Мы все в шаге от диабета. Остановите губительную тягу к сахару и не допустите развития диабета 2-го типа Аллуш Реджинальд
Мозг, который предпочитает легкий путь, толкает нас к сладкому (или к алкоголю, сигарете, наркотикам). Злоупотребление сахаром в первый раз не ведет к нарушению поведения, в противоположность алкоголю, наркотикам или табаку. Когда есть желание следить за потреблением сахара, решение состоит в пересмотре взгляда на удовольствие от сладкого.
Если метаболизм и гедонизм (наше пищевое поведение) функционируют в унисон, мы чувствуем себя хорошо, в случае смещения возникают проблемы, и тенденция к гедонизму толкает нас навстречу метаболизму, а это значит – к зависимости и/или болезни.
Здесь и таится опасность изменения режима питания. Виновником являются ограниченные знания или контроль за питанием лишь с целью похудения. Не прислушиваясь ни к желаниям, ни к инстинктам, стараясь не есть при чувстве голода (потому что «нельзя»), даже когда очень хочется (только то, что «можно»), мы изымаем из рациона весь спектр продуктов, дающих нам энергию. Это открытая дверь в неудержимую, продиктованную эмоцией страсть к пище, которая не продиктована потребностью, и, наконец, к нарушению пищевого поведения. Демонизировать продукты и категорически отказываться от удовольствий – это тоже путь к пищевой зависимости.
От удовольствия к зависимости
Мозг культивирует предпочтение жиров и углеводов, причем он это делает заранее, с самого детства; нам все больше и больше хочется насыщаться этими субстанциями, до потери интереса ко второму миру, каковым является «метаболическое тело» (оно переваривает, откладывает и эвакуирует…). Таким же образом мозг реагирует на курение: даже зная, что табак наносит ему вред и подрывает здоровье организма, он подчиняется импульсам, которые почти или совсем не отвечают на его волю. Кора головного мозга не справляется с желанием получить удовольствие от курения. Это что-то вроде механизма, похожего на рефлекс. Когда гедонические цепочки прочно установились, они существуют независимо от состояния метаболического тела.
Зависимость и аддикция, безусловно, сформировались в детстве из-за привычки (дурной) поощрять или утешать ребенка при помощи сладостей на основе рафинированного сахара, таких как лимонады, конфеты, шоколадные батончики, мороженое. Или, наоборот, наказывать, лишая сладкого! Реклама действует негативно, она с поражающим размахом пропагандирует бесполезные продукты, внушая нам мысль о необходимости их потребления. Реклама обращается к мозгу, к сфере поглощения и удовольствия, которое можно получить посредством рецепторов вкуса. Последствия для «метаболического» тела не принимаются в расчет.
Сахар сильнее кокаинаПроделанные недавно исследования продемонстрировали, что крысы испытывают настоящую зависимость от рафинированного сахара; их цепочки компенсации нарушаются так же, как у токсикоманов (мы говорим о зависимости в медицинском смысле слова, как она кодифицирована в DSM-IV-TR[10], руководстве по диагностике и статистике психических расстройств). Еще удивительнее, что среди крыс, которым предлагали на выбор либо подслащенную воду, либо воду с примесью кокаина, 90 % выбрали подслащенную воду! И такое предпочтение наблюдалось у крыс, долгое время принимавших кокаин. Выходит, что сахар потенциально вызывает большую зависимость, чем кокаин. Морские свинки сахар предпочитают никотину. Не похоже, что речь идет о специфических предпочтениях именно крыс; врачам удалось представить доказательства того, что то же самое происходит с тучным человеком: у него прослеживается пристрастие к еде (и без сомненья, к сладостям).
Сделанные открытия наводят на вопрос: можно ли излишнее пристрастие к сахару приравнять к зависимости от наркотиков или алкоголя? Мнения ученых разделились.
Одни исследователи, такие как Серж Ахмед Бордо из CNRS (Национального центра научных исследований Франции), придерживаются именно такой точки зрения, другие, например Жан-Поль Тассен, категорически не согласны с термином.
По мнению Даниэля Риго, профессора (CHU) Университетского медицинского центра Дижона, нельзя говорить о пристрастии к сахару, так как еще не наблюдалась зависимость от сахарного песка (или сахара в кусочках), он считает, что этот вопрос следует обсуждать. Сахаром как таковым не наслаждаются. Исключить чистый сахар – не такая уж большая проблема, но если его соединить с жирами (кондитерские изделия), его воздействие усиливается. Наша зависимость от сладкого покоится на смеси этих двух ингредиентов.
Пагубную привязанность называют также аддикцией. Римские рабы зависели, были «привязаны» к своему хозяину. В Средние века аддиктом называли должника, не способного освободиться от долга, заключенного в долговую тюрьму. Термин не так далек от современного его понимания. Психоаналитик Джойс МакДугалл, которая является автором книг об аддикции, полагает, что человек, зависимый от чего-либо, – «раб одной единственной цели – убежать от психической боли». Это его способ перенести психическую боль и состояние аффективного расстройства. Автор опровергает классическое восприятие токсикомании как «желания отравиться». Аддиктивное поведение свидетельствует, по словам психоаналитика, о неправильном развитии процесса сепарации мать/ребенок, который обычно проходит через период любимых зайчиков-мишек, предшествующий самостоятельности. Когда что-то нарушает этот процесс, ребенок, взрослея, чтобы избавиться от тревоги, психологически вынужден искать замещения во внешнем мире.
Специалисты по нарушению пищевого поведения подходят к этому вопросу скорее с точки зрения аддикции, чем осознанных действий. Профессор Уильям Лоунстайн предпочитает говорить об «аддиктивном типе психологического поведения», что, по его мнению, более справедливо и не несет обличающей нагрузки. Группа ученых Национального центра научных исследований Монпеллье, работая совместно с американскими и швейцарскими специалистами, пошла еще дальше и выдвинула гипотезу, согласно которой анорексия также срабатывает как зависимость. И это созвучно с теорией Джойс МакДугалл. Возможно, анорексия активирует некоторые молекулярные пути на уровне прилежащего ядра – так же как у людей, зависимых от таких наркотиков, как экстази и особенно кокаин. Заметим между прочим, что эти вещества известны как анорексигенные.
Не забывайте, что зависимость нельзя понимать отдельно от поведения общества в целом. Как уточняет Серж Ахмед Бордо: «Этот вопрос нужно анализировать, лишь переключившись с контекста общества, способствующего потреблению излишнего рафинированного сахара, на контекст общества, которое ограничивает его потребление, относится к нему враждебно и обличает. В новом контексте некоторые люди испытывают желание отказаться или снизить потребление, но не способны прийти к этому без посторонней помощи; вот тогда можно говорить о зависимости от сахара».
Эффект плацебо и цепочка компенсации: маловероятная связьИменно в интересующей нас зоне мозга срабатывает эффект плацебо. В ходе двойного слепого исследования пациентов, убежденных, что они принимают активный препарат, проверили на МРТ и убедились в специфической активности прилежащего ядра, которая сопровождалась выделением дофамина (гормон удовлетворения). Прилежащее ядро – центр цепочки компенсации и также эффекта плацебо.
Если эффект плацебо, процесс, в котором вещество, лишенное активности, может лечить или воздействовать на болевой синдром, ученым давно известен, то по-настоящему объяснен он совсем недавно. Долгое время эффект плацебо считался психологическим явлением. Группа невропатологов Мичиганского университета доказала, что в этом участвует прилежащее ядро. У людей, уверенных, что приняли анальгетик, возрастает активность мозговой зоны с секрецией дофамина, нейротрансмиттера (посредника), связанного с цепочкой компенсации, как это происходит у токсикомана, который только что принял дозу. Прилежащее ядро участвует также в управлении нашей мотивацией; это взаимодействие объясняет, почему трудно освободиться от зависимости. С этой точки зрения, депрессия – объективный признак нарушения, или дисфункции цепочек компенсации.
Принцип плацебо интересен в плане питания не только потому, что он объясняет, как некоторые продукты приводят к настоящей зависимости, то есть «портят» нейронные схемы, но еще – и особенно – потому, что он напоминает ловушку. Благодаря принципу плацебо можно обмануть мозг и центры регулирования аппетита и насыщения с помощью мудро подобранной пищи. Мы еще к этому вернемся.
Часовые мозга: сенсорные рецепторы на языке
Мозг напрямую связан с рецепторами, расположенными на языке. Есть много разных типов этих образований, каждый из них специализируется на определенном вкусе (соленый, сладкий, жирный, горький и т. д.). Например, опознающие сахар рецепторы: TIR2, TIR3 и TRPM5 – сообщаются с мозгом через языкоглоточный нерв, минуя метаболический путь. Заметим между прочим, что нет ни одного животного, чей рот находился бы далеко от мозга. Эта близость, безусловно, связана с функцией системы компенсации.
Таким же образом жирная пища стимулирует сенсорные рецепторы, которые сразу распознают жир. Когда они притупляются, человек поглощает еще больше жира с целью получить удовлетворение. У животных отмечена сверхчувствительность к жирным кислотам, что объясняется низким потреблением жиров и малой массой тела. Одно из исследований показало идентичные результаты у человека: низкое потребление калорий и жиров указывает на малый индекс массы тела и повышенную способность оценивать содержание жиров в пище. Похожий механизм (рецепторы TIR2, TIR3 и TRPM5) работает с сахаром. Калибровка рецепторов очень важна, особенно у детей. Ошибочно нагружать рецепторы слишком сладким или слишком соленым, это будет иметь печальные последствия, когда ребенок повзрослеет. У него останутся воспоминания о крайностях, и мозг будет требовать «слишком» соленую или сладкую еду, не подходящую для нормального метаболизма. Кроме того, для подростков примером будут служить бабушки и дедушки, вкусовые ощущения которых к старости притупляются, и они кладут много соли и сахара…
Рис. 1. Схема трех «миров»
Близкое расположение рта к мозгу (рис. 1) диктуется необходимостью быстрого их «соединения», а также эффектом «лупы» для пищи: крошечный кусочек мяса, застрявший в зубах, мешает во рту, но из-за незначительного размера незаметно проходит в желудок. То же самое происходит с болью: небольшой абсцесс во рту вокруг зуба вызывает сильную боль, а если бы он был на ладони, казался бы пустяком. Полезно напомнить о важности гигиены полости рта, ведь здоровые зубы позволяют хорошо пережевывать пищу, а это – залог сытости после еды.
Возможно, столь тесная связь полости рта и мозга создана для того, чтобы перевоспитание пищевой привычки начиналось с вкусовых ощущений. Надо восстановить чувствительность рецепторов на языке и осторожно, но регулярно убирать ту часть, которая отвечает за вкус сладкого. Любителям искусственных подсластителей пора привыкнуть обходиться без химии; нужно воспитывать в себе правильные вкусовые ощущения.
Мы видели, что мозг при помощи особых датчиков постоянно получает информацию о присутствии на языке жирной и/или сладкой пищи. Его информирует также орган обоняния. И в то же время с ним через спинной мозг связываются нервы. Мозг занимает командующее положение и может отбирать нужную информацию, как компьютер. Сегодня можно освободиться от многих пристрастий, не боясь новых угроз, поступающих через блуждающий нерв, который пронизывает все «метаболическое» тело.
Пришло время осознать, что у нашего мозга, имеющего аналогичное строение с мозгом первобытного человека, существует одна разрушительная для здоровья современников программа. Если глаза, тесно связанные с мозгом, видят что-то сладкое или жирное, мозг срочно дает команду это употребить. Потому что сладкое и жирное доставляет в организм те вещества, которые позволяют мозгу хорошо функционировать. Все бы было хорошо, только мы можем получать эти вещества постоянно и в избытке. И это нарушает многие процессы в организме, нанося ему огромный вред.
Пришло время поговорить именно о нем – своеобразной жертве мозга!
Второй мир: «метаболическое» тело
Принцип от обратного
Второй из трех «миров», участвующих в регулировке метаболизма, географически находится в самом эпицентре проблемы; речь идет о трио: пищеварительный тракт – печень – набор жировых тканей и мышц, гарантирующих переваривание пищи, ее усвоение и эвакуацию отходов. Совершенно очевидно, что «метаболическое» тело берет на себя и другие функции: дыхательную, сердечно-сосудистую, мочеполовую и т. д., но для нашего понимания мы ограничимся здесь пищеварением и функцией печени.
Когда метаболическое тело функционирует слишком хорошо, берет и накапливает слишком хорошо, мы наблюдаем негативный обратный эффект: набор веса, нарушение обмена веществ и т. д. Мы становимся чем-то вроде жертвы слишком высокой эффективности элементов захвата питательных веществ из пищи в пищеварительном тракте. Получается абсурдная ситуация: появляется необходимость замкнуть часть прохода как при бариатрической операции по типу «байпас». То есть нужно использовать механизмы, щедро предложенные нам матерью Природой, она излечит от метаболических нарушений.
«Байпас» желудка – это победа над диабетом 2-го типа?
Мы уже упоминали впечатляющий для метаболизма сахара результат хирургии «байпас» на желудке. Мы точно не знаем, как (хорошо, что все прожекторы повернуты к блуждающему нерву и некоторым гормонам пищеварительного тракта), но это механическое изменение во внутренней организации пищеварительного тракта автоматически заменяет функцию мозга в регулировании гликемии: уровень сахара в крови нормализуется сразу после операции.
Речь, безусловно, идет о тяжелом и рискованном вмешательстве (были случаи серьезных осложнений, иногда фатальных – у 5 % прооперированных пациентов). Поэтому при первых признаках диабета 2-го типа, и тем более предиабета, рекомендуется провести лечение против ожирения; для пациентов с высоким индексом массы тела операция сопряжена с большим риском. Однако два рандомизированных исследования подтверждают, что бариатрическая хирургия (от ожирения) зачастую более эффективна, чем терапевтический контроль гликемии у пациентов с серьезным ожирением и диабетом 2-го типа. Возникает вопрос: можно ли в специфических случаях считать эту хирургию единственным средством лечения? Пока еще не хватает статистических данных, чтобы оценить результаты и осложнения в долгосрочной перспективе. Для оценки последствий операций подобного типа необходим мониторинг состояния пациентов, перенесших «байпас» желудка. В настоящее время недостает дополнительных материалов. Еще неизвестно следующее: если эта операция у пациентов с диабетом 2-го типа моментально улучшает гликемию, то как долго это состояние держится? Действительно, снижается размер жировых клеток, но не их количество; вполне вероятно, что при определенных условиях эти адипоциты снова вырастут.
Ученые в течение трех лет занимаются измерением процента неудач данной стратегии. Можно привести работы профессора Фабрицио Андрелли из больницы Питье-Сальпетриер в Париже, который изучал эффект хирургии в течение долгого и среднего сроков. У некоторых пациентов за это время случался рецидив. Группа американских врачей получила похожие результаты, применив простую хирургическую технику; они сделали транспозицию желудка: перенесли и пришили дистальную часть сигмовидной кишки вблизи двенадцатиперстной кишки.
Есть специалисты, которые без колебаний вызывают ремиссию диабета 2-го типа путем модификации пищеварительных гормонов, участвующих в регулировании пищевого поведения и гликемии. В результате частичной ампутации желудка происходят снижение секреции грелина (гормона голода), потеря секреции неких факторов (пока мало изученных) по причине замыкания части тонкой кишки и стимуляция секреции инкретинов, что первыми вступают в контакт с пищей, попавшей в дистальное отделение прямой кишки. Так что сегодня есть тенденция проводить метаболическую, а не просто бариатрическую хирургию. Но при этом она не перестает быть достаточно тяжелой операцией.
Исследовательский институт Скриппса пытается получить аналогичный «байпасу» желудка результат, используя вакцину против ожирения, которая образует антитела, блокирующие активное действие грелина на центральную нервную систему, на сдерживание аппетита и на включение механизма похудения. Опыты, проведенные в 2006 году на крысах, показали у животных значительную потерю жировой массы.
В Швейцарии группа Филиппа Содана создала другую целевую вакцину – желудочный ингибиторный пептид (ЖИП) – и в настоящее время его тестирует. Секвестрация этого пептида антителами снижает способность организма накапливать жиры и увеличивать расход энергии путем ускорения обмена веществ. В основе лежит мечта о чуде: вакцина, позволяющая одновременно предупредить ожирение и снизить вес у людей с высоким индексом массы тела.
Здоровая печень – индикатор здоровья
Если в ожиревшем сегодня обществе далеко не все знают о вредном воздействии нездоровой пищи на сердечно-сосудистую систему, то еще меньше знают, что плохие пищевые привычки разрушают печень. Треть французов сейчас страдает неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) или метаболическим стеатозом.
НАСГ – заболевание, связанное с сопротивлением инсулина; гиперсекреция инсулина, наблюдаемая у любителей сладкого (организм выделяет все больше и больше инсулина, чтобы восстановить уровень сахара в крови до нормального), разрушает метаболизм жирных кислот в печени. Это приводит к накапливанию жиров (триглицеридов) в клетках печени, или к стеозу, и увеличению размера печени. На этой стадии НАСГ определяется пальпацией (для подтверждения диагноза делают также УЗИ); это заболевание еще доброкачественное и обратимое. Но отсутствие гигиены питания – в виде адаптированной диеты – вызывает у пациента дегенерацию клеток печени, превращение их в фиброзную ткань. В 15 % случаев фиброз перерождается в цирроз и рак. Добавим, что НАСГ и инсулинорезистентность действуют как порочный круг, готовя предпосылки для предиабета и диабета 2-го типа.
Откормлены как гуси?Термин «неалкогольная жирная печень», буквально «фуа гра», вызывает ассоциации с гусями, откормленными кукурузой накануне праздника. Она точно передает пищевой дисбаланс, предшествующий болезни. Кстати, кукуруза, которая относится к масличным культурам, очень богата омегой-6 и прямо или через мясо скотины занимает все большее место в нашем питании (как и на наших полях).
Состояние молчаливо страдающего органа является точным отражением общего состояния здоровья, так что простые анализы крови, изученные через десять лет после забора врачами парижской больницы Сент-Антуан, смогли пролить свет на потенциальные риски диабета 2-го типа (Фибротест).
НАСГ в индустриальном мире распространяется с необыкновенной быстротой, что непосредственно связано с разбалансированностью питания, ожирением (в 80 % случаев) и избыточным весом. В Италии, например, в середине 2000-х годов зафиксировано 2 миллиона новых случаев заболеваний пре-НАСГ в год и от 200 до 400 тысяч случаев неалкогольного стеатоза печени, из которых 110–140 тысяч переродились в цирроз. Это новое в обществе заболевание затронуло около 70 миллионов американцев. Избыточный вес, ожирение и болезнь печени теперь не только у сорока– или пятидесятилетних, но и у детей. Когда болезнь началась, излечить ее можно только через снижение веса. Но прежде всего организм нуждается в профилактике стеатогепатита. Путь к этому не так сложен: зеленый чай, богатый катехинами, расщепляющими жир; гиполипидемическими веществами; полифенолами; антиоксидантами; противовоспалительными веществами; гепатопротекторами. Сейчас проводятся опыты, изучаются механизмы действия зеленого чая.
Кишечник – второй мозг
Кишечник – часть желудочно-кишечного тракта, соединяющая желудок с анусом. Этот орган пищеварения и выделения состоит из тонкой и из толстой кишок, его длина составляет около семи метров. Он обеспечивает пищеварение, усвоение пищи и эвакуацию ее непригодных остатков. Но кишечник – не просто «отводная труба», он представляет собой настоящий «второй мозг», находящийся в постоянной связи с первым посредством блуждающего нерва. Этим часто пренебрегают, но мозг – не единственный орган, обладающий нейронами, отнюдь нет, потому что в пищеварительном тракте их содержится 200 миллионов, отсюда пришло название «второй мозг». Нервная система кишечника организована в две сети: подслизистое сплетение, которое регулирует секрецию кишечника, и сплетение мышечной оболочки пищеварительного канала, контролирующее мышечные сокращения.
Между этими двумя «мозгами» можно провести параллель. При изучении болезни Паркинсона, атакующей нейроны головного мозга, систематически проводятся тесты нервной системы кишечника, ее считают «открытым окном» в центральную нервную систему. Поражения, наблюдаемые в мозге больного Паркинсоном, обнаружены также в идентичных мозговых нейронах, окружающих кишечник. Их распространение – слабый предвестник серьезности заболевания.
Кишечник и печень – место неоглюкогенеза (выработки сахара кишечными клетками), который посылает в мозг информацию о сытости после «удовлетворения аппетита». Неоглюкогенез кишечника успокаивает этот процесс в печени: чем больше неоглюкогенеза в кишечнике, тем меньше печень проявляет инсулинорезистентность. Управление неоглюкогенезом кишечника является, вероятно, треком профилактики диабета 2-го типа. Можно еще раз привести в пример работы группы Национального центра научных исследований Лиона, руководимой Жиллем Митье, которые доказали эффект «баланса» между секрецией глюкозы кишечником и печенью.
Жировая ткань накапливает и тратит в зависимости от нашей активности
Представьте себе круглую клетку с маленьким черным ядром и центральной частью, тоже круглой, но с меняющимся объемом, эта часть то надувается, то сдувается, в зависимости от того, сколько вы там накапливаете питательных веществ.
Жировая ткань, или жировой орган, состоит из миллиардов круглых клеток, которые накапливают сахара и жиры. Долгое время полагали, что эти клетки всего лишь резервуары, но сегодня благодаря работам профессора Макса Лафонтена (Тулуза) стало известно, что они вырабатывают более ста гормонов, часть которых обладает воспалительным эффектом. Речь идет об отдельном эндокринном органе. Это наиболее секретирующий орган всего организма. Он должен исследоваться вместе с мышечной тканью, поскольку непрерывно с ним «разговаривает», и обе ткани не перестают «ссориться» и «мириться». Действительно, мышца тоже выделяет гормоны: миокины. Равновесие, то есть баланс между этими двумя тканями, открывает новую и обширную область для исследований.
По этой причине организму, который только заполняет жировую ткань, не работая мышцами, грозит большая опасность. Наши органы призваны сообщаться между собой и действовать в гармонии, ни один не должен главенствовать. Поясним: необходимо регулярное питание и регулярные упражнения. Банально, но почему-то людям постоянно приходится об этом напоминать…
Белый жир и бурый жир
Жировая ткань состоит из двух видов клеток: белых адипоцитов и бурых адипоцитов, следовательно, существует два типа жировой ткани – белый и бурый. Первый тип является для организма энергетическим резервом номер один; содержание белого жира у взрослого здорового человека – 15–20 % веса. Белые адипоциты обеспечивают запас (в форме триглицеридов) и освобождение жиров, когда это необходимо.
Бурый жир – источник тепла, содержится в большем количестве у млекопитающих, впадающих в спячку, чем у человека. Бурый жир долго считался прерогативой детей в утробе матери и новорожденных детей, но благодаря прогрессу медицины выяснилось, что он присутствует и у взрослых. Если белая жировая ткань накапливает, то бурая, наоборот, сжигает калории и, по мнению некоторых ученых, защищает от ожирения. Исследователи приложили много сил, чтобы превратить белую жировую ткань в бурую и разбудить спящие стволовые клетки белого жира. Благодатная тема для будущих ученых; путь, конечно, прекрасен, но долог и усеян ловушками.
Большой живот или обширные ягодицы: контурная карта предиабета
Локализация жировых тканей играет большую роль в опасности предиабета. Избыточная жировая масса в верхней части тела (андроидное ожирение) – фактор риска диабета 2-го типа, гипертонии, нарушения жирового обмена и сердечно-сосудистых заболеваний. Гиноидное ожирение (избыток жировой массы в нижней части тела) не настолько сильно сказывается на обмене веществ и играет защитную роль. Иными словами, висцеральная жировая ткань, окружающая непосредственно органы пищеварения, намного более вредна, чем подкожная. А поскольку она пронизана кровеносными сосудами, то ее старение производит больше воспалительных субстанций, особенно IL-6 (интерлейкин 6). Лептин, гормон насыщения, происходит в основном из адипоцитов подкожной ткани. Большая висцеральная жировая масса (глубокая, внутренняя) увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Это служит показателем инсулинорезистентности. Так что важнее следить за обхватом талии, чем за весом.
Мы знаем уже, что подкожная жировая ткань, в отличие от висцеральной, защищает от инсулинорезистентности и диабета 2-го типа. Между органами всегда существует равновесие. Глубокая жировая ткань больше способствует воспалениям. При избыточном весе и/или ожирении давление на внутренности живота слишком большое, они зажимаются, а это увеличивает воспаление.
Висцеральную жировую ткань ни в коем случае нельзя извлекать липосакцией. При таком вмешательстве удаляются лишь подкожные жировые ткани, что несколько улучшает рельеф фигуры, но ухудшает метаболизм. «К счастью», если так можно сказать, липосакция, не подготовленная соответствующей диетой до и после операции, возвращает жировые ткани на свое место…
Исследования показали, что липосакция может привести к увеличению висцерального жира.
Больше чем орган накопления
Жировая ткань, ответственная за набор жира, парадоксальным образом легко накапливает его при поступлении в организм сахара. Оказывается, для накопления жира (липогенеза) нужен сахар! Доказано, что способность этой ткани запасать жир скорее возрастает при режиме питания, богатого сахарами, чем жирами. Даже с употреблением обезжиренного сладкого йогурта жир наберется легче и быстрей, чем с поеданием какого-либо жирного блюда.
Как жировая, так и соединительная ткани, которая ее окружает и структурирует, относятся к эндокринным органам, выделяющим сотню гормонов, среди них упомянем: лептин, адипонектин, апелин и пр. Открытие лептина сделало очевидным эндокринное свойство жировой клетки и ее способность сообщаться с центральной нервной системой. Лептин регулирует аппетит на уровне гипоталамуса, где он ведет себя как гормон сытости. Аппетит регулируется в зависимости от массы жировой ткани: осуществляется обратная связь с гипоталамусом, что активирует анорексигенез (купирует голод) и орексигенез (вызывает аппетит). Адипонектин определяет использование мышцами питательных веществ и соответственно эффективность потребленных калорий. Этот гормон выполняет также противовоспалительную и антиатерогенную функции. Секреция адипонектина ниже средней часто связана с инсулинорезистентностью, артериальной гипертонией и нарушениями липидного обмена. Кроме того, наблюдается корреляция между дефицитом адипонектина и накоплением в брюшине жировых клеток.
Фиброз жировой ткани: жировые клетки, готовые лопнуть
Когда в жировых клетках накапливается слишком большой запас, они посылают предупредительные сигналы, что больше не могут накапливать жир. На этой стадии, если жировая ткань по генетическим причинам не в состоянии перестраиваться, она воспаляется (в конечном счете все закончится диабетом 2-го типа). Раздувшиеся адипоциты блокируют секрецию коллагеновых волокон, которые их окружают подобно стенам, и не дают перелиться под излишним давлением. Если посмотреть в электронный микроскоп, можно разглядеть волокнистые структуры со многими воспалительными клетками в форме корон, поэтому их и называют CLS (crown-like structures – коронообразные или коронарные структуры). CLS освобождают цитокины (воспалительные гормоны), и нарастает инсулинорезистентность. Фиброз жировой ткани может стать предвестником диабета 2-го типа. К сожалению, очень мало подготовленных практикующих врачей, способных вовремя это обнаруживать.
Так же плохо врачи умеют распознавать присутствие металлопротеиназы, молекул, которые вырабатываются, когда жировой ткани не удается перестроиться; эти молекулы указывают на начало отвердения ткани. Если фиброз усугубляется, адипоциты постепенно уменьшаются в размере. Раздавленный соседями, адипоцит «задыхается» под потоком жира. В отсутствие кислорода (гипоксия) он для формирования новых кровеносных сосудов выделяет факторы, которые называются «неоангиогенезом». Поскольку адипоцит не способен к восстановлению, фиброз усиливается почти до полной герметизации жировой клетки и мешает освобождению от жировых запасов. Степень эластичности жировой ткани позволяет предсказать, возможно или нет уменьшение веса. Важно отреагировать своевременно, не дожидаясь точки невозврата, инсулинорезистентности и затем диабета 2-го типа.
Жировая ткань – это разновидность соединительной ткани, состоящая из специальных клеток – адипоцитов. Их специфическая функция – накопление и обмен жира. Эта ткань помогает сохранить тепло и накапливает энергию, которую можно использовать в тот момент, когда организм будет голодать.
При заболевании жировые и не жировые клетки жировой ткани секретируют воспалительные гормоны, в частности IL-6, который может транспортироваться к мозгу и вызвать воспаление. Исследователи во главе с профессором Карин Клеман показали, как сотня факторов, связанных с воспалением, значительно меняется после ограничения потребления калорий в течение четырех недель (41 % прибавляют и 59 % снижают). Открываются новые терапевтические перспективы в области модуляции активности факторов воспаления.
Все это позволяет сегодня свободно говорить о «жировом органе», так как у него есть собственная гормональная и метаболическая жизнь. Кроме того, оказалось, что эта ткань не отмирает, пока живет ее хозяин, потому что здесь почти нет апоптоза (саморазрушения) жировой клетки. Только десять процентов жировой ткани обновляется ежегодно. Наше прошлое охотников-собирателей было знакомо и с периодами сытости, и с периодами недоедания, все зависело от удачи на охоте; мы же готовы потреблять жир и сахар в количествах, вызывающих ужас у стороннего наблюдателя. Адипоцит обладает проработанными системами захвата жирных кислот и глюкозы.
Парадокс: благодаря жиру и его способности делать энергетические запасы мы выживали в долгие голодные годы… И это же свойство накапливать вынудило нас сегодня говорить о нем как о враге. Однако он захватывает также жирорастворимые токсины, присутствующие в нашем окружении (причина, по которой слишком резкое похудение может оказаться очень опасным для печени: она их фильтрует и обезвреживает. Поэтому существует риск глубокой токсемии и бесконтрольного освобождения мутагенных веществ).
В силу того, что жировые клетки сами не очищаются, организм должен позаботиться о том, чтобы жировая ткань могла пройти или обойти естественные границы сектора, который ей выделен. Так как ей удается еще расти, даже создавать новые жировые клетки, излишки сахара не циркулируют в крови. Есть люди, которые весят до 300 килограммов и при этом не болеют диабетом. А некоторые едят за десятерых и никогда не полнеют; это не означает, что они обладают метаболизмом «чемпионов»; у них может быть относительно мало адипоцитов, но при этом фиброз, и они медленно, но верно продвигаются к болезни. Мы очень мало знаем о деградации жировой ткани и возникновении CLS: у некоторых из нас жировых клеток больше нормы, многое зависит от генетических факторов и в меньшей мере от эпигенетических. Труды международной группы исследователей под руководством шведских ученых, доктора Кирсти Спалдинг и профессора Йонаса Фризена, показали, что количество адипоцитов закрепляется в подростковом возрасте, годам к 16–18, и становится необратимым даже после значительной потери в весе. Около 10 % жировых клеток ежегодно обновляется.
Как мы только что видели, эластичность жировой ткани является очень важным фактором для нормального функционирования «метаболического» тела. Оно представляет собой «складское помещение» организма и «фабрику по переработке» продуктов, потребляемых нами.
Третий мир: бактериальная флора кишечника
Особый орган
Когда-то бактериальная флора кишечника никого не интересовала, включая ученых, которые акцентировали внимание на иммунной защите. На самом деле иммунитет строится в тонкой кишке с самого раннего детства, и кишечная флора играет большую роль в защите организма от инфекционных агентов.
У нас в толстом и тонком кишечнике в десять раз больше бактерий (1015), чем клеток в организме (1014), а вес бактериальной популяции приближается к двум килограммам! Сейчас много говорят о микробиоме кишечника, настоящем органе, который состоит из нескольких сотен триллионов бактерий со своей собственной жизнью; они действуют как усилитель или модератор метаболизма.
Как и другие млекопитающие, человек рождается со стерильным кишечником, иначе говоря, лишенным флоры; она создается, даже можно сказать, подхватывается в первые дни существования. Больше четырехсот различных микробов колонизируют пищеварительный тракт (но каждый день открываются все новые их виды, уже есть публикации, где упоминается тысяча микробов). В кишечнике живет 99 % анаэробных бактерий (которые обходятся без кислорода), принадлежащих виду Bacteroidetes, Bifidobacterium, Eubacterium и Peptostreptococcus. Устанавливается равновесие, и флора стабилизируется; она останется постоянной, если отсутствует болезнь, крупные изменения в питании и/или в окружающей среде. Диарея – понос, который порой сопровождает туристов в экзотических странах, происходит из-за внезапного нарушения этого равновесия. В обычные времена флора молчит, переваривает, вырабатывает для нас витамины, справляется с последствиями ДНК и делает все прочее, помогая нашему существованию.
Обычно бактерии кишечной флоры наши союзники. Но когда нарушается баланс, они нам помогают быстрее усваивать жирную пищу и тем самым увеличивают риск диабета 2-го типа и артериальной гипертонии.
Лишь понимая функционирование этого сложного органа, можно успешно бороться с диабетом.
Популяция микробиома кишечникаУ каждого из нас свой уникальный вид микробов, однако разработки проекта MetaHIT (европейский проект по генетической характеристике флоры кишечника человека; создан международным объединением исследователей) доказывают, что в мире существует три энтеротипа (бактериальные модели кишечника), характеризующиеся спецификой бактериальной популяции в желудочно-кишечном тракте и закодированных функций. Сбои «бактероидного» энтеротипа, которые присутствуют у 30 % европейцев, особенно у тех, кто ест много мяса, часто связаны с ожирением. Еще один интересный феномен: мыши, лишенные кишечной флоры, никогда не болеют диабетом. Диабету нужна какая-то помощь, активное сотрудничество с бактериальной флорой кишечника.
Микробиом предиабета или диабета 2-го типа
Возникает важный вопрос: существует ли в период предиабета значительное изменение бактериальной экологии кишечника, если да, то какое? Проводились исследования с целью выявить соотношение между двумя классами бактерий (фирмикутами, бактероидами) и ожирением и диабетом 2-го типа. У человека с ожирением в сто раз больше фирмикут, чем бактероидов, тогда как у грудничков и пожилых людей без проблем лишнего веса это соотношение составляет не более пяти к одному. Мы говорим о первых доступных результатах, полученных при помощи современных методов исследования. В будущем нас ожидает множество новых, более достоверных методов, которые позволят подтвердить или опровергнуть первые результаты.
В толстой кишке людей с ожирением (но никогда у худых) обнаружено 80 % архебактерий (они также называются археи), древних микроорганизмов, которые обычно находятся в почве и в глубине океанов. Однако не стоит делать поспешных выводов: присутствуют ли археи по причине ожирения или они сами являются причиной ожирения? Этот вопрос сродни вечной дилемме первичности курицы или яйца…
Анализ четырех видов микрофлоры кишечника дает возможность с точностью до 80 % предсказать ожирение у каждого второго пациента.
Варианты отношения бактероиды/фирмикуты говорят о потенциальных метаболических изменениях микробиома, а это показатель роста способности усваивать калории, получаемые из пищи. Популяция микробиома изменяет возможности усваивать энергию из пищи. Известно, что к достоинствам этих дружеских бактерий относится вклад в извлечение полезных веществ из пищевых продуктов, которые без помощи этих простейших не могли бы перевариваться. Полисахариды (содержащиеся в растительной пище) усваиваются лишь благодаря действию специфических ферментов, а они нашим организмом не вырабатываются. Опыты на животных позволяют утверждать, что кишечная флора благоприятствует набору веса, в основном потому, что она улучшает усвоение калорий и управляет накоплением жиров: как мы уже упоминали, мыши без бактериальной флоры кишечника защищены от ожирения и диабета. Достаточно поместить им в кишечник нормальную бактериальную флору, и у них появятся избыточный вес, рост уровня триглицеридов в печени, гликемия натощак и увеличение инсулинорезистентности. Короче говоря, путь к предиабету совсем недолог. Похоже, что как состав микробиома, так и его метаболическая активность влияют на регулирование расходов и запасов энергии. Гипотеза, подтвержденная одним из исследований, выявила падение количества фирмикут вследствие хирургической операции «байпас» на желудке. Возможно, этим частично объясняется мощное метаболическое изменение после подобного вмешательства.
ЛПС и воспалениеСреди миллиардов бактерий, замешанных в пищеварении, есть грамотрицательные кокки. Основной компонент клеточной стенки этих бактерий – липополисахарид (ЛПС) – обладает сильным воспалительным эффектом. Профессор Реми Бюрслен (Тулуза) доказал на мышах, что диета, богатая насыщенными жирами, оказывая влияние на соотношение бактероиды/фирмикуты, способствует развитию грамотрицательных бактерий в кишечной флоре и в два-три раза умножает количество ЛПС. Это вызывает воспалительную реакцию. Мы знаем, насколько субфебрильное воспаление и увеличение производства цитокинов, которые его сопровождают, возбуждают инсулинорезистентность. При наборе избыточного веса воспаление действует также на способность адипоцитов раздуваться. Это открывает дорогу новым областям терапии. Возможно, скоро развитие диабета 2-го типа можно будет предупредить модулированием уровня ЛПС в крови, действуя через особое питание, благоприятствующее перестройке кишечной флоры. Такие пребиотики, как олигофруктоза и инулин, могут нормализовать состав микробиома и снизить уровень метаболического воспаления. Известно, что потребление клетчатки уменьшает риск диабета 2-го типа.
Изменение пищевых привычек слишком быстро модифицировало нашу кишечную флору: геном и физиология еще не успели адаптироваться к последствиям. В случае с диабетом 2-го типа два симбиота – «метаболическое» тело и микробиом – еще не умеют действовать экологически взаимовыгодно. Группа Реми Бюрслена пришла к заключению, что «кишечная флора может либо ориентировать метаболизм на диабетическое состояние, либо перестать следовать по своему пути».
У ребенка, родившегося от тучных мамы и папы, кишечник которого заполнен той же флорой, что и кишечник родителей, риск ожирения повышен, что согласуется с вышеизложенными тезисами.
Кесарево сечение и ожирение
Способ образования кишечной флоры подтверждает вывод, сделанный группой Сьюзен Хью (детская больница Бостона), по их мнению, детям, рожденным путем кесарева сечения, в два раза больше (15,7 %), чем остальным (7,5 %), грозит опасность ожирения к трехлетнему возрасту. Такая диспропорция объясняется микробиомом кишечника младенцев. Поэтому рождение через кесарево сечение чревато детской астмой и аллергическим ринитом. Существует разница в составе кишечной флоры детей, появившихся на свет через кесарево сечение, и детей, прошедших «вагинальным путем». Это вызвано тем, что у естественно рожденных детей в отличие от «кесарят» был контакт с флорой матери в момент рождения.
Два исследования 2011 года тоже показывают, что рождение посредством кесарева сечения может способствовать детскому ожирению: в публикации китайских врачей в European Journal of Pediatrics и в исследовании бразильских ученых, опубликованном в American Journal of Clinical Nutrition, говорится, что процент ожирений у взрослого населения вырос в 1,5 раза. Для исследователей подобное соотношение очень значимо даже без учета других факторов, таких как вес матери и вес ребенка при рождении.
Однако французские ученые осуждают скороспелые рекомендации авторов, согласно которым: «Беременные женщины, которые выбирают кесарево сечение при отсутствии медицинских показаний, должны быть предупреждены, что их ребенку может грозить риск ожирения». Врачи-акушеры боятся, что эта публикация откроет «охоту» на кесарево сечение как на «потворство безответственным матерям» и вызовет комплекс вины как у женщин, которые его выбирают, так и у врачей, которые его практикуют. Они уточняют, что доля кесаревых во Франции (в среднем, одни роды из пяти) значительно ниже, чем в Америке (32 % в 2007 году), Италии (38 %) или Мексике (42 %). Всячески подчеркивая качество работы, проведенной китайскими и бразильскими учеными, и интересные открытия, описанные в ней, профессор Арно Бадван из больницы Питье-Сальпетриер Парижа отмечает, что теоретическая работа прежде всего должна быть подтверждена практикой. Доктор Мари-Алин Шарль, эпидемиолог из INSERM, которая координирует работу во французском проекте Лонгитюдного исследования с детства (ELFE), признается в своем желании провести сравнительный анализ на группе французских детей, рожденных разными способами.
Есть гипотеза, что рожденные с помощью операции дети могут быть инфицированы кишечной бактериальной флорой выхаживающего их персонала. Если в кишечнике таких младенцев не посеять родительскую флору, у них возможны необъяснимые и/или непонятные для родителей нарушения. Народ масаи в Кении приветствует рождение ребенка, передавая его в руки всех женщин с тем, чтобы те поплевали ему в губы: практика несколько неприятная в глазах цивилизованного человека, но она представляет собой самодеятельный способ посева бактерий всей группы у будущего члена этого сообщества.
Нужно учесть, что изменение состава микробного «органа», как его иногда называют, позволяет предупредить некоторые метаболические болезни типа диабета, стеатоза печени и ожирения. Некоторые исследователи, в первую очередь французские, уже сделали шаг навстречу этому предположению.
Неоправданный страх многих женщин перед естественными родами заставляет их настаивать на кесаревом сечении без медицинских показаний. Этот необдуманный поступок наносит вред не только будущей матери (из-за более тяжелого послеродового восстановления), но и ребенку, который не получает при рождении такую необходимую для него микрофлору матери.
Направления работы
Область питания
Группа Реми Бюрслена и Маттео Серино из INSERM Тулузы изучает эффект добавки к еде глюкоолигосахаридов и клетчатки. Такое питание приблизило микробиом мышей с диабетом (соответственно преимуществом бактероидов) к флоре, состоящей в основном из фирмикут, как у их сородичей без диабета. Еще в одном исследовании измерялось влияние измененной диеты на мышей, которым ввели бактериальную флору худого человека. Было замечено, что пищевой переворот, например переход к питанию, богатому жирами и глюкозой, модифицирует и структуру микробиома, и метаболические пути этого органа всего за двадцать четыре часа. Мыши, которым давали современную западную пищу, не замедлили обрасти жиром. Это лишний раз говорит о том, с какой скоростью наше питание действует на кишечную флору.
Область пересадки микробов
Ученые занимаются также манипуляциями с флорой. Они делают пересадку кишечной флоры (фекальный трансплантат). Результаты кажутся многообещающими: подопытные, получившие флору больного, становятся инсулинорезистентными, и у них возрастает уровень жиров в печени. Когда исследователи университета Сан-Луиса (США) в 2006 году худым мышам «привили» флору ожиревших мышей, то очень быстро увидели, что их подопытные потучнели. Группа повторила эксперимент с микробами из микробиома человека: мыши растолстели за одни сутки! Идентичные результаты были получены в опытах на мышах с «человеческой» флорой. Похоже, склонность к ожирению может передаваться путем фекальной трансплантации, как и соотношение бактероиды/фирмикуты; к сожалению, это сопровождается возрастающей экстракцией пищевых калорий.
Таким образом, открывается много интересных перспектив в области лечения ожирения, метаболического синдрома и предиабета. Первое исследование фекальной трансплантации у людей, страдающих метаболическим синдромом, показало улучшение чувствительности к инсулину.
Взаимодействие между кишечной флорой, ее организмом-хозяином и регулирующим действием каждого из них представляет собой поле будущих поисков и в сфере микробиологии, и в сфере нарушений метаболизма.
Бактериальная флора кишечника, как подчеркивает доктор Кани (Льеж), является распространяемым «органом». Действительно, совокупность и разнообразие бактерий, которые в нас размещаются, располагают миллионами генов, могущими однажды выработать новые вещества, своего рода активные и эндогенные препараты, которые будут воздействовать на наш организм.
Мозг выбирает диабет 2-го типа
Учитывая то, что мы знаем о взаимодействии между тремя мирами, можно сформулировать новый подход к диабету. Когда мозг сталкивается с потоком патогенных молекул, с воспаленной тканью или с ЛПС, которые выделяются «больной» флорой, он выбирает из двух зол меньшее. Мозг предпочитает «отпустить» проход сахара в кровь (это чем-то похоже на действия государства при двузначной инфляции, когда оно отпускает свою валюту), а не ждать еще большего воспаления. Рискуя пострадать от жировой ткани, объевшейся накопленным сахаром, мозг не хочет окружать себя короноподобными структурами, которые являются косвенными генераторами цитокинов. Он авторитарным решением и, как он сам «полагает», необратимым (но поскольку речь идет о «решении», можно заставить мозг его изменить) выбирает меньшую опасность, то есть излишек сахара в крови. В этом смысле диабет 2-го типа можно квалифицировать как заболевание мозга или, точнее, его решение. Тот факт, что после операции типа «байпас» на желудке гликемия возвращается к нормальному уровню, говорит в пользу «нейрогенной», более мощной, чем действие инсулина, регуляции гликемии через автономную нервную систему. Возможно, это скорее регуляция рецепторов, а не гормона. Одним словом, диабет не только метаболическая проблема. Без сомнения, ошибочно искать решение вопроса, идя исключительно этим путем.
Однако такой ход событий не означает, что диабет 2-го типа не является метаболической проблемой: конечно, является! Но зависимость от сладкого, а это свободный выбор (связанный со вкусом сахара, привычка к которому приобретена в детстве) или невольный (сахар содержится почти во всем), ведет к необратимому (или не совсем) «решению» мозга, выбирающего диабет 2-го типа со всеми известными последствиями. Все происходит так, будто мозг активирует путь к помощи, «метаболический путь», своего рода несовершенный план Б, заранее используя свои возможности, чтобы спастись.
В результате субфебрильное воспаление – тревожный сигнал от каждого из трех «миров» – становится усилителем самого себя. Эффективная борьба с воспалением системы компенсации, «метаболического» тела и бактериальной флоры кишечника принесет успех в деле защиты от диабета.
Часть третья
Тест: оцените риск появления предиабета у себя
Тест поможет оценить риск развития или наличия предиабета. Авторы – группа финского профессора Линдстрома, используя глобальный и исчерпывающий подход, создали шкалу риска диабета (Finnish Diabetes Risk, или Score FINDRISK).
Мы хотим дать возможность читателю с помощью ответов на простые вопросы определить опасность скорого или отдаленного возникновения диабета 2-го типа.
Рано распознанный предиабет является одновременно и тревожным сигналом, и обретенной возможностью вовремя отреагировать, чтобы начать действовать на пользу своему метаболизму и, соответственно, здоровью.
Тест
Прежде чем начать, взвесьтесь; приобретите портновский сантиметр, калькулятор и, если у вас еще нет, получите результат анализа крови (на гликемию и холестерин); измерьте артериальное давление.
На вопрос нужно давать лишь один ответ.
Ваше состояние
1. Ваш возраст?
а) Меньше 45 лет
б) 45–54 лет
в) 55–64 лет
г) Больше 65 лет
2. Вы прибавили в весе за последние 12 месяцев?
а) Нет
б) Да, 5 % от прежнего веса
в) Да, между 5 и 10 % от прежнего веса
г) Да, больше 10 % от прежнего веса
3. Окружность талии (измеренная с помощью сантиметра на высоте пупка):
Для мужчин:
а) Меньше или равна 100 см
б) Больше 100 см
Для женщин:
а) Меньше или равна 80 см
б) Между 80 и 88 см
в) Больше 88 см
4. Соотношение между окружностью талии (в см) и ростом (в см):
Чтобы рассчитать, разделите окружность талии на рост:
100: 180 = 0,55
а) Ниже или равно 0,5
б) Выше 0,5
5. Есть ли у вас родственники с диабетом 2-го типа (сахарным)?
а) Нет
б) Кто-то из бабушек или дедушек, братьев или сестер
в) Один из родителей
г) Оба родителя
д) Вся или почти вся семья
6. Есть ли в анамнезе семьи артериальная гипертония?
а) Нет
б) У одного из родителей
в) У обоих родителей
7. Страдаете ли вы артериальной гипертонией?
а) Нет
б) На среднем уровне (до 150/95)
а) На высоком уровне (выше 150/100)
8. Проходите ли вы лечение от гипертонии?
а) Да
б) Нет
9. Знаете ли вы уровень своего холестерина ЛДЛ, и выросло ли его значение за прошедший год?
а) Да
б) Нет
в) Не знаю
10. Знаете ли вы уровень своей гликемии, и вырос ли он за прошедший год?
а) Да, сделаны 2 анализа с интервалом в 1 месяц
б) Да, один раз
в) Нет
г) Не знаю
11. Индекс массы тела (ИМТ, см. формулу расчета на стр. 104):
а) Между 18 и 25 кг/м2
б) Между 26 и 30 кг/м2
в) Между 31 и 35 кг/м2
г) Выше 35 кг/м2
д) Ниже 18 кг/м2
12. Ваша жировая масса (округлости) распределена:
а) По гиноидному типу (в основном на бедрах и ягодицах)
б) По андроидному типу (в основном вокруг живота и вверху тела)
13. Вы наблюдаетесь у врача:
а) Регулярно в течение года
б) Раз в год
в) Никогда
Ваше питание
14. Следуете ли вы диете для похудения?
а) Постоянно или почти постоянно
б) Один-два раза в год
в) Приходило в голову один или два раза в жизни
г) Впервые в жизни
д) Нет
15. После еды вы снова испытываете голод:
а) Меньше чем через час
б) Через два-три часа после еды
в) Больше чем через четыре-пять часов
16. Клонит ли вас ко сну после еды?
а) Редко
б) Часто
17. Вы испытываете голод в одно и то же время?
а) Всегда
б) Очень часто
в) Редко или никогда
18. Перекусываете ли вы между основной едой?
а) Никогда
б) Один-два раза в день
в) Три или больше раз в день
19. Вам хочется поесть или перекусить непосредственно перед сном?
а) Иногда
Читать бесплатно другие книги:
