0,05. Доказательная медицина от магии до поисков бессмертия Талантов Петр

Глава 11

Чисто английское убийство

Не на каждый медицинский вопрос можно ответить с помощью эксперимента. В первую очередь это касается поиска причин болезни. Экспериментальное заражение вызывающей холеру бактерией или провоцирование раковых опухолей с помощью радиации были бы наглядным, но глубоко неэтичным способом изучить предполагаемые факторы риска, поскольку этим мы можем принести участникам только вред.

Но это не значит, что исследования надлежащего качества, направленные на поиск причин болезни, в принципе невозможны. Впервые такие неэкспериментальные исследования удалось провести в середине XIX века. Они и сейчас – главный инструмент в руках эпидемиологов, настоящих медицинских детективов, идущих по следу самых беспощадных массовых убийц в истории человечества.

В июле 1831 года улицы Санкт-Петербурга опустели. Но не стоявшая уже некоторое время невероятная жара была тому причиной. До города добралась холера. Годом раньше страшное заболевание начало смертельное шествие по Российской империи, оставляя за собой тысячи погибших. В отличие от первой пандемии, остановившейся в Азии, вторая докатилась до Европы, и первой европейской страной, которую она поразила, стала Россия. Тысячи погибли в Пензе, Саратове, Симбирске и Царицыне. В Астрахани болезнь уносила по сто человек в день, погибших не успевали хоронить, и тела тех, кого смерть настигла при попытке убежать из города, по многу дней лежали на дороге. Вскоре холера достигла Москвы. Уже через три недели после выявления первого случая пять тысяч человек из населявших тогда Москву трехсот тысяч были больны, а более двух с половиной тысяч москвичей погибли.

Власти установили кордоны и карантин для прибывающих в Санкт-Петербург товаров и людей, но были вынуждены отменить эти меры из-за затруднений для торговли и охватившей горожан паники. В июне 1831 года произошло неизбежное – эпидемия достигла Петербурга. Царская семья бежала в Петергоф, столица была окружена вооруженными кордонами. Горожане старались не выходить на улицу не столько из опасений заразиться, сколько потому, что в центре города постепенно собиралась агрессивная толпа.

Город наводнили слухи. Говорили, что холера организована поляками, что те подговорили врачей отравить весь город, что никакой холеры на самом деле нет, в больницы увозят здоровых людей и хоронят там заживо. Обезумевшая толпа обыскивала прохожих, и тех несчастных, у кого обнаруживался какой-нибудь пузырек, объявляли отравителями и забивали до смерти. Нападали и на повозки, везущие больных в госпиталь, пытаясь “отбить людей у убийц”. На пике бесчинств толпа ворвалась в холерную больницу, разбила окна и мебель, избила больничную прислугу и убила врачей.

Меж тем источником холеры были не подосланные поляками отравители, а бактерия, называемая холерным вибрионом (лат. Vibrio cholerae). При попадании в организм человека она начинает выделять токсин, который после инкубационного периода, длящегося от нескольких часов до двух-трех дней, вызывает рвоту и характерную сильнейшую диарею – вскоре стул больного уже напоминает воду с небольшими включениями слизи, поэтому врачи называют его “рисовым отваром”. Молниеносная потеря жидкости со скоростью до двух литров в час приводит к катастрофическому обезвоживанию организма, которое и вызывает остальные симптомы: сильнейшие судороги и характерный внешний вид. Такое описание оставил работавший во время второй пандемии в Париже американский врач Ашбель Смит.

Внезапное и сильнейшее усиление диареи – в большинстве случаев первый симптом. Одновременно или вскорости после начинается рвота. Затем появляются судороги, охватывающие подошвы, икры и бедра. Уже часом позже приходит то ужасающее холерное разрушение, которое невозможно полностью передать словами: голос исчезает или превращается в слабый шепот, конечности становятся холодными, усохшими, багровыми или мраморными, кожа на кистях, предплечьях и стопах – морщинистой, как у прачек, мошонка – багровой и сжавшейся, жажда – мучительной. При вскрытии вен кровь не вытекает или течет с огромным трудом, при этом она очень темного цвета, а через несколько часов уже напоминает слегка свернувшееся овощное желе.

А так другой врач описывает холерные судороги.

Пациента сотрясал самый интенсивный спазм, какой только можно вообразить. Каждый мускул его тела был в состоянии сильнейшего и уродующего сокращения, мышцы живота стянуты в складки и узлы, колени задраны к голове, руки с силой согнуты, все тело корчилось в агонии. При этом пациент кричал поистине ужасающим образом. Я пытался дать ему опиум, но безуспешно.

Большинство врачей придерживались миазматической теории происхождения холеры. Миазмами называли гипотетические невидимые дурно пахнущие испарения. Как правило, их отождествляли со зловонным воздухом, исходящим от гниющего мусора, разлагающихся трупов, стоячей воды. Представление о том, что плохой воздух может вызывать эпидемии, восходит еще к временам Гиппократа. Греки видели сезонный характер некоторых инфекционных болезней, чаще возникавших летом. Не зная реальных причин, они объясняли это испарением из болот гниющей в жару воды. Если пациент вдыхал плохой воздух, баланс жидкостей тела нарушался, и начиналась болезнь. Как и некоторые другие античные идеи, эта просуществовала более двух тысяч лет. Миазмами объясняли любые массовые заболевания. Например, на них основывалась одна из теорий цинги.

Альтернативой была теория контагиозности – представление о передаче инфекции от больных людей здоровым. Видя, как болезнь распространяется от города к городу, обыватели легко верили в ее заразность, убегали из пораженных городов и протестовали против строительства инфекционных больниц рядом со своим жильем. Не исключали заразность и те чиновники, которые пытались с помощью карантинов остановить эпидемию[159].

Парадоксально, но врачам, знавшим о холере больше обывателя, было труднее принять идею контагиозности в том виде, в каком она существовала. Идея передачи некоего яда при контакте или в непосредственной близости от больного не объясняла тех случаев, когда, несмотря на контакт, болезнь не возникала или возникала в его отсутствие. Не объясняла она и внезапное начало и такое же внезапное завершение эпидемий. Не удивительно, что из ста девяти опрошенных врачей лишь пятеро считали, что холера может передаваться от человека к человеку, остальные объясняли ее атмосферными факторами. Как следствие, выпускаемые официальными органами рекомендации по профилактике были в целом бесполезны. Они сводились по большей части к воздержанию от алкоголя, умеренности в еде, поддержанию в доме чистоты, молитве и упованию на Господа.

На пике эпидемии в Петербурге умирало до шестисот человек в день, всего же в Российской империи во время этой пандемии[160] погибло более ста тысяч. К концу лета холера достигла западных границ России, проникла в Европу и в конце октября добралась до Великобритании, где унесла жизни тридцати двух тысяч человек и закончилась так же внезапно, как началась.

Наш герой не походил на книжных детективов: в нем не было ничего от экстравагантного интеллектуала Шерлока Холмса, циничного алкоголика Филипа Марлоу или брутального костолома Майка Хаммера[161]. Девятнадцатилетний Джон Сноу был невысок, худощав и не очень заметен. Застенчивый юноша с тихим голосом выделялся лишь необычными для своего времени и окружения привычками – он полностью отказался от алкоголя и был вегетарианцем.

Закончив учебу, Сноу поступил в ученики к работавшему в Ньюкасле хирургу и всего через несколько лет практики оказался в самой гуще холерной эпидемии. С ее началом Сноу был отправлен в деревню Киллингворт ухаживать за больными работниками расположенной поблизости шахты. Увы, даже работая дни и ночи напролет, Сноу мало что мог сделать для своих пациентов. Как и другие врачи, он не имел никаких действенных лекарств и ничего не знал о загадочном убийце. Тем не менее Сноу получил возможность внимательно наблюдать и немало узнал о его повадках. Эти наблюдения породили множество вопросов. Связаны ли условия работы в шахте с появлением болезни? Откуда пришло заболевание? Что его вызвало? Почему одни люди заболевают, а другие нет? И почему он сам, находясь в самой гуще эпидемии, среди больных, остается абсолютно здоровым?

Осенью 1832 года холера внезапно сошла на нет. Сноу переехал в Лондон и вскоре зарекомендовал себя как неординарный врач. Он изучал и успешно применял газовые анестетики, и его достижения в этой области были весьма значительны. Сноу не только рассчитал точные дозы эфира и хлороформа, необходимые для достаточной и безопасной анестезии, но и сконструировал аппарат, обеспечивавший подачу нужной дозы. Революционная по тем временам практика эффективного и безопасного обезболивания сделала его имя настолько известным, что ближе к концу карьеры его дважды приглашали в Букингемский дворец, чтобы обезболить роды самой королевы Виктории. После этого спрос на услуги Сноу вырос в разы. Роженицы не только хотели “роды, как у королевы”, но и надеялись услышать от Сноу подробности его визитов во дворец. Тот обещал пациенткам “потом рассказать все в деталях, если они будут точно выполнять все его указания”, но благоразумно покидал дом к тому моменту, как дамы приходили в себя.

Параллельно с успешной карьерой анестезиолога Сноу не переставал размышлять о холере. Он был склонен считать, что холеру вызывают вовсе не миазмы, а некий холерный яд, который попадает в организм через рот и размножается в кишечнике. Выделяясь с экскрементами больного во внешнюю среду, он через воду, пищу или грязные руки может заражать здоровых людей. На эту идею его натолкнуло то, что он видел во время работы в Киллингворте.

Наши угольщики [писал Сноу] спускаются в шахту в пять часов утра и выходят между часом и половиной четвертого. Среднее время, проведенное в шахте, составляет от восьми до девяти часов. Они берут с собой запас еды – обычно это пирог, иногда кусок мяса – и бутылку с квартой[162] какого-нибудь напитка. Наши угольщики не лучше других в смысле чистоты. Шахта – это одно большое отхожее место, и, конечно, они всегда едят немытыми руками.

Сноу считал весьма вероятным, что холерный яд представляет собой микроорганизм. Микроорганизмы были открыты за полтора века до этого Антони ван Левенгуком, торговцем тканями из Голландии. В 1670 году увлеченный изготовлением линз Левенгук собрал самый первый микроскоп и, рассматривая через него воду из пруда, налет с зубов и экскременты, с удивлением обнаружил в них крохотных животных, которых назвал анималькули (от лат. animalculum – “крохотное животное”). Хотя заразность некоторых заболеваний, таких как оспа или сифилис, уже тогда была бесспорной, понадобилось еще немало времени, чтобы установить, что именно анималькули вызывают подобные болезни.

Это открытие пришло в медицину из сельского хозяйства. В 1805 году итальянский фермер Агостино Басси, разводивший шелковичных червей, столкнулся с эпидемией мускардины – смертельной для шелкопрядов болезни, нанесшей в начале XIX века серьезный экономический ущерб итальянским производителям шелка. После двадцати пяти лет бесплодных поисков он смог с помощью эксперимента показать, что у заболевания лишь одна причина.

“Я провел все возможные эксперименты, пытаясь вызвать у шелкопрядов спонтанное появление мускардины. Я обращался с ними жесточайшим образом и использовал несколько видов ядов: минеральные, растительные и животные. Я пробовал раздражители, окислители, щелочи, почвы и металлы. Проще говоря, самые опасные субстанции, смертельность которых для живого организма известна… но все они показали себя непригодными для достижения моей цели… Лишь только тот организм, который я хочу описать, может дать этот результат (то есть мускардину). Этот убийца – органическое, живое существо – паразитический грибок… Вы можете инфицировать гусениц, просто прикоснувшись к ним кончиком иглы на котором находится грибок, или прикоснувшись им к их еде, или уколов их кожу иглой, содержащей заразную субстанцию из погибших шелкопрядов либо с зараженных ими предметов”.

Рекомендации Басси использовать дезинфектанты, разделять червей на группы при кормлении, отделять и уничтожать больных особей спасли итальянскую индустрию производства шелка. Это обеспечило Басси прижизненную славу и благодарность коллег.

Долгое время Джону Сноу не выпадало шанса проверить правильность своего предположения. Возможность появилась лишь в 1849 году. В жилом квартале “Альбион террас” в Лондоне случилась вспышка холеры, примечательная тем, что других случаев в этом районе не было. 28 июля в доме № 13 был выявлен первый случай заболевания. К моменту постановки диагноза пациентка страдала от поноса уже три или четыре дня, через четырнадцать часов она скончалась. 30 июля холеру обнаружили у женщины из дома № 8, 1 августа – у пожилых дам из домов № 6 и № 3. В следующие пять дней заболел почти каждый второй житель “Альбион террас”, половина из них погибла. Двадцать человек скончались у себя дома, еще пятерых, пытавшихся убежать от болезни, невидимый убийца настиг в других местах.

Вот что удалось установить на месте преступления. Все заболевшие жили в домах с первого по семнадцатый. Эти дома снабжались водой из одного источника – она вытекала по кирпичной трубе, проложенной между домами № 7 и № 8. Затем труба разделялась на две ветки, которые шли направо и налево и наполняли резервуары, расположенные за каждым из домов. Резервуары соединялись между собой каменными трубами пятнадцати сантиметров в диаметре.

Из резервуаров вода поступала в расположенные в задней части домов кухни. За каждым домом, под туалетом, находилась выгребная яма, которую отделяло от водного резервуара чуть больше метра. Некоторые выгребные ямы были переполнены, а их спускные отверстия засорены. Земля между выгребными ямами и резервуарами была заметно влажной. Слив выгребных ям проходил над трубами с питьевой водой и эти трубы не были герметичны. Более того, излишек воды из резервуаров должен был стекать через спускные отверстия в выгребные ямы, но уровень воды в выгребных ямах оказался выше, то есть вода могла течь только в обратную сторону.

Из резервуаров вода поступала в расположенные в задней части домов кухни. За каждым домом, под туалетом, находилась выгребная яма, которую отделяло от водного резервуара чуть больше метра. Некоторые выгребные ямы были переполнены, а их спускные отверстия засорены. Земля между выгребными ямами и резервуарами была заметно влажной. Слив выгребных ям проходил над трубами с питьевой водой и эти трубы не были герметичны. Более того, излишек воды из резервуаров должен был стекать через спускные отверстия в выгребные ямы, но уровень воды в выгребных ямах оказался выше, то есть вода могла течь только в обратную сторону.

Было установлено, что за два дня до смерти женщины из дома № 13 прошел сильнейший ливень. Во время дождя слив выгребных ям прорвало, и вонючая вода затопила первые этажи нескольких домов. Начиная с этого момента жильцы домов с первого по семнадцатый стали замечать резкое ухудшение качества питьевой воды. Сноу охарактеризовал воду из резервуаров как отвратительную, а осадок с их дна – как имеющий отчетливый запах экскрементов. Он обнаружил в нем частицы, явно прошедшие через пищеварительные тракты жильцов “Альбион террас”, – кусочки непереваренной кожуры фруктов и виноградные косточки. Теперь Сноу был уверен, что его догадка верна. Он не знал, как заразилась первая больная из дома № 13, но не сомневался, что, когда сильный ливень переполнил сливную систему, “холерный яд” из ямы под ее туалетом попал в резервуары с питьевой водой.

Однако Сноу провел это расследование по собственной инициативе. А в официальном отчете для Совета по здравоохранению, подготовленном другими врачами, фигурировали совсем другие подозреваемые. В полном соответствии с миазматической теорией были обвинены: открытый коллектор в ста двадцати метрах, который и правда источал неприятнейший запах, усилившаяся после ливня вонь из раковин и лежавший в подвале дома № 13 ворох старой, дурно пахнувшей одежды.

Сноу был категорически не согласен. Комиссия, очевидно, пошла по ложному следу: между коллектором и “Альбион террас” было несколько рядов домов, в которых люди остались абсолютно здоровы, вонь из раковин была повсеместным и постоянным явлением, а запах старой одежды совсем не ощущался за пределами подвала. В опубликованной вскоре большой статье “О способе передачи холеры” Сноу подробно описал и эту вспышку инфекции, и другие известные ему случаи и предложил свое объяснение. Заканчивалась статья несколькими простыми рекомендациями: мыть руки после контакта с больными, кипятить их постельное белье и одежду, использовать для питья и приготовления пищи только чистую или кипяченую воду. Вероятно, Сноу ожидал серьезного сопротивления и готовился к нему. Но все обернулось еще хуже: труд, который мог бы положить конец эпидемии, был полностью проигнорирован.

В каждом хорошем детективе ближе к середине обязательно появляется ложный след. Тем же летом, когда происходили события в “Альбион террас”, преподаватель Бристольской медицинской школы Джозеф Суэйн и хирург Фредерик Бриттон изучали под микроскопом стул больных холерой и обнаружили в нем не известные ранее микроскопические тельца. Вместе с присоединившимся к ним врачом Уильямом Баддом Суэйн и Бриттон изучили множество образцов воды из пораженных холерой районов и нашли эти тельца в каждом образце, при этом не находя их в воде районов, свободных от холеры. Более того, тельца обнаружились даже в воздухе домов, где жили больные холерой. Теперь уверенность в том, что причина болезни найдена, стала абсолютной. Исследователи описали увиденное как заполненные гранулами округлые тельца с выраженной оболочкой. Вот как они их зарисовали.

Бадд опубликовал статью, в которой описал открытие и свои взгляды на пути передачи холеры. Так же как и Сноу, он считал, что возбудитель попадает в пищеварительный тракт с водой и пищей. В отличие от публикации Сноу, статья Бадда была замечена и вызвала оживленную дискуссию. Другие исследователи тут же попытались воспроизвести открытие. Однако результаты принесли разочарование.

Сначала президент Лондонского общества микроскопии сообщил, что не обнаружил в выделениях больных холерой ничего похожего на описанное бристольцами и что, скорее всего, те видели зерна крахмала или споры грибка Puccinia triticina, часто встречающиеся в хлебе. Затем Королевский медицинский колледж не нашел ничего подобного ни в воздухе, ни в воде, включая воду из резервуара у “Альбион террас”, предоставленную Джоном Сноу. Вскоре споры утихли, и несостоявшееся открытие было забыто.

Жажда открытия может не только убедить нас, что мы видим искомое даже там, где его нет, но и помешать увидеть то, что мы увидеть не рассчитывали. Летом 1849 года после публикации статьи Бадда десятки людей подолгу разглядывали в микроскоп не только ложного подозреваемого, но и настоящего убийцу. Он попал на опубликованный Баддом рисунок, но пока остался неузнанным.

Когда в 1853 году холера вернулась в Лондон, Джон Сноу уже знал, чего ему недостает для убедительного обоснования своей теории – эксперимента. И вскоре такая возможность представилась: по стечению обстоятельств на улицах Лондона уже протекал “естественный эксперимент невероятного масштаба”.

Снабжение жителей Лондона водой находилось в руках нескольких частных компаний. Южные районы снабжались двумя: Lambeth и Southwark & Vauxhall. Изначально обе компании качали воду из Темзы, загрязненной сливавшимися в нее нечистотами. Но в 1852 году Lambeth перенесла свой водозабор в населенный пункт, расположенный выше по течению Темзы, чем Лондон. В результате острой конкуренции между двумя компаниями карта источников воды в этом районе, если бы кто-нибудь взялся ее нарисовать, получилась бы очень пестрой. По описанию Сноу:

Трубы обеих компаний были проведены по всем улицам, почти в каждый двор и аллею. Несколько домов снабжались одной компанией, затем несколько другой, все зависело только от того, что решили владелец дома или его жильцы в период активной конкуренции между компаниями. В некоторых случаях разные части одного дома могли получать воду от разных поставщиков. Обе компании снабжали богатых и бедных клиентов, большие и маленькие дома.

Такое естественное, абсолютно случайное разделение жителей на тех, кто пил воду Lambeth, и тех, кто пил воду Southwark & Vauxhall, создавало уникальную возможность, которую Сноу никогда бы не смог создать в ходе спланированного рандомизированного эксперимента.

Не менее трехсот тысяч людей обоих полов, разного возраста и рода занятий, всех рангов и достоинств, от благородных до бедного люда, были разделены на две группы без учета их мнения и зачастую без их ведома; одна группа получала воду, перемешанную с лондонскими нечистотами, включающими и выделения больных холерой, другая – воду более или менее свободную от таких загрязнений.

Сноу не мог упустить такую возможность. Он раздобыл имена и адреса тех, кто умер в этих районах от холеры за первые недели новой эпидемии, и лично посетил каждый дом, чтобы установить источник воды, которую пили погибшие. Зачастую жильцы даже не знали, какая из компаний поставляет им воду, а собственники домов жили далеко, поэтому Сноу, как и Шерлоку Холмсу, приходилось прибегать к помощи химии. Вода Southwark & Vauxhall была намного жестче. Сноу мрачно шутил, что эта разница в содержании соли вызвана “вышедшим из почек и кишечников двух с четвертью миллионов жителей Лондона”. Анализируя образцы с помощью нитрата серебра, Сноу мог определять происхождение воды, когда его не знали жители дома.

Результаты исследования впечатляли.

Таким образом, смертность, то есть отношение смертей к общему количеству людей в популяции, среди получавших воду от Southwark & Vauxhall оказалась в шесть раз выше, чем у клиентов Lambeth. Сноу был уверен, что раздобыл убедительные доказательства связи между холерой и питьевой водой. В наше время этих данных наверняка было бы достаточно, чтобы власти начали действовать. Но тут произошло нечто, поначалу абсолютно сбившее нашего детектива с толку.

В последних числах августа 1854 года в доме сорок по Брод-стрит заболел и вскоре скончался пятимесячный ребенок. В качестве причины смерти врач указал диарею и истощение. 30 августа в радиусе примерно двухсот метров от дома от холеры умерли двое, 31 августа – трое, 1 сентября – уже семьдесят человек, 2 сентября – сто двадцать семь. После того как над Брод-стрит подняли предупреждающий о холере желтый флаг, три четверти жителей в панике покинули свои дома. Началась вспышка, названная самой страшной в истории Лондона, всего она унесла жизни более шестисот человек.

Спешивший на Брод-стрит Сноу был, вероятно, немало озадачен. Эта вспышка противоречила его теории: улица находилась в той части города, которая снабжалась чистой, не загрязненной лондонскими нечистотами водой. Единственное возможное объяснение: популярная колонка рядом с домом № 40 по Брод-стрит каким-то образом стала источником инфекции. На глаз вода из колонки выглядела чистой: она содержала небольшое количество органических примесей, но это было обычное дело – пробы из соседних колонок внешне ничем не отличалась.

Сноу запросил в регистрационном бюро имена и адреса погибших и прошел от колонки на Брод-стрит до каждого из домов, чтобы убедиться, что для всех погибших, кроме десяти, она была ближайшей. Затем, чтобы убедиться, что погибшие пили из нее воду, он наведался по каждому из адресов. Иногда ответить на вопросы Сноу было уже некому: родные либо тоже погибли, либо в спешке уехали подальше от страшного места.

Сноу обратил внимание на то, что на одной из расположенных на улице фабрик уже погиб каждый десятый рабочий. Работавшие на этой фабрике пили воду из цистерны, которую наполняли из той самой колонки. В то же время болезнь почти не тронула несколько сотен работниц находившейся в самом центре вспышки мастерской, имевшей собственное водоснабжение. Совсем не пострадали и семьдесят работников пивоварни на Брод-стрит. По словам ее владельца, все они утоляли жажду исключительно пивом и вообще не притрагивались к воде. Пожалуй, это единственный подтвержденный случай, когда злоупотребление алкоголем спасло столько жизней.

Чтобы еще убедительнее показать связь вспышки холеры с колонкой на Брод-стрит, Сноу составил карту. Каждую смерть он обозначил черной отметкой. Он также очертил район, внутри которого расстояние до колонки на Брод-стрит было меньше, чем до любой другой. Большинство смертей произошло внутри этого района за исключением домов, расположенных около колонки на Литтл-Мальборо-стрит, – та отличалась отвратительным качеством воды, и жители близлежащих домов ходили за водой к другим колонкам. Проведенный в наше время компьютерный анализ показал, что измерения Сноу, у которого из инструментов имелись только карта, перо, линейка, секундомер и собственные ноги, были вполне точны.

Некоторое количество отметок оказалось за пределами очерченного района. Сноу расследовал эти случаи, и ему удалось найти связь между ними и колонкой на Брод-стрит. Живший на улице Ноэль столяр ходил на Брод-стрит на работу. Мальчик с той же улицы учился в школе на Брод-стрит, и его дорога домой проходила мимо той самой колонки. Портной с Риджент-стрит проводил на Брод-стрит большую часть времени – у него там жила любовница. Женщина с Хедден-Корт ухаживала на Брод-стрит за больным. Женщина с Оксфорд-стрит проработала два дня в прачечной рядом со злополучной колонкой. Еще одна леди, жившая на приличном расстоянии от Брод-стрит, всегда посылала туда за водой, поскольку считала, что вода из этой колонки особенно вкусна.

Маленькие истории складывались в общую картину, настала пора действовать. Вечером 7 сентября Сноу выступил перед Советом опекунов[163] и предложил демонтировать ручку виновной во вспышке инфекции колонки. Согласно свидетельствам очевидцев, ни один человек ему не поверил. Но поскольку другого плана действий не было, у собравшихся хватило здравого смысла последовать совету незнакомого врача. На следующий день рукоятка с колонки была снята. Вскоре холера постепенно сошла на нет.

Первопричину вспышки чуть позже обнаружил священник из церкви на Брод-стрит. Двадцатидевятилетний преподобный Уайтхед был человеком начитанным и любознательным. Независимо от Сноу он провел собственное расследование и определил, что нулевым пациентом[164], скорее всего, был тот самый грудной ребенок, заболевший в последних числах августа. Его несчастная мать выливала воду, в которой стирала испачканные пеленки, в сточную яму, находившуюся менее чем в полуметре от злополучной колонки.

В 1855 году Сноу за свой счет напечатал триста экземпляров книги, в которой подробно описал вспышки в “Альбион террас” и на Брод-стрит, изложил свою теорию холеры и рекомендации по ее предотвращению. “Эту болезнь, – писал Сноу – можно сделать исключительно редкой или даже полностью изгнать из цивилизованных стран”. Он был абсолютно прав, но как много времени понадобилось для того, чтобы предсказанное сбылось.

Было продано лишь 56 экземпляров книги Джона Сноу, а сам он после ее выхода прожил всего три года. В некрологе о нем писали как о талантливом анестезиологе, но о его попытке встать на пути холеры не говорилось ни слова. При жизни Сноу его идеи не были приняты, доказательства не были сочтены убедительными. Огромная работа и точные статистические данные меркли рядом с основным контраргументом сторонников миазматической теории: никто по-прежнему не видел предполагаемых возбудителей холеры.

Почему открытие Агостино Басси встретило меньше сопротивления, а сам он удостоился прижизненно славы и признания, в то время как похожее, но более важное открытие Сноу оставалось непризнанным десятки лет? Одна из причин заключается в том, что, в отличие от возбудителя мускардины, возбудителя холеры никто не видел. Кроме того, Басси имел дело с насекомыми, мог заражать их во время эксперимента и более убедительно показывать причинно-следственную связь между возбудителем и болезнью.

Менее очевидная причина в том, что в сельском хозяйстве эффективный метод принес немедленную прибыль и был выгоден всем. А открытие Джона Сноу не могло никого сделать богаче: доходы его коллег не зависели от заболеваемости и смертности от холеры в Лондоне. Зато признание своей неправоты и правоты конкурента могло навредить авторитету, плохо сказаться на практике и заработках. Кому хочется становиться тем самым врачом, который заблуждался насчет причин холеры?

Любопытно также сделанное некоторыми современниками Сноу наблюдение. По политико-экономическим предпочтениям человека можно было предсказать, какой из двух теорий холеры, миазматической или контагиозной, он придерживается. Склонные к экономическому либерализму поддерживали миазматическую теорию: они опасались, что признание контагиозности холеры приведет к карантинам, ограничению движения товаров и людей и нарушению экономической свободы. Поэтому Сноу, публикуя свои выводы, был вынужден подчеркивать, что “холера может контролироваться и сдерживаться простыми мерами, которые не повлияют на жизнь общества и торговлю”. Он также писал о том, что опровержение миазматической теории стимулирует промышленность, поскольку станет очевидно, что подозреваемые в загрязнении воздуха индустрии могут работать без ограничений.

Как бы ни был велик соблазн описывать историю медицины как постепенную победу науки над невежеством, ее путь извилист: на принятие новых теорий влияет не только научное знание, но и самые разные факторы – особенности распространения информации, личные амбиции влиятельных людей, симпатии и антипатии, политическая ситуация, интересы государства и частных компаний.

Неуловимый убийца попался с поличным лишь в 1883 году благодаря работе немецкого бактериолога Роберта Коха. К тому времени знаменитый “ловец микробов” уже обнаружил возбудителя одной из самых страшных болезней эпохи – туберкулезную палочку, позже названную палочкой Коха, – его ассистент Фридрих Лёфлер открыл возбудителя дифтерии, а его ученик Георг Гаффки выделил возбудителя брюшного тифа. Успехи были связаны с созданными Кохом технологиями. Он решил сразу несколько проблем, мешавших обнаружению возбудителей болезней еще столетия после изобретения микроскопа.

Во-первых, бактерии были прозрачными, и Кох начал использовать анилиновые красители, которые позволили лучше их видеть. Во-вторых, они были очень подвижны в жидких средах, и Кох научился фиксировать бактерии, высушивая раствор на предметном стекле. В-третьих, любой образец содержал множество разных микроорганизмов, и выделить определенный тип для изучения было невероятно трудно. Поэтому Кох и его коллеги разработали метод выращивания бактериальных колоний в желеобразной среде из агар-агара[165]. Впоследствии этот метод позволил изучать действие химических веществ на разные бактерии. Кроме того, вместе с производителями микроскопов Кох работал над улучшением яркости и четкости изображения и первым начал делать фотографии микробов.

Охота за возбудителем холеры началась летом 1883 года по поручению германского правительства. В составе группы из четырех ученых Кох направился в Александрию, где в это время свирепствовала эпидемия. Проведя несколько посмертных вскрытий, Кох обратил внимание на присутствие в кишечнике погибших больших количеств микроорганизма в форме запятой. При этом его не находили у тех, кто погиб от других кишечных заболеваний. Бактерия-запятая встречалась тем чаще, чем острее были симптомы, и исчезала после выздоровления. Однако неоднократные попытки инфицировать ею обезьян, собак, мышей и кур успехом не увенчались.

Практически одновременно с той же задачей от французского правительства в Александрию приехала группа ученых из Парижа. Действовали они почти так же, как немцы: тоже вскрывали трупы погибших, тоже обнаружили микроорганизм в форме запятой и тоже пытались заразить им лабораторных животных. Не добившись успеха и потеряв погибшего от холеры руководителя, французские исследователи вернулись в Париж, заявив, что бактерия в форме запятой с холерой не связана.

Но Кох решил не останавливаться. Поскольку эпидемия в Египте сходила на нет, он отправился в Калькутту, где она была в самом разгаре. Там он смог выделить чистую культуру нового микроорганизма и изучить его более обстоятельно. Кох охарактеризовал новую бактерию как подвижную и очень быстро размножающуюся, чувствительную к высыханию, но способную выживать вне человеческого тела во влажной среде. Вот как изобразил ее Роберт Кох. Думаю, теперь вы сможете найти возбудителя холеры и на рисунке Уильяма Бадда.

Несмотря на отсутствие экспериментального подтверждения, Кох объявил, что поставленная задача решена. По возвращении домой его встречали как героя. Коха представили к правительственной награде и прославляли в прессе. Однако поддержка была далеко не единодушной. Некоторые коллеги еще долго не хотели отказываться от миазматической теории. Как и следовало ожидать, наиболее агрессивно отреагировала Франция. “Знаменитый ловец микробов промахнулся”, “Вернет ли Кох свои награды?” – такими издевательскими заголовками пестрели французские газеты. Сложно сказать, чего здесь больше – приверженности старым теориям, обиды за то, что открытие досталось не французам, или досады на то, что его сделали немцы.

Постепенно даже самые упорные противники Коха сдавались. Хотя эксперименты с животными по-прежнему не давали надежных результатов, количество наблюдений, демонстрировавших присутствие холерного вибриона в стуле больных и отсутствие в стуле здоровых, заставило смириться даже самых отъявленных скептиков. Главным последствием стало осознание, насколько важна чистая питьевая вода, внедрение ее фильтрации и контроля качества, в том числе микробиологического. Хотя теперь мы понимаем механизмы передачи болезни и располагаем эффективными методами лечения и профилактики, холера по сей день остается опасным заболеванием. В развивающихся странах она уносит до 130 тысяч жизней ежегодно.

Джон Сноу не получил признания при жизни, но впоследствии его работа была оценена очень высоко. Сейчас мы помним его не только как выдающегося анестезиолога, но и как одного из основателей эпидемиологии – науки, которая изучает причины и пути распространения болезней и вырабатывает рекомендации по их предотвращению. А в наше время эпидемиология взяла на себя еще две исключительно важные задачи – разработку методов клинических испытаний и других медицинских исследований и оценку качества доказательств эффективности и безопасности лечения.

Знаменитая колонка у дома № 40 по Брод-стрит была снесена, но недавно власти Лондона установили на том же месте ее копию и повесили мемориальную табличку. Теперь на этом углу работает паб “Джон Сноу”, напоминающий нам, что во время эпидемий холеры пить пиво куда безопаснее, чем воду из уличных колонок.

Глава 12

Методы следствия

Исследования, которые Джон Сноу провел в поисках пути передачи холеры, считают одними из первых наблюдательных исследований. Они отличаются от экспериментальных тем, что исследователь не оказывает на участников никакого воздействия, а лишь наблюдает за происходящим и делает выводы.

Наблюдательные исследования используют в тех случаях, когда эксперимент не может быть проведен, например, по этическим причинам. Какими бы высокими ни были наши цели, мы не можем проводить эксперименты, которые принесут участникам только вред. Однако люди и сами в течение жизни подвергают себя воздействию разных факторов риска. Нам остается лишь найти этих людей и сравнить с теми, кто такому воздействию не подвергался.

Еще исследователи могут предпочесть наблюдательное исследование, если длительный эксперимент трудновыполним. Например, мы хотим изучить, как занятия спортом влияют на продолжительность жизни. Гипотетически рандомизированный эксперимент был бы лучшим способом найти ответ. Но даже если мы наберем юных добровольцев, разделим на две группы и предпишем одной из них всю жизнь заниматься спортом, а другой – не делать этого никогда, стоит ли рассчитывать, что и те и другие будут послушно выполнять предписания в течение всей жизни?

Реалистичнее изучить разницу в здоровье тех, кто по собственному выбору длительно придерживался того или иного образа жизни. Именно так и поступил шотландский эпидемиолог Джерри Моррис. Он обратил внимание на то, что водители лондонских двухэтажных автобусов более подвержены риску скоропостижной смерти, чем работающие в тех же автобусах кондукторы. Моррис предположил, что водителям вредит сидячий образ жизни, тогда как кондукторы целыми днями перемещаются по крутой лестнице с одного этажа автобуса на другой.

Чтобы проверить это предположение, Моррис отобрал 9376 гражданских служащих в возрасте 45–64 лет и наблюдал за ними девять лет. У тех из них, кто регулярно подвергал себя ощутимым физическим нагрузкам, сердечные приступы со смертельным исходом случались в два раза реже. Благодаря этому и последующим исследованиям Морриса представление о полезности физических упражнений стало общепринятым.

У наблюдательных исследований есть один серьезный недостаток, отличающий их от рандомизированных экспериментов. Всегда остается вероятность, что группы отличаются друг от друга не только тем параметром, который мы изучаем. Например, сравнивая тех, кто регулярно занимается спортом, с теми, кто этого не делает, мы можем фактически сопоставлять очень разных людей. Те, кто проводит много времени в спортзалах, наверняка лучше обеспечены. А значит, здоровье у них может быть лучше не из-за физической нагрузки, а в силу других преимуществ, которые дает высокий доход, – например, хорошего питания. Такой параметр, влияющий на два других параметра, способствуя их взаимосвязанному проявлению, называют спутывающей переменной. В нашем примере – это высококачественное питание.

Как же нам тогда определить, что именно стало причиной увеличения продолжительности жизни: в спорте дело или вмешались спутывающие переменные? Существуют приемы, позволяющие при анализе данных учесть влияние всех факторов, о существовании которых нам известно. Если мы подозреваем, что дело может быть в качестве питания, то нам нужно отдельно изучить продолжительность жизни хорошо питающихся людей и сделать при анализе поправку на это. Так же следует поступить и с другими потенциальными спутывающими переменными. Увы, даже после всех поправок могут остаться неучтенными те спутывающие переменные, о существовании которых мы просто не догадываемся. К сожалению, полностью устранить этот недостаток наблюдательных исследований невозможно.

Последствия этой особенности порой весьма серьезны. К девяностым годам XX века более тридцати наблюдательных исследований показали, что заместительная гормональная терапия у женщин в менопаузе может снизить риск заболеваний сердца и остеопороза. В итоге назначение заместительной гормональной терапии в менопаузе стало массовым. К 2001 году только в США ее принимали 15 миллионов женщин. Однако в 2002 году были опубликованы результаты большого рандомизированного контролируемого испытания (РКИ), в котором участвовали 16608 женщин в возрасте 50–79 лет, и результат оказался не столь радужным. Заместительная гормональная терапия не только не снижала риск болезней сердца и инсульта, но и повышала его на 29%. Не правда ли, разница ощутимая? Одно из возможных объяснений состоит в том, что женщины, самостоятельно решившие принимать заместительную гормональную терапию, и так были в среднем заметно здоровее остальной популяции, что и отразилось на результатах наблюдательных исследований. А при случайном разделении в ходе рандомизации на тех, кто принимает и не принимает гормоны, группы получились одинаковыми, и это позволило увидеть противоположный эффект.

Несмотря на этот недостаток, иногда наблюдательные исследования – единственный возможный метод. Благодаря им получена значительная часть медицинского знания, которым мы располагаем. Если такое исследование проведено на должном уровне, оно может помочь ответить на очень важные вопросы. При этом название не должно вводить в заблуждение – нам недостаточно как-то наблюдать за людьми и записывать свои мысли. Сбор и анализ информации необходимо правильно организовать, и это делает проведение хорошего наблюдательного исследования довольно трудоемкой задачей.

Существуют разные типы наблюдательных исследований, каждый из которых имеет свои плюсы и минусы и лучше подходит для решения своего круга задач.

Когортные исследования отслеживают когорты[166] – группы людей, имеющих некоторую общую характеристику, например подверженных какому-то фактору риска. Контрольная когорта формируется из тех, кто фактору риска не подвергался. Отобрав когорты, исследователи в течение какого-то времени смотрят, что происходит с их здоровьем. Если заболевание возникает в исследуемой когорте чаще, чем в контрольной, можно предположить связь между фактором риска и болезнью.

Когортные исследования бывают двух основных типов. Ретроспективные (или исторические) полностью обращены на события прошлого. Мы сравниваем заболеваемость среди тех, кто в прошлом подвергался и кто не подвергался воздействию фактора риска. Примером служит исследование Джона Сноу, когда он сравнил заболеваемость в когортах, пивших воду двух разных водопроводных компаний. Изучаемым фактором риска была вода из загрязненной нечистотами части Темзы, то есть вода Southwark & Vauxhall. Контрольной когортой были клиенты Lambeth, пившие чистую воду.

Такие исследования относительно недороги, так как проводятся одномоментно и не предполагают длительного наблюдения за когортами. Их основной недостаток состоит в том, что события прошлого сложно реконструировать без искажений. Сноу столкнулся с этим, когда стучался в закрытые двери пустых домов, чтобы выяснить, какую именно воду пили умершие жильцы.

Проспективные когортные исследования обращены в будущее. Исследователи формируют когорты из тех, кто подвергается, и тех, кто не подвергается определенному воздействию. Затем их в течение длительного времени наблюдают и сравнивают частоту появления болезней. Такие исследования намного продолжительнее, а значит, дороже. Но их проводят чаще, чем ретроспективные: большое их преимущество в том, что исследователи не пытаются восстановить события прошлого, а сами в ходе исследования собирают данные о потенциально вредном воздействии и заболеваниях, поэтому они получаются более полными и точными.

Одно из самых известных, важных и длительных проспективных когортных исследований – Фрамингемское исследование сердца, которое продолжается и по сей день. 11 октября 2018 года ему исполнилось семьдесят лет. Толчком к его началу стала скоропостижная смерть американского президента Франклина Делано Рузвельта. История его болезни наглядно показывает, как плохо врачи понимали причины сердечных заболеваний еще в 30–40-х годах прошлого века.

Когда в 1932 году Рузвельт впервые баллотировался в президенты, бюллетень о состоянии его здоровья констатировал, что артериальное давление кандидата не превышает 140/100. Согласно записям врачей, впоследствии его давление неуклонно повышалось и к 1941 году достигало 188/105. Лечащий врач утверждал, что все в норме, поскольку давление президента “не превышает нормального для человека его возраста”. Однако Рузвельт чувствовал себя все хуже и хуже. Только в марте 1944 года он был госпитализирован в военно-морской госпиталь, и ему впервые поставили диагноз “гипертоническая болезнь, нарушение функции сердца”.

В отсутствие гипотензивных[167] препаратов врачи мало чем могли помочь. Ему назначили диету с ограничением соли и дигиталис[168]. Это принесло некоторое облегчение, но уже через месяц артериальное давление достигало 240/130. Два месяца спустя на Ялтинской конференции, где лидеры мировых держав обсуждали послевоенное устройство мира, Рузвельт выглядел тяжело больным человеком. Его лечащий врач записал: “Думаю, он проживет всего несколько месяцев”. Через несколько недель, на фоне артериального давления 300/190, Рузвельт скончался от обширного кровоизлияния в головной мозг.

Через три года сменивший его на посту Гарри Труман подписал Национальный закон о сердце, в рамках которого выделял на исследование сердечных заболеваний полмиллиона долларов[169]. К этому времени в США сердечно-сосудистые заболевания уже стали причиной смерти номер один. Началу исследования предшествовала бурная дискуссия о том, на что именно целесообразно использовать деньги: на длительное наблюдательное исследование или на клинические испытания лекарств. Серьезные сомнения в эффективности созданных на тот момент препаратов склонили чашу весов в пользу первого варианта. Заявленной целью стало “изучение возникновения заболеваний сосудов сердца в нормальной популяции для определения вызывающих их факторов путем лабораторных исследований и длительного наблюдения”.

Местом проведения исследования был выбран небольшой город Фрамингем, расположенный недалеко от Гарвардской медицинской школы. Исследователи отобрали 5209 жителей города, мужчин и женщин от 28 до 62 лет, и начали первый раунд подробных опросов об образе жизни и привычках. Раз в два года участники эксперимента проходили тщательное обследование.

Первые находки были опубликованы уже в 1957 году. Исследователи обнаружили, что у страдающих повышенным артериальным давлением болезни сердца возникают в четыре раза чаще. Еще через несколько лет исследование показало, что повышенное артериальное давление связано и с инсультами. Несмотря на публикацию этих данных, многие врачи еще несколько лет по старинке считали нормальным систолическим давлением[170] “100 мм ртутного столба плюс возраст пациента”. Хотя уже в 1964 году появились первые эффективные гипотензивные препараты бета-блокаторы, врачи отказывались назначать их семидесятилетним пациентам с систолическим давлением, превышающим 170, продолжая называть это нормой. Сейчас таким пациентам ставят диагноз “вторая стадия гипертонической болезни”.

Следующее важное открытие было опубликовано в 1971 году. Исследование показало, что вопреки общепринятому мнению именно систолическое, а не диастолическое давление должно быть целью терапии. В этом же году в исследование включили второе поколение добровольцев – детей тех, кого отобрали в 1948-м. Задачей второго набора была оценка возможного влияния наследственности.

Данные, полученные в ходе Фрамингемского исследования, составляют значительную часть наших знаний о причинах сердечно-сосудистых заболеваний. Были определены основные факторы риска: повышенное содержание липопротеидов низкой плотности – так называемого “плохого” холестерина, пониженное содержание липопротеидов высокой плотности и ожирение. Сейчас во Фрамингеме исследуют уже третье поколение добровольцев. Теперь исследование направлено на выявление генетических факторов риска. Для этого в 2006 году было проведено полное генотипирование всех живых на тот момент участников.

Еще один важный тип наблюдательных исследований – исследования случай-контроль. В отличие от когортных, в исследованиях случай-контроль изучают не фактор риска, а тех, у кого уже есть болезнь. Их сравнивают с контрольной группой, состоящей из тех, у кого болезни нет. Исследователи опрашивают тех и других и сравнивают их истории, чтобы определить, как отличалось их прошлое, и сделать на основе этого вывод о возможных причинах заболевания. Первым примером такого дизайна можно считать исследование Джона Сноу, когда он изучил предысторию заболевших холерой жителей Брод-стрит и сравнил с предысторией уцелевших работников пивоварни и мастерской, обнаружив, что первые, в отличие от вторых, пользовались водой из той самой колонки.

Исследования случай-контроль хорошо подходят для того, чтобы установить неизвестные факторы риска заболевания. А когортные нужны, чтобы изучать неизвестные последствия предполагаемых факторов риска.

История двух самых важных в современной эпидемиологии исследований случай-контроль началась с того, что тот самый Джерри Моррис, который сравнивал кондукторов и водителей двухэтажных автобусов, обратил внимание на увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и рака легких, еще недавно исключительно редкого недуга. К 1930-м годам это тревожное явление стало еще заметнее. Специалисты предложили множество объяснений: автомобильные выхлопы, промышленное загрязнение воздуха, дым из каминных труб и от лесных пожаров, используемые в строительстве дорог смолы, радиация, газ радон, эпидемии гриппа и туберкулеза. Некоторые просто отрицали рост заболеваемости и объясняли растущие цифры улучшением диагностики и увеличением продолжительности жизни[171].

Как возможную причину рассматривали и курение табака. Как раз на это время пришлось стремительное изменение связанных с ним привычек и резкий скачок потребления. Если раньше табак обычно курили в трубках или жевали, то с начала XX века курильщики стали переключаться на сигареты. Их мягкость, дешевизна и удобство быстро завоевывали новых потребителей. Иной состав используемого в сигаретах табака способствовал изменению манеры курения и более быстрому развитию зависимости: в отличие от трубки, сигареты курят взатяг, так что никотин всасывается в основном в легких, а не во рту, и, поскольку поверхность легких намного больше, в кровь поступает больше никотина.

Сильный толчок распространению дала Первая мировая война: сигареты поставляли воюющим солдатам бесплатно, и многие ранее не курившие вернулись с войны зависимыми. После войны новых потребителей безостановочно поставляли ничем не ограниченные рекламные кампании. Курение сигарет преподносилось как не только модное и гламурное, но и полезное для здоровья времяпрепровождение. Рекламная кампания сигарет Lucky Strike предлагала, чтобы оставаться подтянутым и спортивным, выкурить сигарету каждый раз, когда вам хочется съесть сладкого. Производители первых сигарет с ментолом Kool рекламировали их как способ защитить себя от простуды и смягчить горло. А в 1946 году началась длительная кампания под лозунгом “Большинство докторов выбирает Camel”.

Знаете, если бы вы могли последовать за вечно занятым врачом, спешащим по вызовам своих пациентов, вы бы осознали, насколько это сложно – жить в таком ритме. “Перерыв” для врачей – это пауза, которой хватит только на то, чтобы выкурить сигарету. И поскольку врачи знают, какое это удовольствие – курить мягкие сигареты с хорошим вкусом, они уверены в том, какой бренд выбирать.

В ходе повторного общенационального опроса специалистам всех областей медицины в разных концах страны задавали один вопрос: “Какие сигареты вы курите, доктор?” И снова большинство назвало Camel.

Этот рекламный текст ссылается на реальный опрос, проведенный табачной компанией R. J. Reynolds Tobacco. Авторы текста забыли упомянуть лишь об одном: врачи давали такой ответ в первую очередь потому, что незадолго до опроса каждому его участнику дарили бесплатную коробку Camel.

За полвека потребление сигарет в США выросло с 54 штук на человека в год в 1900 году до 4345 штук в 1963-м. К этому времени в США курило уже более 40% населения. Рак легких распространялся столь же стремительно. Если в начале XX века речь шла о крайне редком заболевании, то в 1935–1939 гг. заболеваемость на тысячу мужчин в год составляла 9,7 человек, в 1940–1944 гг. – 13,0, в 1945–1949 гг. – 20,6, в 1950–1954 гг. – 31,1. Но пока предположение о связи курения сигарет и рака легких оставалось лишь одной из гипотез: слишком мало было данных в его пользу.

Переломным стал 1950 год, когда были опубликованы результаты двух исследований случай-контроль и оба показали, что между курением сигарет и раком легкого существует связь. Одно из них, основанное на 605 случаях рака легкого, было проведено Эрнстом Виндером и Эвартсом Грэхамом в США. Второе, опиравшееся на 1465 случаев, – британцами Ричардом Доллом и уже знакомым нам по стрептомициновому исследованию статистиком Остином Брэдфордом Хиллом. Хотя эти исследования не первыми показали, что курение может быть тем самым фактором риска, именно они благодаря масштабу и качеству стали отправной точкой для длительной и жаркой дискуссии.

В исследовании Долла и Хилла были изучены и исключены возможные спутывающие переменные. Было проанализировано и учтено множество факторов: возраст, пол, место проживания, загрязненность воздуха, тип домашнего отопления, место проведения опроса, особенности диагностики[172] и, наконец, подробная история курения с учетом стажа, способа и количества употребляемого табака. Именно курение, особенно сигарет, оказалось искомым фактором, четко связанным с заболеваемостью раком легких.

Реакция на исследования была смешанной. Многие коллеги оценили качество работы и серьезность последствий. Другие сочли необходимым перепроверить результат, проведя аналогичные исследования, – вскоре было опубликовано несколько похожих, их авторы пришли к тем же выводам. Но некоторые отнеслись к работе Долла и Хилла скептически. Главными критиками стали статистики Джозеф Берксон и уже знакомый нам по эксперименту с пьющей чай леди Рональд Фишер.

Претензии Берксона основывались на том, что из табачного дыма еще не выделен активный канцероген[173] и не продемонстрирован механизм его действия. Не отрицая статистических доказательств, Берксон требовал биологического подтверждения. Другие критики пошли еще дальше, требуя экспериментально доказать, что табачный дым или его компоненты вызывают рак легких у животных. Сначала попытки выделить из сигаретного дыма известные на тот момент канцерогены ни к чему не приводили. Не преуспели и табачные компании, проводившие исследования в собственных лабораториях в надежде найти в табаке одно проблемное вещество и создать не содержащие его безвредные сигареты. Но постепенно из табачного дыма удалось выделить не одно, а около шестидесяти веществ с канцерогенными свойствами. Что касается экспериментов по провоцированию рака легких у животных, первыми добились этого, используя табачную смолу, как раз производители сигарет. Это случилось еще в 1960 году, однако они предпочли не разглашать результат[174].

В силу технической сложности эксперименты с вдыханием дыма долго оставались безуспешными. Лабораторных мышей не заставишь курить взатяг, поэтому приходилось использовать дым-машины – устройства, вынуждающие мышей дышать табачным дымом. Однако паттерны дыхания грызунов в этих аппаратах все равно сильно отличались от того, как курильщики вдыхают дым. Поэтому более полезны лабораторные животные оказались при изучении пассивного курения. Эксперименты с ними показали, что периодическое присутствие в окружающем воздухе табачного дыма в тех же пропорциях, что при пассивном курении, тоже увеличивает заболеваемость раком.

Фишер же критиковал наблюдательные исследования как таковые. Он справедливо напоминал, что статистическая взаимосвязь двух параметров вовсе не обязательно означает наличие между ними причинно-следственной связи, подтвердить которую могут только рандомизированные эксперименты.

Представим, что у нас есть наблюдаемая и проверяемая взаимосвязь между двумя вещами [писал Фишер]. Помнится, британский профессор Удни Юл упоминал как раз такую, она будет хорошей иллюстрацией. Он говорил, что в те годы, когда в Великобританию импортировали много яблок, было зарегистрировано много разводов. Корреляция была большой, статистически значимой, даже очень значимой, и ошибки тут быть не могло. Но, к счастью, никто не пришел к выводу, что яблоки вызывают разводы или что разводы стимулируют импорт яблок.

Логики минувших дней сказали бы, что post hoc [лат. “после”] не то же самое, что propter hoc [лат. “вследствие”], или, другими словами, как сказали бы в начале нашего века, когда у статистиков уже был десятилетний опыт использования коэффициэнтов корреляции как инструмента в исследованиях, – корреляция не есть причинно-следственная связь.

Фишер был не совсем последователен. Порассуждав о преимуществах рандомизированных экспериментов, он тут же признавал, что в данном случае они неприменимы[175]. А покритиковав недостатки наблюдательных исследований, призывал делать новые. Фишер предложил направить дальнейшие исследования на поиск генетического фактора, который и мог быть той самой спутывающей переменной. Хотя причин предполагать его существование не было, гипотетический фактор Х мог, по мнению Фишера, вызывать и предрасположенность к раку легких, и предрасположенность к курению.

В силу непоследовательности рассуждений Фишера и стремительного увеличения объема доказательств существования связи между курением и раком, призывы искать фактор Х не нашли достаточной поддержки у специалистов. Однако за поиски охотно взялись те, кто был больше всех заинтересован в дискредитации исследования Долла и Хилла, – производители сигарет. Они не смогли найти фактор Х, но эти исследования положили начало длящимся до сих пор попыткам влиять на решения властей и потребителей путем финансирования и избирательной публикации нужных исследований.

Подробности этой истории мы узнали в 1998 году, когда в результате досудебного соглашения между крупнейшими производителями табака и сорока шестью штатами США в открытом доступе появились более 14 миллионов внутренних документов табачных производителей. Любой желающий может ознакомиться с ними в библиотеке “Правда о табачной индустрии”[176]. Если у вас нет времени перебирать миллионы документов, можно прочитать книгу The Cigarette Papers, где собрано все самое интересное.

Публикация внутренних документов вскрыла историю долгих и последовательных попыток дискредитировать сначала информацию об опасности сигарет для курящих, затем данные о вреде пассивного курения, затем эффективность таких ограничительных мер, как запрет на курение в общественных местах и запрет на размещение маркетинговой информации на сигаретных пачках[177].

Государственные решения, связанные со здравоохранением, требуют определенности и консенсуса. Поэтому табачные производители пытались создать впечатление, что ситуация спорна, а научная дискуссия продолжается. Это давало надежду отложить принятие неблагоприятных решений на неопределенный срок. Руководители одной из крупнейших табачных компаний Brown and Williamson[178] так сформулировали свою стратегию: “Наш продукт – сомнение, оно лучший способ противостоять установленным фактам, существующим в сознании общества”.

Для достижения этих целей крупнейшими производителями был создан Табачный институт. Его задачей была дискредитация неудобных для индустрии исследований и заявлений медицинских организаций. Скорость, с какой Табачный институт публиковал опровержения, поражала воображение: они выходили в тот же или на следующий день. А одно из заявлений главного военного хирурга США[179] было непостижимым образом опровергнуто за день до того, как его опубликовали.

Табачный институт не только критиковал неудобные исследования, но и проводил свои. Сначала он стремился доказать отсутствие опасности для здоровья курильщиков, затем отступил на следующий рубеж и сосредоточился на противодействии информации о вреде пассивного курения. Для этого в ключевых странах были созданы команды контролируемых корпоративными юристами научных консультантов. Их задачей было писать обзоры научной литературы и проводить исследования, которые помогут “поддерживать неопределенность”. Выводы работ, проспонсированных производителями табака, и работ независимых исследователей были, как правило, диаметрально противоположны. Табачный институт достигал нужного результата путем избирательной публикации статей. Если выводы исследования были неблагоприятны, их не допускали к публикации. Решения в каждом случае принимали юристы, которые пользовались во внутренней переписке системой кодовых обозначений: например, слово “рак” заменяли на “зефир”.

Опубликованные документы позволили проанализировать связи табачной индустрии с медицинскими журналами. Так, например, сделанный в 2017 году анализ публикаций журнала Regulatory Toxicology and Pharmacology показал, что авторы пятидесяти из пятидесяти двух опубликованных с июня 2015 года по июнь 2017-го статей, имеющих отношение к курению табака, связаны с производителями сигарет. Выводы всех этих работ нейтральны или благоприятны для последних. Лишь две статьи написаны исследователями, не имеющими связей с табачной индустрией, и выводы обеих неблагоприятны.

Как показывает этот анализ, производители сигарет не собираются сдаваться. Около миллиарда жителей земли продолжают курить, ежегодная выручка продавцов табака – более триллиона долларов США. При этом их интересы прямо противоположны интересам общества. Идеальный для человечества исход – полный отказ от курения – неизбежно приведет к краху этой огромной индустрии. Она, безусловно, будет бороться за свои рынки до конца, и мы наверняка услышим еще множество связанных с ней увлекательных историй.

Замечания Фишера о преимуществе рандомизированных экспериментов перед наблюдательными исследованиями абсолютно справедливы. Но следует ли из этого, что в ситуации, когда невозможно провести эксперимент, мы должны сидеть, сложа руки? Или какого-то количества неэкспериментальных доказательств может быть достаточно, чтобы счесть данные в пользу причино-следственной связи между этиологическим[180] фактором и болезнью убедительными и начать действовать, предотвращая новые случаи болезни и гибель людей?

Девять критериев, с помощью которых можно оценить неэкспериментальные доказательства и принять решение, считать ли данные за причинно-следственный характер связи достаточными[181], были сформулированы в 1965 году Остином Брэдфордом Хиллом. С некоторыми изменениями и дополнениями они используются в эпидемиологии по сегодняшний день. Вот они.

Сила эффекта

Слабый эффект не говорит об отсутствии причинно-следственной связи, но чем он сильнее, тем вероятность больше. Хилл привел в пример связь между раком мошонки и профессией трубочиста. Болезнь встречается у представителей этой профессии в 200 раз чаще, чем у остальных.

Воспроизводимость

Результат должен быть тем же при повторных исследованиях, проводимых в других местах, с другой популяцией и другими методами.

Биологический градиент

Еще его называют дозозависимостью эффекта. Чем чаще и интенсивнее воздействие фактора риска, тем больше вероятность заболеть. Например, вероятность рака легкого тем выше, чем дольше человек курит и чем больше выкуривает. Поэтому бросать курить есть смысл даже при большом стаже.

Биологическое правдоподобие

Наличие убедительного объяснения, как именно этиологический фактор вызывает болезнь. Впрочем, Хилл справедливо заметил, что мы всегда ограничены уровнем нашего знания. Если вы читали книгу подряд, то знаете уже немало примеров, когда факторы риска были определены верно, несмотря на то что уровень знаний еще не позволял объяснить механизм.

Согласованность со всей имеющейся информацией

Под этим следует понимать, что вся имеющаяся информация указывает в одном направлении. Хилл приводил в пример данные гистологических исследований, которые показывали характерные изменения бронхиального эпителия у курящих задолго до появления рака. Не очень просто провести четкую границу между этим критерием и предыдущим.

Эксперимент

Царь доказательств. Хилл подчеркивал, что корректно поставленный эксперимент, когда он возможен, имеет больший вес, чем другие критерии. Можно принимать в расчет и результаты экспериментов на животных, хотя они, безусловно, имеют меньшую доказательную силу, чем исследования на людях.

Направленность во времени

Воздействие фактора риска, безусловно, должно предшествовать болезни.

Аналогия

Хилл считал, что если похожий фактор риска вызывает похожее заболевание, то это увеличивает вероятность причинно-следственной связи и в рассматриваемом случае. Например, курение трубки значительно повышает риск рака ротовой полости.

Специфичность

Хилл считал, что вероятность причинно-следственной связи выше, когда заболевание вызывается только одним фактором, а этот фактор, в свою очередь, вызывает только одно заболевание. Сейчас многие эпидемиологи критикуют этот критерий как не соответствующий современным представлениям. Он справедлив для инфекционных, но не работает для хронических заболеваний, которыми в основном и занимается современная эпидемиология.

В случае курения и рака легких справедливы все критерии Хилла, кроме отвергнутого впоследствии критерия специфичности. Сумма накопленных улик постепенно убедила большинство врачей и медицинские организации в том, что за статистической связью в этом случае кроется причинно-следственная. В 1957 году Совет по медицинским исследованиям Великобритании опубликовал резкое и однозначное заявление, констатирующее, что большинство случаев рака легких вызвано именно курением. Двумя годами позже похожее заявление сделал главный военный хирург США: “Вес существующих на данный момент доказательств указывает на то, что курение – основной этиологический фактор роста заболеваемости раком легких”.

Единодушная позиция медицинских организаций, включая ВОЗ и Международное агентство по исследованию рака, побудила многие страны к постепенному ограничению рекламы сигарет. Сейчас в некоторых странах, в том числе в России и Евросоюзе, реклама табачных изделий полностью запрещена.

К началу 1980-х накопилось достаточно доказательств, что пассивное курение тоже, хоть и в меньшей степени, способствует возникновению рака легких. Сейчас запрет на курение в помещениях действует в большинстве развитых стран. Российское законодательство в этой части – одно из самых прогрессивных. Увы, пренебрежение законом на практике делает даже лучшие законы бессмысленными. Туалеты российских аэропортов и другие общественные места давно превратились в “дым-машины”, только вместо лабораторных животных в них – дети и беременные женщины.

Меры по борьбе с курением уже начали давать плоды. Снижение заболеваемости раком легких заметно и в мировом масштабе, но особенно – в тех странах, которые начали борьбу раньше и вели ее активнее. В США со времени заявления главного военного хирурга потребление сигарет снизилось вдвое. Примерно с двадцатилетней задержкой, обусловленной периодом между началом курения и возникновением рака, начала снижаться и смертность от рака легких. Национальный институт рака подсчитал, что только до 2000 года уменьшение потребления сигарет в США предотвратило около 800 тысяч смертей.

Голоса, подвергающие сомнению существование причинно-следственной связи между курением и его трагическими последствиями, изредка раздаются и сейчас. Судя по всему, причина непрекращающегося противостояния совсем не в том, что мы никогда не сможем провести эксперимент на людях. Скорее, она кроется в сильной зависимости, которую вызывает курение, и в триллионном бюджете табачной индустрии. Как заметил один эпидемиолог: “Мы не услышали бы и тысячной доли этих возражений, если бы дело касалось шпината”.

Благодаря (в числе прочего) изучению последствий курения во второй половине XX века фокус внимания эпидемиологии постепенно сместился с инфекционных заболеваний на хронические. Конечно, эпидемиологи и сейчас продолжают искать причины инфекций и способы их предотвратить. Одно из относительно недавних достижений в этой области – обнаружение связи между вирусом иммунодефицита человека и СПИДом. Но основные усилия направлены на хронические болезни, в первую очередь на болезни сердечно-сосудистой системы и рак – наиболее распространенные причины смерти в современном мире.

Второе важное следствие дискуссии вокруг курения: представление о факторах риска проникло в общественное сознание. Идея была не только понята и принята, но и, как это часто бывает, доведена до крайности. Вскоре значительная часть природных явлений и физических объектов разделилась в общественном сознании на две категории – те, что вызывают болезни, и те, что их предотвращают. Особенно досталось продуктам питания.

Обслуживая наш интерес к этой теме, СМИ охотно публикуют новости о влиянии еды на здоровье. Значительная часть околомедицинских новостей в медиа посвящена именно этой теме, и объем информации таков, что сориентироваться в нем крайне сложно. Сегодня новости рассказывают, что кофе снижает риск болезни Паркинсона, завтра – что он же вызывает гипертонию. Сегодня в заголовках “два бокала красного вина в день защищают от болезней сердца”, а уже завтра “ежедневный бокал красного вина вызывает рак груди”. Особенно много публикаций касается онкологических заболеваний: “бекон вызывает рак кишечника”, “помидоры защищают от рака простаты”, “зеленый чай провоцирует рак щитовидной железы” – этому списку нет конца.

Стоит ли следовать каждой рекомендации, исключив из рациона все продукты питания, заподозренные в связи с болезнями? Если вы примете такое решение, имейте в виду, что эта задача не из легких. Онколог Джонатан Шонфельд и статистик Джон Иоаннидис решили проверить, много ли пищевых продуктов упоминается в научных статьях в связи с онкозаболеваниями. Они случайным образом выбрали из “Поваренной книги Бостонской кулинарной школы” несколько рецептов, содержавших в общей сложности пятьдесят ингредиентов. Для сорока из них удалось найти хотя бы одно исследование, изучавшее статистическую связь между употреблением продукта и раком. Те десять, для которых ни одной такой публикации не нашлось, используются относительно редко. Однако и в этих случаях отыскались исследования, изучавшие отдельные вещества в этих пищевых ингредиентах – например, содержащийся в лавровом листе эвгенол или выделяемые из тимьяна терпеноиды. Если для какого-то ингредиента исследований было несколько, лишь изредка все они приходили к однонаправленным выводам. Исследователи были единодушны только в отношении вреда соли, свинины, бекона, а также пользы оливок. Но касательно остальных ингредиентов – яиц, кофе, вина, картофеля, говядины, хлеба, молока, помидоров, чая, сахара, моркови и масла – одни публикации сообщали о повышении риска рака, другие о снижении.

Противоречивыми результаты выходили по нескольким причинам. Во-первых, рак – это не одно, а более сотни разных заболеваний, и снижение риска для одного типа рака может сопровождаться повышением риска для другого. Во-вторых, в некоторых случаях был найден положительный эффект в один период жизни и отрицательный – в другой. Так, одна из работ заключала, что употребление зеленого чая повышает у женщин вероятность рака щитовидной железы до наступления менопаузы, но снижает после. В-третьих, различия в результатах могли носить случайных характер. В пользу этого говорит то, что эффект наблюдался, как правило, слабый, на минимально приемлемом уровне статистической значимости, как, например, в уже процитированном исследовании про зеленый чай. Показательно, что более крупные исследования, суммирующие данные остальных[182], были гораздо сдержаннее в выводах и реже обнаруживали статистическую связь. Не будем забывать и о том, что корреляция еще не означает причинно-следственной связи. Может существовать спутывающая переменная, изменения которой от популяции к популяции способствуют разнообразию результатов.

Так стоит ли начинать питаться одними оливками? Не отказаться ли на всякий случай от тех продуктов, между употреблением которых и риском рака была обнаружена статистическая связь? Как бы ни были замечательны оливки, радикальное изменение диеты преждевременно.

Стоит учитывать еще один момент. Такие публикации часто сообщают только об относительном риске, игнорируя другие важные эпидемиологические параметры. Относительным риском (ОР) называют отношение абсолютного риска для подверженного воздействию фактора человека к абсолютному риску для неподверженного. Или, проще говоря, во сколько раз увеличивается риск для человека, если он подвергнут данному воздействию. При этом под абсолютным риском (АР) понимают соотношение случаев болезни в группе к количеству человек в группе, или, проще говоря, шансы человека заболеть.

Если относительный риск больше единицы, то воздействие вредно. Если меньше, то оно дает защитный эффект. Если значение очень близко к единице, то его можно игнорировать. Так, проведенное в 2010 году наблюдательное исследование обнаружило, что употребление овощей и фруктов защищает от рака, при этом относительный риск равен 0,99. Овощи и фрукты полезны по множеству причин, но есть их исключительно из-за этого крохотного эффекта не очень разумно.

Но нельзя впадать и в другую крайность, игнорируя любые результаты с ОР < 2,0, как предлагают некоторые специалисты. Борясь против распространения информации о вреде пассивного курения, табачный производитель Philip Morris тайно инициировал кампанию по борьбе “за настоящую науку”. Целью Philip Morris было изменение стандартов оценки эпидемиологических доказательств таким образом, чтобы факторы риска с ОР < 2,0 игнорировались. Достижение этой цели было бы огромным успехом: относительный риск для пассивного курения равен примерно 1,3. Однако затея не нашла поддержки у большинства эпидемиологов, и кампания провалилась.

Относительный риск трудно интерпретировать, если у нас нет информации об абсолютном риске. В начале 2018 года было опубликовано исследование случай-контроль, показавшее, что грудные импланты увеличивают вероятность возникновения анапластической крупноклеточной лимфомы более чем в 400 раз (ОР = 422). Размер эффекта в этом случае очень велик. Но давайте посчитаем, как это касается отдельно взятой пациентки, решившей установить импланты.

Анапластическая крупноклеточная лимфома – крайне редкое заболевание. Абсолютный риск его появления к 75 годам составляет лишь 0,35 случаев на миллион женщин. При том, что после установки имплантов риск увеличивается в 422 раза, абсолютный риск становится равным 147,7 случаям на миллион. Или одному случаю на 6770 поставивших импланты женщин. Вероятно, одна и та же информация будет влиять на решение пациентки, устанавливать импланты или нет, по-разному, в зависимости от того, сообщили ей об увеличении относительного риска в 400 раз или о том, что после установки имплантов риск для нее составит 1 к 6770.

Нагляднее всего отражают пользу или вред воздействия индексы потенциального вреда и потенциальной пользы. Индекс потенциального вреда, ИПВ (англ. number needed to harm, NNH), показывает, сколько человек должны подвергнуться воздействию, чтобы у одного из них появились нежелательные последствия. Это дробь, у которой в числителе единица, а в знаменателе повышение абсолютного риска – разница между абсолютными рисками у тех, кто подвергался воздействию, и тех, кто не подвергался.

Для оценки эффективности лечения используют очень похожий индекс потенциальной пользы, ИПП (англ. number needed to treat, NNT). Он показывает, сколько человек нужно пролечить, чтобы вылечить одного, и рассчитывается как единица, деленная на снижение абсолютного риска – разницу между риском для нелеченых и леченых пациетов.

Баланс этих двух показателей помогает взвесить положительные и отрицательные последствия применения лекарства и принять решение о целесообразности лечения. В конце 2018 года разделы научных новостей большинства СМИ отметились новостями о том, что удаление аппендикса защищает от болезни Паркинсона. Авторы некоторых публикаций даже призывали к профилактической аппендэктомии[183]. Повод для шума дало наблюдательное исследование, обнаружившее у тех, чей аппендикс был удален, снижение риска развития болезни Паркинсона на 19%.

Но не спешите записываться на плановую операцию. Болезнь Паркинсона была диагностирована у 1,17 из каждой тысячи перенесших аппендэктомию и у 1,4 на каждую тысячу тех, кому операцию не делали. Индекс потенциальной пользы равен 4348. Именно столько людей нужно прооперировать, чтобы предотвратить болезнь Паркинсона у одного из них.

При этом полостные операции не безвредны. Смертность при аппендэктомии равна примерно 1:500, что дает нам 8,7 погибших на один предотвращенный случай болезни Паркинсона. Даже если делать поправку на то, что при плановом удалении аппендикса смертность будет в несколько раз ниже, чем в ходе экстренной операции, общий вывод не меняется. Баланс пользы и вреда профилактики болезни Паркинсона с помощью аппендэктомии говорит не в пользу этого метода.

Вернемся к диете из одних оливок и к вопросу, стоит ли на основании каждой публикации о статистической связи сразу радикально менять свою жизнь. Помимо индекса потенциального вреда нужно помнить о критериях Хилла и о том, что результаты похожих исследований могут противоречить друг другу. Поэтому надежнее полагаться не на отдельные исследования, а на рекомендации, выпущенные крупными специализированными организациями, такими как Международное агентство изучения рака (МАИР), функционирующего в составе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Такие документы обычно готовят большие группы экспертов, которые учитывают все существующие на этот момент доказательства. Часто они не подтверждают небольшие и разнонаправленные эффекты, обнаруженные отдельными исследованиями. Суммируя существующие доказательства, МАИР присваивает потенциальным канцерогенам одну из пяти групп.

группа 1 – канцерогенно для людей

группа 2А – возможно, канцерогенно

группа 2В – предположительно канцерогенно

группа 3 – информация для оценки канцерогенности недостаточна

группа 4 – вероятно, не канцерогенно для людей

В последней группе пока только одно вещество, в первой – около 900, в нее были занесены такие известные угрозы здоровью, как курение, пассивное курение, плутоний, хронический гепатит B и ультрафиолетовое излучение. Много шума наделало вышедшее в 2015 году заявление МАИР о том, что обработанное мясо (сосиски, ветчина и бекон) повышает риск колоректального рака[184] и занесено в группу 1.

Важно помнить, что принадлежность к той или иной группе говорит только о степени доказанности эффекта, но не о его силе. Последняя может варьироваться внутри группы от огромной до минимальной. В случае обработанного мяса относительный риск равен 1,18, это несопоставимо меньше, чем 30–60 для курения, и чуть ниже, чем 1,3 для пассивного курения. Если риск возникновения колоректального рака в течение жизни у тех, кто не употребляет обработанное мясо, равен примерно 5%, то у тех, кто употребляет его в значительных количествах, он повышается почти до 6%. Получается, что употребление обработанного мяса вызывает рак примерно у одного из ста употребляющих его в пищу, то есть индекс потенциального вреда равен 100. Риск для отдельно взятого человека не очень велик, хотя в масштабах человечества последствия значительны.

Конечно, главное ограничение наблюдательных исследований в том, что за статистической связью далеко не всегда скрывается причинно-следственная. В 2014 году был сделан обзор публикаций находок одного из крупнейших наблюдательных исследований в истории – Исследования здоровья медицинских сестер. Были опубликованы данные о более чем двух тысячах статистических связей между различными переменными и болезнями, при этом 58% из них были статистически значимы. Обнаруженный эффект был перепроверен в РКИ только в 19 случаях. Ожидаемо в большинстве случаев эксперимент не подтвердил предварительные находки, что не помешало многим из них появиться в самых влиятельных научных журналах и стать поводом для сенсаций в СМИ.