and Vaginal Lactobacilli Isolated from Japanese Women and Newborn Infants”, Journal of Clinical Microbiology 37 (1999), 3062–3064.
7 M. Bayo et al., “Vaginal Microbiota in Healthy Pregnant Women and Prenatal Screening of Group B Streptococci (BGS)”, International Microbiology 5 (2002), 87–90.
8 Эти данные о заселении ротовой полости человека почерпнуты из книги: Rosebury, Microorganisms Indigenous to Man, 327331. Они подтверждены и дополнены в книге: Michael Wilson, Microbial Inhabitants of Humans: Their Ecology and Role in Health and Disease (New York: Cambridge University Press, 2004), 318–360.
9 N. meningitidis вызывает развитие инфекций примерно у одного младенца на тысячу. Смертность от этих инфекций в восьмидесятые годы составляла 75 %, но с тех пор упала до значений меньше 3 % – благодаря достижениям в области своевременной диагностики и реанимации.
10 R. J. Berkowitz et al., “Maternal Salivary Levels of Streptococcus mutans and Primary Oral Infection of Infants”, Archives of Oral Biology 26 (1981), 147–149.
11 Mary J. Marples, The Ecology of the Human Skin (Springfield, Ill.: Charles C. Thomas, 1965); см. также: Mary Marples, “Life on the Human Skin”, Scientific American 220 (January 1969), 108–115.
12 Значительная часть научных данных по химическому составу и феромоноподобному действию “экстрактов” человеческих подмышек была получена в лаборатории Джорджа Прети в Центре химической чувствительности Монелла (Monell Chemical Senses Center) – независимом научно-исследовательском институте в Филадельфии. Хороший обзор исследований этой лаборатории приведен в статье: Charles Wysocki, George Preti, “Facts, Fallacies, Fears, and Frustrations with Human Pheromones”, Anatomical Record 281A (2004), 1201–1211.
13 Marples, “Life on Human Skin”.
14 Wystan Hugh Auden, “A New Year Greeting”, зачитано на фестивале Poetry International (1969), опубликовано в журнале: Scientific American 220 (December 1969), 130.
15 Thomas Donnell Luckey, “Discussion: Intestinal Flora”, NASA Conference on Nutrition in Space and Related Waste Problems,
University of South Florida, April 27–30, 1964, NASA document no. SP-70; интервью, взятые автором у Томаса Донелла Лаки в июне 2006 г.; T. D. Luckey, “Potential Microbic Shock in Manned Aerospace Systems”, Aerospace Medicine 37 (1966), 1223–1228.
16 Luckey, “Studies on Germfree Animals”, Journal of the Chiba Medical Society 35 (1959), 1-24, цит. по статье “Potential Microbic Shock”.
17 Lorraine Gall, Phyllis Riely, “Effect of Diet and Atmosphere on Intestinal and Skin Flora” //A Report of the Physiological, Psychological, and Bacteriological Aspects of 20 Days in Full Pressure Suits, 20 Days at 27,000 Feet on 100 Percent Oxygen and 34 Days of Confinement, NASA Technical Report NAEC-ACELL-535, April 1, 1966.
18 V. M. Shilov et al., “Changes in the Microflora of Man During Longterm Confinement”, Life Sciences and Space Research 9 (1971), 43–49.
19 Skylab Medical Experiments Altitude Test (SMEAT) (1973), NASA Technical Report TM X-58115, Johnson Space Center, Houston, Tex., NASA contract 9-12601; Charles Berry, “Proposal for Ground-Based Manned Chamber Study for the Skylab Program”, March 24, 1970, цит. по: A History of Living and Working in Space: A History of Skylab, NASA Historical Report SP-4208, глава 8.
20 Мур усовершенствовал приемы выращивания анаэробных культур, разработанные одним из первых исследователей микрофлоры рубца – Робертом Хангейтом (Robert Hungate) из Калифорнийского университета в Дэвисе. Метод Хангейта был основан на выращивании анаэробных бактерий в тонкой пленке специально приготовленного агара на внутренней поверхности запаянной пробирки, откуда предварительно струей углекислого газа удаляли кислород.
21 Интервью, взятые автором у Пег Холдеман Мур в августе – сентябре 2006 г.
22 Интервью, взятое у Роберта Смайберта Джоном Хессом (John Hess, Virginia Tech Oral History Project) 19 июня 2002 г.
23 Интервью, взятое автором у Пег Холдеман Мур; Peg Holdeman, “Human Fecal Flora: Variation in Bacterial Composition with
Individuals and a Possible Effect of Emotional Stress”, Applied and Environmental Microbiology 31 (1976), 359–375.
24 L. V. Holdeman, W. E. C. Moore, “A New Genus, Coprococcus, Twelve New Species, and Amended Descriptions of Four Previously Described Species of Bacteria from Human Feces”, International Journal of Systematic Bacteriology 24 (1974), 260–277.
25 Спасибо калифорнийской акушерке и писательнице Ронни Фалькао (www.gentlebirth.org) за описание этого аспекта процесса родов.
26 Th1erry Wirth et al., “Distinguishing Human Ethnic Groups by Means of Sequences from H. pylori: Lessons from Ladakh”, Proceedings of the National Academy of Sciences 101 (2004), 4746–4751; Shan-Rui Han et al., “Helicobacterpylori: Clonal Population Structure and Restricted Transmission Within Families Revealed by Molecular Typing”, Journal of Clinical Microbiology 38 (2000), 3646–3651.
27 Denys Jennings, “Perforated Peptic Ulcer: Changes in Age-Incidence and Sex-Distribution in the Last 150 Years”, Lancet 235 (1940), 395–398.
28 W. O. Huston, “The American Disease”, Columbus Medical Journal 16 (1896), 1–7.
29 B. Marshall, R. Warren, “Unidentified Curved Bacilli in the Stomach of Patients with Gastritis and Peptic Ulceration”, Lancet 8390 (1984), 1311–1315.
30 S. A. Dowsett et al., "Helicobacter pylori Infection in Indigenous Families of Central America: Serostatus and Oral and Fingernail Carriage”, Journal of Clinical Microbiology 37 (1999), 2456–2460.
31 Martin Blaser, “In a World of Black and White, Helicobacter pylori Is Gray”, Annals of Internal Medicine 130 (1999), 695–697.
32 Так называемые M-клетки, покрывающие пейеровы бляшки, сверху усыпаны кармашками, в каждый из которых может без труда войти несколько бактерий. Когда бактерии попадают в такой кармашек, он закрывается и перемещается, перенося своих пассажиров к углублению большего размера на противоположной, внутренней поверхности клетки, где его встречает целая ватага поджидающих иммунных клеток. Что касается буквы M в названии M-клеток, мне еще предстоит окончательно выяснить, что она означает. Быть может, это сокращение от слова mesenteric (“мезентериальный”) – широкого термина, относящегося к любым кишечным структурам? Буду признательна за какие-либо еще сведения по этому вопросу ([email protected]).
33 Thomas MacDonald, Giovanni Monteleone, “Immunity, Inflammation, and Allergy in the Gut”, Science 307 (March 2005), 1920–1925; Ralph Steinman et al., “Tolerogenic Dendritic Cells”, Annual Reviews in Immunology 21 (2003), 685–711; Daniel Hawiger et al., “Dendritic Cells Induce Peripheral T Cell Unresponsiveness Under Steady State Conditions In Vivo”, Journal of Experimental Medicine 194 (September
200i), 769–779; Ralph Steinman et al., “Dendritic Cell Function In Vivo During the Steady State: A Role in Peripheral Tolerance”, Annals of the New York Academy of Sciences 987 (2003), 15–25.
34 Andrew Macpherson, Therese Uhr, “Induction of Protective IgA by Intestinal Dendritic Cells Carrying Commensal Bacteria”, Science 303 (March 2004), 1662–1665.
35 Helena Tlaskalova-Hogenova et al., “Commensal Bacteria (Normal Microflora), Mucosal Immunity and Chronic Inflammatory and Autoimmune Diseases”, Immunology Letters 93 (2004), 97-108.
36 Henri Tissier, “Repartition des microbes dans Tintestin du nourisson,’ Annals of the Pasteur Institute 19 (1905), 109–123, цит. по: G. W. Tannock, “The Acquisition of the Normal Microflora of the Gastrointestinal Tract” // S. A. W. Gibson, ed., Human Health: The Contribution of Microorganisms (New York: Springer-Verlag, 1994), 1-16.
37 American Academy of Pediatrics, “Human Milk”, Red Book (January 2003), 117–123.
38 WHO Collaborative Study Team, “Effect of Breastfeeding on Infant and Child Mortality Due to Infectious Diseases in Less-Developed Countries: A Pooled Analysis”, Lancet 355 (2000), 451–455.
39 Aimen Chen, Walter Rogan, “Breastfeeding and the Risk of Postnatal Death in the United States”, Pediatrics 113 (2004), 435–439.
40 Многое из того, что нам известно об этих процессах, удалось узнать путем сравнения нормальных (заселенных бактериями) и безмикробных подопытных животных. Последних получают искусственным путем и усердно выращивают в стерильной среде.
41 Wilson, Microbial Inhabitants of Humans, 264–281; Abigail Salyers, Dixie Whitt, Microbiology (Bethesda, Md.: Fitzgerald Science Press, 2001), 225–228.
42 “Recent Trends in Mortality Rates for Four Major Cancers, by Sex and
Race/ Ethnicity, United States, 1990–1998”, Morbidity and Mortality Weekly Report 51 (2002), 49–53. Примечательно, что заболеваемость раком толстой кишки остается на низком уровне в тех регионах планеты, где не внедрены современные методы очистки воды.
43 Abigail Salyers, Mark Pajeau, “Competitiveness of Different Polysaccharide Utilization Mutants of Bacteroides thetaiotaomicron in the Intestinal Tracts of Germfree Mice”, Applied and Environmental Microbiology 55 (1989), 2572–2578.
44 Lynn Bry et al., “A Model of Host-Microbial Interactions in an Open Mammalian Ecosystem”, Science 273 (1996), 1380–1383; Lora
Hooper et al., “A Molecular Sensor That Allows a Gut Commensal to Control Its Nutrient Foundation if a Competitive Ecosystem”, Proceedings of the National Academy of Sciences 96 (1999), 9833–9838.
45 Последовательность ДНК-букв активного (работающего) гена транскрибируется на соответствующие молекулы так называемой матричной (информационной) РНК, которые, в свою очередь, используются клеткой как матрицы для сборки ферментов и других белков, выполняющих в клетке всевозможные функции.
46 Lora Hooper et al., “Molecular Analysis of Commensal Host-Microbial Relationships in the Intestine”, Science 291 (2001), 881–884.
47 Thaddeus Stappenbeck et al., “Developmental Regulation of Intestinal Angiogenesis by Indigenous Microbes via Paneth Cells”, Proceedings of the National Acadeemy of Sciences 99 (2003), 15451-15455.
48 J ian Xu et al., “A Genomic View of the Human-Bacteroides thetaiotaomicron Symbiosis”, Science 299 (2003), 2074–2076.
49 Fredrik Bckhed et al., “The Gut Microbiota as an Environmental Factor Regulates Fat Storage”, Proceedings of the National Academy of Sciences (2004), 15718-15723.
50 Justin Sonnenburg et al., “Getting a Grip on Th1ngs: How Do Communities of Bacterial Symbionts Become Established in Our Intestine?” Nature Immunology 5 (2004), 569–573.
51 Ruth Ley et al., “Human Gut Microbes Associated with Obesity”, Nature 444 (2006), 1022–1023; Peter Turnbaugh et al., “An Obesity-Associated Gut Microbiome with Increased Capacity for Energy Harvest”, Nature 444 (2006), 1027–1031.
52 Buck Samuel, Jeffrey Gordon, “A Humanized Gnotobiotic Mouse Model of Host-Archaeal-Bacterial Mutualism”, Proceedings of the National Academy of Sciences 103 (2006), 10011-10016.
53 Carl Woese, G. E. Fox, “Phylogenetic Structure of the Prokaryotic Domain: The Primary Kingdoms”, Proceedings of the National Academy of Sciences 74 (1977), 5088–5090.
54 Norman Pace, “The Analysis of Natural Microbial Populations by Ribosomal RNA Sequences”, Advances in Microbial Ecology 9 (1986), 1-55.
55 Li Weng et al., “Application of Sequence-Based Methods in Human Microbial Ecology”, Genome Research 16 (2006), 316–322.
56 P. Hugenholts, B. M. Goebel, N. R. Pace, “Impact of Culture-Independent Studies on the Emerging Phylogenetic View of Bacterial Diversity”, Journal of Bacteriology 180 (1998), 4765–4774.
57 Pace, “Analysis of Natural Microbial Populations”.
58 Ken Wilson et al., “Phylogeny of the Whipple’s Disease-Associated Bacterium”, Lancet 338 (1991), 474–475; David Relman et al.,
“Identification of the Uncultured Bacillus of Whipple’s Disease”, New England Journal of Medicine 327 (1992), 293–301.
59 Ian Kroes, Paul Lepp, and David Relman, “Bacterial Diversity Within the Human Subgingival Crevice”, Proceedings of the National Academy of Sciences 96 (1999) 14547-14552.
60 Bruce Paster et al., “Bacterial Diversity in Human Subgingival Plaque”, Journal of Bacteriology 183 (2001), 3770–3083; C. E. Kazor et al., “Diversity of Bacterial Populations on the Tongue Dorsa of Patients with Halitosis and Healthy Patients”, Journal of Clinical Microbiology 41 (2003), 558–563; Bruce Paster et al., “The Breadth of Bacterial Diversity in the Human Periodontal Pocket and Other Oral Sites”, Periodontology2000 42 (2006), 80–87.
61 Steven Gill et al., “Metagenomic Analysis of the Human Distal Gut Microbiome”, Science 312 (2006), 1355–1359.
62 Интервью, взятые автором у Дэвида Релмана в феврале – марте 2005 г.
63 Интервью, взятые автором у Алана Хадсона в январе – марте 2005 г.
64 H. С. Gerard et al., “Chromosomal DNA from a Variety of Bacterial Species Is Present in Synovial Tissue from Patients with Various Forms of Arthritis”, Arthritis and Rheumatology 44 (2001), 1689–1697.
65 B. J. Balin et al., “Identification and Localization of Chlamydia pneumoniae in the Alzheimer’s Brain”, Medical Microbiology and Immunology 187 (1998), 23–42.
66 John Grayston, “Does Chlamydia pneumoniae Cause Atherosclerosis?” Archives of Surgery 134 (1999), 930–934; E. V. Kozarov et al., “Human Atherosclerotic Plaque Contains Viable Invasive Actinobacillus actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis”, Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 25 (2005), 17–18.
67 Christopher Cannon et al., “Antibiotic Treatment of Chlamydia pneumoniae After Acute Coronary Syndrome”, New England Journal of Medicine 352 (2005), 1646–1654.
68 Информация о компании ActivBiotics Pharma: www.activbioticspharma.com / aboutactivbioticspharma.html.
69 J. R. O’Dell et al., “Treatment of Early Rheumatoid Arthritis with Minocycline or Placebo: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial”, Arthritis and Rheumatism 40 (1997), 842–848.
70 Susan Swedo et al., “Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections: Clinical Description of the First 5 °Cases”, American Journal of Psychiatry 155 (1998), 264–271.
1 Эпиграф: Charles Dudley Warner, My Summer in a Garden (1870; Modern Library, 2002), 4.
2 Joseph Kirsner, “Historical Origins of Current IBD Concepts”, World Journal of Gastroenterology 7 (2001), 175–184; Richard Logan, “Inflammatory Bowel Disease Incidence: Up, Down or Unchanged?” Gut 42 (1998), 309–311.
3 Я впервые услышала термин “блезнь гражданства” от соседа, иммигранта из Нигерии в первом поколении, который говорит, что слышал этот термин также от иммигрантов из России.
4 Hasan Arshad, Suresh Babu, Stephen Holdate, “History of Allergy” // Martin Dunitz, ed., Anti-IgE Therapy for Asthma and Allergy (London: Taylor & Francis, 2001).
5 M. B. Emanuel, “Hay Fever, a Post-industrial Revolution Epidemic: A History of Its Growth During the 19th Century”, Clinical Allergy 18 (1988), 295–304.
6 William Heberden, Commentarii de moroborum historia et curatione (London: 1802), глава 11.
7 John Bostock, “On the Catarrhus aestivus or Summer Catarrh”, Medico-Chirurgical Transactions 14 (1828), 437–446.
8 Charles Blackley, Experimental Researches on the Causes and Nature of Cattarrhus aestivus (Hay-Fever or Hay-Asthma) (London: Balliere, Tindeall and Cox, 1873).
9 Emanuel, “Hay Fever”.
10 Alfred Neugut et al., “Anaphylaxis in the United States”, Archives of Internal Medicine 161 (2001), 15–21; Hugh Sampson, “Food Allergy. Part 1: Immunopathogenesis and Clinical Disorders”, Journal of Allergy and Clinical Immunology 103 (1999), 717–728.
11 Spyros Marketos, Constantine Bailas, “Bronchial Asthma in the Medical Literature of Greek Antiquity”, Journal of Asthma 19 (1982), 263–269.
12 Oystein Ore, Cardano the Gambling Scholar (Princeton: Princeton University Press, 1953).
13 Asthma and Allergy Foundation of America, Chronic Conditions: A Challenge for the 21st Century (National Academy on an Aging Society, 2000).
14 B. Taylor et al., “Changes in the Reported Prevalence of Childhood Eczema Since the 1939-45 War”, Lancet 2 (1984), 1255–1257.
15 D. P. Strachan, R. A. Elton, “Relationship Between Respiratory Morbidity in Children and the Home Environment”, Family Practice 3 (1986), 137–142.
16 David Strachan, “Hay Fever, Hygiene, and Household Size”, British Medical Journal 299 (1989), 1259–1260.
17 C. Svanes et al., “Childhood Environment and Adult Atopy: Results from the European Community Respiratory Health Survey”, Journal of Allergy and Clinical Immunology 103 (999), 415–420.
18 David Strachan, “Family Size, Infection and Atopy”, Thorax55 (2000), S2 – S10.
19 S. L. Prescott et al., “Development of Allergen-Specific T-cell Memory in Atopic and Normal Children”, Lancet 353 (1999), 196–200; F. D. Martinez, “Maturation of Immune Responses at the Beginning of Asthma”, Journal of Allergy and Clinical Immunology 103 (1999), 355–361.
20 “Plagued by Cures”, Economist, November 22, 1997, 95.
21 Thomas Ball et al., “Siblings, Day-Care Attendance and the Risk of Asthma and Wheezing During Childhood”, New England Journal of Medicine 343 (2000), 538–543.
22 David Strachan et al., “Family Structure, Neonatal Infection and Hay Fever in Adolescence”, Archives of Diseases in Childhood 74 (1996), 422–426.
23 K. Wickens et al., “Antibiotic Use in Early Childhood and the Development of Asthma”, Clinical and Experimental Allergy 6 (1999), 766–771; J. H. Droste et al., “Does the Use of Antibiotics in Early Childhood Increase the Risk of Asthma and Allergic Disease?” Clinical and Experimental Allergy 11 (2000), 1547–1553; T. M. McKeever et al., “Early Exposure to Infections and Antibiotics and the Incidence of Allergic Disease”, Journal of Allergy and Clinical Immunology 109 (2002), 43–50; Anne-Louise Ponsonby et al., “Relationship
Between Early Life Respiratory Illness, Family Size over Time, and the Development of Asthma and Hay Fever: A Seven-Year Follow-up Study”, Thorax 54 (1999), 664–669; Christine Stabell Ben et al., “Cohort Study of Sibling Effect, Infectious Diseases, and Risk of Atopic Dermatitis During the First 18 Months of Life”, British Medical Journal 328 (2004), 1223–1226.
24 David Poskanzer et al., “Polio and Multiple Sclerosis”, Lancet (1963), 917–921; David Poskanzer et al., “Polio and Multiple Sclerosis”, Acta Neurological Scandinavica 42-S19 (1966), 85–90.
25 C. C. Patterson et al., “Is Childhood-Onset Type 1 Diabetes a Wealth-Related Disease?” Diabetologia 44 (2001), supp. 3, B9 – B16.
26 Patricia McKinney et al., “Early Social Mixing and Childhood Type 1 Diabetes Mellitus”, Diabetic Medicine 17 (2000), 236–242.
27 A. L. Marshall et al., “Type 1 Diabetes Mellitus in Childhood: A Matched Case Control Study in Lancashire and Cumbria, U. K”., Diabetic Medicine 21 (2004), 1035–1040.
28 Jean-Francois Bach, “The Effect of Infections on Susceptibility to Autoimmune and Allergic Diseases”, New England Journal of Medicine 347 (2002), 911–920; EURODIAB ACE Study Group,
“Variation and Trends in Incidence of Childhood Diabetes in Europe”, Lancet 355 (2000), 873–876; F. Farrokhyar et al., “A Critical Review of Epidemiological Studies in Inflammatory Bowel Disease”, Scandinavian Journal of Gastroenterology 36 (2001), 2-15.
29 American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, The Allergy Report: Science Based Findings on the Diagnosis and Treatment of Allergic Disorders, 1996–2001; D. L. Jacobson et al., “Epidemiology and Estimated Population Bur den of Selected Autoimmune Diseases in the United States”, Clinical Immunology and Immunopathology 84 (1997), 223–243.
30 Результаты исследования, проведенного Американским фондом борьбы с волчанкой (Lupus Foundation of America, www.lupus.org) среди членов фонда.
31 Erika von Mutius et al. “Increasing Prevalence of Hay Fever and Atopy Among Children in Leipzig, East Germany”, Lancet 351 (1998), 862–866.
32 Charlotte Braun-Fahrlnder et al., “Prevalence of Hay Fever and Allergic Sensitization in Farmers’ Children and Their Peers Living in the Same Rural Community”, Clinical and Experimental Allergy 29 (1999), 28–34.
33 JosefRidler et al., “Exposure to Farming in Early Life and Development of Asthma and Allergy: A Cross-Sectional Survey”, Lancet 358 (2001), 1129–1133; S. T. Remes et al., “Livestock over Field Crops: Which Factors Explain the Lower Prevalence of Atopy Amongst Farmers’ Children”, Clinical and Experimental Allergy 33 (2003), 427–434.
34 Charlotte Braun-Fahrlnder, Erika von Mutius, Allergy and Endotoxin Study Team, “Environmental Exposure to Endotoxin and Its Relation to Asthma in School-Age Children”, New England Journal of Medicine 347 (2002), 869–877.
35 “Dogs over Cats: Childhood Environment and Adult Atopy: Results
from the European Community Respiratory Health Survey”, Journal of Allergy and Clinical Immunology 103 (1999), 415–420; Marco Waser et al., “Exposure to Pets, and the Association with Hay Fever, Asthma, and Atopic Sensitization in Rural Children”, Allergy 60 (2005), 177–184; Erika von Mutius et al., “Exposure to Endotoxin or Other Bacterial Components Might Protect Against the Development of Atopy”, Clinical and Experimental Allergy 30 (2000), 1230–1234.
36 Paolo Matricardi et al., “Exposure to Foodborne and Orofecal Microbes Versus Airborne Viruses in Relation to Atopy and Allergic Asthma: Epidemiological Study”, British Medical Journal 320 (2000), 412–417. Интересно, кстати, что в 2003 году американский иммунолог Дейл Умэцу показал, что гепатит A, возбудитель которого – единственный вирус, для которого была показана связь со снижением заболеваемости аллергиями и астмой, может непосредственно уничтожать T-клетки второго типа, склонные вызывать развитие этих расстройств. Dale Umetsu t al., “Hepatitis A Virus Link to Atopic Disease”, Nature 425 (2003), 576.
37 Dale Umetsu et al., “Functional Heterogeneity Among Human Inducer T Cell Clones”, Journal of Immunology 140 (1988), 4211–4216.
38 Peter Yeung et al., “Heat-Killed Listeria monocytogenes as an Adjuvant Converts Established Murine Th2-Dominated Immune Responses into Th1-Dominated Responses”, Journal of Immunology 151 (1998), 4146–4152.
39 Gesine Hansen et al., “Allergen-Specific Th1 Cells Fail to Counterbalance Th2 Cell-Induced Airway Hyperreactivity but Cause Severe Airway Inflammation”, Journal of Clinical Investigation 103 (1999), 175–183.
40 Philippe Stock et al., “Induction of T Helper Type 1-like Regulatory Cells That Express Foxp3 and Protect Against Airway Hyper-reactivity”, Nature Immunology (2004), 1149–1156.
41 Shohei Hori et al., “Control of Regulatory T Cell Development by the Transcription Factor Foxp3”, Science 299 (2003), 1057–1061.
42 R. S. Wildin et al., “Clinical and Molecular Features of the Immunodysregulation, Polyendocrmopathy, Enteropathy, X Linked (IPEX) Syndrome”, Journal of Medical Genetics 39 (2002), 537–545.
43 Stock et al., “Induction of T Helper Type 1-like Regulatory Cells”.
44 Толл-подобные рецепторы получили такое название вовсе не ради аллюзии на toll booths (будки для сбора денег за проезд по платным дорогам или парковку), а за свое сходство с белком плодовых мушек, который в испорченном состоянии придает им несуразный вид. “Несуразный”по-немецки toll, поэтому Кристиана Нюсляйн-Фольхард (Christiane Nsslein-Volhard), открывшая эти белки немецкая исследовательница, и дала им такое название.
45 Эта жизненно важная игра в “покажи и расскажи”происходит в основном в лимфатических узлах – этих сгустках специализированной иммунной ткани, в буквальном смысле распухающих от бурной деятельности во время инфекции.
Читать бесплатно другие книги:
