Расшифрованная жизнь. Мой геном, моя жизнь Вентер Крейг

Глава 10

Корпоративный развод

Нет ничего невыносимее для человека, чем быть столь поглощенным своим делом, как я – моим.

Чарлз Дарвин

Начало конца фактически произошло двумя годами раньше, 25 июля 1995 года. В ту среду утром я был еще дома, когда раздался телефонный звонок, и мне сообщили, что Уолли Стейнберг умер во сне от сердечного приступа. Уолли было всего 61! Я не поверил своим ушам и ощутил ту же боль, что и 13 лет назад, узнав, что умер мой отец. Несмотря на то, что я с Уолли часто ссорился – так же, как и с отцом, – я понимал, что мне будет его очень не хватать. Уолли поддержал мои исследования, когда все другие ополчились против меня.

Уолли всегда был ярким и неординарным человеком. Как у героя Фитцджеральда Великого Гэтсби, его жизнь проходила в роскошном особняке в Нью-Джерси, где он устраивал бесконечные праздники – вечеринки с танцами и теннисными турнирами. Уолли всегда хотел жить вечно, полагая, что благодаря принадлежавшим ему фармацевтическим компаниям у него есть шансы. Он был настоящим бизнесменом, и главным для него была прибыль, однако он гораздо лучше многих ученых понимал возможности геномики. Преждевременная кончина Уолли подтвердила главный урок, полученный мной во Вьетнаме: нужно жить на полную катушку, как Уолли, – пока можешь.

Его уход заставил меня задуматься, чего я хочу от жизни. Конечно, гораздо большего, чем бесконечные стычки со спонсорами. Пока мне не удавалось реализовать идею идеального предприятия, когда результаты научных открытий незамедлительно используют в больницах. Все дело было в жадности и стремлении моих спонсоров к власти, меньше всего они думали о здоровье людей. Я понимал, что за смертью Уолли последует прекращение отношений между TIGR и HGS, ведь Хазелтайн только и мечтал покончить и с моими работами, и с их финансированием.

Мое переменчивое сердце

Я являюсь обладателем различных генов с высокой степенью риска, вызывающих заболевания сердца, а именно, гена GNB3 (субъединицы b3 белка G), вызывающего высокое кровяное давление, ожирение, резистентность к инсулину и увеличение объема сердца, и гена белка ММР3 (матрикс-металлопротеиназа-3), вызывающего сердечные приступы. GNB3 имеет природную вариацию, которая вызывает рост давления, особенно у людей с гипертрофией левого желудочка, и опасное для жизни утолщение сердечной мышцы. Вариации гена также вызывают отрицательную реакцию больных на часто используемые антигипертонические препараты, например мочегонный гидрохлортиазид (ГХТЗ). Исследования на клетках и лабораторных животных позволили понять, почему этот ген оказывает отрицательное влияние на организм, – он повышает активацию G-белков, системы переноса генетической информации в клетках, что приводит к увеличению производства жировых клеток. Благодаря этому открытию немецкие исследователи обнаружили, что люди, наследующие две копии гена, по одному от каждого из родителей, имеют высокий риск развития ожирения, которое само по себе является фактором риска для многих других распространенных заболеваний. MMP3 представляет собой фермент, известный как матриксная металлопротеиназа. Он играет важную роль в процессе роста организма и при заживлении ран. Это семейство ферментов участвует в формировании эпителиальных тканей, специализирующихся на переносе химических соединений из окружающей среды в организм и обратно для защиты основных органов. Матричные металлопротеиназы являются пищеварительными ферментами, которые обычно выступают в качестве «бульдозеров», расчищая путь для роста новых клеток различных органов или «ремонта» старых. Стромелизин 1 (ММР3) влияет на скорость образования фермента деградации внеклеточного матрикса, который формирует стенки артерий. Таким образом, белок MMP3 играет важную роль в регулировании эластичности и толщины кровеносных сосудов. Такие люди, как я, имеющие низкоэкспрессивную версию гена, более других склонны к атеросклерозу и сужению артерий из-за образования бляшек на стенках артерий.

Я уже понимал и до смерти Уолли, что ситуация осложняется. Мое беспокойство достигло критического уровня за несколько недель до смерти Уолли. Тогда я провел совещание в TIGR с участием нескольких доверенных лиц, самого Уолли и некоторых его советников. Главным в повестке дня стало мое решение продать акции HGS, которые я еще не вложил в фонд TIGR. Я знал, что это будет воспринято как вотум недоверия HGS и самому Уолли. Он принял это близко к сердцу и чрезвычайно расстроился. Уолли нравилось быть богатым, и мне кажется, он хотел сделать богатым и меня. Почему это я решил продать свои акции HGS, ведь они будут стоить потом намного больше?

Но я не видел общего будущего для себя и HGS. То совещание состоялось в разгар борьбы за публикацию первой статьи об исследованиях генома, когда сложные отношения между HGS и TIGR в очередной раз переживали не лучшие времена. Я объяснил Уолли, как тяжело мне давалось нести ответственность за выходки Хазелтайна, из-за которых многие в академическом сообществе от нас просто отвернулись. Из-за Хазелтайна я вынужден был продать акции и действовать самостоятельно. Я огорчил Уолли, но понимал, что на моем месте он поступил бы точно так же. К сожалению, это был последний раз, когда я видел его в живых.

Уолли понравился бы его некролог на три колонки в The New York Times, который появился на следующий день после публикации в Science статьи о геноме Haemophilus{107}. В некрологе были увековечены все его достижения, от зубной щетки Reach до основанных им биотехнологических компаний. О нашем сотрудничестве тоже упомянули:

«Авантюра, похоже, удалась. Доктор Вентер впервые расшифровал весь набор генов живого организма». Уолли наверняка был бы в восторге и от своих похорон. Все утопало в роскоши и было организовано с таким размахом, что я почувствовал себя попавшим в финальный эпизод кинофильма, одновременно похожего и на «Великого Гэтсби», и на «Крестного отца».

Аритмия

Существует много различных факторов, генетических и экологических, имеющих отношение к нарушениям сердце биения и другим заболеваниям, способным привести к внезапной остановке сердца и смерти пациента. По этой причине в США умирает 300 тысяч человек ежегодно. Стоит присмотреться к моему геному, поскольку, если обнаружится какое-либо серьезное нарушение, современная медицина сумеет дать мне шанс предотвратить развитие заболевания с помощью бетаблокаторов и других противоаритмических препаратов, или путем имплантации автоматического дефибриллятора.

Изучая геном человека и идентифицируя генные вариации, ответственные за различные заболевания, Дэн Аркинс и его коллеги из Института имени Джона Хопкинса (США) вместе с немецкими учеными из Мюнхена нашли ген, способный вызывать предрасположенность к атипичному сердечному ритму, приводящему к внезапной смерти от сердечной недостаточности.

Ген адаптерного белка синтазы оксида азота-1 (нейрональной) NOS1AP не был обнаружен в процессе традиционной охоты за генами и, вероятно, он влияет на удлинение интервала QT. Интервал QT на ЭКГ отражает время восстановления сердца после сокращений двух нижних желудочков. Этот интервал соответствует сердечному тону «луб» из тонов сердцебиения «луб-дуб» и должен иметь у человека постоянное значение.

Но есть данные, что наличие у человека необычно длинного или необычно короткого интервала QT – фактор риска, который может привести к внезапной сердечной смерти. Этот интервал, который меряют на ЭКГ, – промежуток времени от начала электростимуляции нагнетающих сердечных камер и перемены заряда до следующего сердцебиения. В более чем трети случаев внезапная сердечная смерть – единственный показатель каких-то нарушений. Исследования выявили связь между одно нуклеотидной ошибкой (SNP) и интервалом QT. Данный тип изменений был найден в гене NOS1AP, кодирующем белок – фермент нейрональной синтазы оксида азота, который был изучен с точки зрения его функции в нервных клетках, но о его кардиологической роли никто ранее не подозревал.

Однако ученые обнаружили, что этот ген кодирует белок, входящий в состав левого желудочка сердца человека, и в определенное время и в определенном месте играет важную роль в формировании интервала QT.

Дальнейшие исследования показали, что приблизительно 60 % европеоидов имеют по крайней мере одну копию ошибочного SNP в гене NOS1AP. Наличие двух копий этого варианта гена приводит к сужению интервала QT, в то время как две копии другого варианта гена означают его удлинение. Я обладаю сочетанием генов, соответствующим наименьшей длине интервала QT. Это обнадеживает, но, как всегда, этот конкретный SNP не является полностью определяющим, поскольку он отвечает лишь за 1,5 % разницы в длине интервала QT.

На могиле Уолли еще трава не успела вырасти, а Хазелтайн, освободившийся от его контроля, принялся демонстрировать всем свою власть и независимость. И тогда я известил его (послав сообщение непосредственно ему и через адвокатов), что HGS и TIGR пришла пора расстаться, невзирая на невыплаченный долг, – HGS все еще оставался нам должен 50 миллионов долларов. Однако Хазелтайн не желал расторгать наши отношения, – какими бы напряженными они ни были, они являлись неотъемлемой частью договора HGS с SmithKline Beecham (SKB), и HGS в случае потери TIGR пришлось бы выплатить SKB десятки миллионов долларов.

Я решил обратиться к Джорджу Поусту, который к тому времени стал руководителем научно-исследовательских работ SKB и непосредственно отвечал за отношения между HGS и SKB. Мы часто встречались на заседаниях научно-консультативного совета SKB, членом которого я состоял. SKB главным образом интересовал доступ к результатам исследований TIGR как в области секвенирования генома человека, так и генома микроорганизмов, которые могли бы пригодиться для разработки антибиотиков. И тогда мы с Джорджем придумали выход из положения. Джордж «простит» HGS долг, если HGS пойдет на уступки и предоставит SKB право использовать уже полученные результаты для поиска генов определенных заболеваний, а также данные о некоторых видах диагностики, – право, которого у SKB на тот момент не было. Джордж пообещал, что если SKB получит эти права, он не будет препятствовать «разводу» HGS с TIGR. Хазелтайн, похоже, был готов согласиться, если я в свою очередь готов отказаться от всех денег, причитающихся TIGR от HGS на последующие шесть лет. То, о чем я так долго мечтал, становилось реальностью. Мои критики постоянно твердили, что я занимаюсь наукой только ради денег. Все было как раз наоборот: мне нужны были деньги, чтобы заниматься наукой. Вопрос был лишь в том, поддержит ли совет директоров TIGR мое решение отказаться от миллионов долларов, которые HGS были нам должны, в обмен на независимость? Я позвонил нескольким влиятельным членам совета – все очень нервничали. У TIGR оставалось денег не больше чем на год. По правде говоря, я тоже очень волновался, ведь от моего решения зависели судьбы моих сотрудников! Я провел не одну бессонную ночь.

Однако мое предложение было логично и вселяло надежду. Наша связь с HGS прежде была помехой для государственного финансирования, поскольку эксперты категорически не хотели, чтобы деньги для TIGR доставались HGS. Нам также было отказано в безналоговом статусе, чрезвычайно важном для научно-исследовательского института. Я надеялся, что как только наши отношения с HGS будут разорваны, у нас появятся дополнительные средства для исследований. После переговоров и обсуждения с Федеральной налоговой службой США предоставление нам безналогового статуса стало возможным. Я вложил в фонд TIGR около 30 миллионов долларов в виде акций HGS. Институт TIGR мог получить всю сумму полностью, а не половину, но только при наличии у него безналогового некоммерческого статуса. Для обсуждения этого вопроса я созвал специальное заседание Совета директоров, и все меня поддержали. Риск был большой: я мог либо крупно выиграть, либо погубить свою карьеру и свой институт. Если не удастся получить деньги по гранту и безналоговый статус, TIGR придется закрыть, и все мы окажемся на улице. Мне нужно было обдумать одно из самых серьезных решений в моей жизни, на время куда-нибудь удалиться, и тут как раз возникла прекрасная возможность – принять участие в большой парусной атлантической регате.

После того незабываемого плавания к Бермудам я задумал купить большую быструю лодку, которая легко бы справлялась с самыми сильными штормами. И вот теперь, решив продать акции HGS, я стал искать парусник для океанских путешествий, которым мог бы управлять в одиночку. С яхт-дизайнером из Аннаполиса Робом Лэддом, знатоком легких крейсерских лодок, мы спроектировали 65-футовую яхту (максимального размера для одиночного управления) с водяным балластом и небольшой рубкой – оптимальный вариант, удобный для проживания, с хорошими техническими характеристиками, внешним оформлением и за приемлемую цену. Оставалось только найти изготовителя и составить смету строительства яхты моей мечты. После долгих поисков я договорился о встрече с предпринимателем Хауди Бейли. Вместе с капитаном 65-футового стального североморского траулера, купленного мной для будущих морских исследований TIGR, и яхт-брокером из Аннаполиса, заинтересовавшимся моей конструкцией как основой для производства парусных судов, мы вылетели в Норфолк (Вирджиния), на судостроительную верфь Бейли. После изучения чертежей мы выбирали материал и остановились на алюминии. Обсудили, как будем сваривать металл, и сроки строительства (до двух лет). Наконец, дошла очередь до цены: она оказалась около 2,5 миллиона долларов. Я чуть не упал и сказал Бейли, что мне нужно немного подумать.

А за это время у лодки моей мечты появилась конкурентка. Листая как-то журнал Yachting, я обнаружил одну из самых красивых яхт, которые когда-либо видел, водоизмещением более 55 тонн. Она была сконструирована аргентинцем Германом Фрерзом, славившимся своими проектами быстроходных военно-морских судов, некоторые из них даже участвовали в гонках на Кубок Америки. Фотографии яхты появлялись в следовавших одно за другим рекламных объявлениях. Когда я летел к Бейли в Норфолк, в последнем номере журнала увидел сообщение о значительном снижении цены на эту потрясающую 82-футовую яхту, находившуюся в тот момент в Форт-Лодердейле (Флорида). Теперь она стоила 1,5 миллиона долларов. Уже на следующий день я летел во Флориду, чтобы взглянуть на нее.

Увидев блестящий синий корпус, палубу из тика и глубокий вырез рубки, я тут же влюбился в эту яхту – с первого взгляда. Спустившись по трапу в теплую каюту, обшитую панелями из вишни, я был окончательно сражен. По своей технической оснащенности, включая подруливаю щие устройства, гидравлические лебедки, генераторы, опрес нители и так далее, это судно значительно превосходило примитивную и баснословно дорогую яхту, которую я спроектировал. И была в ней та естественная первозданная красота, которая способна растопить сердце любого моряка. Оказалось, что яхту построили три года назад на верфи Палмера Джонсона для Гэри Комера, в прошлом моряка олимпийского класса, а ныне – хозяина компании Land’s End по продаже мужской и женской одежды и обуви. Комер совершил настоящий подвиг, обогнув на этой яхте земной шар, после чего выставил ее на продажу. В тот же день я заявил, что готов приобрести яхту за сумму не более 1,25 миллиона долларов. Через несколько дней мое предложение было принято, и я почувствовал, что в моей жизни начинается новая и очень важная глава.

Яхта называлась «Турбуленция», что мне показалось странным для такой красавицы, и я был рад, когда Комер разрешил мне ее переименовать. Я потратил немало времени в поисках нового имени, которое передавало бы то волшебное ощущение, которое я испытываю, находясь в океане во власти волн и ветров. Наконец я остановился на «Чародее» – в этом слове намек на то, каким чудом кажется наука обыкновенному человеку, и на ее связь с магией, ведь астрономия начиналась с астрологии, а химия – с алхимии. Кроме того, второе имя моего сына – Эмрис, что по-валлийски означает «чародей».

В течение первого года, который мы провели с «Чародеем», парусник не оказывал на меня того завораживающего действия, которого я от него ожидал. Большинство систем парусника давали сбой. По-видимому, они были рассчитаны на скорый возврат лодки обратно во Флориду, на ремонт. Чтобы привести все в порядок, требовалось время и деньги, это доставляло немало неудобств, но зато, занимаясь ремонтом, я узнал все заветные «углы и закоулки» своего судна. Я сходил на нем в Новую Англию и в бассейн Карибского моря, но чувствовал, что такую суперъяхту не пристало держать в гавани и использовать для однодневных путешествий. У нее был огромный потенциал, да и однажды эта яхта уже проделала кругосветное путешествие. Мне хотелось уйти в океан, но нужно было найти оправдание, чтобы на некоторое время оставить работу. И тогда я увидел объявление об организуемой Нью-йоркским яхт-клубом регате Great Ocean Race – повторении соревнований, последний раз проводившихся в 1905 году, когда рекордный трансатлантический переход под парусом был совершен 185-футовой шхуной «Атлантик».

Парусная регата должна была стартовать из Нью-Йорка 17 мая 1997 года и финишировать через три тысячи миль в Фалмуте (Англия), совершив переход через штормовую Северную Атлантику. Эта перспектива одновременно и пугала и вдохновляла меня, однако минимальный размер парусника для участия в гонке был 85 футов, а в «Чародее» было всего 82 фута. Как же удлинить корпус парусника? Тут я заметил, что по правилам при определении длины учитываются все детали корпуса судна, в том числе бушприт. Координатор регаты и официальный регистратор Ричард ван Дэнхоф лично измерил «Чародея» в Аннаполисе от кончика флагштока до поручней на носу. Общая длина «Чародея» составила 85 футов 1 дюйм! Так я стал участником регаты, хотя надежд победить опытных яхтсменов на судах длиной от 130 до 212 футов у меня, конечно, не было.

Газета Washington Post поместила статью об отважном экипаже, представляющем Вашингтон в гонке{108}. Я тут же начал получать письма от людей, желавших присоединиться к моей команде. Среди них был и вашингтонский адвокат Дэвид Кирнан. Бывший хирург, он мог бы стать ценным членом экипажа, и после нашего ужина в ресторане я понял, что смогу прожить в его обществе несколько недель в море. Теперь у меня была команда из одиннадцати человек, включая моего дядю Бада Хёрлоу, которому было уже за семьдесят.

После моих удачных переговоров с потенциальными партнерами TIGR я смог раздобыть 20 тысяч долларов на дополнительный треугольный парус. Руководство компании Amersham, владеющей лабораторией по секвенированию ДНК, знало о моих трудностях с HGS. Я был рад познакомиться с их новым генеральным директором Роном Лонгом, который одобрил наше решение объединиться с Amersham для использования геномных исследований микроорганизмов при разработке крайне необходимых новых антибиотиков, поскольку все специалисты отмечали рост устойчивости возбудителей к традиционным лекарствам. Рон и дал деньги на наш парус, с изображением «Чародея» со всеми полагающимися атрибутами – бородой, в остроконечном колпаке, а еще над яхтой развевался большой флаг, говоривший, что нас поддерживает Amersham.

Торжества в честь регаты начались с вечеринки в нью-йоркском яхт-клубе и на набережной. Некоторые владельцы наняли элитные экипажи для управления своими яхтами во время путешествия через океан. Я был ошеломлен, узнав, что многие из них вообще не планировали лично участвовать в гонке, а просто собирались прилететь в Англию на вечеринку после ее окончания. Из 20 участников регаты, кроме меня, был еще только один «капитан-владелец», хозяин 130-футовой яхты. Капитаном самой маленькой, после «Чародея», 100-футовой британской лодки был сэр Робин Нокс-Джонстон, самый юный яхтсмен, совершивший одиночное кругосветное путешествие. Я читал его книги и восхищался его подвигами, но считал сэра Робина несколько высокомерным. Он заявил всем, что собирается победить, потому что знает океан лучше кого-либо другого, что неудивительно, ведь это был его двадцатый трансатлантический переход.

А потом я с огорчением обнаружил «Чародея» в середине списка участников, рядом с яхтами длиннее его на 30–50 футов. Мне даже пришлось уступить сэру Робину. Однако, несмотря на эти неприятные моменты, я напомнил себе, что главное – приключение (что отнюдь не означало отказа от победы). Сэр Робин объявил, что собирается идти напрямую через Атлантику, чтобы избежать плохой погоды и поймать лучший, на его взгляд, ветер. Это меня удивило. Я подробно изучил вопрос и считал, что следовало двигаться как можно дальше на север и ловить штормовой ветер.

Возможно, сэр Робин знал что-то, чего не знал я.

Зато в моем распоряжении были современные технические средства. Во время этой регаты тестировалась новые меры безопасности, и все яхты должны были каждые 6 часов через спутник сообщать о своем местонахождении. Для «Чародея» мы разработали специальную компьютерную программу, позволяющую получать обновленную информацию о скорости и положении каждой лодки и, исходя из их форы, оценивать реальную ситуацию.

Регата стартовала неподалеку от нью-йоркской гавани в пасмурную погоду, но при хорошем ветре. Затем разразился первый шторм, настоящая североатлантическая буря с волнами высотой 6 метров. Я понял, что управляя «Чародеем» как гигантским серфом, смогу скользить вниз по волнам со скоростью до 21 узла.

Каждые 20 минут нам приходилось заменять рулевого для поддержания высокой концентрации внимания, чтобы избежать ошибок, которые в таких условиях могли стать роковыми. Для штормовой погоды у нас была слишком большая площадь парусов, и через несколько ужасных минут лодка перевернулась на бок, а новый треугольный парус попал в воду. Оказавшись во власти шторма, мы пережили немало и других страшных минут. Пока мы боролись с огромными волнами на скорости 18 узлов, парусный мастер Дрю Дональд поднялся на мачту в подвесной люльке, чтобы сделать необходимый ремонт, не спуская парус и снижая скорость. И тут наш новехонький спинакер разорвался на сотни кусков! Сильнейшим ураганным ветром этот дополнительный треугольный парус (напоминавший гигантский американский флаг) так раздуло, что парусину намотало на главный барабан лебедки диаметром два фута, зажало и с ужасным звуком протащило с такой скоростью, что лопнул трос на барабане.

За первые две тысячи миль мы пережили три шторма. Нам приходилось экономить воду – всю, до последней капли, и один из членов моей команды, лаборантка TIGR Шерил (единственная женщина в нашем экипаже), даже вызвалась принимать душ вместе с мужем, несмотря на поддразнивания остальных членов экипажа.

Оставалось пройти всего тысячу миль, но тут нам пришлось значительно сбавить скорость. Мы сменили курс: до этого шли по ветру, а теперь вынуждены были идти против ветра, который дул прямо со стороны Британских островов. К концу гонки постоянный встречный ветер вынудил сойти с дистанции треть участвовавших в регате яхт.

Спустя 15 дней после старта, около часа дня, мы финишировали вблизи мыса Лизард. Экипаж был совершенно вымотан, а такелаж «Чародея» изрядно поврежден. Я знал, что мы выиграли, но радоваться сил не было – их хватило лишь на то, чтобы бросить якорь и идти спать. Три дня спустя сэр Робин Нокс-Джонсон одним из последних вошел в гавань на своей яхте «Сапфир» и объявил о ее списании. Она явно была не предназначена для преодоления ураганов. Позже сэр Робин подошел ко мне, сдержанно поздравил, а затем покинул торжества. В сообщениях местной прессы нашу победу называли поразительной.

Дни после нашего триумфа запомнились и по другим причинам. В парадном салоне корабля ВМС Великобритании был дан торжественный обед. Флагман «Победа» принадлежал величайшему британскому герою, адмиралу Горацио Нельсону, погибшему на борту этого судна в 1805 году от пули французского снайпера во время знаменитой Трафальгарской битвы. После сражения «Победа» с телом Нельсона в бочке с бренди была отбуксирована в Гибралтар. На обратном пути, в знак уважения к легендарному герою, мы отправились в Гибралтар. В потрясающих водах недалеко от Бискайского залива нас встретили волны в три раза выше «Чародея». Одна из них накрыла нас с головой, так что мы оказались под водой, где пробыли, как нам показалось, целую вечность. Когда мы вошли в Гибралтарский пролив, Африка была у нас по правому борту, а Испания – по левому. Я пытался представить себе, как Нельсон плыл через пролив, когда спутников глобальной навигационной системы не было и в помине. Когда мы вошли в Гибралтар, его историческая и военная важность стала абсолютно понятна.

Впервые за долгое время я почувствовал себя полным сил и готовым справиться с любыми невзгодами – в том числе и с проблемой HGS.

По возвращении в TIGR я сделал объявление на Совете директоров о прекращении наших отношений с HGS. Члены совета тут же единогласно поддержали мое решение. Николас Уэйд сообщил в The New York Times, что «в пятницу… состоялся долгожданный развод между самой странной парой в секвенировании генома…»{109}. Газета Washington Post, подхватив тему «странной парочки», изобразила меня как «серфингового фаната, ставшего биохимиком, который предпочитает костюму с галстуком спортивные брюки хаки и сам сидит за рулем своей машины по дороге на работу из своего скромного дома в Потомаке», а Хазелтайна – как пятидесятидвухлетнего биофизика, «который выглядит абсолютно безупречно, словно только что сошел со страниц журнала GQ. Каждое утро из шикарного дома в Джорджтауне его на работу доставляет шофер»{110}.

Несмотря на наличие шофера, Хазелтайн так и не доехал до моего кабинета в TIGR, где состоялось официальное подписание соглашения о расторжении нашего договора. Теперь мы были свободны, и хотя никакой финансовой поддержки у нас не было, наши результаты принадлежали только нам, и я мог самостоятельно решать, что с ними делать. Моим первым решением стало передать все до последнего собранные нами нуклеотиды генетического кода в GenBank, общедоступную базу данных. Это был самый большой из когда-либо сделанных единовременных вкладов, включавший данные о почти 40 миллионах пар оснований, в том числе последовательности 20 тысяч новых генов бактерий 11 видов. В ответ появилось несколько редакционных статей. Одна из них, под заголовком «38 миллионов альтруизма», заканчивалась весьма впечатляюще: «Не каждый день сталкиваешься с отказом от миллионов долларов во имя науки и человечества, и такой поступок заслуживает высокой похвалы»{111}. По словам директора Национального центра биотехнологической информации НИЗ Дэвида Липмана, в свете этих новых данных ученые всего мира стали вносить изменения в свои эксперименты{112}. «Это лучшая новость… за многие годы, – отметила биолог Стэнфордского университета Люси Шапиро. – Теперь мы сумеем добраться до генов, используемых бактериями для проявления вирулентности»{113}. Но мне нужны были не только похвалы, но и деньги на зарплату моим штатным 140 сотрудникам. Это означало, что для выживания TIGR требовалось найти новые источники финансирования.

Глава 11

Расшифровка генома человека

Что вы скажете, когда, карабкаясь из последних сил к вершине горы, на которой еще никто не бывал, вдруг увидите человека, взбирающегося вверх параллельной тропой? В науке сотрудничество всегда гораздо плодотворнее, чем конкуренция, но в исследовании ДНК оно оказалось совершенно невозможным.

Морис Уилкинс. Третий человек двойной спирали{114}

После того как наш институт приобрел самостоятельность, мое положение значительно улучшилось. Когда я ушел от Хазелтайна и HGS, многие компании изъявили желание начать с TIGR серьезные переговоры. Так, немецкая Chiron захотела, чтобы мои сотрудники занялись расшифровкой генома возбудителя менингита у детей, Neisseria meningitis, для разработки вакцины. Я договорился, что TIGR пойдет на риск и станет получать отчисления от прибыли в случае эффективности вакцины (на наше счастье, испытание должны были проходить не одна, а целых две вакцины). К нам присоединились и другие компании, такие как Corning, Becton Dickinson, Amersham и Applied Biosystems.

Вернувшись в TIGR после регаты, я обнаружил, что мне несколько раз звонил Стив Ломбарди из Applied Biosystems.

Приближалась осенняя конференция по геному в Хилтон-Хеде, и они вместе с Майклом Ханкапиллером хотели пригласить туда Тони Уайта для встречи со мной. Уайт недавно возглавил компанию PerkinElmer, купившую Applied Biosystems (ABI). Хорошо, сказал я, но на самом деле я не был в восторге. С тех пор, как PerkinElmer купила ABI, я не слышал об Уайте ни одного положительного слова. Сам Стив говорил, что и он, и Майк собираются уходить из компании. Меня же к этому времени все больше привлекал Рон Лонг из компании Amersham, которая планировала вложить 30 миллионов долларов в наши совместные разработки новых антибиотиков.

О телефонном разговоре со Стивом я вспомнил лишь в сентябре, перед открытием в отеле «Хайятт» конференции по секвенированию генома человека. В большом банкетном зале отеля до начала обсуждения этого амбициозного проекта для участников конференции были расставлены круглые столы и подан ужин. Тут появился Стив и взволнованно сообщил мне, что Уайт находится на своей яхте в гавани и вот-вот присоединится к нам. Моя первая мысль была – будет нелегко.

Группа представителей Applied Biosystems занимала отдельный столик, и когда я подошел к ним, то единственным, кого я там не знал, был невысокий толстый мужчина в рубашке поло, широких штанах и легких мокасинах на голую ногу, сидящий в характерной позе «денежного мешка». Я решил, что это, должно быть, и есть Тони Уайт. Увидев, с каким почтением к этому американцу кубинского происхождения, с протяжной речью южанина, относились все окружающие, кроме Майка, я в этом окончательно убедился. Мне сразу захотелось развернуться и уйти, но меня уже заметили. Я вежливо поздоровался и приступил к выполнению главной для меня на этом совещании задачи – постараться обеспечить TIGR важную роль в проекте генома человека.

Моя талия и диабет

Сейчас на Западе диабет у взрослых, как результат ожирения, приобретает размеры эпидемии. Основные причины – увеличение талии и снижение физической активности, однако не менее важна и генетика. Может ли мой геном сказать что-то о моем собственном риске заболеть диабетом? Анализ показывает, что мне есть о чем беспокоиться. Два гена – ENPP1 и CAPN10, – вызывают предрасположенность к диабету, и у меня, оказывается, есть вариант гена CAPN10, обозначаемый K121Q и вызывающий юношеский диабет II типа и сердечные приступы. В случае гена CAPN10 у меня нет варианта, определяемого однонуклеотидными ошибками (SNP), которые, по исследованиям на популяциях мексиканцев и финнов, связывают с диабетом II типа. Но мы очень далеки от полного понимания роли генетики, и ученым еще только предстоит определить, как вроде противоречивые действия этих двух генов влияют на риск заболеть диабетом II типа. Но и гены – это далеко не все. Малоподвижный образ жизни и избыточный вес играют огромную роль в развитии диабета. К счастью, я пока не пал жертвой болезни, которая приводит к серьезным осложнениям – слепоте, импотенции, ампутации ног.

Руководство НИЗ уже объявило о своих планах финансировать центры секвенирования генома человека, и я позаботился, чтобы TIGR подал заявку на участие. Зная о нескрываемой антипатии ко мне со стороны некоторых ученых из геномного сообщества, я указал в качестве главного исследователя Марка Адамса. Я был рад, когда TIGR и Марк получили грант на проведение испытаний, но, как я уже тогда стал понимать, он носил чисто символический характер, несмотря на положительные рецензии и наше успешное секвенирование геномов нескольких биологических видов. Фрэнсис Коллинз намеревался финансировать только «завсегдатаев», а именно Вашингтонский университет, Массачусетский технологический институт (MIT) и Бейлорский медицинский колледж – все остальное было делом политики, пиара и показухи.

В декабре 1997 года на встрече ведущих ученых в Бетезде проблемы Коллинза прояснились. Сторонник пуризма в геномике Мейнард Олсон из Вашингтонского университета подсчитал, что если все делать «как следует», то секвенирование одной пары оснований может стоить 20 долларов. Аргументы и контраргументы насчет истинной стоимости расшифровки последовательностей вызвали множество язвительных дискуссий. Возникли опасения, что результаты подсчетов, подтверждающие возможность секвенирования «за дешево», сократят суммы, выделяемые конгрессом.

Хотя меня на этом совещании не было, я слышал подобные рекламные заявления и явное приукрашивание действительности еще за год до этого, на Бермудах, на первом «международном стратегическом совещании клуба лжецов» – как я люблю его называть{115}.

Я следил за продвижением исследований по программе Марка, и сразу понял, что методика секвенирования, осуществляемая Институтом генома НИЗ, замедляет, осложняет и делает его дороже. Попытки закрыть все мельчайшие разрывы последовательности, состоящие из бессмысленных повторов, в десятки раз увеличивали стоимость процесса, поскольку такие повторы составляют около трети генома. После завершения пилотных исследований нескольким центрам планировалось дать больше денег для расширения объема работ. Мы с Марком ясно дали понять, что намереваемся значительно интенсифицировать процесс секвенирования и стать одним из ведущих центров в этой области. Тем не менее при каждом обсуждении наших идей с руководителями Института генома НИЗ, в частности с Джейн Петерсон и Фрэнсисом Коллинзом, мы наталкивались на весьма прохладное отношение.

А примерно через месяц после моей краткой встречи с Тони Уайтом мне снова позвонил Стив Ломбарди и заговорщическим тоном сообщил, что PerkinElmer рассматривает возможность вложения в секвенирование генома человека 300 миллионов долларов, и поинтересовался, что я об этом думаю. А я думал, что если бы у них были серьезные намерения, они бы не подослали обсуждать со мной этот вопрос продавца приборов и реагентов. Тут больше подходил Майк Ханкапиллер, а не коммерческий директор.

В конце года я был приглашен (наряду с еще двумя тысячами персон) на традиционный рождественский прием «Ренессанс», устраиваемый президентом Клинтоном. Когда мы с Клэр уже стояли в очереди на досмотр сотрудниками службы безопасности, нас вдруг отозвали в сторону и спросили, связывались ли с нами ранее по поводу распределения мест за ужином. К нашему удивлению и радости, оказалось, что мы сидим рядом с Клинтонами. Я получил большое удовольствие от общения с ними и обнаружил, что они очень интересуются нашей работой. Первая леди с большим вниманием слушала все, что я рассказывал о геноме.

В тот уикенд программа мероприятия включала в основном короткие доклады с последующим обсуждением. Во время одного такого выступления снова всплыл 300-миллионный проект PerkinElmer. На этот раз о нем заговорил со мной недавно назначенный исполнительным вице-президентом компании по развитию бизнеса Марк Роджерс. Марк рассказал, что Тони Уайт ищет возможность превратить PerkinElmer в более динамичную и перспективную компанию. Они хотят заняться секвенированием генома человека, используя новое, конструируемое ими сейчас устройство. Возможно ли сделать это с помощью моего метода? Вместо ответа я задал ему целый ряд вопросов, поскольку их план выглядел довольно расплывчатым. Он добавил, что они формируют научно-консультативный совет высокого уровня и готовы платить мне 50 тысяч долларов за консультации. Это было необычное предложение, поскольку ABI (подразделение PerkinElmer) славилась своей скупостью. Я сказал, что если планы у них серьезные, то он может отправить мне письмо с изложением условий консультаций.

Вернувшись в Мэриленд, я снова занялся подготовкой к отправке гранта в НИЗ и позвонил Ломбарди узнать, как скоро я мог бы протестировать новые секвенаторы ABI, чтобы включить их в мою заявку. Стив опять напомнил мне о проекте на 300 миллионов долларов. Я попросил его подробнее рассказать о новой технологии, объяснив, что лишь после этого смогу дать ответ. Несколько дней спустя Майк Ханкапиллер пригласил меня ознакомиться с их новым устройством, пока только прототипом. Он добавил, что они всерьез собираются обсудить со мной возможности секвенирования всего генома методом дробовика, но просили не говорить об этом ни с кем, кроме самых близких коллег, таких как Марк Адамс.

Я решил вылететь к ним вместе с Марком и решить все на месте. До сих пор мы с Марком так и не смогли выбрать стратегию взаимоотношений с НИЗ. Марк хотел дать им то, что они просили: секвенировать генетическую карту на основе BAC. Но поскольку я собирался предложить НИЗ кое-что получше, это новое устройство ABI могло стать как раз тем, что мне было нужно. Кажется, я ничего не сказал Марку о плане на 300 миллионов долларов, поскольку сам не очень-то верил в его реальность. Тем не менее я кое-что прикинул и рассчитал, какой производительности должно быть новое устройство, чтобы всего один центр смог справится с секвенированием всего генома.

В феврале 1998 года мы с Марком прибыли в Фостер-Сити. Комплекс Applied Biosystems представлял собой ряд одно– и двухэтажных зданий складского типа, расположенных непосредственно перед мостом Сан-Матео, в конце прилегающей к бухте Сан-Франциско дороги. Нас проводили в конференц-зал с дешевыми серыми и фиолетовыми пластиковыми столами и стульями. (Серый и фиолетовый – цвета компании ABI.) Лекционные доски говорили о том, что помещение использовалось для мозговых штурмов, а не для торговых презентаций. Наконец, в группе специалистов замаячила высокая фигура Майка Ханкапиллера, и он заговорил о предстоящих задачах компании.

В то время модели секвенаторов ABI Prism 377 доминировали на рынке этих приборов. Хотя они и именовались «автоматизированными», назвать их образцом автоматизации было нельзя. Каждую пару секвенаторов обслуживали, как правило, три человека, и время на это обслуживание следовало бы сократить с ежедневных 12 часов до 12 минут. К тому же применяемые химические реагенты были весьма дорогостоящими, и расходы на них необходимо было сократить в 10–100 раз. Короче говоря, трудности, которые нам предстояло преодолеть, выглядели устрашающими, если не сказать непреодолимыми.

Это впечатление лишь усилилось, когда мы начали ознакомительный осмотр. Мы увидели прототип не самого устройства, а прототипы его компонентов, каждый из которых тестировался отдельно. Первым был капиллярный блок с набором волосовидных волокон, с помощью которых предполагалось разделять молекулы ДНК по размеру. Капиллярами собирались заменить гели для секвенирования. Нам показали предварительные результаты работы капиллярного блока, который работал вполне успешно. Это было весьма обнадеживающе. В соседней комнате сотрудники разрабатывали автоматическое устройство для загрузки образцов ДНК, чтобы лаборантам не делать это вручную для каждого геля. Мы заглянули и в лабораторию, где синтезировались и проходили испытания новые реагенты. А в другом здании команда программистов разрабатывала новое программное обеспечение для управления всеми устройствами и обработки их данных. Все это произвело на нас большое впечатление.

Если сложить все это вместе, получится настоящий автоматизированный секвенатор ДНК! А если установить ряды таких машин и применить их для расшифровки генома человека, отпадет необходимость использования тысяч лаборантов, причем качество работы при этом повысится. Пока мы ходили, смотрели, слушали и задавали вопросы, я постоянно делал в уме всяческие расчеты. Размышляя об увиденном, я пришел к выводу, что если они смогут поставить все продемонстрированное, а еще лучше – все, что они еще собираются изготовить, это может стать настоящим технологическим прорывом, которого я так ждал.

Когда мы вернулись в конференц-зал, Майк спросил, что я обо всем этом думаю. Подойдя к доске, я начал анализировать различные возможности. Я знал, что хотел получить в итоге: небольшую команду, способную секвенировать весь геном человека за два-три года за 10 % от стоимости федеральной программы. Но подтвердят ли расчеты мое природное чутье? Закончив их, я увидел, что это выполнимо, но с некоторыми оговорками. Всегда занимавший консервативную позицию Марк Адамс по-прежнему считал это невозможным. Я всегда прислушивался к его мнению, поскольку очень рассчитывал на его помощь в осуществлении задуманного в TIGR. На этот раз он усомнился, смогут ли секвенаторы обрабатывать заявленное мной огромное количество последовательностей; я перепроверил свои расчеты и обнаружил десятикратную ошибку. После внесения исправлений количество требуемых последовательностей ДНК сократилось на порядок. Марк сразу сказал, что это будет не просто, но возможно. Как заметил Аристотель, вероятная невозможность всегда предпочтительнее неубедительной возможности.

Из-за того, что количество последовательностей оказалось в десять раз меньше, чем первоначальное, цель стала выглядеть более правдоподобной. Благодаря постепенным усовершенствованиям секвенаторов и программного обеспечения, правильному подбору химических реактивов и ферментов, казавшаяся сумасшедшей идея превращалась в разумную. Майк напомнил, что если я считаю это выполнимым, они готовы финансировать проект на сумму порядка 300 миллионов долларов.

Мы с Марком вернулись в Мэриленд, чтобы взвесить наши возможности. Но, по правде говоря, решение уже было принято: я буду пробовать. Благодаря новой технологии, мне предоставлялся шанс секвенировать геном именно так, как я хотел, – быстро. Чтобы получить моральную поддержку, я решил проконсультироваться с Хэмом. После короткой паузы Хэм сказал, что из этого ничего не выйдет, а затем добавил: «Но если вы собираетесь попробовать, то я с вами». Когда я решил обсудить этот вопрос с Клэр, она ясно дала понять, что я просто сошел с ума.

После последующих двух недель переговоров и обсуждений мой план снова показался мне слегка бредовым. Однако я шел вперед. Имея за плечами плачевный опыт с Хазел тайном и HGS, я был полон решимости преду смотреть все детали соглашений, но некоторые моменты оставались неясными. Только в одном я был совершенно уверен. Еще до отъезда из Фостер-Сити я предупредил Майка о непреложном условии: я не обязан скрывать результаты секвенирования генома человека и свободен в публикации статей о наших работах. Майк сказал, что не видит тут никаких проблем.

Меня попросили выступить с докладом о проекте перед руководителями PerkinElmer. Во время нашей первой встречи Тони Уайт не произвел на меня положительного впечатления, и на этот раз мое мнение не сильно изменилось. Как только я закончил обзор состояния геномики и представил предварительный расчет – каким образом с помощью новых секвенаторов ABI всего одна команда сможет секвенировать геном человека, – Уайт демонстративно взял в свои руки ведение пресс-конференции. «Как я смогу заработать на секвенировании генома?» – выпалил он. «Я об этом не думал», – ответил я и добавил, что отвечаю только за само секвенирование и публикацию результатов. Реакция была предсказуема – как в старые недобрые времена HGS: «Если вы собираетесь секвенировать геном человека на мои деньги, а затем бесплатно раздавать результаты, советую придумать, как делать деньги самому». Я думал, что хуже уже ничего быть не может, – но затем Уайт заявил, что он рассматривает TIGR как коммерческую угрозу своему новому предприятию! Наверное, я выглядел ошеломленным, потому что тут вмешался Майк Ханкапилллер, и Уайт отступил.

Я покинул компанию, усомнившись в собственном здравом уме из-за самой попытки связаться с Уайтом и сотоварищи. Из бесшабашных парней, отчаянно пытающихся заработать как можно больше, вряд ли могут получиться идеальные партнеры. Даже если бы я добился успеха – а я всерьез намеревался это сделать, – смогут ли они правильно оценить результаты? Мой внутренний голос буквально возопил: «Беги от них, и чем быстрей, тем лучше!», но соблазн расшифровать геном был столь велик, что я не мог отказаться от этого шанса.

Вскоре последовали телефонные звонки: встреча прошла хорошо; руководство PerkinElmer полно решимости двигаться вперед; Тони Уайт готов создать для этого новую компанию. Будут ли они финансировать секвенирование в TIGR? Что касается этого пункта, Уайт был непреклонен: «Нет. Моя цель – делать деньги, а не разбазаривать их». Если же я хочу секвенировать геном и обеспечивать бесплатный доступ к результатам, мне следует предложить какую-нибудь бизнес-модель для преобразования своей «научной щедрости» в нечто более разумное с финансовой точки зрения, – и сделать это поскорее, до начала ежегодного заседания совета директоров во Флориде. Чтобы помочь мне в этой затее, руководство PerkinElmer поручило Питеру Баррету, старшему вице-президенту, служившему в компании более двух десятилетий, приехать в TIGR, на месте выяснить условия моего участия в новой компании и разработать перспективный бизнес-план для обеспечения доходности обещанных мне 300 миллионов долларов.

Я начал обсуждать с близкими друзьями и коллегами вариант, при котором мы могли бы публиковать результаты и одновременно «осчастливить» и PerkinElmer, и научное сообщество. Я верил, что очень скоро наши результаты будут единственными реальными данными о геноме человека: поддерживаемый правительством конкурирующий проект продвигался черепашьими шагами. В декабре 1995 года Эрик Ландер предсказывал, что геном человека будет секвенирован к 2002–2003 году, «плюс-минус два года». К весне 1998 года было завершено секвенирование всего 3 % генома, и ни один из шести центров Национального института исследований генома человека США (NHGRI), получивших в 1996 году деньги для разработки более быстрых и дешевых методов, не вышел на обещанные темпы{116}. Мы к тому времени были на полпути к осуществлению пятнадцатилетнего проекта расшифровки генома человека, а другие команды только приступали к полномасштабному секвенированию. Длинная статья о секвенировании в журнале Science заканчивалась высказыванием одного из директоров Стэнфордского Центра исследования генома Рика Майерса: «Многие из нас в этом проекте застряли всерьез и надолго». Поэтому мне казалось, что все мои действия способствуют развитию научных исследований. Я получил обнадеживающие отзывы от директора Национального института рака Ричарда Клаузнера и высокопоставленного чиновника Министерства энергетики Аристида Патриноса. Они оба одобрили мою идею передавать каждые три месяца результаты секвенирования в GenBank. Чтобы завоевать доверие руководства PerkinElmer и усилить свои аргументы, я заручился поддержкой Дэвида Кокса, главы Центра исследования генома Стэнфордского университета, также финансируемого Коллинзом. Он пообещал присутствовать на моем докладе на совете директоров PerkinElmer.

В отличие от Уайта члены совета были настроены вполне доброжелательно. В частном порядке многие признались мне, что даже если секвенированный раньше всех геном человека будет тем единственным, что они получат за свои деньги, это стоит делать. Совет дал добро на запуск возглавляемой мной геномной компании. Но счастье длилось недолго. На последовавшей затем неофициальной встрече с Тони Уайтом он заявил, что не желает ни в чем разбираться и покупаться на этот научный треп: ему нужен победитель, «а ты – победитель, и это ясно». По крайней мере, в одном мы совпадали: ни один из нас не любил проигрывать. После нескольких дней переговоров мы пришли к согласию по основным пунктам: я возглавлю новую независимую компанию, финансируемую PerkinElmer, и полученные нами результаты секвенирования генома человека будут опубликованы и размещены в открытом доступе. Мне предложили 10 % акций новой компании. Я оставался главным научным руководителем TIGR и заявил, что поскольку временно отхожу от него, хочу использовать половину своих акций для увеличения его фонда, чтобы в один прекрасный момент иметь возможность туда вернуться. Уайт не возражал.

Теперь осталось лишь включить перечень необходимых условий в окончательный трудовой контракт. Я нанял нью-йоркского адвоката с отличной репутацией для представления моих интересов, и мы получили в качестве образца копии контрактов других высокопоставленных сотрудников PerkinElmer. Мне предстояло стать президентом новой компании и вице-президентом PerkinElmer с тем же статусом, что и Майк Ханкапиллер. Я получу 5 % акций вновь созданной компании, а TIGR – еще 5 %. Хотя я и стал одним из трех руководящих сотрудников PerkinElmer, по их меркам, мой контракт был весьма скромным; я был ошеломлен, узнав, что у Тони Уайта есть личный самолет стоимостью 25 миллионов долларов, на котором он летал с женой между Коннектикутом и их загородным домом в Южной Каролине.

Уайт и его адвокат включили такое количество обременительных условий, что было трудно понять даже их мотивы. В конце концов мой тертый и бывалый адвокат вышел из себя и раздраженно заметил, что они «самые большие придурки, которых я когда-либо встречал». Он дал мне простой деловой совет: «Уноси ноги, пока не поздно». Кроме того, стало очевидно, что хотя на бумаге Уайт согласился на создание самостоятельной компании, на самом деле он хотел сделать ее подразделением PerkinElmer.

Я обратился за советом к Клэр, хотя раньше мы почти не обсуждали эти вопросы. Она была в ярости; нужно быть абсолютным тупицей, чтобы даже думать обо всем этом после истории с HGS. Однако я напомнил ей, что знаю Майка Ханкапиллера 15 лет, считаю его глубоко порядочным человеком, и он не допустит, чтобы Тони Уайт отказался от разрешения публиковать результаты. И я все мог отдать за осуществление своей мечты – расшифровать геном человека!

А между тем я приготовил для Клэр сюрприз: не возьмет ли она на себя, спросил я жену, обязанности президента TIGR на те три года, что я буду отсутствовать? Клэр была единственным человеком, которому я мог доверить TIGR.

И она согласилась.

Я планировал взять с собой из TIGR несколько сотрудников, в том числе Хэма, Марка Адамса, Тони Керлаваджа и Грейнджера Саттона (который предусмотрительно спросил: «Можно, я минутку подумаю?»). Остальных, всех, кто занимался геномами микроорганизмов, я попросил остаться в институте и продолжать эту работу. Я также дал ясно понять, что намереваюсь в один прекрасный день вернуться в TIGR и сейчас работаю над созданием прочной финансовой основы для обеспечения нашего будущего. Собрав сотрудников, я объявил им о своем решении. Сдержать нахлынувшие эмоции было нелегко.

Я отправлялся в новый, грандиозный «крестовый поход», чтобы секвенировать геном человека, и брал с собой не всех. Не только Клэр ощущала себя брошенной. Однако я до сих пор недоумеваю, как это чувство брошенности превратилось со стороны некоторых моих самых близких друзей и коллег – людей, которых я нанял на работу, поощрял и поддерживал, – во враждебность.

Но тогда меня более занимали поиск площадки для секвенирования генома человека, набор сотрудников и создание инфраструктуры. Сохранить наши планы в тайне было невозможно, поскольку компания PerkinElmer представлена на нью-йоркской фондовой бирже и обязана сообщать о любых существенных изменениях в своем бизнесе. Вложение 300 миллионов долларов в секвенирование генома человека, безусловно, попадало в эту категорию.

Серьезные дебаты велись о том, как объявить миру о наших амбициозных планах. Некоторые хотели сделать это с помощью пресс-релиза, но я предпочитал предварительно пообщаться с ключевыми фигурами геномного сообщества, чтобы понять, можем ли мы рассчитывать на сотрудничество с ними. Проведя ряд переговоров с Ари Патриносом и Риком Клаузнером, а также с членами Совета директоров PerkinElmer Арнольдом Дж. Левином (тогда президентом Рокфеллеровского университета) и Кэролайн Слеймен из Йельского университета, я со сдержанным оптимизмом посчитал, что в таком сотрудничестве есть смысл. Кроме того, я хотел создать компетентный консультативный совет. Согласились участвовать Арни Левин, а также один из первооткрывателей интронов, нобелевский лауреат Ричард Робертс, отец современной медицинской генетики Виктор Маккассик из Университета Хопкинса, пионер в области молекулярной биологии Нортон Зиндер и выдающийся специалист по биоэтике Артур (Арт) Каплан из Пенсильванского университета. Я подумал, что если обратиться к Джиму Уотсону, это тоже может привести к взаимовыгодному сотрудничеству с федеральной программой секвенирования генома человека. Когда один из членов консультативной группы позвонил ему, Уотсон явно удивился. Наш проект опирался на новые технологии, о которых, как оказалось, он не имел никакого понятия. Мне было сказано, что Уотсон завершил разговор следующими словами: «Я хотел бы сделать вид, что этого телефонного звонка никогда не было, чтобы, когда вы сделаете свое заявление, как и все, удивиться». (И конечно, именно так он и поступил, сказав Салстону, что удивлен, почему я сам ему не позвонил и не сообщил о своих планах{117}.)

Возможно, в Комиссии по ценным бумагам и биржам США не одобрили бы наши намерения, но мы понимали, что прежде, чем обнародовать свои планы, их, по крайней мере, нужно обсудить с директором НИЗ Вармусом и Коллинзом. Целесообразнее всего было начать с Вармуса в надежде, что он поведет себя разумно и повлияет на Коллинза. Ханкапиллер решил меня сопровождать, и мы вместе отправились в похожий на роскошный южный особняк корпус № 1 НИЗ, с большим круговым подъездом для автомобилей и грандиозной лестницей, ведущей в кабинет директора.

Гарольд приветствовал нас весьма радушно. За исключением велосипеда, на котором он приезжал на работу, когда представлялась такая возможность, в его кабинете абсолютно ничего не было. Не было также никаких посредников и помощников, так что мы могли спокойно все обсудить. Все шло хорошо, Вармус, казалось, не только не возражал против того, что мы собирались делать, но даже был готов сотрудничать. Для начала я хотел запустить пилотный проект, и когда сказал, что подумываю о фруктовой мушке, он спросил: а как насчет второй нематоды (червя)? В декабре того же года Салстон, Уотерстон и другие коллеги представили предварительный вариант расшифровки генома C. еlegans. «А если пилотный проект сработает, что тогда?» – спросил Вармус. Я ответил, что в этом случае мы продолжим секвенирование генома человека, а федеральная программа могла бы сосредоточиться на расшифровке генома мыши, что пошло бы на благо и сравнительной геномике (с точки зрения генетики, генетические коды человека и больших бесхвостых мышей эквивалентны).

Вармус понимал, что одновременное секвенирование геномов человека и мыши повысило бы ценность проекта, – поскольку многие наши гены совпадают, можно проводить эксперименты на мышах для выяснения роли генов. Проблема была только одна, и она была известна: доступность результатов. Мы с Майком объяснили, что собираемся публиковать результаты исследований и создать высококачественную базу данных. Мы хотели бы уподобить нашу компанию предприятию, которое продает лабораторные реагенты, например ферменты: их можно выделить и очистить самостоятельно, но гораздо проще купить у фирмы, которая на этом специализируется. Все были только довольны, когда такие компании, как New England Biolabs, начали продавать научному сообществу ферменты рестрикции. Вармус посчитал это убедительным доводом и согласился подойти к решению вопроса объективно. Мы пожали друг другу руки и прежде, чем попрощаться, я сказал, что до публичных заявлений обязательно поговорю с Коллинзом.

В тот же день в аэропорту имени Даллеса мы с Майком встретились с Фрэнсисом, который направлялся в Сан-Франциско. Я хотел, чтобы он был в курсе наших планов, но не собирался давать ему шанс вести политические игры. Я не забыл, как совсем недавно из-за него был сорван один вариант столь важного для нас сотрудничества с Министерством энергетики.

К тому времени попытка сотрудничества с этим министерством в области секвенирования была забыта и «поросла быльем». Доводы Министерства энергетики были тогда достаточно просты: в последние годы львиная доля ресурсов доставалась физикам и их внушительным проектам по проведению серьезных экспериментов с ускорителями и атомными реакторами. Масштабный многомиллиардный проект расшифровки генома вполне подходил министерству с его огромным послужным списком и соответствующими амбициями.

Но на совещании, состоявшемся 3 декабря 1998 года, Вармус, Морган из британского фонда Wellcome Trust и Коллинз предупредили представителя министерства Ари Фрейзера, что поддержка вентеровского проекта секвенирования генома повредит сотрудничеству между НИЗ и министерством энергетики{118}. Как выразился Морган, институты, участвующие в государственной программе, подвергли бы Министерство энергетики остракизму, и как заметил один из участников, «это всех бы сильно оскорбило. Если это попытка добиться мира, она не очень хорошо продумана. Обречена на провал с самого начала».

И вот мы с Майком прошли досмотр и добрались до терминала, где в зале ожидания для пассажиров бизнес-класса компании United обнаружили Коллинза. Его сопровождали высокопоставленные сотрудники, в том числе заместитель директора Марк Гайер. Он был удивлен, что я привел с собой Майка Ханкапиллера, чье присутствие придавало гораздо больший вес моим словам о высокой скорости секвенирования. Коллинз назвал его «таинственным гостем Крейга», продемонстрировав таким образом свое неодобрение{119}.

Мы попытались вести обсуждение в том же сдержанном и конструктивном ключе, что и с Вармусом, но, как я и опасался, Коллинз руководствовался не здравым смыслом, а эмоциями. Идея, что частная компания будет секвенировать геном человека, а федеральной программе придется сосредоточить свои усилия на расшифровке генома мыши, показалась ему откровенно оскорбительной. Несмотря на то, что это был наиболее эффективный способ продвигаться вперед, Фрэнсис не желал ничего слышать ни о каком сотрудничестве, даже если человечество в результате только выиграет. Идея делиться с нами пальмой первенства в секвенировании генома человека казалась ему «абсолютно преждевременной». Я уехал под впечатлением, что Коллинза прежде всего заботило то, кто первым расшифрует геном. Майк же считал, что встреча прошла совсем не так плохо, – ведь позже, уже в самолете на пути в Сан-Франциско, сидя рядом с Фрэнсисом, он все-таки согласился продать НИЗ новые устройства, чтобы ученые из государственной программы могли со мной состязаться.

Вместо выпуска пресс-релиза мы решили на «тарелочке» предложить эту историю репортеру, который, как мы надеялись, найдет достойное место для освещения нашего проекта. И Николас Уэйд из The New York Times, и Рик Вайс из The Washington Post много и подробно писали о геномике, прекрасно разбирались в политической подоплеке и без труда смогли бы объяснить, что наш проект вовсе не хитроумный маневр в обход НИЗ. Мы предложили следующий план: публикуем пресс-релиз в понедельник утром, 11 мая 1998 года, до открытия биржи. Накануне, спустя два дня после моих встреч с Вармусом и Коллинзом, на первой странице The New York Times появится материал Уэйда{120}. В нем будет сказано: «Первопроходец секвенирования генетической последовательности и частная компания объединяются для полной расшифровки генома человека за три года – намного быстрее и дешевле, чем это планирует сделать федеральное правительство».

Для федерального «геномного быка» статья Уэйда была подобна красной тряпке, и тем не менее журналисту удалось найти верный тон. И Коллинз, и Вармус сказали Уэйду, что в случае успеха наш план позволит достичь желаемой цели намного скорее. Видно, Вармус все-таки уговорил Коллинза, и Уэйд сообщал далее читателям: «Доктор Коллинз сказал, что планирует объединить свою программу с проектом новой компании. Правительство внесет соответствующие изменения и сосредоточится на многочисленных проектах, необходимых для расшифровки последовательности ДНК человека, таких как секвенирование геномов мыши и других животных… И доктор Вармус, и доктор Коллинз выразили уверенность, что смогут убедить конгресс в необходимости внесения этих изменений, отметив, что секвенирование генома мыши и других геномов и раньше являлось необходимой составляющей проекта генома человека»{121}. Идея сотрудничества прозвучала еще убедительнее, когда Уэйд рассказал, что даже я («известный своей прямотой») заявил, что хотел бы работать в тесном контакте с НИЗ.

Извечная проблема при общении с журналистами, конечно, в том, что они любят добавить какую-нибудь интригу, что-нибудь эдакое, «жареное». Уэйд тоже от этого не удержался и вставил, что мой проект «в некотором роде способен сделать абсолютно ненужной трехмиллиардную правительственную программу, планирующую расшифровать геном к 2005 году, и конгресс может усомниться в необходимости продолжать финансировать федеральный проект, если новая компания закончит расшифровку раньше»{122}. И хотя это была всего лишь типичная журналистская лесть, намек на нашу беспроигрышную победу несомненно взбесил моих могущественных врагов.

На следующий день после выхода пресс-релиза Уэйд с удвоенной энергией вернулся к этой теме и провозгласил, что я буквально «вырвал» у правительства победу, забив «исторический гол» в борьбе за расшифровку генома человека, и между прочим отметил, что мой «силовой захват проекта генома человека является необычайно отважным предприятием»{123}. Джон Салстон и Майкл Морган тоже запаниковали: а вдруг это заявление сорвет предложение об активизации их собственной работы по секвенированию генома{124}. В понедельник 11 мая вместе с Ханкапиллером, Вармусом, Коллинзом и Патриносом я принял участие в пресс-конференции в НИЗ. Салстон заметил, что это было «первой из целой череды причудливо срежиссированных демонстраций так называемого “единства”»{125}. Его оценка оказалась на удивление точной. В тот день Коллинз избрал новую агрессивную стратегию: в течение следующих двух – двух с половиной лет правительство будет придерживаться своей нынешней программы, а уж потом станет понятно, следует ли меня в нее включить. Коллинз также изменил свою позицию, взяв под сомнение метод дробовика: «несколько лет тому назад правительство рассматривало целесообразность перехода на метод, который будет применять Вентер, и категорически отклонило его как слишком проблематичный»{126}. В любых секвенированных этим методом последовательностях генома человека, предположил он, скорее всего окажется гораздо больше непрочитанных «дыр», чем в последовательностях, полученных методом федеральной программы.

Билл Хазелтайн тоже «подсыпал соль на раны» федерального проекта цитатой из The New York Times, по существу плохо завуалированным выпадом против Уотсона и Коллинза: «И Министерство энергетики, и НИЗ испытывают серьезные организационные и управленческие проблемы, не говоря уже о постоянных внутренних распрях между ведущими учеными»{127}. Прочие выступления в СМИ лишь продолжали критику финансируемых из федерального бюджета секвенаторов. К примеру, заголовок на первой полосе в The Washington Post гласил: «Частная компания ставит перед собой цель утереть нос правительству и первой составить генную карту»{128}.

В Колд-Спринг-Харборе, на родной территории Уотсона, вот-вот должна была начаться ежегодная конференция по молекулярной биологии и геномике. Недавняя шумиха в прессе могла весьма неблагоприятно сказаться на репутации федерального проекта, тем более, что это произошло всего за несколько дней до публикации в журнале Science статьи о том, что ни один из геномных центров, финансируемых Коллинзом, даже отдаленно не приблизился к достижению поставленной цели{129}. По свидетельству очевидца, основные участники конференции в Колд-Спринг-Харборе были «в разной степени шока, гнева и отчаяния»{130}. В книге «Война геномов» Джеймс Шрив писал, что Ландер и другие тогда были в таком бешенстве от язвительных насмешек, что склоняли Коллинза не к сотрудничеству, а к жесткой конкуренции{131}.

Однако я все еще надеялся ради интересов дела найти какой-то компромисс. Во вторник утром, после открытия конференции, мы с Майком договорились встретиться с руководителями федеральных геномных центров и ответственными за программы по секвенированию геномов из Министерства энергетики и НИЗ. Встреча была назначена в новом здании, построенном на миллионные пожертвования фармацевтических и других компаний. Конференц-зал находился возле личного кабинета Уотсона. Это было светлое помещение с роскошными дубовыми панелями и большими окнами. На нас обратили внимание всего несколько человек из около сорока присутствующих, сидевших за П-образным столом. Вглядываясь в их лица, мы почувствовали, что попали на нечто среднее между похоронами и самосудом. Было заметно, какие муки испытывают эти люди. Я сделал обзор тогдашнего состояния геномики и сообщил о планируемых сроках – завершения исследований в 2001 году, на четыре года раньше федеральной программы, а также объяснил, почему наш метод будет работать. Я рассказал, что прежде чем приступить к расшифровке генома человека, мы собираемся провести пробное секвенирование модельного организма. Продемонстрировал вычислительные возможности, разработанные в TIGR и применяемые для сборки секвенированных методом дробовика последовательностей. В поддержку нашего метода я привел формулу Ландера – Уотермана. В ответ раздался возглас знакомого рыжеволосого гуру: «Послушайте, Крейг, вы абсолютно неправильно применили формулу Ландера – Уотермана. Мне ли этого не знать. Я – Ландер». Я пояснил, что если мы будем основным источником информации о геноме человека, мы станем регулярно публиковать результаты. Но когда я предложил, чтобы в качестве дополнения к нашей работе они сосредоточились на секвенировании генома мыши, атмосфера накалилась добела. Один из присутствующих вспоминал, что «чуть не заткнул его поганый рот»{132}.

Майк приступил к описанию деталей нового устройства ABI, с помощью которого можно будет все это осуществить, а в это время у меня возникла новая идея. Я позвал Джеральда Рубина, руководителя проекта секвенирования генома плодовой мушки дрозофилы в Беркли, выйти в холл поговорить и жестом пригласил Фрэнсиса присоединиться к нам. Никто вроде бы не обратил внимания, как мы выскользнули из зала. Я не был лично знаком с бородатым розовощеким Джерри, но его репутация как одного из самых ярких ученых в своей области была мне хорошо известна. Я сразу перешел к делу и сообщил им мнение Вармуса о том, что мне следует секвенировать геном последовательности еще одного червя в качестве пилотного проекта для обкатки моего метода, а я бы хотел заняться дрозофилой. Не согласится ли Джерри помочь мне вместо генома червя секвенировать ее геном? Годы спустя Рубин вспоминал: «Я не знал, всыпать ли ему как следует или нет, но сразу сказал: “Отлично, всякий, кто хочет помочь мне разделаться с дрозофилой, – мой друг, но при условии, что все результаты будут размещены в GenBank”»{133}. Я тут же ему это пообещал. Меня очень обрадовал положительный ответ Джерри, а он объяснил, что если бы отказал мне, и я вместо дрозофилы секвенировал последовательность червя, все, кто корпели над плодовой мушкой, его бы просто пристрелили. Мы с Джерри тепло пожали друг другу руки. С минимумом суеты и политических интриг я запустил один из лучших, если не самый лучший, совместный проект за всю свою научную карьеру. Мы вернулись в зал заседаний и после окончания презентации Майка проинформировали присутствующих о том, каким будет пилотный проект. Последовало несколько вопросов и ряд враждебных заявлений от Уотерстона и Ландера. Как заметил один из очевидцев этих событий, «все носятся, как сумасшедшие, Джим твердит о предательстве, Фрэнсис в шоке»{134}. Слышны перешептывания, что «Джерри в сговоре с дьяволом»{135}.

Как только мы с Майком ушли, к собравшимся присоединился Уотсон. Он был так возмущен нашим предыдущим предложением секвенировать геном мыши, что даже не хотел находиться с нами в одном помещении. «Это было сделано, мягко говоря, в оскорбительной манере»{136}, говорил он, и даже сравнил меня с Гитлером («Крейг хочет завладеть геномом человека так же, как Гитлер хотел завладеть всем миром»{137}.) В тот день во время завтрака он обратился к Фрэнсису Коллинзу и поинтересовался, какую роль тот собирается играть – Уинстона Черчилля или Невилла Чемберлена{138}. В тот же день, беседуя с Джерри Рубином, он заявил: «Плодовая мушка, я так понимаю, будет вашей Польшей»{139}. Я должен был выступить с важным докладом на заседании в Колд-Спринг-Харборе, даже не подозревая, что сказал Уотсон. Я решил, что на один день перебранок с меня достаточно, и укатил в Роквилл.

Тогда же мои оппоненты начали ссориться между собой. Члены небольших лабораторий секвенирования были фактически выдворены с этих важнейших совещаний, которые проводились, по сути, влиятельными геномными компаниями, возглавляемыми фигурами вроде Уотерстона и Ландера. Активнее всех идею выпустить пробный вариант секвенирования генома человека поддержал Эрик, который настаивал, чтобы этот проект был осуществлен в рамках федеральной программы, даже если в геноме останется много пробелов. А Коллинз, находящий идею партнерства со мной абсолютно неприемлемой, был вынужден делать вид, что принимает мое предложение всерьез – из опасения, что в противном случае конгресс раскритикует его за отказ от сотрудничества с частной компанией, которое могло бы сэкономить налогоплательщикам сотни миллионов долларов.

Однако некоторым ученым, не вовлеченным в геномный проект, явно нравилось видеть, что эти люди – очень небольшая группа с огромным финансированием исследований генома человека, – наконец получают по заслугам{140}.

А вскоре мне позвонил директор Геномного центра Стэнфордского университета Дэвид Кокс. Он объяснил, что никак не сможет присоединиться к нашему Консультативному совету; оказалось, что после моего ухода Коллинз пригласил его прогуляться по аллее, пролегающей вдоль сосен и каменных стен кампуса Колд-Спринг-Харбор, излюбленному маршруту для конфиденциальных разговоров.

«Жаль, если вы не сможете участвовать в геномном проекте», – сказал Коллинз. И было совершенно ясно, что он имел в виду. Если Кокс примет мое предложение, НИЗ прекратит финансирование его лаборатории. «Почему обязательно нужно выбирать?» – спросил Кокс. Коллинз покачал головой и задумчиво улыбнулся, будто сожалея о несовершенстве мира. «Если вы станете членом совета Крейга, – сказал он, тщательно выговаривая каждое слово, – никто в программе не захочет больше с вами работать. Придется выбирать»{141}.

Через два года Коллинз все равно сократил финансирование его лаборатории, и Дэвид, в конце концов, ушел из Стэнфорда и создал компанию Perlgen для картирования вариаций геномной последовательности человека. Моя мечта работать над секвенированием генома человека вместе с федеральной программой прожила недолго. Я снова был предоставлен сам себе и горел желанием начать работать.

После некоторого обсуждения мы придумали свой логотип – маленькую танцующую фигурку, с ножками в виде двойной спирали. Мы и название придумали нашей новой фирме – Celera, от латинского «ускорять».

Для проведения секвенирования методом дробовика Celera нужны были специалисты в самых разных областях. Процесс начинается с извлечения ДНК из клеток человека (крови или спермы). Следующим важным шагом является преобразование этой ДНК в простые и удобные для секвенирования фрагменты – создание так называемой геномной библиотеки – путем фрагментирования ДНК на определенные участки с помощью ультразвуковых волн или других методов. Используя несложные лабораторные процедуры, фрагментированные ДНК разделяются в зависимости от размеров. Затем можно взять отрезок заданного размера, длиной, скажем, в 2 тысячи пар оснований (2 тысячи пар нуклеотидов, или 2 кб) и вставить его в «клонирующий вектор» – набор генов бактерии E. coli, позволяющий вырастить фрагмент ДНК. Если повторить эту процедуру со всеми отрезками, полученная в результате геномная библиотека будет иметь все части генома человека, представленного в миллионах фрагментов длиной в 2000 пар оснований. Изначально фрагменты получены из миллионов полных геномов, а потому многие фрагменты содержат перекрывающиеся участки ДНК из-за случайного разбиения хромосом. Затем, путем случайного выбора клонов ДНК из такой библиотеки полного генома, можно их секвенировать и, сопоставив с помощью компьютера совпадающие участки, снова «сшить» вместе для получения копии всего генома. Как и при обучении игре на фортепьяно, изложение принципов метода достаточно несложно, но высокое качество «игры» подвластно лишь искусному исполнителю. Мне нужны были лучшие в мире специалисты, чтобы выполнить эту работу доселе невиданного масштаба.

Один из них – Хэм Смит, у него действительно золотые руки, и он лучше, чем кто-либо из известных мне людей, умеет манипулировать молекулами ДНК. Еще одним членом моей идеальной команды был Марк Адамс. Никто не разбирался в сложной технологии и не работал так быстро, как он. К тому же я мог полностью полагаться на его выбор при приеме на работу квалифицированных специалистов – у Марка удивительное чутье на людей. Я попросил Марка взять на себя организацию центра секвенирования ДНК в Celera.

Нам нужно было автоматизировать все этапы секвенирования ДНК, и я буквально вытащил из центра секвенирования TIGR Жанин Гокейн, которая работала вместе со мной в НИЗ в 1987 году, когда мы настраивали наш самый первый секвенатор. Я всегда восхищался ее мастерством и преданностью делу и знал, что могу рассчитывать на нее на все сто.

Но оставалось еще немало проблем. Я фактически не видел ни одного нового устройства в работе – они пока просто не существовали. Еще большее беспокойство у меня вызывал вопрос, как справиться с потоком результатов секвенирования, которые мы будем получать. Все производимые нами расчеты по сборке полного генома человека приводили к одному и тому же выводу: придется разработать один из самых мощных из когда-либо существовавших компьютеров, возможно, даже самый мощный на планете. Для решения этой задачи я сформировал специальную команду во главе с руководителем отдела программного обеспечения TIGR Энн Делатес Мейз. В нее вошел также Тони Керлавадж, с первых дней работавший со мной в НИЗ и сыгравший важную роль в использовании новых информационных технологий.

Наша проблема тут же заинтересовала гигантов компьютерной индустрии. Вскоре на нас обрушился шквал презентаций продукции Sun, Silicon Graphics, IBM, HP и Compaq, которая только что приобрела Digital, создателей процессора «Альфа», самого мощного из существующих компьютерных процессоров (который очень нравился Энн). Каждый из лидеров хай-тек пытался убедить нас, что только их программам по плечу эта задача, всем хотелось, чтобы именно их компьютер участвовал в расшифровке генома человека. Но чем больше я начинал в этом разбираться, тем труднее становилось принимать решение. Мы посетили Compaq в Калифорнии, где я увидел впечатляющую работу коллектива, деморализованного в результате слияния компаний. Мы посетили также исследовательские лаборатории IBM в Нью-Йорке, где для министерства энергетики создавался компьютер ASCII, модернизированная версия самого мощного компьютера в мире, предназначенного для моделирования ядерных взрывов. Мне очень понравились компания IBM и ее руководство, особенно Николас Донофрио. Но представители IBM не склонны были предлагать нам подходящие варианты на выбор, настойчиво подсовывая единственное решение всех наших проблем. А мне нужна была система, которая будет работать хорошо и быстро, в соответствии с очень сложной, еще не написанной компьютерной программой. И я был готов потратить на это все сумму от 50 до 100 миллионов долларов.

Чтобы разобраться в предложениях конкурирующих изготовителей, я решил провести эксперимент. Компьютерам фирмы Sun, которые мы использовали при секвенировании в TIGR, требовалось несколько дней для сборки простого (по сравнению с геномом человека) генома Haemophilus. По экстраполяции можно было предположить, что на сборку 3 миллиардов пар оснований генома человека этим компьютерам потребовались бы годы. Что в этом случае смогут предложить компании, желающие продать нам свое более совершенное компьютерное оборудование?

На эксперимент согласились пойти только Compaq и IBM. Первый прогон программы на процессере «Альфа» Compaq занял от нескольких дней до 19 часов, и наконец, на это ушло 9 часов. Лучший результат, который удалось показать IBM, был 36 часов.

Через несколько дней я подписал контракт с Compaq. Лучшим специалистом там по системам предполагаемого нами масштаба был Маршалл Петерсон, находившийся в то время в Швеции и работавший в компании Ericsson. Петерсон отслужил три срока пилотом вертолета во Вьетнаме, был несколько раз сбит, за что и получил прозвище «Бешеный пес». Он сразу мне понравился, и я тут же предложил ему работу. Он согласился. Железо суперкомпьютера было уже готово, но самое важное – это программное обеспечение, которое будет на нем установлено. Грейнджер Саттон, создавший единственный на тот момент ассемблер полного генома, знал, что, хотя теоретически это было возможно, использовавшийся в TIGR ассемблер все же нельзя без изменений использовать для секвенирования генома человека. Следующей серьезной задачей стало создание команды для написания новой версии программы.

Поскольку мы начинали с нуля, Грейнджер решил обратиться к единственному человеку, который мог нам помочь, – Юджину Майерсу, внешне слегка напоминавшему Ричарда Гира. В мае 1997 года вместе с генетиком Джеймсом Вебером он опубликовал статью, в которой описал, как собрать полный геном человека с помощью метода дробовика. Статья была встречена хорошо знакомой нам критикой со стороны участников федерального проекта «Геном человека». Именно поэтому, но даже в большей степени из-за его алгоритмов, я восхищался Джином и ранее уже пытался переманить его к себе из Аризонского университета, но безуспешно. На этот раз я рассчитывал на больший успех – благодаря престижности нашего проекта. Грейнджер рассказал, что после объявления о начале работ в Celera Джин звонил ему и интересовался, нет ли какой-нибудь возможности «поиграть» вместе с нами. А вскоре я уже обсуждал с Джином, как собрать геном человека. Я сказал, что читал его статью и мне понравилась его методика, но добавил, что если он хочет, чтобы мы ее опробовали, он должен стать членом команды. Мы почти договорились, и я согласился положить ему зарплату, равную его университетской, если он приступит к работе в течение недели. Честно говоря, я понимал, что это было слишком мало за ту работу, которой ему предстояло заниматься. На следующее утро он тоже это сообразил, и в результате к вечеру мы сошлись на утроенном размере его вознаграждения. На следующий день он снова позвонил: друзья и коллеги твердили ему что-то о праве сотрудников приобретать акции компании по льготной цене, так называемых «опционах на акции»; он поинтересовался, что это за акции и сможет ли он этим правом воспользоваться. Да, ответил я, хотя цена акций еще не определена.

Приступив к работе, Джин вскоре оценил масштаб наших исследований: чтобы обеспечить охват генома человека длиной в 3 миллиарда нуклеотидных пар, понадобится программное обеспечение, способное обрабатывать по 30 миллионов фрагментов. Это будет всем головоломкам головоломка, и чтобы разработать необходимую программу для ее сборки, мы вскоре собрали первоклассную команду. Ее возглавляли два самых лучших математика и компьютерных специалиста Джин Майерс и Грейнджер Саттон, а еще была Энн Делатес Мейз, готовая превратить их «математику» в необходимое программное обеспечение. Оставалось только найти площадку для секвенирования генома.

В начале мы хотели разместить двести заказанных нами новых секвенаторов на территории TIGR, но вскоре, поняв, что производственные мощности TIGR не справятся с этой задачей, начали поиск другого помещения. В то время я и представить себе не мог, что не пройдет и года, как мы будем занимать два здания, каждое из которых по площади впятеро больше планировавшегося помещения в TIGR. Мы нашли их примерно в миле от института TIGR и договорились об аренде одного из них, с возможностью впоследствии рассмотреть аренду и второго. Руководство PerkinElmer прислало нам в помощь Роберта Томсона, готового поделиться своим многолетним опытом строительства и обустройства помещений для компании. Для него не было ничего невозможного, ему все было по плечу. На эпохальном общем собрании, ознаменовавшем начало работ по запуску предприятия, он заявил: «Когда-нибудь я расскажу своим внукам, что я в этом участвовал».

Мы стартовали с полной перепланировки помещения, но вскоре стало ясно, что в очередной раз недооценили наши потребности, и для компьютерного центра нужна как минимум еще и часть второго здания. Мне всегда нравилось строить новое, у нас было много незабываемых моментов. Когда мы обратились в местную энергетическую компанию PEPCO, выяснилось, что у них недостаточно мощностей и потребуется установить новый трансформатор и новую линию электропередачи для нормальной работы наших компьютеров и секвенаторов.

Мы начали размещение аппаратуры на четвертом этаже здания, где планировалось выращивать бактерии для производства человеческих клонов и установить робототехнику для получения ДНК, а также сотни амплификаторов ДНК по методу ПЦР, чтобы подготовить ДНК для секвенирующих устройств. На четвертом этаже была смонтирована небольшая лаборатория секвенирования – чтобы начать работу не дожидаясь, пока на третьем этаже обустроят основную лабораторию. В подвале мы оборудовали еще две временных лаборатории.

К августу 1998 года все постепенно начало налаживаться. В подвале мы открыли кафе. Во временных лабораториях испытывали новых роботов. У нас появились конференц-залы, и так как у меня теперь не было времени для парусного спорта, я дал этим залам морские имена. Марк Адамс сформировал команду, готовую разрабатывать новые протоколы и устанавливать стандартные операционные процедуры (СОП), сложные и подробные документы для обеспечения контроля качества и согласованности всех процессов в лаборатории, – эти кажущиеся скучными вопросы на самом деле имеют решающее значение.

Ученые, занимавшиеся секвенированием генома в федеральной программе, полагали, что работа по расшифровке любого генома слишком трудоемка для одной-единственной лаборатории. Выше уже говорилось, что над секвенированием генома дрожжей, всего в три раза превышающего размер Haemophilus influenzae, около тысячи «монахов» корпели в лабораториях всего мира почти десять лет. Недостаток этой методики заключался в том, что в нескольких центрах действительно выполнялась качественная работа, однако в остальных все было иначе. Первую секвенированную последовательность дрожжевой хромосомы перед публикацией пришлось переделать, подтверждая тем самым ошибочность административного решения, согласно которому в каждой лаборатории делались попытки секвенировать генетический код на свой манер, с разной степенью успеха. При такой системе, в ущерб качеству секвенирования, основное внимание уделялось количественным показателям – именно они были важнее всего.

Еще в 1977 году, когда Фред Сенгер и его коллеги расшифровывали первый геном вируса – бактериофага phi X 174, – большое внимание уделялось и самой методике, и ее точности. После того, как Сенгер использовал ферменты рестрикции для разрезания генома вируса на более мелкие отрезки, фрагменты распределялись между сотрудниками лаборатории, и каждый многократно секвенировал свой отрезок для обеспечения большей точности. Когда мы снова стали секвенировать последовательность этого вируса четверть века спустя, то обнаружили всего лишь три отличия в коде ДНК на протяжении последовательности длиной в 5 тысяч пар оснований.

Генри Форд прекрасно понимал различия в эффективности труда, когда на одном и том же заводе большое количество автомобилей одновременно собиралось отдельными бригадами, и конечный результат зависел от качества работы каждой группы; поэтому на его конвейерной линии, где десятки разных бригад одновременно собирали один автомобиль, качество конечного результата определяли специализация и стандартизация работы. Нам пришлось внедрить в Celera этот «конвейерный менталитет» и внести большое количество дополнительных усовершенствований не только в сам процесс, но и изменить методику, что в конечном итоге должно было привести к сокращению и времени, и стоимости секвенирования.

Три основных статьи расходов, связанных с секвенированием генома, – это люди, реагенты и оборудование. Каждый из 3700 секвенаторов по цене 300 тысяч долларов за штуку амортизируется при обработке миллионов последовательностей, прибавляя примерно десять – пятнадцать центов на каждую последовательность, в общей сложности, около одного-двух долларов за считывание. Снизить расходы на зарплату можно было бы, автоматизировав большее количество этапов обработки. Именно с этой целью Марк Адамс изучал ассортимент существующих роботов. Роботы, применявшиеся для отмеривания пипеткой небольших точных объемов жидкостей, использовали одноразовые пластиковые наконечники, заменявшиеся в каждом цикле для предотвращения загрязнения следующих проб. В небольшом масштабе эта система работала, но в Celera мы сталкивались с необходимостью ежедневно тратить фантастическую сумму в 14 тысяч долларов только на одноразовые пластиковые наконечники, – что за два года составило бы примерно 10 миллионов долларов. Вместо этого мы нашли никому не известную компанию, разработавшую автоматизированный микродозатор с самоочищающимся металлическим наконечником. Изучив таким образом каждую деталь всех стадий секвенирования с точки зрения благоразумного подхода к затратам, мы смогли повысить скорость и сократить расходы.

Другие примеры включают в себя изменения, принятые командой Хэма Смита. В течение предыдущих 20 лет молекулярные биологи опирались на «бело-голубой выбор» – простой тест с использованием красителя белого цвета для выяснения, содержит ли бактериальная колония человеческий клон ДНК или нет. Поскольку нам было нужно как минимум 26 миллионов клонов, используя традиционные методы, пришлось бы сделать их более 50 миллионов за двойную цену. Хэм же был уверен, что сможет создать новый метод с 100 % эффективностью.

Мы прекрасно работали, но из-за того, что у нас до сих пор не было секвенаторов ДНК, результат был такой же, как если бы Генри Форд пытался усовершенствовать свой конвейер без каких бы то ни было слесарных инструментов. Полагаясь на обещание ABI поставить первое устройство всего через несколько месяцев, я составил очень жесткий график, в том числе запланировав секвенирование полного генома плодовой мушки менее чем через год – к июню 1999 года. Теперь мой амбициозный план разваливался, не успев даже начаться.

Каждый день я проверял, как идут дела у Майка Ханкапиллера и его сотрудников, сталкивавшихся на каждом шагу с разнообразными проблемами. У них возникали трудности со сроками поставок запчастей. С темпами производства устройств. Со стабильностью и надежностью эксплуатации устройств, которые им уже удалось собрать. Трудности с роботизированными «руками» этих устройств, временами выходившими из строя. И это только проблемы, в которых они готовы были нам признаться, а были еще и такие, о которых мы узнавали сами.

Важнее всего на этом трудном этапе запуска нашего проекта было то, что я сам им руководил. И моя команда верила в меня, а я верил в нее. Чрезвычайные обстоятельства, в которых мы оказались, превратили моих просто хороших сотрудников в поистине необыкновенных людей.

Глава 12

Журнал МЭД и бизнесмены-разрушители

Тщательнее всего следует выбирать врагов.

Оскар Уайльд. Портрет Дориана Грея

Только святой способен не сойти с ума, видя, как в соседней лаборатории его опережают в гонке за результатами.

Джеймс Уотсон. Страсть к ДНК. Гены, геномы и общество

И вот я снова обидел геномную элиту – объявил, что собираюсь секвенировать геном человека с беспрецедентной скоростью. Как только сидящие на госфинансировании ученые решили, что не хотят иметь никакого дела ни со мной, ни с моими сотрудниками, заявка TIGR на государственные гранты была отвергнута, а уже полученный немедленно был отозван Фрэнсисом Коллинзом. Вскоре стало понятно, что моя попытка запустить проект генома человека, объединив усилия с научной верхушкой, обречена на провал.

В США решающая роль в распределении финансирования исследований генома принадлежит НИЗ. Заявки на гранты проходят многомесячные процедуры редактирования и уточнения, затем поступают в НИЗ «рецензентам» – десяти или более известным специалистам в данной области. Понятно, что в новом направлении исследований «запас» экспертов весьма небольшой. Но даже и в традиционной отрасли ведущие ученые могут оказаться слишком загружены, чтобы писать рецензии или глубоко вникать в проблему. В этих случаях формируются экспертные группы, члены которых оценивают заявки по шкале от 1,0 (отлично) до 5,0 (финансирование нецелесообразно). Как правило, заявки, получившие оценку 1,5, гранты не получают.

Чтобы заявка на грант провалилась, достаточно лишь, чтобы одному или больше из десятка рецензентов что-нибудь не понравилось – к примеру, тема исследования, сам исследователь, его учреждение или предлагаемый метод исследования. Рецензент может восхищаться ученым, подавшим заявку на грант, и высоко оценивать исследование, но конкуренция-то велика, и блокирование гранта конкурента повышает шанс финансирования лаборатории самого рецензента. И тут можно преуменьшить значение нового метода, «прохлопанного» в лаборатории рецензента, – это очень эффективно. Открытая враждебность, кстати, вовсе не обязательна – достаточно не показывать излишнего энтузиазма и быть сдержанным в похвалах.

Заявка на секвенирование ДНК человека, которую подали мы с Марком Адамсом, разумеется, была обречена. Мы получили оценку чуть лучше 1,5. А второго шанса у нас не было: рассмотрение грантов занимает девять месяцев, и даже если бы мы снова подали заявку с революционной идеей, она за время написания заявки и ее рассмотрения потеряла бы свою новизну.

Однако я смог найти другие источники финансирования благодаря моему соглашению с PerkinElmer, и что еще более важно, мои новые спонсоры защищали наш проект от рецензентов-консерваторов. Но когда дело идет о новых идеях, невозможно знать заранее, получится ли из них «хорошая» наука, – до тех пор, пока не будут проведены все эксперименты. Каждому, кто предлагает новаторские методы или теории, приходится за них бороться. Вот и я, продвигая свой метод, не мог гарантировать его успех в случае генома человека, и даже если бы он заработал, в последовательности, возможно, оставалось бы немало пробелов. И все это я открыто признавал.

До меня дошли слухи, что видные деятели – Фрэнсис Коллинз, Эрик Ландер, Боб Уотерстон, Джон Салстон и шефы Салстона в Wellcome Trust – хотели остановить мой проект. Поначалу у них были разногласия – не стоит ли изменить свою собственную стратегию, или все же придерживаться уже существующего плана{142}. Американские партнеры беспокоились, а вдруг конгресс решит, что федеральная программа – это пустая трата денег. Wellcome Trust подтвердил свою приверженность существующему плану. Уотсон сказал, что для продолжения федеральной программы «психологически чрезвычайно важно» заручиться поддержкой НИЗ.

Проблема была в том, что их анализ моей работы происходил не за закрытыми дверями, а в СМИ – в газетах, на телевидении, в ведущих научных журналах. Проходили недели, и битвы становилась все жарче. Поговаривали, что Celera собирается создать «черновой вариант генома», или геномную версию типа «швейцарский сыр», или «примитивную» версию человеческого генома, словно взятую из учебного пособия для студентов CliffsNotes.

В июне того же года в подкомитете конгресса проходили слушания о возможном влиянии моего проекта на финансируемую государством программу. Коллинз приехал в спортивном пиджаке, галстуке и таких же, как у меня, брюках, стремясь подчеркнуть, что похожий стиль одежды символизирует «наше желание во всем быть партнерами»{143}. Мейнард Олсон из Университета Вашингтона жаловался, что знает о моей работе только из прессы. Несмотря на это и на весьма плачевную репутацию его самого – проводимое в его лаборатории исследование искусственных хромосом дрожжей фактически тормозило федеральную программу, – он уверенно предрекал «катастрофические проблемы» в проекте Celera и предостерегал, что в конце концов в моем геноме окажется 100 тысяч «серьезных пробелов»{144}. В своем выступлении я напомнил, что цель секвенирования генома – не победа в конкурентной борьбе, а получение данных для обнаружения и лечения болезней. Об эффективности государственной программы следует судить по тому, как она использует новые начинания, а не по тому, как она с ними конкурирует. Даже мои недоброжелатели согласились, что этот раунд публичного скандала я выиграл, вышел из него с честью, сохранив репутацию.

А самый неприятный эпизод в этой битве произошел в июне 1998 года, во время интервью Фрэнсиса Коллинза научному обозревателю газеты USA Today Тиму Френду.

Их беседа уже закончилась, но Коллинзу неожиданно пришла в голову блестящая идея, как позаковыристее описать работы в Celera. Вначале он заявил, что полученный нами геном будет версией в примитивном стиле журнала Reader’s Digest. Затем он перезвонил Френду и спросил, не может ли тот назвать наш геном «версией журнала Mad»[5]. «Вы уверены?» – спросил Тим Френд. «Да», – заверил его Коллинз. Позже, когда за это выражение на Коллинза обрушились нападки, он отрицал, что когда-либо говорил такое, в традиционной, тысячелетиями применяемой политиками манере.

Больше всего в том публичном осмеянии и унижении нас некоторыми «светилами» геномики меня огорчало возможное деморализующее действие этого на мою команду и спонсоров. Я волновался, как газетную шумиху воспримет Тони Уайт, и он действительно был огорчен вниманием прессы, – но главным образом потому, что это внимание было направлено не на него. Уайт горько обижался, читая вырезки из газет на доске объявлений в Celera, – главная роль в них отводилась Крейгу Вентеру, его неожиданно получившему известность протеже! Пытаясь исправить ситуацию, Уайт специально нанял одного журналиста.

К тому же Уайт продолжал демонстрировать полное непонимание бизнес-плана Celera. Хотя он и согласился на мое обязательное условие – право на публикацию результатов и открытый доступ к данным секвенирования, он неоднократно пытался отступить от принятых договоренностей. Уайт оставался приверженцем «старомодной» стратегии ведения геномного бизнеса: секретность и/или патенты. Исходя из опыта моих взаимоотношений с HGS, я абсолютно точно знал источник мировоззрения Уайта – мантру биотехнологической индустрии, над которой я до сих пор подшучиваю на своих лекциях: «один ген, один белок, один миллиард долларов». Поскольку некоторые гены человека на самом деле стоят миллиарды, многие считали, что есть еще сотни или тысячи генов, которые могут быть столь же прибыльны. Их логика была примитивной и на ив ной. Биотехнологические компании HGS и Incyte лидируют по количеству патентов на гены человека, но в настоящее время цены их акций даже ниже их фактической стоимости, несмотря на обширное «портфолио» генов. Сегодня уже абсолютно ясно: патенты на гены человека не стоят усилий по их получению. Из 23 тысяч генов человека менее дюжины имеют реальную коммерческую стоимость.

С самого начала наши взаимоотношения с Тони Уайтом были очень напряженными, а сейчас только ухудшились. Приезжая в Роквилл, он всегда кричал на сотрудников или откровенно грубил. Но на самом деле терпеть Тони было не так уж трудно, поскольку он не был связан с ежедневными делами корпорации Applera, которой теперь принадлежали Celera и Applied Biosystems. А потом Тони приобрел (за деньги компании) самолет стоимостью 30 миллионов долларов (старый он отдал Ханкапиллеру) и наведывался в Роквилл всего раз в месяц. У меня создалось впечатление, что большую часть времени он проводил, летая между своими виллами. Тони распорядился, чтобы финансовый директор Applera ежедневно посылал ему отчет о состоянии его, Тони, капитала и по крайней мере раз в неделю звонил ему по телефону, жалуясь на их слишком низкую стоимость. Хотя Celera была начинающей компанией, нацеленной на долгосрочную деятельность, для Тони не имело значения ничего, кроме ежеквартальных отчетов и стоимости акций.

Гены – это еще не все

Взгляните на мою ДНК и сравните с ДНК других существ, например с ДНК моей собаки или плодовой мушки (дрозофилы), и вы поймете, что многое из казавшегося бессмысленным «мусором» на самом деле содержит прежде нераспознанные элементы «генетической грамматики», делающие язык генов значительно сложнее, чем предполагалось ранее. Эволюция стремится сохранить самые «важные» последовательности ДНК, допуская при этом изменения «неважных» последовательностей, что объясняет генетическое сходство всех видов млекопитающих. В опубликованной в Science статье Стилианос Антонаракис из Медицинского института Женевского университета, Ивен Киркнесс из Института геномных исследований (штат Мэриленд) и другие коллеги сравнили мою ДНК с ДНК собак и отдаленных видов – слонов и кенгуру-валлаби – и обнаружили большие, практически идентичные, участки так называемого «мусора» ДНК. В целом около 3 % последовательностей генома млекопитающих не кодируют белок, тем не менее они очень важны. Эти области, ранее называемые «мусором», получили новое название – «консервативные негенные последовательности» (CNG), – чтобы отличить их от обычных генов. Хотя CNG не очень вариабельны, они могут нести вредные мутации и вызывать многофакторные заболевания. Но от истинного понимания их влияния мы еще очень далеки.

Возможно, они содержат участки кодирования белков, регулирующих включение генов в зависимости от легкости, с которой они связываются с так называемыми транскрипционными факторами (такими, как упомянутый ранее мой «обезьяний» ген), а их в геноме насчитывается около 1800. Возможно, это не идентифицированные экзоны, – то есть неопознанные нами куски генов. Возможно, они помогают поддерживать структурную целостность генома правильной формы, позволяющей клеточному механизму расшифровывать код, или выполняют какую-то пока неизвестную нам функцию. Например, некоторые симптомы синдрома Дауна, определяемого дополнительной копией хромосомы, также могут быть связаны с наличием CNG.

Тони часто возвращался к своей любимой теме – могу ли я еще раз объяснить, каким образом собираюсь передать в общий доступ результаты секвенирования генома человека и в тоже время обеспечить Celera возможность зарабатывать деньги? Когда ему самому было неловко задавать этот вопрос, он говорил, что, мол, «старый приятель» его об этом спрашивает. Снова и снова яобъяснял, что «сырая» последовательность не имеет большой цены для ученых, биотехнологических и фармацевтических компаний, да и общества в целом. Тони никак не мог понять, что генетический код человека представляет собой «невнятицу» из 3 миллиардов нуклеотидных пар, бесконечных цепей нуклеотидов A, C, G, и T и не имеет никакой ценности для тех, кто не способен идентифицировать небольшие участки, например кодирующие некий белок.

Мы часто упускаем из виду, что Фрэнсис Коллинз и его друзья могут изображать государственный проект «Геном человека» как «чистый», свободный от патентов, поскольку большая часть получаемых данных передается без всякого понимания их функций в GenBank, открытое хранилище последовательностей ДНК. Истинную же ценность представляет только комплексный анализ генетического кода, позволяющий судить о его назначении. Чтобы решить данную задачу, Celera разрабатывает и устанавливает новые компьютерные программы на самом совершенном в мире компьютере, специально для этого предназначенном. Секвенировав геном человека, мы приступим к секвенированию генома мыши и создадим важнейший инструмент – сравнительную геномику, для дифференцирования действительно важных частей, так называемых эволюционно консервативных участков, общих для обоих геномов, и для определения их функций. Нам предстоит также выявить ошибки в расшифровке генома, однонуклеотидные полиморфизмы SNP (произносится «снипы»), с которыми связаны риски заболеваний или риски побочного действия лекарств, определяющие эффективность лечения.

Так что же именно мы продаем? – так обычно спрашивал Тони после подобного объяснения. Я отвечал, что мы стараемся создать для геномной науки нечто вроде оперативной системы Windows, в шутку заметив, что я вовсе не «Билл Гейтс геномики», как меня нередко называли в прессе. Еще мне нравилось, когда меня называли «Блумбергом от биологии». Мы хотели продавать доступ к полученной информации – «упакованной» и хорошо организованной в обширной, удобной для пользования базе данных, то есть соединить достижения молекулярной биологии с передовыми компьютерными технологиями.

Главный управляющий бизнес-процессами в Celera Питер Баррет из PerkinElmer неплохо разбирался в коммерческой модели базы данных. Он был толковым (имел научную степень по химии), приветливым парнем, сумевшим добиться успеха и удерживаться на плаву в корпорации PerkinElmer более двадцати лет. Но поскольку он любил действовать в одиночку и никому не доверял бразды руководства, он оказался не самым лучшим помощником в деле воплощения идей Celera. С другой стороны, он, вне всякого сомнения, внес огромный вклад в создание бизнеса и помог нам заработать миллионы еще до расшифровки хотя бы одной буквы генетического кода.

Питер был чрезвычайно щепетилен в вопросах патентования. Пока я старался защищать концепцию отказа от патентования результатов секвенирования, если только они не представляют очевидную ценность для развития диагностики и фармацевтики, адвокат компании Celera по патентам Роберт Миллман при поддержке Питера стал жаловаться Уайту за моей спиной. Против моей воли Миллман хотел патентовать абсолютно все наши последовательности, не оставив ни одну из них без юридического оформления, как при «ковровом бомбометании».

Действия Миллмана меня не удивляли: в конце концов, он работал еще с Хазелтайном над документами по блокированию публикации первого генома Haemophilus influenzae в 1995 году. Сейчас ему казалось, что он живет в «патентном раю», или, как он это называл, в «вожделенных мечтах патентного адвоката»{145}. Его представление о великом «захвате» генов поразило воображение главного юридического консультанта Applera Уильяма Соча, подстрекавшего Миллмана «подсидеть» меня, и Миллман принялся говорить Уайту, что я «бросаю деньги на ветер», отказываясь патентовать каждый ген, будь то ген дрозофилы, человека или мыши.

Эта «война» дошла до совета Applera, где мне пришлось отстаивать необходимость патентования только того, что имеет явную ценность. Я боролся за наши принципы – свои и своих сотрудников, поскольку мы обещали сделать геном человека общедоступным. Порой напряжение становилось сильнее, чем я мог вынести. Я уже был немного знаком с Биллом Клинтоном, и меня вдохновлял его пример – я с восхищением наблюдал, как он справлялся с бесконечными затруднительными ситуациями, связанными с взаимоотношениями со СМИ и политическими оппонентами. Скрывая от противников свой страх и волнение, вы можете оказать им гораздо более действенный отпор, чем нанося прямой ответный удар (хотя последний наверняка доставил бы вам огромное удовольствие).

Несмотря на препятствия, боевой дух в Celera был не просто высоким, он был на невероятной высоте. Это отмечали все наши гости – мы понимали, что впереди нас ждут великие свершения. Мы любили устраивать экскурсии по Celera, особенно я, потому что необыкновенно гордился своей командой и тем, что я создал, – это было похоже на настоящий научный Камелот. Новые идеи, новые подходы, новая техника. Каждый знал, что мы поистине творим историю.

У всех моих специалистов была одна и та же главная инструкция: осуществить невозможное. И они знали – если в одной группе произойдет сбой, это отразится на всем процессе. В знак уважения к нашим компьютерщикам, мы решили внедрить настоящую гик-культуру (гик – человек, увлеченный своим делом, например, компьютерами), со всеми сопровождающими ее атрибутами – суперкофеварками для эспрессо, настольным футболом и столами для пинг-понга. Майерс даже назвал группу своих последователей «группой гиков». Каждый понедельник начинался с битвы: гики-компьютерщики в пластиковых шлемах викингов, вооруженные игрушечными ружьями, стреляющими пенопластовыми шариками, а и иногда с надувными булавами, вступали в бой с группой биоинформатиков, выбравших в качестве своего оружия игрушечные же арбалеты. Во время боя из динамиков неслись неистовые звуки вагнеровского «Полета валькирий».

В группу Хэма Смита входили несколько весьма привлекательных молоденьких лаборанток, помогавших собирать библиотеку клонов. Я называл девушек «гарем Хэма». У нас не было Круглого стола, зато внизу было прекрасное кафе с отличной едой, которую готовил великолепный повар Пол. Кафе стало главным местом наших встреч, где почти все ежедневно ели, общались и обсуждали научные проблемы. Когда у меня портилось настроение, мне было достаточно еще раз увидеть, что мы создали, поговорить со своими сотрудниками, и я чувствовал новый прилив сил и вновь был готов к дальнейшей борьбе.

Теперь мы располагались в двух четырехэтажных зданиях с полуподвальными помещениями площадью около 9,5 тысяч м. На первом этаже корпуса № 1 были административные помещения, мой кабинет и кабинеты старших научных сотрудников, второй этаж занимала лаборатория протеомики, а на третьем этаже мы разместили секвенаторы ДНК модели ABI 3700 и организовали небольшие рабочие места для лаборантов. На верхнем этаже проводился анализ ДНК.

Там же начиналось исследование генома, там работал Хэм Смит со своей командой. Он создавал библиотеки последовательностей, используя небулайзер с узким отверстием для распыления раствора ДНК и аккуратно разрезая ДНК хромосом на значительно более мелкие фрагменты. После прохождения через небулайзер, а затем через гели, эти фрагменты ДНК сортировались по размеру. Хэм выделял фрагменты длиной 2 кб (2 тысячи пар оснований), 10 кб и 50 кб. Затем произвольно выбранные фрагменты ДНК встраивали в плазмидные векторы, позволяющие ввести фрагменты ДНК в клетки E. coli, где они размножались миллионы раз. Таким образом мы хотели создать десятки миллионов фрагментов для формирования трех разных библиотек: для фрагментов длиной 2, 10 и 50 кб.

После этого библиотеки передавались в микробиологическую лабораторию, где проводилось высеивание содержимого каждой библиотеки. Бактерии разбавляли до состояния кашицы, которую затем помещали на агар (агар – желеобразное вещество, содержащее основные питательные вещества для рота бактерий) так, чтобы соседние бактериальные затравки находились примерно на расстоянии миллиметра друг от друга. По мере деления клеток бактерий на каждом участке вырастали колонии E. coli, содержавшие фрагменты ДНК. Эти колонии уже на следующий день становились видимыми невооруженным глазом.

Не так давно для получения значительно большего количества ДНК ученые использовали стерильные зубочистки, которыми переносили бактерии из каждой такой колонии в пробирку с питательной средой. В лаборатории, которую мы называли отборочной, мы заменили зубочистки и даже лаборантов большими роботами с прецизионно работающей механической рукой и небольшой ТВ-камерой для наблюдения за колониями. Если бактерии распологались слишком близко, робот не обращал на них внимания, поскольку в таких случаях клоны могли перемешаться. Но если камера ясно видела отдельную колонию, рука робота накалывала ее металлическим зондом и переносила драгоценный груз с ДНК на пластмассовую пластину с 384 лунками, содержащими питательную среду, где бактерии размножались и их количество возрастало в миллионы раз. После каждого накола зонды автоматически очищались, и за один день наши роботы могли обработать более 100 тысяч клонов. За роботами было чрезвычайно интересно наблюдать, и очень скоро они стали излюбленным объектом для съемок приезжавших к нам операторских групп.

Ускорить процесс извлечения ДНК человека из бактерий оказалось одной из самых трудных задач в нашей работе. Сама ДНК человека растет в плазмиде, отделенной от хромосомы бактерии. В типичной молекулярно-биологической лаборатории за один день хороший лаборант может приготовить сотню препаратов плазмид. Чтобы справиться с обработкой огромного потока клонов, поступающих из отборочной лаборатории, нам понадобилась бы тысяча лаборантов.

Глубина лунок на 384-луночных пластинах составляла 3,8 см, но они были очень узкими, что создавало специфические проблемы. Предварительные опыты показали: на дне лунок не хватает кислорода, что ограничивает рост бактерий. Эту проблему наши сотрудники разрешили хитроумным способом, поместив в лунки шарики из нержавеющей стали (размером с дробинку). Затем ряд таких пластин помещали на круглую платформу, медленно вращающуюся вблизи расставленных на разной высоте магнитов. При этом шарики в бактериальной среде то поднимались, то опускались. Перемешивая таким образом содержимое лунок, мы добились равномерного роста бактерий.

А в это время команда наших химиков придумала новый способ, как разрывать клетки бактерий для высвобождения плазмид, содержащих ДНК человека. Помещая 384-луночные пластины в центрифугу, нам удавалось «согнать» остатки бактерий и их ДНК на дно лунок. Плазмиды с их ценным грузом, ДНК человека, при этом оставались в растворе. Затем плазмидную ДНК можно было без труда очистить, экономя более доллара на каждой из 384 лунок наших пластин.

Следующим шагом было присоединение четырех разных красителей к четырем нуклеотидам генетического кода. Мы делали это широко используемым в молекулярной биологии методом амплификации ДНК с помощью ПЦР (полимеразной цепной реакции), применяя который можно копировать ДНК, одновременно добавляя красители. В Cele ra у нас одновременно работало 300 аппаратов ПЦР. Вот теперь мы, наконец-то, были готовы прочитать саму ДНК.

Содержащие прошедшую ПЦР, уже очищенную ДНК 520 наших 384-луночных пластин пропускали через секвенаторы модели 3700, которым предстояло считывать последовательность нуклеотидных пар в генетическом коде. Внутри секвенатора, в тонком капилляре, образец ДНК разделялся на молекулы разного размера. Когда ДНК достигала конца капиллярной трубки, лазер активировал присоединенные красители. Затем с помощью небольшой ТВ-камеры определялся цвет и полученные результаты передавались в компьютер. Это было чрезвычайно важно, так как именно в этот момент последовательность молекулы ДНК преобразовывалась в цифровой код. Четыре химических пары ее нуклеотидов переводились в четыре цвета, а те в свою очередь – в серию единиц и нулей, представляющих четыре генетических нуклеотида. Считывание кажд ого фрагмента ДНК от одного конца до другого позволяло получить от 500 до 600 нуклеотидных пар кода.

Наш процесс заработал. Теперь нам нужно было повторить его 26 миллионов раз и затем заново собрать всю последовательность.

Я понимал, что автоматизация процесса исследования ДНК в сочетании с компьютерным анализом – ключ к пониманию структуры генома человека, уже тогда, когда был разработан метод EST. Еще в 1987 году, когда мы вместе с Джанин Кокейн начали использовать самое первое устройство для секвенирования ДНК, мы с ней стали экспертами по распознаванию изображений в четырехцветных показаниях устройства. Пытаться сопоставить эти изображения в тысячах, не говоря уже о миллионах последовательностей, было, совершенно очевидно, выше человеческих возможностей. Мы всегда стремились максимально использовать новые технологии, и теперь с их помощью пытались проникнуть в область, где еще никто до нас не бывал.

Решить эту сложнейшую вычислительную задачу исследователям Celera предстояло в корпусе № 2. В подвальных помещениях разместилось оборудование для осуществления этой грандиозной задачи: тонны свинцово-кислотных аккумуляторов, обеспечивающих бесперебойное электроснабжение компьютерного комплекса, расположенного этажом выше. Оборудовать компьютерную лабораторию стоило нам более 5 миллионов долларов – и это еще до поставки первых компьютеров. Столько стоила всего лишь установка кондиционеров, противопожарной системы и системы безопасности, – последнее было сделано по настоянию нашей страховой компании. Лаборатория не имела особо прочных стен, которые могли бы противостоять бомбовой атаке «луддитов» (не редкий случай в центрах обработки данных). Для входа в нее пришлось установить пропускную систему с охранниками и устройством сканирования отпечатков ладони PalmPrint.

Некоторые мои сотрудники начали страдать манией преследования, поскольку нам постоянно угрожали – по почте и по телефону. Время от времени наведывались сотрудники ФБР, напомнить, что я могу стать мишенью для Унабомбера[6], и инструктировать сотрудников отдела внешних связей, как проверять корреспонденцию и посылки металлоискателем. (Дома у меня такой тоже был.) Маршалл Петерсон настаивал, чтобы мы срубили ряд ближайших деревьев. «Бешеный пес» боялся, что там могут притаиться снайперы, и мы перевели администрацию на один из верхних этажей. Еще важнее было обеспечение безопасной работы в Интернете, поскольку мы ежедневно сталкивались с атаками хакеров. Для борьбы с ними у нас круглые сутки работала бригада специалистов мирового уровня.

Оснащенный процессором Альфа, мощный компьютер Celera мог производить около 1,2 триллионов операций в секунду, он обладал оперативной памятью объемом 4 гигабайта и еще около 10 терабайтов, или 10 тысяч гига байтов свободного пространства на жестком диске. Команда Петерсона невероятно гордилась своим детищем и особенно скоростью, с которой они его произвели на свет, – это было беспримерным достижением в компьютерном мире того времени.

В 1999 году инженеры Compaq поставили наш компьютер на третье место в мире по возможностям и назвали его крупнейшим компьютером невоенного предназначения. (Сегодня он не вошел бы даже и в первые несколько сотен устройств такого уровня.) Управляющие системы располагались в диспетчерской, оформленной в стиле «Звездных войн». Здесь были гигантские настенные экраны и десятки компьютерных дисплеев меньшего размера, на которых одновременно отслеживались использование процессора, температура воздуха в помещении, наличие персонала на объекте, новости CNN, прогноз погоды, интернет-трафик, работа трехсот секвенаторов ДНК, состояние электросети, объем использования базы данных каждым пользователем, и – исключительно для Тони Уайта – котировка акций Celera.

Поскольку утвержденный советом компании и Тони Уайтом бизнес-план не предусматривал привлечение клиентов в первый год работы, – а в действительности, пока не будет завершено секвенирование генома человека, – единственным показателем, который реально могли оценить наши «хозяева», была стоимость акций. Сначала цена их колебалась в районе 15 долларов за акцию. Это означало, что компания стоит порядка 300 миллионов долларов, что примерно соответствовало сумме денежных вложений. Но поскольку эта цифра упорно стояла на месте, Тони занервничал и стал угрожать продать или закрыть компанию Celera. Никто уже и не вспоминал тот великий день, когда совет директоров PerkinElmer одобрил создание Celera и его члены решили, что смогут сделать нечто стоящее для всего человечества.

Вместе с Питером Барретом мы посетили крупнейшие фармацевтические компании и обнаружили, как и предполагалось, что наиболее дальновидные – с точки зрения будущего геномики – фирмы заинтересовались нашими предложениями. Подписка на нашу базу данных означала необходимость выплачивать от 5 до 9 миллионов долларов в год в течение 5 лет. Компании имели право заниматься разработкой лекарств без роялти Celera (этой уступки мы добились в результате серьезной внутрикорпоративной борьбы с Уайтом). Первой подписавшейся компанией стала Amgen.

Все фармацевтические фирмы беспокоились о соблюдении секретности. Некоторые опасались, что шпионы могут скрываться на деревьях и фотографировать экраны компьютеров в моем офисе. Были также проблемы компьютерной безопасности, возникавшие из самой структуры нашего бизнеса: все компании боялись, что конкуренты, а то и сотрудники Celera, будут использовать наши геномные данные в своих собственных целях. И, конечно, большинство компаний хотели блокировать или ограничивать публикацию данных генома человека, чтобы затруднить конкурентам доступ к последовательностям. Это еще больше подливало масла в огонь и так напряженных отношений между научными и деловыми командами в Celera.

Когда задумывалась наша исследовательская программа, мы предполагали, что в течение многих лет будем основным источником данных о геноме человека. На этом основ ании мы добились права публиковать результаты в Интернете каждые три месяца, несмотря на то, что все – совет директоров PerkinElmer, Тони Уайт, Питер Баррет и фармацевтические компании – были против. Но когда Коллинз и Wellcome Trust объявили, что не будут с нами работать, а вместо этого собираются конкурировать с нами и быстро расшифровать «черновой вариант» генома, меня немедлен но «заблокировали», не дав возможности опубликовать обещанные мной ранее результаты. Учитывая все это, я не стал опротестовывать их решение, поскольку был не прочь подождать и опубликовать сразу весь геном человека в одной фундаментальной статье.

И теперь сторонники государственной программы использовали изменения в плане публикации данных Celera в качестве доказательства, что нам нельзя доверять и у нас бесчестные намерения. Так, Мейнард Олсон заявил: «Совершенно ясно, что Celera с самого начала затевала аферу в духе классического трюка “приманить и заменить”. По этому сценарию стратегия компании заключалась в обещании бесплатного и неограниченного доступа к данным для ослабления государственного проекта, подготавливая тем самым почву для монополии на продажу результатов секвенирования»{146}.

В реальности все было намного проще. Чтобы Celera выжила и преуспела, требовались определенные изменения. Самым трудным для меня оказалось сформулировать фармацевтическим фирмам такие условия, которые были бы приемлемы и для меня, и для них: мне нужно было удовлетворить их одержимость секретностью, и тем не менее представить всему миру результаты секвенирования генома. Я старался как можно точнее оценить, когда мы закончим первый анализ наших результатов и подготовим статью в научный журнал. И я согласился не публиковать результаты до их появления в журнале, при этом у нас оставалось право обнародовать любые данные, касающиеся уже известных ученым последовательностей. Одна крупная компания дошла до того, что настаивала на финансовых санкциях в случае публикации каждой кодирующей последовательности (экзона), еще не представленной в общедоступной базе данных.

Наконец все было расставлено по своим местам. В Celera рекой полились деньги, поскольку компании платили миллионы, чтобы увидеть наши данные и результаты анализов. Мои сотрудники могли теперь публиковать статьи и обнародовать результаты. Как это уже случалось в TIGR и HGS в случае применения метода секвенирования EST, чем больше мои конкуренты в государственной программе старались повредить нам, тем больше они способствовали достижению нашей цели. У нас было оборудование, идеи и стратегия. Мы могли смело идти вперед.

Глава 13

Вперед, и только вперед

Фундаментальные аспекты наследственности оказались, к нашему удивлению, довольно просты, а потому появилась надежда, что, возможно, природа не так уж непознаваема, а ее не раз провозглашаемая самыми разными людьми непостижимость – просто еще одна иллюзия, плод нашего невежества. Это вселяет в нас оптимизм, поскольку, если бы мир был настолько сложным, как уверяют некоторые наши друзья, у биологии не было бы никакого шанса стать точной наукой.

Томас Хант Морган. Физические основы наследственности

Многие спрашивали меня, почему из всех живых существ на нашей планете я выбрал дрозофилу; других интересовало, почему я сразу не перешел к расшифровке генома человека. Дело в том, что нам нужна была основа для будущих экспериментов, мы хотели быть уверенными в правильности нашего метода, прежде чем потратить почти 100 миллионов долларов на секвенирование генома человека.

Маленькая дрозофила сыграла огромную роль в развитии биологии, особенно генетики. Род дрозофилы включает разных мушек – уксусных, винных, яблочных, виноградных, а также фруктовых, – всего около 26 сотен видов. Но стоит произнести слово «дрозофила», и любой ученый сразу подумает об одном определенном виде – Drosophila melanogaster. Из-за того что она быстро и легко размножается, эта крошечная мушка служит для биологов-эволюционистов модельным организмом. Они используют ее, чтобы пролить свет на чудо творения – от момента оплодотворения до становления взрослого организма. Благодаря дрозофилам было сделано немало открытий, в том числе обнаружены гомеобокссодержащие гены, регулирующие общее строение всех живых организмов.

Каждый, изучающий генетику, знаком с опытами на дрозофиле, выполненными Томасом Хантом Морганом, отцом американской генетики. В 1910 году он заметил среди обычных красноглазых мушек мутантов мужского пола с белыми глазами. Он скрестил белоглазую мужскую особь с красноглазой женской особью и обнаружил, что их потомство получилось красноглазым: белоглазость оказалась рецессивным признаком, и теперь мы знаем: чтобы у мушек были белые глаза, нужны две копии гена белоглазости, по одному от каждого родителя. Продолжая скрещивать мутантов, Морган обнаружил, что только у мужских особей проявляется признак белых глаз, и сделал вывод, что этот признак связан с половой хромосомой (Y-хромосомой). Морган и его ученики изучали наследуемые признаки у тысяч плодовых мушек. Сегодня эксперименты с дрозофилой ведутся в лабораториях молекулярной биологии всего мира, где это маленькое насекомое изучают более пяти тысяч человек.

Я на собственном опыте понял всю важность дрозофилы, когда использовал библиотеки ее кДНК генов при исследовании адреналиновых рецепторов и обнаружил у мушки их эквивалент – октопаминовые рецепторы. Это открытие указывало на общность эволюционной наследственности нервной системы мушки и человека. Пытаясь разобраться в библиотеках кДНК мозга человека, я путем компьютерного сопоставления генов человека с генами дрозофилы нашел гены со сходными функциями.

Проект секвенирования гена дрозофилы был запущен в 1991 году, когда Джерри Рубин из Калифорнийского университета в Беркли и Аллен Спредлинг из института Карнеги решили, что настало время приняться за эту задачу. В мае 1998 года 25 % секвенирования было уже завершено, и я внес предложение, которое, по словам Рубина, было «слишком хорошим, чтобы от него отказаться». Моя идея была довольно рискованной: тысячам исследователей плодовой мушки из разных стран предстояло пристально изучить каждую букву полученного нами кода, сравнивая ее с высококачественными, эталонными данными самого Джерри, а затем сделать заключение о пригодности моего метода.

Исходный план предполагал завершение секвенирования генома мушки в течение шести месяцев – к апрелю 1999 года, чтобы затем начать атаку на геном человека. Мне казалось, это самый эффектный и всем понятный способ продемонстрировать, что наш новый метод работает. А если у нас ничего не получится, полагал я, то лучше в этом быстро убедиться на примере дрозофилы, чем работая над геномом человека. Но, по правде говоря, полная неудача была бы самым впечатляющим провалом в истории биологии. Джерри тоже рисковал своей репутацией, поэтому все в Celera были полны решимости поддержать его. Я попросил Марка Адамса возглавить нашу часть проекта, и так как у Джерри в Беркли тоже была первоклассная команда, наше сотрудничество шло как по маслу.

Прежде всего встал вопрос о чистоте ДНК, которую нам предстояло секвенировать. Как и люди, мушки различаются на генетическом уровне. Если генетических вариаций в популяции более 2 %, и мы имеем 50 различающихся индивидуумов в выбранной группе, то расшифровка оказывается весьма сложной. В первую очередь Джерри пришлось провести инбридинг мушек в максимально возможной степени, чтобы предоставить нам однородный вариант ДНК. Но для обеспечения генной чистоты инбридинга было недостаточно: при извлечении ДНК мушки существовала опасность загрязнения генетическим материалом из клеток бактерий, находящихся в пище мушки или в ее кишечнике. Чтобы избежать этих проблем, Джерри предпочитал извлекать ДНК из мушиных эмбрионов. Но и из клеток эмбрионов приходилось сначала выделять ядра с нужной нам ДНК, чтобы не загрязнять ее внеядерной ДНК митохондрий – «силовых установок» клетки. В результате мы получили пробирку с мутноватым раствором чистой дрозофильной ДНК.

Летом 1998 года команда Хэма, имея такую чистую ДНК мушки, приступила к созданию библиотек ее фрагментов. Сам Хэм больше всего любил разрезать ДНК и соединять внахлест полученные фрагменты, понизив чувствительность своего слухового аппарата, чтобы никакие посторонние звуки не отвлекали его от работы. Создание библиотек должно было положить начало масштабному секвенированию, но пока повсюду раздавались одни только звуки дрели, стук молотков и визжание пил. Рядом постоянно мозолила глаза целая армия строителей, а мы продолжали решать важнейшие проблемы – устранение неполадок в работе секвенаторов, роботов и другого оборудования, пытаясь не за годы, а за считанные месяцы создать с нуля настоящую «фабрику» секвенирования.

Первый секвенатор ДНК модели 3700 был доставлен в Celera 8 декабря 1998 года и встречен с большим восторгом и всеобщим вздохом облегчения. Устройство извлекли из деревянного ящика, поместили в комнату без окон в подвале – его временное пристанище, и сразу приступили к пробным испытаниям. Когда он заработал, мы получили очень качественные результаты. Но эти первые экземпляры секвенаторов работали весьма нестабильно, а некоторые были неисправны с самого начала. С работающими тоже постоянно возникали проблемы, порой чуть ли не ежедневно. Например, в программе управления роботом-манипулятором появилась серьезная ошибка – иногда механическая рука робота на большой скорости выдвигалась над устройством и с размаху врезалась в стену. В результате секвенатор останавливался, и для его починки приходилось вызывать ремонтную бригаду. Некоторые секвенаторы выходили из строя из-за блуждающих лазерных лучей. Для защиты от перегрева использовались ленты из фольги и скотча, поскольку при высокой температуре из последовательностей испарялись окрашенные в желтый цвет фрагменты Gs.

Хотя устройства теперь поставлялись регулярно, около 90 % из них с самого начала были неисправны. В некоторые дни секвенаторы вообще не работали. Я твердо верил в Майка Ханкапиллера, однако моя вера сильно поколебалась, когда он стал винить в неудачах наших сотрудников, строительную пыль, малейшие колебания температуры, фазы Луны и так далее. Некоторые из нас от стресса даже поседели.

Не подающие признаков жизни 3700-е, ожидающие отправки обратно в ABI, стояли в кафетерии, и, в конце концов, дошло до того, что нам приходилось обедать практически в «морге» секвенаторов. Я был в отчаянии – ведь мне ежедневно нужно было определенное количество работающих устройств, а именно 230! За примерно 70 миллионов долларов компания ABI обещала предоставить нам или 230 абсолютно исправных устройств, работающих без перебоев целый день, или 460, которые работали хотя бы полдня. Кроме того, Майку следовало удвоить количество квалифицированного технического персонала для незамедлительного ремонта секвенаторов после поломки.

Однако какой интерес заниматься всем этим за те же деньги! К тому же у Майка появился еще один клиент – государственный геномный проект, руководители которого уже начали закупать сотни устройств безо всякого тестирования. Будущее Celera зависело от этих секвенаторов, но Майк, по-видимому, не понимал, что и будущее ABI от них зависело. Конфликт был неизбежен, что и проявилось на важном совещании инженеров ABI и моей команды, состоявшемся в Celera.

После того, как мы сообщили об огромном количестве дефектных приборов и о том, как много времени требуется на исправление поломок секвенаторов, Майк снова попытался свалить всю вину на моих сотрудников, но даже его собственные инженеры с ним не согласились. В конце концов вмешался Тони Уайт. «Мне все равно, сколько это стоит и кого нужно прибить за это», – сказал он. Тогда он в первый и последний раз действительно встал на мою сторону. Он приказал Майку как можно скорее обеспечить поставку новых секвенаторов, даже в ущерб другим клиентам и даже если пока неизвестно, во сколько это обойдется.

Тони также распорядился, чтобы Майк нанял еще двадцать специалистов для оперативного ремонта и определения причин всех проблем. На деле это было легче сказать, чем сделать, потому что опытных работников не хватало. Начать с того, что Эрик Ландер переманил двоих из самых квалифицированных инженеров, и по мнению Майка, тут тоже были виноваты мы. Повернувшись к Марку Адамсу, Майк сказал: «Вы должны были нанять их раньше, чем это сделал кто-то другой». После такого заявления я окончательно потерял к нему всякое уважение. Ведь согласно нашему договору, я не мог нанимать сотрудников ABI, в то время как Ландер и другие руководители государственного проекта генома имели на это право, поэтому очень скоро лучшие инженеры ABI начали работать на наших конкурентов. К концу совещания я понял – проблемы остались, но луч надежды на улучшение все-таки забрезжил.

Так и произошло, хотя и не сразу. Наш арсенал секвенаторов увеличился с 230 до 300 устройств, и если 20–25 % из них отказывали, мы все-таки имели около 200 работающих секвенаторов и кое-как справлялись с поставленными задачами. Технические сотрудники работали героически и неуклонно увеличивали темп ремонтных работ, сокращая простои. Все это время я думал об одном: то, что мы делаем, – выполнимо. Неудачи возникали по тысяче причин, но провал не входил в мои планы.

Мы всерьез взялись за секвенирование генома дрозофилы 8 апреля, примерно тогда, когда уже должны были завершить эту работу. Я, конечно, понимал, что Уайт хочет от меня избавиться, но делал все от меня зависящее ради выполнения главной задачи. Напряжение и беспокойство преследовали меня и дома, но с самым своим «доверенным лицом» я эти проблемы обсуждать не мог. Клэр откровенно демонстрировала свое презрение, видя, насколько я поглощен делами Celera. Ей казалось, что я повторяю те же ошибки, которые делал, работая в TIGR/HGS. К 1 июля я чувствовал себя глубоко подавленным, как это уже было во Вьетнаме.

Поскольку конвейерный метод пока у нас не работал, нам предстоял тяжелый изнурительный труд – заново «склеивать» фрагменты генома. Чтобы обнаруживать совпадения и не отвлекаться на повторы, Джин Майерс предложил алгоритм на основе ключевого принципа моего варианта метода дробовика: секвенировать оба конца всех полученных клонов. Поскольку Хэм получал клоны трех точно известных размеров, мы знали, что две концевые последовательности находятся на строго определенном расстоянии друг от друга. Как и прежде, этот способ «нахождения пары» даст нам прекрасную возможность снова собрать геном.