0,05. Доказательная медицина от магии до поисков бессмертия Талантов Петр
Больница представляла собой барак на двести коек, где из лекарств были только аспирин и неэффективный антисептик. В условиях полной антисанитарии и скопления огромного количества ослабленных людей одна эпидемия сменяла другую. И как будто дифтерии, тифозной лихорадки, малярии и гепатита было недостаточно, охранявшие лагерь солдаты развлекали себя стрельбой по больнице. Двух санитаров застрелили, один потерял руку, а особо забавным охране казалось кидать гранату в переполненный людьми туалет барака.
Вскоре Кокрейн столкнулся с новой бедой – болезнью, на которую жаловалось все больше людей и которую он не мог объяснить. У пленных, в том числе у него самого, появились сильные отеки в области локтей и коленей. Порывшись в памяти, он решил, что это симптомы бери-бери – заболевания, вызванного недостатком витамина B1. Объяснение казалось правдоподобным: малосъедобный лагерный рацион, содержавший всего 400–500 калорий, не мог обеспечить витаминами, военнопленные были сильно истощены. Когда попытки убедить немецких врачей увеличить рацион ни к чему не привели, Кокрейн вспомнил своего героя и земляка Джеймса Линда.
Он раздобыл на черном рынке лагеря немного дрожжей и, на случай если имеет дело с симптомами цинги, несколько таблеток витамина С. Утром он отобрал двадцать молодых военнопленных с выраженными симптомами болезни и произнес перед ними пламенную речь о Джеймсе Линде. Заручившись их согласием на участие в эксперименте, он освободил две палаты, пронумеровал пациентов и поместил четных в одну палату, а нечетных в другую. Пациенты первой палаты получили дрожи, вторая выполняла роль контрольной. Помогавшие Кокрейну санитары измеряли количество выпитой жидкости и частоту мочеиспускания. Поскольку не было ни одной лишней емкости для измерения объема мочи, такой примерный способ оценки количества выделяемой жидкости был единственным доступным.
В первые два дня никакой разницы между палатами не наблюдалось, но на третий забрезжила надежда, а на четвертый разница стала очевидна. Улучшение наступило у тех, кто получал содержащие витамин B1 дрожи, и это подтверждало бери-бери. Не питая никаких надежд, Кокрейн сообщил о результатах эксперимента руководству лагеря, и, к его немалому удивлению, щедрые порции дрожжей стали через некоторое время частью рациона узников. Загадочные отеки постепенно сошли на нет и больше не давали о себе знать.
Как ни гордился Кокрейн этой маленькой победой, после войны его ждало разочарование. Зарывшись в медицинские книги, он выяснил, что отеки были не симптомами бери-бери, а признаками гипопротеинемии – вызванного голодом сильного снижения содержания белка в крови. Он так и не смог объяснить, почему помогли дрожжи. Возможно, даже небольшое количество дополнительных калорий и минимальное количество белка, которое они внесли в рацион военнопленных, переломили ситуацию. Впоследствии он написал об этом эксперименте статью, которую назвал “Болезнь в Салониках: мое первое, худшее, но самое успешное клиническое испытание”, где честно описал все недостатки исследования и признал, что успехом был обязан исключительно везению.
После войны Кокрейн продолжил изучать медицину. Его профессором статистики был тот самый Остин Брэдфорд Хилл, который планировал знаменитый стрептомициновый эксперимент и доказал связь курения с раком легких. По признанию Кокрейна, лекции Хилла произвели на него огромное впечатление и определили область его интересов на всю жизнь. По окончании обучения он некоторое время проработал в США, где заинтересовался рентгеновской диагностикой, в частности субъективностью этого метода и ошибками при интерпретации снимков.
Когда Кокрейн вернулся в Великобританию, его пригласили в Совет по медицинским исследованиям. Там он проводил наблюдательные исследования, а затем участвовал в разработке рандомизированных клинических испытаний, среди которых известное РКИ, показавшее, что аспирин можно использовать для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний[232].
В начале 1970-х Кокрейна попросили подготовить лекцию по оценке работы Национальной службы здравоохранения Великобритании. Итогом была изданная в 1972 году книга “Результативность и эффективность: случайные размышления о медицинской службе”. Этой небольшой книге суждено было стать одним из самых важных медицинских текстов XX века.
Кокрейн обратил внимание на то, что первые пятнадцать лет существования этой отвечающей за здравоохранение организации в ней в принципе отсутствовала оценка отдачи от потраченных средств. И правительство, и общество исходили из принципа “чем больше медицины, тем лучше”. Затраты на здравоохранение, количество трудоустроенных в нем людей, выписанных рецептов и проведенных обследований увеличились за это время в полтора раза. Но ни один человек не мог сказать, оправданы ли эти затраты, возвращаются ли инвестиции в виде спасенных человеческих жизней или сокращения сроков стационарного лечения. Кокрейн стал первым, кто смог ответить на этот вопрос. Увы, он пришел к выводу, что огромная махина системы здравоохранения работала почти вхолостую. Причину он видел в том, что прилагаемые усилия – методы лечения, принципы диагностики, подходы к принятию решения о госпитализации, – как правило, не опирались на качественные доказательства их эффективности и применялись потому, что “это должно работать”.
Разные доказательства, подчеркивал Кокрейн, имеют разную силу. Он ввел представление об их иерархии. В самом низу пирамиды доказательств Кокрейн разместил экспертное мнение. Частное мнение со ссылкой на личный опыт или сложившуюся практику – худшее из доказательств. Однако оно доминирует в медицине[233] и становится основой значительной части клинических решений[234]. Оно опасно непрозрачностью, мешающей его проверить, и тем, что статус и авторитет человека, от которого оно исходит, помогают даже ошибочному мнению звучать убедительно.
Выше экспертного мнения в пирамиде доказательств Кокрейн расположил контролируемые наблюдательные исследования. Сравнение двух групп и использование измеряемых данных уже само по себе более надежно. Однако нельзя забывать про главный недостаток наблюдательных исследований – невозможность исключить спутывающие переменные. Кокрейн приводит в пример забавное исследование, проведенное его коллегой. Тот изучил частоту курения среди школьников и повторил опрос через год, чтобы оценить, стали ли они курить больше. Он обнаружил удивительную закономерность: те школьники, кого наказывали за курение, стали курить больше. Вероятно, вопреки его выводам причина была не в порке. Группы поротых и непоротых могли сильно отличаться: те, кто изначально много курил, чаще попадались и чаще бывали наказаны, чем те, кто лишь изредка притрагивался к сигаретам.
Однако Кокрейн считал, что в тех случаях, когда эффект незамедлителен и ярко выражен, наблюдательные исследования можно принимать в качестве доказательств. В пример он приводил лечение диабета I типа инсулином. Впадающий в диабетическую кому больной неизбежно погибает, и только благодаря введению инсулина он может остаться в живых. Это настолько наглядно, что рандомизированный эксперимент в такой ситуации избыточен.
Мы редко имеем дело с таким мощным и немедленным эффектом, поэтому выше всего в иерархии доказательств Кокрейн разместил рандомизированные клинические испытания. Только они позволяют исключить спутывающие переменные и по-настоящему оценить эффективность и безопасность лекарства. Доказательная сила РКИ сильно зависит от его качества. Оно тем убедительнее, чем больше приложено усилий, чтобы исключить осознанные искажения или невольные ошибки в ходе эксперимента и статистического анализа – они могут полностью свести убедительность рандомизированного клинического эксперимента на нет.
Кокрейн выделил в здравоохранении несколько проблемных областей. В первую очередь он обратил внимание на то, что эффективность большинства применяемых методов лечения ничем не подтверждена. Хотя рандомизированные клинические испытания уже вовсю проводились, лишь немногие лекарства и процедуры были проверены с их помощью. Это не значило, что они неэффективны: они могли быть полезны, бесполезны или даже вредны. Но лечение наугад было недопустимо ни с точки зрения заботы о пациенте, ни с точки зрения разумного использования ограниченных средств налогоплательщиков.
Не только выбор лечения – любое решение, касающееся пациента, должно быть обосновано. Например, решение о госпитализации. Рандомизированное исследование показало, что лечение пациентов с неосложненным инфарктом миокарда в больнице на тот момент не давало никаких преимуществ по сравнению с лечением на дому: ни выживаемость, ни сроки выздоровления не менялись[235]. Из этого следовало, что правильнее оставлять таких пациентов дома, освобождая нужные другим больничные койки и медицинский персонал. Да и пациенту часто комфортнее находиться в привычной обстановке, с близкими. До эксперимента никто не считал нужным проверять полезность госпитализации. Считалось очевидным, что она полезна – слишком много медицины не бывает.
Еще одна проблема, которую обозначил Кокрейн, – недоказанность пользы диагностических скринингов. Скринингом называют массовое обследование не имеющих симптомов людей для раннего выявления какой-либо болезни. В качестве примера Кокрейн привел цитологический мазок с шейки матки, или, как его еще называют по имени создавшего метод греческого ученого, мазок Папаниколау, помогающий находить изменения, предшествующие раку. Кокрейн настаивал на том, что полезность и безопасность диагностического скрининга тоже нужно обосновывать, больше диагностики – не значит лучше. Но не все были готовы это принять: стоило Кокрейну на одной из выездных лекций произнести: “Сейчас я не знаю надежных доказательств того, что цитологические мазки эффективны”, – как местную прессу завалили анонимными письмами, в которых его называли “опасным еретиком”. Хотя эффективность мазка Папаниколау была позже подтверждена, Кокрейн оказался прав: не все методы диагностического скрининга полезны для пациентов – мы поговорим об этом в следующей части.
Арчи Кокрейна принято называть основателем доказательной медицины. Однако впервые этот термин употребил в девяностые годы прошлого века, уже после смерти Кокрейна, канадский эпидемиолог Дэвид Сакетт. Он определил доказательную медицину как систематическое использование при выборе лечения лучших из существующих сейчас доказательств. Росту ее влиятельности помогла компьютеризация, повлекшая за собой создание баз медицинских публикаций, таких как PubMed[236]. Они распространялись среди врачей сначала на твердых носителях, например компакт-дисках, а затем, по мере распространения интернета, стали доступны онлайн.
Основной принцип доказательной медицины – прозрачность. Любое клиническое решение должно иметь под собой убедительное обоснование, которое может быть проверено другими людьми. Недостаточно сослаться на опыт или на тайны врачебного искусства. Нужно быть готовым объяснить, почему из возможных альтернатив выбрана именно эта.
Из прозрачности следует второй принцип – равноправие. На протяжении тысячелетий авторитет и статус врача играли решающую роль. Стаж, звания и традиции сами по себе служили лучшими доказательствами. Фраза “так подсказывает мой клинический опыт” была главным аргументом в любом споре. Но для доказательной медицины решение интерна, может быть лучше мнения умудренного опытом профессора, если за первым стоят высококачественные доказательства полезности для пациента.
Прозрачность создает возможность критической оценки доказательств. Если Арчи Кокрейн в свое время писал, что необходимо проводить больше РКИ, сейчас, когда базы медицинских исследований содержат миллионы работ, мы столкнулись с другой проблемой – необходимостью интерпретировать противоречивые результаты и оценивать сами исследования. Вместо проблемы количества нужно решать проблему качества и применимости.
28 миллионов исследований
Именно столько содержит крупнейшая база научных публикаций PubMed, и большая часть из них касается медицины и здоровья. Не удивительно, что в PubMed можно найти исследование, посвященное практически любому вопросу. Мой личный топ включает эксперимент по изучению влияния кокаина на танец пчел, двойное слепое рандомизированное испытание, сравнивающее изменение уровня счастья после приема темного и молочного шоколада, а также эссе о пользе глупости в научных исследованиях. Но вне конкуренции исследование влияния ткани, из которой сделано нижнее белье, на сексуальную активность. По каким-то причинам автор не смог организовать эксперимент на людях и был вынужден использовать лабораторных крыс. Абстракт[237] – краткое резюме исследования – стоит того, чтобы быть процитированным.
Эффекты ношения тканей разных типов на сексуальную активность были изучены на 75 крысах, которых разделили на пять равных групп: четыре экспериментальных и одну контрольную. Каждая из четырех экспериментальных групп была одета в трусы из одного из следующих типов ткани: 100% полиэстер, смесь полиэстер/хлопок 50/50, 100% хлопок и 100% шерсть. Сексуальная активность была оценена до, а также через 6 и 12 месяцев ношения трусов, а также через 6 месяцев после того, как трусы были сняты. Было посчитано соотношение (I/M) количества половых актов (I) к их попыткам (M). С помощью статического киловольтметра был замерен электростатический потенциал, генерируемый на пенисе и мошонке. Через 6 и 12 месяцев ношения трусов из полиэстера и полиэстер-хлопковой смеси значение I/M заметно снизилось по сравнению со значениями до ношения и с контрольной группой (p < 0,0001)… Значение I/M в группе хлопка и шерсти показало статистически незначимое изменение (p > 0,05) на 6-й месяц и значимое (p < 0,01) на 12-й месяц. Через 6 месяцев после того, как трусы были сняты, значения I/M вернулись во всех группах к уровню начала эксперимента. Трусы, содержащие полиэстер, генерировали, в отличие от остальных, электростатические потенциалы. Судя по всему, они могли создавать “электростатические поля” во внутрипенисных структурах, чем, возможно, и объяснялось снижение сексуальной активности крыс.
Впрочем, не спешите покупать шерстяное белье. Если вы внимательно читали предыдущие главы, то уже знаете, почему делать далеко идущие выводы из этого абстракта преждевременно.
Конечно, основная проблема огромного количества накопленных данных не в странных работах, а в том, что поднимающие серьезные вопросы клинические испытания и наблюдательные исследования приходят к взаимоисключающим выводам. Или имеют другие недостатки, которые мешают использовать их для принятия клинических решений. Увы, большого количества РКИ оказалось недостаточно. Поэтому понадобился еще один этаж пирамиды доказательств – работы, которые подверглись критическому анализу со стороны незаинтересованных специалистов.
Одной из первых попыток систематического критического анализа было введение большинством научных, в том числе медицинских, журналов механизма научного рецензирования. Его суть в том, что несколько независимых специалистов читают статью перед публикацией и пишут на нее отзыв. Если он негативен, например, рецензент считает, что исследование не очень ценно или плохого качества, статья не будет опубликована.
Идея хороша, но на практике работает не всегда. Существенным недостатком научного рецензирования является его непрозрачность: никто, кроме самого журнала, не видит рецензию и даже не знает, кто ее автор. Как следствие, качество рецензий бывает низким, они не всегда объективны. В худших случаях рецензирование может превратиться в полную имитацию. Качество многих публикаций наводит на мысль о том, что либо рецензенты их не читали, либо никаких рецензентов не было. В большей степени это касается журналов, которые берут с авторов деньги за публикацию.
Замечательный эксперимент провели три студента Массачусетского технологического института, создавшие SCIgen – программу, генерирующую случайные наукообразные тексты. Написанная программой статья Rooter: A Methodology for the Typical Unification of Access Points and Redundancy была принята в качестве материала компьютерной конференции, а авторы получили приглашение на ней выступить. Когда мистификация вскрылась, организаторы конференции отозвали приглашение, однако это не помешало создателям SCIgen снять помещение в здании напротив и выступать там с лекциями столь же случайного содержания. В России эксперимент повторил биоинформатик Михаил Гельфанд, который перевел статью на русский и отправил ее в якобы рецензируемый “Журнал научных публикаций аспирантов и докторов”. Заведомая бессмысленность не помешала статье “Корчеватель: алгоритм типичной унификации точек доступа и избыточности” получить положительную рецензию и быть опубликованной. Рецензент, если он существовал, не заметил даже встроенную в текст благодарность автора “профессору М. С. Гельфанду, привлекшему мое внимание к проблеме публикации случайных текстов”. Судя по всему, у пасхальных яиц, запрятанных глубже – в списке использованной литературы фигурировала статья автора по фамилии Софтпорн (от англ. soft porn, “мягкое порно”), – не было вообще никаких шансов привлечь внимание. Всего не менее ста рецензируемых журналов по всему миру опубликовали созданные с помощью SCIgen статьи.
Причины закрытости рецензирования понятны: никто не хочет нажить себе врагов среди коллег. Единственный способ обойти проблему – распределить оценку на очень большое количество экспертов. Поскольку журналы не могут себе позволить платить за рецензии сотням или даже тысячам специалистов, приходится полагаться на волонтеров. Внедрить такой подход пытается, например, система EvidenceAlerts, поддерживаемая канадским Университетом Макмастера. Она предлагает подписчикам отобранные статьи, прошедшие оценку панели из более чем пяти тысяч экспертов, выставляющих публикациям рейтинг доказательности.
Другой подход пыталась внедрить система PubMed. Экспериментальный сервис PubMed Commons давал возможность всем зарегистрированным пользователям оставлять комментарии к опубликованным статьям и обсуждать их. К сожалению, эксперимент провалился: за пять лет существования PubMed Commons к 20 миллионам содержащихся в базе работ было оставлено всего 6 тысяч комментариев, и проект закрылся. Критический анализ медицинских научных публикаций – процесс трудоемкий, и лишь у немногих хватает мотивации заниматься этим на общественных началах.
Единственным распространенным и эффективным инструментом анализа публикаций пока остаются вторичные исследования, по праву занимающие место на вершине современной версии пирамиды доказательств. В первую очередь это систематические обзоры. Обзор литературы – распространенный жанр, но систематическим он может называться, только если содержит детальное описание методики поиска и критериев включения публикаций в обзор. Это нужно, чтобы любой мог оценить его объективность и при желании повторить. Доказательность систематических обзоров выше, чем у отдельных РКИ, поскольку они суммируют выводы всех исследований надлежащего качества на эту тему.
Качество систематических обзоров зависит от использованной методики. Среди самых высококачественных – обзоры Кокрейна (ранее – Кокрейновское сотрудничество), названной в честь Арчи Кокрейна некоммерческой организации. Она создана в 1993 году, чтобы помогать врачам, пациентам, законодателям и управляющим медицинской помощью организациям принимать основанные на доказательствах решения. Она объединяет несколько десятков экспертных групп и более 30 тысяч добровольцев по всему миру. Репутация Кокрейна столь серьезна, что он является официальным партнером ВОЗ, имеет право назначать своего представителя для участия в заседаниях ВОЗ и выступать на них с заявлениями.
Систематический обзор часто включает метаанализ – статистическую процедуру, которая суммирует данные из нескольких исследований и делает на их основании общий статистический вывод. Результаты метаанализа представляют в виде лесной диаграммы[238]. Вот как она выглядит.
Этот метаанализ был сделан для того, чтобы понять, применять ли кортикостероиды в случае риска досрочных родов. В конце 1970-х несколько исследований показали, что применение кортикостероидов увеличивает шансы ребенка выжить, поскольку снижает вероятность острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) – воспалительного заболевания легких, часто приводящего к гибели новорожденного. Но выводы были неоднозначны, не все исследования продемонстрировали статистически значимый эффект.
Метаанализ суммировал их результаты. В каждом из семи экспериментов кортикостероиды сравнили с плацебо. Исследования подписаны именами авторов и годом публикации. Связанная с исследованием горизонтальная линия обозначает полученное отношение шансов (ОШ, англ. odds ratio) – отношение вероятностей исхода (в этом случае ОРДС) в группах. Если отношение шансов равно единице, то вероятность развития ОРДС одинакова с кортикостероидами и без них. Если меньше единицы, то кортикостероиды ее снижают, а значит, полезны. Если больше единицы, то повышают.
Длина отрезка обозначает доверительный интервал[239]. Он отражает связанную с силой эффекта неопределенность: чем шире доверительный интервал, тем менее точно мы знаем, в какой точке расположено истинное значение ОШ. Точка на доверительном интервале – наиболее вероятное значение. Вертикальную линию под единицей называют линией отсутствия различий. Если доверительный интервал не пересекает линию отсутствия различий[240], между кортикостероидами и плацебо есть разница. Если пересекает или прикасается к ней, то мы не можем однозначно утверждать, существует разница между группами или нет. В нашем примере доверительные интервалы трех исследований из семи пересекают линию отсутствия различий, то есть статистически незначимы.
В результате специальной статистической процедуры данные отдельных исследований суммируют и получают общий вывод, показанный ромбом в самом низу лесной диаграммы. Видно, что общий доверительный интервал не пересекает линию отсутствия различий, его максимальное значение меньше единицы, а значит, мы можем говорить о том, что применение кортикостероидов статистически значимо снижает риск ОРДС. Этот метаанализ помог внедрить кортикостероиды в акушерскую практику и спасти жизни тысяч новорожденных. А лесную диаграмму его самой первой версии можно теперь увидеть на логотипе Кокрейна – для организации этот обзор стал одним из первых важных успехов.
Метаанализ решает сразу несколько проблем. Во-первых, он помогает сделать общий вывод на основе нескольких исследований, давших разные и даже противоречивые результаты. Во-вторых, метаанализ может обнаружить эффект, который отдельные эксперименты не обнаружили, поскольку количество участников в каждом из них по отдельности было слишком мало – им не хватало статистической мощности. Напомню, статистическая мощность характеризует вероятность, что эксперимент обнаружит существующий эффект.
Вовремя сделанный метаанализ может сберечь и ресурсы исследователей, и жизни. Авторы метаанализа экспериментов по уменьшению кровотечения во время операций на сердце с помощью апротинина обнаружили, что статистически значимый положительный результат мог быть получен еще в 1992 году. Для этого достаточно было сделать метаанализ после первых двенадцати исследований, в которых суммарно участвовало 2400 пациентов. Однако за ними последовало еще пятьдесят два клинических эксперимента, а общее количество пациентов достигло 8 тысяч. Сделанный раньше метаанализ мог не только сберечь ресурсы, но и предотвратить неэтичные исследования, в которых половина пациентов получала вместо эффективной терапии плацебо.
Увы, этот случай не уникален. Клинические испытания часто проводят без учета суммированных результатов более ранних. В 2005 году было подсчитано, что это происходит примерно в половине случаев. А если их и учитывают, то обычно не делают повторный метаанализ по окончании исследования, включив в него только что полученные результаты. Обзоры, которые обновляют свой вывод после каждой новой публикации, называют кумулятивными. Их использование помогает вовремя обнаружить, что данных накоплено достаточно, вывод подкреплен убедительными доказательствами и дальнейшие исследования нерациональны, неэтичны или вредны.
Таким образом, современная пирамида медицинских доказательств дополнена вторичными исследованиями – систематическими обзорами с метаанализом – и выглядит вот так.
Находящиеся выше в иерархии виды доказательств не всегда и не безусловно лучше тех, что ниже. Каждый тип исследований оптимален именно для своих задач. Даже низко расположенные отчеты об отдельных случаях могут быть незаменимы. Они идеально подходят для того, чтобы быстро оповестить о возможной проблеме, например рассказать о подозрении на опасное побочное действие лекарства, как в случае публикации Макбрайда о возможной связи талидомида и фокомелии. А контролируемые наблюдательные исследования – когортные и случай-контроль – незаменимы для изучения факторов риска. Они потенциально полезны и для выявления отдаленных последствий применения лекарственных препаратов, поскольку могут охватить гораздо больший период, чем РКИ.
При всех уже названных преимуществах систематических обзоров нельзя абсолютизировать и их. Большое высококачественное РКИ более надежно, чем метаанализ нескольких маленьких. Увы, вторичные исследования хороши ровно настолько, насколько хороши работы, которые они суммируют. Нередко крупное РКИ хорошего качества приходит к иному выводу, чем предшествовавший ему метаанализ с небольшой выборкой.
В течение тридцати лет внутривенное введение кортикостероидов было стандартной практикой при оказании неотложной помощи больным с травмой головы. В 1997 году по результатам метаанализа 13 РКИ с общим числом участников около 2 тысяч было высказано предположение, что кортикостероиды несколько снижают смертность. За ним последовало плацебо-контролируемое клиническое испытание CRASH с 20 тысячами участников, которое показало, что смертность в получавшей кортикостероиды группе, наоборот, выше. Практика их применения при травме головы ежегодно приводила к 5 тысячам смертей.
Важно также помнить, что результаты не всех исследований публикуются. Поскольку неопубликованными остаются в основном исследования с отрицательным результатом, метаанализы могут переоценивать усредненный эффект. Обязательная регистрация клинических исследований помогает отследить те, что не завершились публикацией, запросить недостающие данные и учесть проблему в выводах.
Переход на личности
Как вы уже заметили, доказательная медицина опирается на средние показатели для некоторой популяции. Возникает резонный вопрос: насколько они касаются конкретного человека, имеют ли отношение лично ко мне, не описывает ли доказательная медицина лечение “сферического коня в вакууме”?[241]
Действительно, очень немногие будут реагировать на лечение в точном соответствии со средним значением, полученным в ходе клинических испытаний: кто-то будет реагировать чуть лучше, кто-то чуть хуже. Не каждый испытает побочные эффекты, а те, кто испытает, будут переносить их по-разному. И дело не только в физиологических особенностях организма: они будут по-разному влиять на человека в зависимости от того, как он живет и какие у него ценности. Так, нарушение эрекции, иногда сопровождающее прием антидепрессантов, мужчина, состоящий в романтических отношениях, перенесет хуже, чем одинокий. А сонливость будет больше мешать человеку, ежедневно занятому интенсивным умственным трудом, и меньше пенсионеру.
Пародийный образ доказательной медицины, придуманный ее критиками, предполагает слепое принятие решений на основе цифр, без оглядки на здравый смысл и нужды конкретного пациента. Врач и правда может испытывать соблазн решить, будто он лучше пациента знает, что тому нужно. Но если он действительно практикует доказательную медицину, то помнит: лучшее лечение – то, что уменьшает страдания конкретного человека, а не то, что улучшает статистику или снижает количество койко-дней.
Учитывать в результатах РКИ качество жизни пациентов помогает относительно недавнее нововведение – заполняемые пациентами опросники PROM (англ. Patient Reported Outcome Measures). Хотя с помощью PROM по-прежнему определяют среднее значение для популяции, они помогают понять, как лечение влияет на те исходы, которые важны для пациента, но ранее игнорировались в ходе клинических экспериментов. Так, например, опросник EPIC-26, призванный определить качество жизни пациентов с раком простаты, содержит вопросы о непроизвольном мочеиспускании и сексуальной жизни.
В сочетании с данными о смертности и побочных эффектах оцененные с помощью PROM исходы помогают выбрать лечение, учитывающее потребности конкретного пациента. Полученные в ходе РКИ данные превращаются в индивидуальное назначение в процессе совместного принятия решения пациентом и врачом. Роль врача – дать пациенту основанную на лучших доказательствах информацию о существующих альтернативах и их возможных последствиях.
Интересной попыткой индивидуализации посредством эксперимента на конкретном пациенте стали исследования n-of-1 (англ. “с количеством участников, равным одному”). В ходе такого эксперимента каждый участник получает в случайном порядке разные лекарства.
Этот дизайн был опробован при подборе обезболивающих пациентам с остеоартритом. Некоторым хорошо помогал дешевый и имеющий немного побочных эффектов парацетамол. Другие же испытали достаточное облегчение лишь при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в среднем более эффективных, но более дорогих и имеющих больше побочных эффектов. Исследователи предположили, что, если просто чередовать разные лекарства, эффект парацетамола может маскироваться эффектом ноцебо – более дешевое лекарство будет воспринято как менее эффективное. Поэтому препараты приготовили в виде одинаковых таблеток, подписанных как А и Б. Каждый пациент получал их в случайной последовательности, не зная, что именно принимает. Хотя в среднем НПВП более эффективны, исследование помогло выделить пациентов, которым парацетамол помогал не хуже.
Какое-то время исследованиям n-of-1 прочили роль универсального решения проблемы персонализации. Однако на практике они не прижились. Во-первых, сказалась исключительная трудоемкость: организовать такой подбор лекарств в условиях клиники сложно и дорого. Во-вторых, слишком много больных отказывалось от участия: попробовав первое лекарство, они уже не хотели менять его на другое. В-третьих, последовательное сравнение ненадежно: на эффект второго лекарства может накладываться недавний прием первого. И эту проблему нельзя решить длительными паузами между эпизодами приема: оставлять пациента без лечения неэтично, к тому же это еще больше увеличивает отток пациентов. В конечном счете исследования n-of-1 так и не смогли продемонстрировать преимуществ.
В онкологии делаются попытки экспериментально подбирать лечение для конкретного пациента путем проб чувствительности к химиотерапии (англ. сhemotherapy resistance/sensitivity assays, CSRA, анализ на устойчивость и ответ к химиотерапии). У пациента берут образец опухолевой ткани, выращивают клеточную культуру и проводят сравнительный эксперимент на ее чувствительность к разным комбинациям противоопухолевых препаратов. Пока убедительных данных за эффективность метода нет. Судя по всему, поведение опухолевой ткани в пробирке очень отличается от ее же поведения в организме. Кроме того, опухоль неоднородна, и разные ее участки могут по-разному отвечать на химиотерапию, поэтому сделанные на основе отдельных проб тесты не гарантируют такой же ответ всей опухоли и метастазов в теле пациента. С учетом этих ограничений врачам не рекомендовано опираться на результаты CSRA. Исследования продолжаются.
Похожий подход – использование мышиных аватаров. Но в этом случае опухолевую ткань пациента не культивируют в пробирке, а пересаживают лабораторным животным с подавленным иммунитетом, что позволяет опухоли прижиться. Затем животным дают разные противоопухолевые препараты и смотрят, какой эффективнее. Таким образом, мы получаем сравнительный эксперимент с опухолевой тканью конкретного пациента в целом организме. Этому методу пока тоже не удалось продемонстрировать эффективность. Обычные опасения в связи с тем, что эксперименты на животных редко воспроизводятся на людях, справедливы и для данного случая: иммунные системы человека и других видов сильно различаются. Более того, недавно было показано, что после пересадки из организма человека животным опухолевые клетки претерпевают серьезные изменения. И есть еще одна проблема: подбор терапии на аватарах занимает очень много времени, а у пациентов с агрессивными видами рака часто нет времени ждать результатов.
С конца XX века развитие и удешевление технологий секвенирования генома, расшифровка и публикация полных геномов сначала вирусов и одноклеточных, а затем млекопитающих и человека порождали все больше надежд. Казалось, очень скоро развитие генетики, клеточной биологии и компьютерных технологий, помогающих анализировать лавинообразно нарастающие объемы информации, доведут понимание механизмов болезней до уровня, который позволит вылечить что угодно. Человеческий геном виделся ключом к решению всех проблем. Эксперты обещали, что в ближайшем будущем будет обнаружена связь между определенными его вариантами и самыми распространенными болезнями, в результате чего медицинская помощь станет глубоко персонализированной: мы сможем предсказывать и предотвращать болезни либо лечить их с помощью генной терапии. Эти надежды воплотились в невероятно популярном сегодня термине персонализированная медицина.
Реальность, как это часто бывает, оказалась несколько скромнее ожиданий. Чуда пока не произошло. Даже такое хорошо изученное генетическое заболевание, как серповидно-клеточная анемия, пока лечится только пересадкой костного мозга. Скоро будет семьдесят лет, как известны его причины: единственная неверная аминокислота в генном коде приводит к синтезу дефектного гемоглобина, что вызывает снижение эластичности эритроцитов и, как следствие, нарушение кровообращения. Но это точечное изменение запускает столь сложные биологические процессы, что лекарства пока найти не удалось. Попытки влиять на разные звенья в цепи патологии не дали результата. Сейчас надежды возлагают на редактирование дефектного кода с помощью технологии CRISPR, но пока ни один препарат не прошел клинических испытаний и не зарегистрирован.
Тем не менее термин “персонализированная медицина” уже зажил своей жизнью, хотя и получил иное содержание. Сейчас под ним понимают деление пациентов на группы на основе геномных данных для более эффективного подбора лечения. Самые заметные результаты этот подход демонстрирует в онкологии. Анализ генома опухолей позволяет отнести их, в зависимости от найденных мутаций, к той или иной подгруппе. И иногда какая-то из подгрупп оказывается чувствительной к препарату, в то время как опухоли, не имеющие этой мутации, на него не реагируют. В результате в среднем бесполезный для всех пациентов с раком определенного типа, например молочной железы, препарат может оказаться эффективным для небольшой части больных.
Один из первых успехов такого рода – препарат трастузумаб. Он представляет собой антитело, направленное на белок HER2[242], иногда участвующий в процессе опухолевого роста. Создатели трастузумаба подтвердили его эффективность только для тех раковых опухолей молочной железы, в которых выявлена амплификация гена[243], кодирующег этот белок, что наблюдается у 20–30% пациентов. Для остальных пациентов с данной болезнью трастузумаб не только бесполезен, но и может причинить вред, поэтому его назначают только после теста, подтверждающего эту особенность. Долго трастузумаб был единственным, но в последнее десятилетие появилось еще несколько препаратов, эффективных лишь при определенных мутациях опухолей.
Некоторые специалисты полагают, что мы стоим на пороге изменения подхода к классификации рака. До сих пор определяющими считались расположение опухоли и особенности ее клеток. Диагноз звучит, например, так: немелкоклеточный рак легкого. Именно в соответствии с этим диагнозом пациентов отбирают для клинических испытаний. Именно такой диагноз в случае успеха войдет в показания к применению нового препарата. При этом не исключено, что практичнее классифицировать опухоли не по месту расположения, а по определяющим их рост и метастазирование мутациям. Тогда у пациентов с немелкоклеточным раком легкого окажутся совсем разные болезни: опухоли с мутациями генов EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), HER2 и другими. Такие же мутации встречаются у опухолей и в других органах. Возможно, отбор пациентов по мутациям, а не по месту расположению опухоли позволит найти новые препараты, которые в рамках традиционной классификации выглядели бы неэффективными.
Впрочем, пока мы не знаем, есть ли у этого направления будущее. Сейчас в США идет масштабное клиническое испытание NCI – MATCH, которое покажет, дает ли подбор лечения на основе генетических особенностей опухоли преимущества. Опубликованные в 2015 году результаты исследования SHIVA были неутешительны: этот подход никак не улучшал прогноз больных. Нельзя исключать, что сложность и изменчивость злокачественных опухолей обрекает любое простое решение на провал.
Попытки использовать данные о геноме самого пациента пока не приносят особых результатов. Немногочисленные успехи лежат в области фармакогеномики, исследующей влияние генетических особенностей человека на действие принимаемых им лекарств. Например, метаболизм некоторых лекарственных препаратов зависит от цитохрома CYP2D6. Так, лекарство от рака тамоксифен становится активным лишь после того, как с помощью этого фермента превращается в эндоксифен. Соответственно, у людей с разными вариантами кодирующего CYP2D6 гена могут наблюдаться как более выраженные побочные эффекты, из-за чего они отказываются от лечения, так и меньшая эффективность тамоксифена. Другой пример связан с препаратом абакавир. Это лекарство против ВИЧ может вызывать очень серьезные побочные эффекты, но лишь у небольшого процента пациентов. Исследования показали, что этому риску подвержены люди с вариантом гена (HLA) – B 5701[244]. Поэтому заблаговременно сделанный генетический тест может предотвратить негативные последствия – пациенту назначат другой препарат. Важно добавить, что оба примера теоретические. На практике перед назначением этих лекарств генетическое тестирование, как правило, не делают.
Таким образом, персонализированная медицина не подразумевает абсолютно индивидуальную терапию для конкретного пациента. Мы по-прежнему опираемся на средние данные о некоторой популяции. Но в ряде случаев эти группы становятся меньше благодаря новым данным о механизмах болезни или о метаболизме лекарственных веществ. Поэтому все чаще используется более точный термин прецизионная медицина (от англ. precision – “точность”).
Прецизионная медицина – одна из самых модных тем медицинских исследований. Наряду с такими не менее распиаренными областями, как стволовые клетки и регенеративная медицина, фундаментальные исследования, так или иначе связанные с генетикой, получили в 2016 году больше половины многомиллиардного исследовательского бюджета Национальных институтов здравоохранения США. Хотя пока успехи скромны, в перспективе это направление действительно может улучшить жизнь многих больных. Но станет ли оно панацеей? Некоторые специалисты обращают внимание на то, что количество групп пациентов, выделение которых ощутимо влияло бы на качество и продолжительность жизни, невелико. Поэтому возможности такой “персонализации” весьма ограниченны. Другие указывают на несоответствие эффекта и потраченных на его получение сумм. Возможно, дорогостоящая разработка препаратов, которые будут лишь чуть-чуть эффективнее у очередной небольшой подгруппы, – не лучший вектор приложения усилий. Не стоит ли вместо этого сосредоточиться на других вещах? Ведь отказ от курения, правильное питание и изменение образа жизни куда радикальнее снижают смертность от рака.
Один из неприятных побочных эффектов моды на персонализацию: под флагом прецизионной медицины продвигается идея, будто бы рандомизированные клинические испытания устарели. Все чаще можно слышать, что доказательная медицина теряет актуальность и прецизионная идет ей на смену. Якобы со временем экспериментальные доказательства эффективности препарата можно будет заменить правильными рассуждениями о механизме его действия, которые не придется подтверждать на практике. Если вы внимательно читали эту книгу, то уже знаете, что это стало бы движением в обратную сторону и вернуло бы медицинские исследования туда, где они были сотни лет назад.
Выбор терапии без экспериментальных доказательств эффективности чреват как серьезными побочными эффектами, которые нельзя предсказать теоретически, так и неоправданными надеждами на действенность препарата. Да, в исключительных ситуациях регистрирующие организации соглашаются выпустить на рынок препарат без РКИ. Это возможно, если лекарство предназначено для лечения редких и смертельно опасных болезней. Так, кризотиниб был зарегистрирован в 2011 году для лечения одного из вариантов немелкоклеточного рака легкого на основе клинических испытаний первой фазы на 119 пациентах без контрольной группы: использование контроля сочли неэтичным. Препарат показал эффективность для лечения опухолей, имеющих редкую мутацию, которая встречается лишь в 4% случаев. Однако за ускоренной регистрацией последовали РКИ, которые, с одной стороны, показали, что кризатиниб более эффективен, чем стандартная терапия, а с другой – что он менее эффективен, чем препарат алектиниб, действующий на опухоли этого типа. Сравнительное испытание пришлось прекратить досрочно, поскольку выживаемость без прогрессирования[245] в группе алектиниба была в два с половиной больше, чем в группе кризатиниба. Без РКИ мы никогда не узнали бы, насколько эти два лекарства неравноценны.
Итак, хотя учитывать при выборе лечения индивидуальные особенности пациента и его заболевания необходимо, успехи в этом направлении пока скромны. Но уже сейчас можно сделать в сторону персонализации большой шаг, который не потребует многомиллиардных вложений. Для этого достаточно прислушиваться к пациенту и стремиться к результатам, важным для него, а не для врача или управляющих здравоохранением организаций.
Часть шестая
Врачи, маркетологи… и снова маги
Глава 16
Обратная сторона
Великий миф
Достижения медицины в XIX–XX веке подняли ее престиж на невиданную ранее высоту. Многие жизни были спасены благодаря антибиотикам, новым вакцинам, стерильным и безболезненным хирургическим операциям. И даже преобладавшие неэффективные практики засияли, по меткому выражению Арчи Кокрейна, отраженным светом этих успехов. Скептическое отношение к медицине сменялось неуклонно растущими ожиданиями. Напиши Катон[246] “бойтесь врачей, своим лечением они принесут вам смерть” в ХХ веке, он вряд ли нашел бы понимание. При том, что улучшение имиджа медицины было во многом оправдано, новый образ был далек от реальности. Ее стали представлять как всемогущего волшебника, который решит все проблемы, – нужно лишь еще немного времени и чуть больше денег. Один за другим будут побеждены все опасные недуги: сердечно-сосудистые заболевания, рак, болезнь Альцгеймера, а там не за горами и абсолютное бессмертие.
На первый взгляд такие ожидания не выглядят чрезмерными. С середины XIX века средняя продолжительность жизни непрерывно росла и к началу XXI века увеличилась почти вдвое. Что же это, как не следствие новых эффективных методов терапии? Именно так склонно считать большинство наших современников: проведенный в 2014 году опрос показал, что как минимум 80% роста продолжительности жизни опрошенные приписывают современному лечению. Но так ли велика его роль?
Достаточно любопытен и нагляден пример Соединенных Штатов. Развитие сектора медицинских услуг в этой стране в XX веке было стремительным. Посещение больниц выросло со 146 тысяч раз в 1873 году до 29 миллионов в конце шестидесятых годов прошлого века. То есть почти в двести раз – при том, что население страны выросло за это же время лишь вчетверо. Государственные расходы на здравоохранение выросли в США с середины XX века в три раза (в остальных развитых странах примерно в два). За это же время двукратно выросло число врачей. Сейчас в сфере здравоохранении занято 4,5 миллиона человек, это 5% всех работающих. Бюджет тратит на эту сферу рекордные 9536 долларов на человека и почти 18% ВВП в год. При этом в списке стран, ранжированных по продолжительности жизни, США находятся лишь на 31 месте.
Первое место в этом списке занимает Япония, которая расходует на медицину лишь 3733 доллара на человека в год. Хотя здравоохранение играет в рекордно высокой продолжительности жизни японцев определенную роль – так, программы по ограничению потребления соли и контролю давления с помощью антигипертензивных препаратов помогли снизить смертность от инсульта, – основная заслуга принадлежит не медицине. Судя по всему, главными факторами стали особенности японской культуры: популярность физической активности, не располагающая к лишнему весу диета и особый социальный уклад японского общества – его более “горизонтальный” характер, прочные социальные связи и меньшее, чем в других развитых странах, неравенство. Влияние социальных факторов на продолжительность жизни велико, это было показано неоднократно. В частности, с ней коррелирует социальный статус. Возможно, менее расслоенные общества выигрывают за счет того, что положительный эффект высокого статуса менее выражен, чем отрицательный эффект низкого.
Неожиданно высокое влияние социальных факторов на здоровье и продолжительность жизни впервые обнаружили в крупном когортном исследовании Уайтхолл, названном так в честь знаменитой лондонской улицы, где расположено правительство, многочисленные министерства и другие государственные учреждения. В первой волне исследования сравнили продолжительность жизни и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у британских государственных служащих разного уровня. Оказалось, чем ниже грейд[247] госслужащих, тем выше смертность. Заметная и достоверная разница наблюдалась даже для смежных грейдов. При этом возможности доступа к медицинской помощи были абсолютно одинаковы. Различия в стиле жизни, привычках, диете могли объяснить лишь часть наблюдаемого эффекта, который назвали синдромом статуса. Даже с поправкой на избыточный вес, курение и недостаток физической активности он оставался ярко выраженным: риск у низшего грейда был вдвое выше, чем у самого высокого.
Вторая волна исследования Уайтхолл включала и женщин. Она показала, что социальный статус влияет на частоту не только сердечно-сосудистых заболеваний, но и некоторых видов рака, болезней легких и желудочно-кишечного тракта, депрессий и самоубийств. Синдром статуса – не особенность британского общества: его обнаружили везде, где была возможность провести похожее исследование. В США нашли связь сердечно-сосудистых заболеваний не только с доходом и занимаемой должностью, но и с уровнем образования. В Швеции было показано, что люди с PhD[248] живут дольше, чем имеющие лишь степень магистра[249], а те, в свою очередь, – дольше, чем окончившие только бакалавриат[250], и так далее по образовательной иерархии. Ни одно из этих наблюдений нельзя объяснить разным уровнем медицинского обслуживания.
В 2005 году ВОЗ создала Комиссию по социальным факторам здоровья, задачей которой было выработать рекомендации для устранения разрыва в здоровье людей с разным социальным статусом. Комиссию возглавил сэр Майкл Мармот, руководитель второй волны исследования Уайтхолл. Предложения комиссии были опубликованы в 2008 году в докладе “Ликвидировать разрыв за одно поколение”.
Несмотря на то что связь социальных факторов и здоровья не вызывает сомнения и является предметом пристального изучения, открытым остается вопрос о механизме. Одна из версий – связанный с низким социальным статусом стресс. Предполагают, что его причина в меньшей автономности и контроле над собственной жизнью или в меньшей ее предсказуемости и размеренности[251].
Что же остается на долю медицины? Попытки оценить ее вклад в увеличение продолжительности жизни делались неоднократно. Хотя общепризнанной методики оценки не существует и выводы неизбежно до некоторой степени спекулятивны, большинство исследователей склоняются к тому, что ее роль сильно преувеличена. Даже оптимисты оценивают ее не более чем в 50%. Часто цифра еще меньше. Согласно Джону Банкеру, прогресс терапии и хирургии обеспечил лишь пять лет из тех тридцати, что прибавились к продолжительности жизни в ХХ веке. Важно, однако, подчеркнуть, что Банкер не учитывал такие профилактические меры, как вакцинация.
Забастовки врачей – отличная возможность изучить влияние медицинских услуг на продолжительность жизни пациентов.
В 1999 году в Испании прошла девятидневная забастовка. Исследование отделения неотложной помощи, в котором абсолютно все врачи прекратили работать, выявило отсутствие разницы в смертности пациентов до забастовки и во время ее.
Общенациональная забастовка 2003 года в Хорватии продолжалась четыре недели. Немногочисленные оставшиеся на работе врачи оказывали лишь неотложную помощь. Последовавший за этим анализ не выявил вызванного забастовкой изменения общей смертности или смертности от отдельных заболеваний.
В 1983 году три четверти врачей Иерусалима отказались лечить пациентов из-за спора о размерах зарплат. В эти четыре месяца врачей не хватало настолько, что некоторые бастующие разбили рядом с больницами палатки и организовали платный прием. Смертность при этом не изменилась, а во время следующей забастовки в 2000 году даже снизилась.
В 1976 году от четверти до половины докторов Лос-Анджелеса отказались предоставлять любые медицинские услуги, кроме лечения самых неотложных случаев. Три независимых исследования пришли к выводу, что смертность на время забастовки снизилась. Кроме напрашивающегося предположения, что в среднем роль медицинского вмешательства в продлении жизни не столь велика, авторы предложили несколько альтернативных объяснений. Снижение смертности во время забастовки могло быть вызвано, например, тем, что врачи лучше отдыхали и поэтому работали более эффективно. Хотя некоторые из гипотез не стоит полностью игнорировать, очевидно, что отношение между объемом медицинских услуг и смертностью совсем не так однозначно и линейно, как принято считать.
Вот что Всемирная организация здравоохранения считает основными причинами увеличения продолжительности жизни в ХХ веке:
• Контроль инфекционных заболеваний путем очистки питьевой воды и внедрения современных систем канализации;
• доступ к достаточному количеству высококачественной и здоровой пищи;
• развитие транспортной безопасности – внедрение ремней безопасности, мотоциклетных шлемов, запрет на вождение в состоянии алкогольного опьянения;
• фторирование питьевой воды, предотвращающее раннее разрушение и потерю зубов;
• профилактика детской смертности путем вацинации;
• признание вреда курения и направленные на отказ от курения кампании.
Хотя все перечисленное связано со здоровьем, это санитарно-профилактические меры, а не лечение уже возникшей болезни. Что касается лечения, ВОЗ считает важным вклад антигипертензивных препаратов, снизивших смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Однако отмечает, что их действие сложно отделить от таких профилактических мер, как борьба с курением и снижение веса с помощью диеты и физических упражнений.
Таким образом, основная заслуга принадлежит профилактическим мерам и общему улучшению социально-экономических условий. Тем не менее именно ХХ век создал миф о всемогущей медицине и подтолкнул стремительное развитие индустрии лечения, движущей силой которого становились не только нужды пациентов, но и прибыли продавцов медицинских услуг.
Ятрогения
Давайте ненадолго вернемся на полтора века назад. Примерно в то время, когда Джон Сноу ломал голову над загадкой холеры, ассистентом родильного дома Центрального клинического госпиталя в Вене был назначен уроженец Будапешта по имени Игнац Земмельвейс. Как и большинство героев этой книги, он был молод: в июле 1848 года ему исполнилось двадцать восемь.
Родильный дом был для своего времени огромен, поэтому еще до прихода Земмельвейса его разделили на две независимые друг от друга части. Клиники были похожи во всем, но только в первой, где он работал, проходили занятия студентов-медиков. Вскоре Земмельвейс обратил внимание на любопытный статистический феномен. С 1840 года смертность родильниц в двух клиниках стала сильно отличаться: 9,92% в первой и лишь 3,88% во второй. Основной причиной смерти в обеих клиниках была родильная горячка – страшное заболевание, стремительно развивающееся в первые шесть недель после родов. Сейчас мы знаем, что это бактериальная инфекция, вызванная незащищенностью женских половых путей, в первую очередь матки, сразу после родов. Она проявляется внезапной сильной лихорадкой и без лечения часто заканчивается смертью в течение одного-двух дней.
Земмельвейс одну за другой перебирал возможные причины почти трехкратной разницы в смертности. Конечно, в середине XIX века напрашивалось объяснение, связанное с миазмами[252]. В больницах того времени зловоние не было чем-то необычным. Но версия не выглядела убедительной – клиники располагались под одной крышей, имели общее приемное отделение и делили все запахи. Вторым популярным объяснением была скученность пациенток. Но и оно не вписывалось в картину: рожениц во второй клинике было, наоборот, несколько больше, чем в первой. Это не удивительно: из-за высокой смертности первая клиника успела приобрести дурную репутацию, и поступающие в Венский госпиталь роженицы всеми правдами и неправдами пытались добиться распределения во вторую.
Поскольку ситуация сложилась критическая, была созвана специальная комиссия, которая постановила: проблема в посещающих первую клинику студентах – они, “особенно иностранцы”, проводят осмотр грубее, чем акушерки, которые делают это во второй. Количество студентов уменьшили вдвое, а иностранцев полностью отстранили от занятий. Смертность заметно снизилась, однако не настолько, чтобы считать проблему решеной. Увы, в тот момент никто не понял, насколько близка была разгадка.
Искал причину и Земмельвейс. Одна из проверенных им гипотез была довольно забавной. Клиники отличались маршрутом, по которому шел приглашенный к умирающим священник. Если во второй у него был отдельный вход в комнату для родильниц в тяжелом состоянии, то в первой он шел через палаты. Земмельвейс предположил, что вид священника в полном облачении, пришедшего отпевать обреченную, производил на остальных столь тяжкое впечатление, что они заболевали и умирали. Гипотеза была проверена экспериментально.
Я воззвал к состраданию служителя Господа [писал Земмельвейс] и смог организовать для него проход по менее прямому пути, без необходимости звонить в колокольчик, минуя больничные палаты. Теперь никто за пределами комнаты с больными не знал о приходе священника. Обе клиники стали в этом смысле идентичны, но это никак не повлияло на смертность.
Найти разгадку помогло трагическое происшествие. 20 марта 1847 года Земмельвейс узнал о гибели своего коллеги, профессора Якоба Коллечки. Во время вскрытия один из ассистировавших студентов неосторожно задел палец профессора скальпелем. Вскоре Коллечка погиб от болезни, симптомы которой поразительно напоминали родильную горячку. Земмельвейс предположил, что смертельный недуг развился из-за попавшего в рану трупного материала. Вероятно, тем же могла быть вызвана и высокая смертность в первой клинике. Студенты часто обследовали родильниц сразу после вскрытия трупов. И хотя они мыли руки водой и мылом, вряд ли этого было достаточно – на руках часто оставался трупный запах.
Чтобы проверить эту гипотезу, Земмельвейс ввел обязательную обработку рук дезинфектантом после вскрытия трупов. Результат был невероятным: смертность тут же упала до 1,27%. Вскоре стало понятно, что опасная субстанция передается не только от трупов, но и от больных с гнойными заболеваниями. Новые правила, требующие обрабатывать руки после любого контакта с гнойными больными и изолировать таких пациентов, привели к еще большему снижению смертности.
Многие коллеги Земмельвейса так и не приняли эту теорию и нововведения. Гораздо проще было придерживаться привычных концепций: недавно замененная в клинике вентиляция вполне объясняла снижение смертности в рамках теории миазмов. А Земмельвейс не смог их убедить в своей правоте в первую очередь потому, что не прилагал для этого особых усилий. Первая публикация по этой теме, книга “Этиология, сущность и профилактика родильной горячки”, вышла лишь через четырнадцать лет после описанных событий. До этого информация распространялась только благодаря статьям его студентов. Кроме того, Земмельвейс отличался непростым характером, который с возрастом становился все хуже. Со временем к особенностям личности добавились признаки ранней деменции. Как-то в ответ на критику своей книги Земмельвейс разразился серией чрезвычайно эмоциональных открытых писем, в которых сыпал обвинениями и оскорблениями в адрес оппонентов. “Если Вы, герр Хофрат, не опровергнув мою доктрину, продолжите и дальше настраивать учеников против нее, – обращался Земмельвейс к одному из оппонентов, – то, клянусь перед лицом Господа, Вы – убийца”. “Вы, герр профессор, – писал он другому, – соучастник массового убийства”. Впрочем, несмотря на некоторую резкость формулировок, Земмельвейс не был так уж неправ.
Еще до открытия Земмельвейса его современники замечали: частые в Вене того времени роды на улице реже заканчивались родильной горячкой, чем роды в больнице при участии врачей. Эпидемии родильной горячки начались в XVIII веке после создания родильных домов при клиниках и продолжались до повсеместного введения обязательной дезинфекции в XIX веке, став одной из крупнейших в истории человечества ятрогенных катастроф.
Под ятрогенией[253] понимают вред, причиняемый в процессе лечения. Он может быть нанесен в силу неправильного лечения или ошибок при выполнении процедур и операций. Но намного чаще встречаются осложнения, не связанные с ошибками, возникшие при идеально выполненных манипуляциях и верно назначенных лекарствах. К сожалению, нет ни одного медицинского вмешательства, которое не могло бы вызывать нежелательные эффекты. Полное отсутствие побочного действия говорит о том, что, скорее всего, в этой дозе препарат бесполезен.
Масштаб ятрогений велик и зачастую недооценен. Анализ официальной статистики 188 стран показал, что нежелательные последствия медицинского вмешательства в 2013 году были зарегистрированы около 20 миллионов раз и привели к смерти в примерно в 142 тысячах случаев. Казалось бы, в масштабе планеты это относительно немного. Но нужно помнить, что это официальная статистика, и резонно ожидать, что такие смерти иногда регистрируют под другими причинами.
Куда пессимистичнее цифры, полученные в ходе проспективных наблюдательных исследований. Составленный в 1999 году в США обзор 39 таких исследований показал, что частота серьезных побочных эффектов лекарств у госпитализированных пациентов равна 6,7%, смертельных – 0,32%. Экстраполируя эти данные на всю страну, мы получим только у госпитализированных в США[254] пациентов 2 миллиона 200 тысяч случаев серьезных и более 100 тысяч фатальных побочных эффектов в год. Такая оценка делает нежелательные воздействия лекарств пятой по частоте причиной смерти[255]. Если добавить к этим данным 12 тысяч ежегодных смертей от ненужного хирургического вмешательства, 7 тысяч – из-за отравлений выписанными таблетками на дому и примерно 100 тысяч погибающих от госпитальных инфекций, число ятрогенных смертельных исходов увеличится вдвое.
Ятрогения не только представляет опасность для пациентов, но и ведет к огромному расходу ресурсов. Только в США ущерб от нее составляет от 70 до 170 миллиардов долларов в год. Значительная часть этих денег уходит на оплату 120 миллионов дополнительных визитов врача, 9 миллионов госпитализаций и 80 миллионов рецептов, которые в противном случае не понадобились бы. Еще один экономический анализ показал, что необходимость лечить побочные эффекты увеличивает стоимость применения нестероидных противовоспалительных препаратов на 58%.
В какой степени врач может предотвратить побочные эффекты? Это очень важный вопрос, поскольку нежелательные последствия лечения, которые можно было предотвратить, называют медицинской ошибкой. Ее доказанность может привести к серьезным неприятностям для врача. Особенно остро вопрос стоит в России, где развернута целая кампания по поиску виновных в ошибках врачей. Следственный комитет РФ не только создал для этого отдельную следственную группу, но и предложил внести в Уголовный кодекс отдельную статью.
Некоторые исследования оценивают количество смертей от медицинских ошибок в США как 50–100 тысяч в год. Но скептики считают эти цифры преувеличенными: эксперты, на чьи заключения опирается этот вывод, не менее обывателя подвержены иллюзии, что при правильном лечении исход должен быть только положительным. Предположение было проверено экспериментально: панели сертифицированных экспертов предложили изучить истории болезни умерших в больнице пациентов. Результаты сильно варьировались в зависимости от того, как ставился вопрос. На вопрос, можно ли было предотвратить смерть пациента более качественным лечением, эксперты давали положительный ответ в 22,7% случаев. На вопрос, был бы пациент выписан, если бы получил лечение более высокого качества, – в 6%. А на вопрос, позволило ли бы пациенту лечение более высокого качества прожить еще три месяца, – лишь в 0,5%. Другие похожие эксперименты дали аналогичный результат: пытаясь найти связь между действиями врача и смертью пациента, эксперты склонны не думать о том, какой могла быть судьба больного в отсутствие медицинской помощи. К сожалению, люди смертны, и эту проблему не может решить даже идеальное лечение.
Конечно, как и в любой профессии, среди врачей немало людей, не обладающих достаточными знаниями и идеальными навыками. Но, как бы ни велик был соблазн найти виновного в каждой смерти, объективно оценить, что произошло бы с пациентом без вмешательства врача, обычно невозможно. И невозможно по той же причине, по которой мы испытываем лекарство в контролируемых экспериментах: мы не можем вернуться в прошлое, попробовать лечить больного по-другому и узнать, как это повлияло бы на исход.
Глава 17
Больше значит лучше?
Медикализация
Больше медицины – не всегда лучше. Она несет в себе риски, которые можно учесть и принять, если ожидаемая польза перевешивает. Но их нельзя полностью устранить. Поэтому медицинское вмешательство недопустимо, когда от него нет пользы или когда она меньше возможных негативных последствий. Увы, игроки этого рынка не ограничивают себя областями, где баланс пользы и вреда безусловно положителен: они пытаются занять все возможные ниши, создавать спрос там, где его нет. Расширение медициной своих границ, в ходе которого обычные человеческие ситуации начинают рассматривать как медицинскую проблему, делать их предметом лечения и профилактики, называют медикализацией.
Хотя этот термин часто используют в негативном ключе, при соблюдении баланса пользы и вреда медикализация – полезный и необходимый процесс. Классический пример – медикализация родов. Вплоть до XVII века рождение ребенка происходило, как правило, вне больницы и без участия врача, который в любом случае не мог бы заметно снизить высокую материнскую и детскую смертность. Ситуация менялась по мере появления новых методов вмешательства. Сначала изобрели акушерские щипцы, затем к ним добавились обезболивание, безопасные хирургические процедуры, восполнение кровопотери. Сейчас в развитых странах большинство родов происходит в больнице под надзором медицинского персонала. И это приносит пользу. Наглядна разница материнской смертности в родах: если в среднем в развитых странах роды заканчиваются гибелью матери лишь в 27 случаях из 100 тысяч, то в этих же странах в религиозных сообществах, отказывающихся от медицинской помощи, этот показатель примерно в 100 раз выше. По оценкам ВОЗ, быстрое вмешательство врача полезно примерно в 15% родов.
Но есть у медикализации и негативная сторона. В тех случаях, когда в результате расширения границ медицины вред перевешивает пользу, мы говорим об избыточной медикализации.
Вред может заключаться не только в нежелательных эффектах лечения, но и в стигматизации человека, ограничении его прав и свобод. Зоной повышенного риска всегда были психиатрические диагнозы. Субъективность симптомов некоторых психических расстройств иногда приводила к тому, что болезнью объявляли особенности личности, поведения или сексуальных предпочтений. Так, в XIX веке медицина перехватила у церкви инициативу в борьбе с гомосексуальностью. То, что недавно считали грехом, стало психическим заболеванием и оставалось им вплоть до исключения из классификации болезней ВОЗ в 1992 году. За это время многие подверглись насильственному лечению от гомосексуализма. Методы варьировались от относительно безобидных вроде принудительной женитьбы до лоботомии и инъекций больших доз тестостерона, наносивших реальный ущерб здоровью.
Другой печальный пример – существовавший некоторое время в СССР диагноз “вялотекущая шизофрения”. Он появился в шестидесятые годы XX века с подачи директора Института психиатрии Андрея Снежевского. По сравнению с принятыми в западных странах критериями шизофрении границы нового диагноза были существенно шире и позволяли ставить его на основе депрессивных, невротических нарушений и практически любых “изменений личности”. Это значительно расширяло круг лиц, которых можно было признать психически больными. Вялотекущая шизофрения стала инструментом карательной психиатрии: с этим диагнозом отправляли на принудительное лечение инакомыслящих, нелояльных власти. В историях болезни среди симптомов встречалась, например, “склонность к правдоискательству и реформаторству”. Впоследствии диагноз исчез из российского классификатора болезней, а надуманное заболевание и практика применения диагноза были осуждены профессиональным сообществом.
Чаще движущей силой избыточной медикализации становятся не консервативное общество или репрессивное государство, а производители медицинских товаров и услуг. Когда конкуренция на существующих рынках высока, лучший выход – создать новый. Это можно сделать, придумав новую болезнь и убедив здоровых людей, что они нуждаются в лечении. Например, медикализировав то, что еще недавно считалось частью естественного спектра человеческих эмоций.
Первые описания социофобии – крайнего проявления стеснительности – встречаются ее в “Корпусе Гиппократа”.
Любит темноту и не любит свет или сидеть в освещенных местах; надвигает головной убор на лицо, чтобы по своей воле не видеть и не быть увиденным. Не пойдет в компанию из-за страха, что его обидят, высмеют, или он скажет или сделает что-то неуместное, или ему станет нехорошо. Он думает, что все на него смотрят.
Считается, что социофобией страдают не более 1–2% людей. В 1997 году FDA разрешило включить ее в список показаний к применению антидепрессанта пароксетин[256] компании SmithKline Beecham. Далее последовала маркетинговая кампания стоимостью в 90 миллионов долларов США, формально призванная “проинформировать врачей и пациентов о болезни”. Однако вместо этого рекламные материалы убеждали читателя, что социофобия широко распространена и ею страдает аж каждый восьмой взрослый американец.
Эта кампания рекламировала не лекарство, а болезнь. Под видом распространения информации она преподносила обычные человеческие эмоции как признак тяжелого заболевания, внушала, что вы не соответствуете норме и вам поможет только лечение. Эффект – не столько информирование тех 1–2%, которым действительно нужна медицинская помощь, сколько снижение самооценки и изменение самовосприятия у множества здоровых людей. Антидепрессанты также рекламировали как способ лечения горя и способ справиться с “финансовым стрессом”.
Классическая история создания рынка для нового лекарства связана с одним из самых коммерчески успешных препаратов последних десятилетий – “Виагрой”. Она появилась как препарат для пациентов, чья эректильная функция пострадала из-за длительного сахарного диабета, поражения спинного мозга или операций на предстательной железе. Однако этот рынок был ограничен, и компания Pfizer приложила немалые усилия, чтобы препарат стали воспринимать как лекарство для очень широкого круга мужчин. Именно так “Виагра” сделалась одним из блокбастеров фармацевтического рынка.
Стратегия заключалась в распространении идеи, что нарушение эрекции – проблема многих, даже большинства мужчин, достигших сорока. Рекламная кампания ссылалась на Массачусетское исследование старения мужчин, проведенное далеко не безупречно, – выводы о распространенности эректильной дисфункции делали на основе опроса пациентов на приеме уролога. Уже это должно было помешать перенесению выводов исследования на всех здоровых мужчин. Кроме того, хотя формально исследование изучало мужчин от 40 до 70 лет, средний возраст опрошенных был равен 61 году. Все это не помешало Pfizer подать результаты удобным для себя образом и заявить на своем сайте: “52% мужчин, достигших сорока, страдают эректильной дисфункцией”.
Уже было начавшуюся маркетинговую кампанию быстро переориентировали на новую аудиторию. Прежнее лицо кампании, 75-летнего политика Боба Доула, заменили на пышущего здоровьем 39-летнего бейсболиста Роберта Пальмеро. “Проблемы с эрекцией? Тяжело обсуждать, легко лечить”, – рекламные объявления изображали пару 30–40 лет, огорченно лежащую по разные стороны большой постели. На промо-сайте “Виагры” появились изображения мужчин, явно не достигших сорока. Раздел часто задаваемых вопросов должен был окончательно убедить сомневающихся в том, что любое разовое отклонение от идеальной эрекции – признак болезни.
Вопрос: У меня нет ЭД (эректильной дисфункции), поскольку проблема возникает редко. Значит ли это, что “Виагра” не для меня?
Ответ: Даже если проблемы с эрекцией бывают очень редко, “Виагра” может помочь. Знайте, что большинство мужчин с ЭД испытывают проблемы лишь иногда. В одном исследовании “Виагра” помогла 87% мужчин с легкой или средней ЭД испытать более мощные эрекции по сравнению с 36% в группе плацебо.
Вскоре про “Виагру” говорили “из каждого утюга”. В сериале “Секс в большом городе” вышла серия, где одна из героинь, Саманта, встречается с богатым мужчиной, принимающим голубые пилюли. В короткие сроки продажи “Виагры” достигли миллиарда долларов в год. В 2008 году они составили уже два миллиарда. В год выхода препарата на рынок акции Pfizer подорожали почти на 70%. Более того, это привело к беспрецедентному для США подъему цен на все лекарства – отныне медицина обещала не просто избавить от болезней, но и сделать здорового человека лучше.
Однако у выбранной стратегии имелся один недостаток: потенциальный рынок препарата был ограничен лишь половиной взрослого человечества – мужчинами. Решение проблемы было уже известно: если рынок не существует, его надо создать. В 1997 году, когда “Виагра” еще проходила процедуру одобрения FDA, состоялась полностью спонсированная фармацевтическими компаниями медицинская конференция, на которой впервые прозвучало название нового заболевания – женской сексуальной дисфункции (ЖСД). Еще недавно о его существовании никто не подозревал, поэтому докладчики отметили необходимость сформулировать критерии диагностики, описать механизмы болезни и наметить подходы к поиску методов лечения. В том же году была опубликована статья о создании животной модели “клиторальной эректильной дисфункции”. В 1998 году один из ее авторов открыл в Бостоне первую клинику женского сексуального здоровья. Тогда же состоялась еще одна конференция, на которой были приняты определение заболевания и критерии его диагностики.
В следующем году опубликовали данные о распространенности ЖСД в США. Ожидаемо цифра была ошеломляюще велика. По мнению авторов исследования, только что придуманным заболеванием страдали 43% американок. Такой результат не удивителен: исследование представляло собой опрос, в ходе которого задавались вопросы о “недостаточном желании секса”, “трудности возбуждения” и даже “тревожности по поводу того, насколько вы хороши в сексе”. Положительный ответ на любой из них автоматически причислял респондентку к больным ЖСД. Характерно, что авторы умолчали о конфликте интересов – двое из трех получали от Pfizer деньги за консалтинговые услуги.
Подготовка шла не только со стороны Pfizer, которая надеялась расширить показания для применения “Виагры”. Procter&Gamble готовила к выходу на рынок тестостероновые пластыри для лечения низкого сексуального влечения у женщин под брендом “Интринса”, выделив на маркетинговую кампанию 100 миллионов долларов. Чтобы подготовить рынок, были наняты маркетинговые агентства. С учетом высокого интереса к медикаментозному влиянию на сексуальность задача была несложной. Журналисты сами заговорили о необходимости женской “Виагры” почти сразу, как та была одобрена FDA. Одну за другой проводили посвященные ЖСД и спонсируемые фармкомпаниями медицинские конференции, открывали информационные веб-сайты, издавали книги. Заработал даже посвященный проблемам женской сексуальности кабельный канал. В следующем сезоне “Секса в большом городе” Саманта снова столкнулась с “Виагрой”, но на этот раз принимала ее сама, чтобы обогатить свои сексуальные ощущения.
В 2004 году Pfizer объявила о прекращении клинических испытаний “Виагры” для женщин: все попытки закончились неудачей. В конце того же года потерпела поражение “Интринса”: регистрационный комитет FDA единодушно проголосовал против ее регистрации. Вместе с возможностью заработать на болезни стал падать и интерес к ней. Закрылись информационные сайты, перестали выпускаться образовательные материалы для врачей, никто не созывал конференции. Как будто и не было никогда тяжелого заболевания, поразившего каждую вторую женщину[257].
Гипердиагностика
Причинять вред может не только медикализация обычных человеческих состояний, но и гипердиагностика – диагностирование болезни, которая не привела бы к жалобам или гибели пациента вплоть до его смерти от других причин. Наиболее изученный пример – противораковые скрининги, обследование бессимптомных пациентов с целью выявления ранних стадий заболевания.
Идея скрининговых обследований – в обнаружении опухоли еще на ранней стадии, до того как она разовьется и вмешиваться будет слишком поздно. Впервые массовый скрининг был внедрен в Финляндии благодаря настойчивости молодого гинеколога Закари Тимонена. В конце пятидесятых годов XX века Тимонен вернулся из Нью-Йорка под большим впечатлением от знакомства с известным ученым Георгиосом Папаниколау, разработавшим метод окраски мазка шейки матки, который позволял рано выявлять раковые и предраковые клетки. Хотя сам метод был придуман давно, никто не верил, что его массовое использование может принести пользу, снизив смертность на уровне целого государства. Тимонену понадобилось несколько лет, чтобы убедить в этом власти Финляндии, не имевшие на тот момент ни лишних денег, ни лишних врачей. Постепенно с помощью добровольцев и общественных организаций удалось наладить массовое обследование женщин, которых ничего не беспокоило и которые сами не обратились бы к врачу. К тому моменту, когда жалобы появлялись, врач часто уже ничем не мог помочь. В течение следующих тридцати лет скрининг снизил смертность от рака шейки матки в пять раз.
Успех вызвал волну энтузиазма. Казалось, найден способ победить любую опухоль – нужно лишь научиться находить ее на очень ранних этапах. Появилось множество тестов, и были созданы похожие программы скрининга для других онкозаболеваний: рака молочной железы, легкого, простаты. Но результаты принесли разочарование. Например, флюорография оказалась абсолютно бесполезна для раннего обнаружения рака легкого, хотя от нее ждали повторения успеха мазка Папаниколау. Одна из проблем заключалась в том, что скрининг может быть эффективным только для того заболевания, которое мы хорошо умеем лечить. Если рак шейки матки легко предотвратим при своевременном обнаружении предраковых состояний, то возможности лечения рака легкого явно были переоценены.
Кроме того, у скринингов обнаружилась еще одна специфическая проблема. Старая врачебная логика исходила из того, что любое раннее обнаружение и лечение рака нужно приравнивать к спасению жизни. Но здравый смысл очередной раз подводил: он не учитывал, что раковые опухоли растут с разной скоростью.
Опухоли, обозначенные на схеме как быстрые, в течение короткого срока приводят к появлению симптомов и смерти. Поскольку они развиваются быстро, скрининг – не очень эффективный инструмент борьбы с ними: значительная их часть проявляется симптомами между скринингами. Медленные опухоли тоже приводят к появлению симптомов и гибели, но происходит это лишь через много лет. Именно в этом случае скрининг потенциально полезен. Опухоли, обозначенные как очень медленные, растут, но с такой скоростью, что не достигают вызывающих симптомы размеров до того, как человек умирает от других причин. Стрелка, обозначенная как непрогрессирующие, показывает клеточные аномалии, которые полностью соответствуют определению рака, но при этом не растут или даже уменьшаются в размерах. Причина может быть в том, что размеры опухоли превысили ее возможности по получению питания из кровеносной системы, или в том, что иммунная система эффективно сдерживает ее развитие, или в том, что возникшая в результате мутации опухолевая ткань изначально была не слишком агрессивна.
Существование последних двух категорий опухолей для неспециалистов может оказаться неожиданностью. Мы привыкли считать, что рак быстро приводит к смерти, предотвратить которую может только лечение в сочетании с везением. Это справедливо для многих типов раковых опухолей, выявляемых при обычной диагностической процедуре – когда пациент обращается с жалобами к врачу. Но скрининговые обследования значительно увеличивают обнаружение небольших опухолей, развитие которых может пойти по любому из вышеперечисленных сценариев.
Определить, насколько распространен бессимптомный рак, можно только путем систематического исследования тканей здоровых людей. Для этой цели лучше всего подходят предстательная и щитовидная железы – они относительно невелики, так что детально изучать множество тонких срезов их тканей под микроскопом более реалистично. Опубликованное в 1996 году исследование срезов предстательной железы 525 американцев, погибших в автокатастрофах и не имевших при жизни диагноза рака, показало, что частота находок сильно зависит от возраста. Если у мужчин, не достигших 40 лет, рак обнаруживался примерно в 30% случаев, то у мужчин старше 70 – примерно в 80%. Результаты более позднего греческого исследования подтвердили зависимость от возраста, но показали меньшие цифры – рак был найден в предстательной железе лишь каждого третьего мужчины старше 70 лет. Разница в результатах может объясняться как разными методиками, так и тем фактом, что риск рака предстательной железы среди темнокожих почти в два раза выше, чем среди белых. Однако, учитывая, что в среднем в течение жизни заболевание диагностируют лишь у 11–13% мужчин, обе цифры весьма наглядны.
Аналогичное исследование тканей щитовидной железы провели в Финляндии. Делая срезы через каждые 2,5 миллиметра, исследователи обнаружили как минимум одну раковую опухоль в 36% случаев. Поскольку многие из найденных опухолей оказались меньше, чем расстояние между срезами, ученые предположили, что немало опухолей еще и пропущены. Расчет показал, что с учетом этого частота папиллярной карциномы в щитовидной железе взрослых финнов приближается к 100%. При этом лишь 1,2% людей получают этот диагноз в течение жизни.
Судя по данным этих и других исследований, как минимум для некоторых видов рака очень медленные и непрогрессирующие опухоли достаточно часты. Правильной тактикой при обнаружении такой опухоли в ходе скрининга было бы игнорирование находки или пассивное наблюдение. Однако в реальной жизни мы не знаем, по какому из сценариев будет развиваться конкретно эта найденная опухоль. Поэтому часто врач и пациент выбирают медицинское вмешательство. В случае очень медленных или непрогрессирующих опухолей лечение по определению не может принести пользу. При этом любое лечение не безвредно, что особенно справедливо для онкозаболеваний. Оно может давать серьезные побочные эффекты и иногда требует калечащей операции с тяжелыми необратимыми последствиями, включающими потерю органа или функции.
Лучший способ изучения гипердиагностики в скрининговых программах – рандомизированные контролируемые исследования. Пациентов случайным образом делят на две группы, одна из которых проходит скрининг, а другая – нет. Не удивительно, что количество диагностированных опухолей в группе скрининга всегда существенно выше. Однако самую важную информацию дает не эта разница, а длительное многолетнее наблюдение. Если при скрининге обнаружен только тот рак, который со временем проявил бы себя симптомами, и скрининг лишь приблизил время диагноза, то разница со временем исчезнет. Количество получивших диагноз людей станет в обеих группах одинаковым. Только пациенты в группе скрининга получат его во время скрининга, а в контрольной – позже, в течение периода наблюдения.
В случае маммографического[258] скрининга рака груди самым продолжительным было 15-летнее наблюдение по окончании крупного РКИ в шведском городе Мальмё. К концу 10-летнего исследования в группе скрининга был поставлен 741 диагноз рака груди, в контрольной – 591. За следующие 15 лет разница в 150 диагнозов сократилась до 115. С учетом возраста участвовавших в исследовании женщин большинство из этих 115 диагнозов, то есть каждый шестой, были отнесены к гипердиагностике.
Учитывая масштабы гипердиагностики, важно рассчитать соотношение приносимых маммографическим скринингом вреда и пользы. Авторы опубликованного в 2013 году обзора, суммирующего результаты всех РКИ, пришли к выводу, что относительное снижение риска смерти от рака молочной железы составляет 20%. В абсолютных цифрах результат получается довольно значительным: на 235 приглашенных на скрининг женщин приходится одна, а за год работы скрининговой программы в Великобритании – до 1300 спасенных жизней. Однако на каждую спасенную жизнь минимум три пациентки получат вследствие гипердиагностики ненужное и травматичное лечение. И необходимо учитывать, что эти цифры – из самых оптимистичных. Опубликованный в 2011 году обзор Кокрейна заключил, что для спасения одной жизни нужно в течение 10 лет приглашать на скрининг 2 тысячи человек, при этом на каждую спасенную жизнь придется 10 случаев гипердиагностики.
Цифры, полученные в разных исследованиях, различаются – это неизбежное следствие разного подхода. Но общий вывод остается неизменным: несмотря на общую пользу маммографии, у нее немалая цена. Соотношение вреда и пользы можно суммировать следующим образом. На каждую смерть от рака молочной железы, предотвращенную с помощью скрининга, приходится:
• от 3 до 10 женщин, которые получат диагноз рака и лечение, при том что рак никак не проявил бы себя в течение их жизни (гипердиагностика);
• от 5 до 15 женщин, которые узнают, что у них рак, и это никак не повлияет на течение болезни (включает и гипердиагностику, и тех, кому не поможет более раннее начало лечения);
• от 200 до 500 женщин, которые получат “ложную тревогу” и проживут несколько месяцев в состоянии тяжелого стресса, от 50 до 200 из них пройдут биопсию.
Поскольку чувствительность используемых методов постоянно растет и более современное оборудование определяет все более мелкие опухоли, сейчас баланс может еще больше смещаться в сторону вреда. Важно учитывать и то, что баланс меняется с возрастом. В настоящий момент ВОЗ рекомендует маммографический скрининг раз в два года только для женщин в возрасте 50–69 лет и только в странах с развитыми системами здравоохранения. А для женщин в возрасте 40–49 и 70–75 лет – только в рамках исследований. До пятидесяти вероятность заболеть приводящим к смерти раком молочной железы мала, а в пожилом возрасте ожидаемая продолжительность жизни не позволит получить от ранней диагностики преимуществ, только вред от ненужного лечения.
Еще один показательный пример – скрининг рака предстательной железы. Этот вид рака относительно нередок: примерно каждый десятый мужчина получит диагноз в течение жизни. Он чаще встречается у темнокожих, чем у представителей других рас. Вероятность получить этот диагноз очень невелика в молодости и значительно увеличивается с возрастом. Большая часть опухолей в предстательной железе растет очень медленно, и, как было сказано выше, у мужчин 70–79 лет, не имевших диагноза и умерших от других причин, они обнаруживаются в 30–70% случаев.
Массовый скрининг рака предстательной железы основан на определении в крови опухолевого маркера, простатического специфического антигена (ПСА). Чтобы предотвратить одну смерть от рака предстательной железы, необходимо проводить скрининг тысячи человек в течение примерно 13 лет. Однако ПСА может указывать не только на онкозаболевание, но и на любую патологию предстательной железы. Это приводит к частым ложноположительным результатам, за 10 лет регулярных скринингов с ними сталкивается 15% мужчин. Для уточнения диагноза нужна биопсия, приводящая в каждом сотом случае к серьезным осложнениям, требующим госпитализации.
Большинство получивших диагноз пациентов принимают решение лечиться с помощью операции, химиотерапии или лучевой терапии, и последствия ненужного лечения могут быть весьма серьезными. Один из восьми прошедших операцию радикальной простатэктомии мужчин получит выраженное недержание мочи, требующее использования судна или других приспособлений, один из трех – длительную эректильную дисфункцию. Каждому двадцатому понадобится повторное хирургическое вмешательство.
На тысячу мужчин, проходящих регулярный скрининг, придется:
• одна предотвращенная смерть от рака предстательной железы;
• 4 умерших от него, несмотря на лечение;
• 53 пациента, которых лечили, но они остались бы в живых, что с лечением, что без;
• 34, которых лечили, но их рак никак не проявился бы симптомами за время жизни;
• 150 хотя бы единожды подвергшихся стрессу ошибочного диагноза и прошедших дополнительные обследования, как правило биопсию.
Не для каждого пациента такой прирост шансов на продление жизни перевешивает риски. Медицинские организации рекомендуют проводить массовый скрининг мужчинам 55–69 лет только на основании индивидуально принятого решения, после обсуждения баланса вреда и пользы, и только если сам пациент склонен выбрать скрининг или входит в группу риска. Мужчинам от 70 лет и старше скрининг рака предстательной железы, как правило, не рекомендуют.
Важно еще раз подчеркнуть, что мы не можем в случае каждой конкретной находки точно предсказать, с чем имеем дело: с потенциально опасной опухолью или гипердиагностикой. Как часто бывает в медицине, мы можем опираться лишь на данные изученной ранее популяции, а прогноз в отношении отдельно взятого пациента носит вероятностный характер. Но даже если мы видим, что вероятность вреда превышает вероятность пользы, решение о прохождении скрининга нужно принимать вместе с пациентом после подробного обсуждения возможных последствий. Даже обладая полной информацией, некоторые пациенты выбирают скрининг. Решение зависит от ценностей конкретного человека, для многих продление жизни любой ценой важнее потенциального качества жизни. Врач должен уважать решение пациента, каким бы оно ни было.
В то же время необходимо противодействовать продвижению массового скрининга с неоднозначным балансом пользы и вреда, когда он рекламируется медицинскими центрами или производителями диагностического оборудования как безусловно полезная диагностическая процедура для любой возрастной группы.
Маркетинг
Фармацевтический бизнес – довольно специфическая индустрия. Очень долгий цикл разработки лекарств, большие вложения и высокий риск провала делают ее не похожей ни на одну другую. Колоссальная доля провальных проектов диктует необходимость заработать как можно больше на тех препаратах, что все-таки смогли выйти на рынок. Кроме того, время не на стороне производителя. Новое лекарство получает патентную защиту, которая длится до двадцати лет[259]. В это время другие производители не могут выпускать аналогичный препарат, поэтому продажи удачного лекарства максимальны. Однако рано или поздно любой патент истекает. Как только это случится, конкуренты могут начать выпуск дженериков – химически идентичных препаратов, которые будут отличаться только внешним видом таблетки, названием и упаковкой. Обычно дженерики намного дешевле. Специализирующиеся на них компании, такие как израильская Teva Pharmaceutical Industries, гораздо меньше тратят на разработку, а значит, могут позволить себе более низкие цены.
Высокие расходы на разработку и давление истекающего патента диктуют необходимость как можно быстрее извлечь из препарата максимум прибыли. В таких условиях решающая роль отводится маркетингу. Согласно проведенному в 2008 году в США исследованию, фармпроизводители тратят на маркетинг до 25% своей выручки, это очень высокий показатель. Затраты на исследовательскую деятельность в среднем в два раза меньше. И это по самой скромной оценке: согласно другим исследованиям, затраты на маркетинг составляют 33–50% выручки, что делает фармацевтический бизнес одной из самых, если не самой маркетингоемкой индустрией.
Медицинский маркетинг ведет свою историю с торговли патентованными средствами. Это лекарства, которые продавались без рецептов и, по утверждению продавцов, помогали от всех или большинства болезней. Термин возник в конце XVII века, когда европейские монархи в качестве особой милости давали разрешение упоминать в рекламе личное королевское благоволение товару. Позже так стали называть все препараты, которые рекламировали напрямую покупателю.
Патентные лекарства часто даже не содержали заявленных компонентов. Долгое время особой популярностью пользовались препараты на змеином масле – их реальное происхождение не имело, однако, никакого отношения к змеям. С тех пор термин продавцы змеиного масла накрепко прилепился к шарлатанам, торгующим сомнительными снадобьями.
Торгуя одинаково бесполезными препаратами в высококонкурентной среде, продавцы патентованных средств понимали, что успех зависит лишь от эффективности рекламы. Именно им мы обязаны рождением современного маркетинга и появлением многих рекламных приемов. Торговцы патентованными зельями среди первых стали применять брендирование, которое позволяло отличить их снадобья от идентичных в остальном товаров конкурентов. Они настаивали на том, что производимые другими аналоги несопоставимы с “оригинальным препаратом”. А также первыми начали активно использовать для рекламы прессу, некоторые даже основали для этой цели собственные газеты, из которых впоследствии выросли целые медиа-корпорации.
Для стимулирования продаж использовали передвижные медицинские шоу: переезжая с места на место, те давали в каждом городе представления, их кульминацией было чудесное излечение с помощью патентованного средства, которое можно было тут же приобрести. Шоу сопровождались музыкой и выступлениями цирковых артистов, чьей задачей было удержать публику. В качестве подтверждения чудодейственной силы препарата использовали мускулистых акробатов и подсадных уток – якобы случайно оказавшиеся в толпе люди рассказывали, как им помогло чудесное средство.
Современный медицинский маркетинг и сейчас использует приемы из этого арсенала. Один из них – реклама, адресованная непосредственно пациентам. Конечно, размах современных рекламных кампаний намного больше. Так, Merck & Co потратила в 2000 году на рекламу одного только “Виокса” 160 миллионов долларов, что на 35 миллионов больше суммы, потраченной в том же году на рекламу Pepsi.
В некоторых странах реклама лекарств конечному потребителю полностью запрещена. В других действуют те или иные ограничения. Так, в США разрешена реклама любых препаратов, но в ней нужно указать все побочные эффекты. В Европе разрешена реклама лишь тех лекарств, расходы на которые не возмещаются государством. В России – только препаратов, отпускаемых без рецепта. Эти ограничения налагаются в связи с опасением, что рекламная информация может быть неточной или недостоверной. Ведь ее задача – не образовывать людей, а стимулировать продажи.
Это опасение обосновано. Изучение рекламы на ТВ показало, что обычно она не информирует о причинах болезни и связанных с ней факторах риска. Основной ее прием: сначала показать героя страдающим, в жалком, болезненном состоянии, а затем – вернувшим благодаря лекарству контроль над своей жизнью. Рекламные ролики почти никогда не информируют о необходимости изменения стиля жизни, выставляя лекарство единственным адекватным ответом на проблему. Любопытно, что потребители относятся к рекламе лекарств серьезнее, чем к рекламе зубной пасты или шампуня, обещающего увеличить объем волос. Опросы показали, что каждый второй считает рекламу лекарств проверенной и одобренной контролирующими органами, а 40% – что рекламируют только абсолютно безопасные препараты.
Реклама упоминает побочные эффекты, если того требует законодательство. Но при создании рекламы прилагают все усилия, чтобы сделать такую информацию менее заметной. В печатных объявлениях используют мелкий шрифт, а в аудио и видео рекламе произносят информацию скороговоркой. Помогает и несоответствие аудио- и видеорядов: в то время как диктор нейтральным тоном перечисляет серьезные побочные эффекты, герой ролика со счастливой улыбкой гуляет по дорожке в осеннем парке. В России требования указывать в рекламе побочное действие лекарства нет, а на произнесенную скороговоркой фразу “существуют противопоказания, перед применением обратитесь к врачу” давно никто не обращает внимания.
Поскольку интернет дает все больше возможностей для скрытой рекламы, эффективность ограничений постепенно снижается. По каждому лекарству можно найти множество отзывов и рекомендаций, и как минимум часть из них создают по заказу производителя маркетинговые агентства. При этом доверие к таким источникам традиционно высокое – как и во времена торговцев патентованными средствами, мы верим человеку из толпы охотнее, чем информации из официальных источников. Прочитанное в сети все чаще становится основой для решений о самолечении или попыток влиять на назначения врача. Реклама может также распространяться под видом информирования, рассказа о болезни и методах ее лечения. Из-за относительной анонимности интернет-коммуникаций и нечеткой границы между информированием и рекламой реализовать запреты в таких случаях невозможно.
Важнейший инструмент неявной рекламы – новости в средствах массовой информации, которые работают не только на повышение продаж, но и на привлечение инвесторов и на увеличение стоимости акций компании. Чтобы инициировать публикации в СМИ, пишут и рассылают пресс-релизы. И если в научных журналах публикацию низкокачественной статьи могут предотвратить рецензенты, то в массовой прессе даже этот ненадежный барьер отсутствует. Новости о появлении прорывных лекарств и технологий, которые окончательно решат проблему рака, болезни Альцгеймера и других тяжелых заболеваний, появляются чуть ли не каждую неделю. Увы, обычно за ними стоят не самые впечатляющие научные результаты.
Проведенный в 2005 году анализ 1028 пресс-релизов крупнейших фармацевтических производителей показал, что они, как правило, содержали неполную информацию: замалчивали предварительный характер данных, не указывали на ограничения исследований[260]. В большинстве пресс-релизов не было отсылки к научной статье с полной информацией. И почти всегда новость носила исключительно позитивный характер. Несколькими годами позже 498 пресс-релизов о результатах РКИ сопоставили с отчетами о них в научных статьях. Почти половина пресс-релизов искажала результаты РКИ в пользу изученного лекарства. Хотя этим грешат и научные статьи в медицинских журналах, пресс-релизы для массовых СМИ перегибают палку еще больше.
Впрочем, стоит учитывать, что крупные фармпроизводители находятся в фокусе пристального внимания, и искажение информации в инициируемых ими новостях меркнет по сравнению с тем, что позволяют себе небольшие фармацевтические компании и клиники. На созданном для изучения медицинских новостей интернет-сайте www.HealthNewsReview.org можно найти много примеров, как пресс-релизы скрывают за сенсационными заявлениями и эмоциональными историями недоказанность и побочные эффекты.
Достаточно типичен пресс-релиз Медицинского центра Бомонт, озаглавленный “Восьмилетняя девочка с раком мозга с Гавайев проехала 4300 миль, чтобы получить протонную терапию”. Если трогательная история девочки с Гавайев оставит вас равнодушным, значит, у вас нет сердца. Релиз подробно рассказывает о том, как маленькая Ауриана заболела, как ей сделали операцию и как повторное хирургическое вмешательство сочли слишком опасным. К счастью, ее отец узнал, что “протонная терапия, высокотехнологичная замена традиционной лучевой, может быть многообещающей альтернативой”. Невзирая на высокую стоимость перелета, пациентка вместе со всей семьей прилетела в Мичиган.
После шести недель лечения протонной терапией в Мичигане большая семья Аурианы стала еще больше, растянувшись на тысячи миль за пределы ее дома на Гавайском острове. 4 сентября благодарная девочка, широко улыбаясь, угостила команду медиков гавайскими конфетами, чтобы отметить последний, двадцать восьмой сеанс терапии.
Однако о самом важном релиз умалчивает: несмотря на всю высокотехнологичность протонной терапии, по-прежнему нет доказательств, что она более эффективна или безопасна, чем традиционная лучевая. И при этом протонная терапия почти в два раза дороже. Но распространившая релиз пиар-служба клиники сочла эту информацию лишней и предпочла играть на эмоциях испуганных родителей, готовых пойти на все ради ребенка.
Впрочем, будет несправедливым назвать медицинский бизнес и академические институты единственной причиной чрезмерно оптимистичных новостей: их рассылки попадают на благодатную почву. Журналисты рады возможности опубликовать сенсационный материал, который будут читать, обсуждать и репостить. Бойкое перо и броский заголовок творят чудеса. Благодаря им даже скучнейшее сообщение о предварительных результатах эксперимента на животных превращается в новое сенсационное лекарство от рака. В результате в выигрыше и медицинский бизнес, и средство массовой информации. В проигрыше только общество, для которого секундное удовольствие от чтения очередной сенсации вряд ли перевешивает причиняемый ложными надеждами ущерб.
Еще одна важнейшая аудитория маркетологов – врачи. Во многом именно от них зависит, какое лечение будет получать пациент.
В арсенале маркетологов – самые разные инструменты влияния. Долгое время были очень распространены визиты так называемых медицинских представителей – работающих на фармацевтические компании продавцов. Задача представителя – убедить врача выписывать как можно больше продвигаемых препаратов. В этом помогали принесенные с собой рекламные материалы, брендированное подарки, бесплатные образцы лекарств и даже специальные рецептурные бланки – выписав на нем рецепт и отправив пациента в определенную аптеку, врач мог рассчитывать на вознаграждение с каждой продажи. В последнее время маркетинговую активность такого рода все больше ограничивают. В частности, в России визиты медицинских представителей на рабочее место врача и любые подарки врачам с 2013 года запрещены. Впрочем, представители продолжают приходить в больницы в обход закона.
Значительная часть усилий теперь сосредоточена на системах непрерывного образования врачей. Такие системы существуют во многих странах: их необходимость обусловлена большой скоростью изменения актуального медицинского знания. В некоторых областях медицины полученная в университете информация устаревает уже через несколько лет. Поэтому, чтобы оставаться компетентным, врач должен непрерывно обучаться. В некоторых странах такое продолжающееся образование – обязательное условие сохранения права работать.
Так, в России врачи должны проходить пятилетние циклы обучения, набирая определенное количество зачетных единиц. Их начисляют за участие в образовательных мероприятиях – конференциях, семинарах, онлайн-вебинарах, значительная часть которых создана производителями медицинских товаров и услуг и используется ими для продвижения своей продукции. В США они финансируют до половины таких программ, хотя в силу вступающих в действие ограничений эта доля постепенно снижается. В России производители лекарств и медицинских устройств – почти единственный источник финансирования.
Один из ключевых инструментов непрерывного образования – профессиональные конференции. В некотором смысле они исполняют роль передвижных цирков эпохи патентованных средств. Жонглеров и акробатов заменяет фуршет, а рассказы человека из толпы о чудесном выздоровлении – выступления известных врачей и ученых, в большинстве случаев оплаченные медицинским бизнесом. Поскольку начиная с 2013 года в США фармпроизводители обязаны раскрывать информацию о выплатах проводящим обучение больницам и врачам, мы можем оценить порядок цифр. В 2017 году было выплачено более 8 миллиардов долларов, самые высокооплачиваемые эксперты получили за год более двух миллионов.
В ответ на упреки в маркетинговом влиянии на клинические решения индустрия традиционно возражает, что занимается не рекламой, а информированием, что актуальная информация о современных лекарственных средствах не может быть вредна. Но следует помнить, что задача этой информации – подчеркнуть достоинства лекарств, а не предупредить о недостатках. В идеальной ситуации врач должен опираться в первую очередь на лучшие из существующих доказательств эффективности и безопасности. В реальной жизни он часто вынужден руководствоваться той информацией, что легко доступна и может быть усвоена за кратчайший срок. Причина и в хронической нехватке времени, и в том, что большинство медиков не умеют читать и критически интерпретировать научные публикации. В России проблема усугубляется низким уровнем владения английским языком, на котором публикуется большая часть статей.
Неоднократно показано, что маркетинговые факторы влияют на клинические решения больше, чем научная информация, хотя врачи при этом уверены, что опираются только на последнюю. Так, в одном из исследований оценивалось, как посещение организованных фармкомпаниями конференций в курортных городах с оплаченными приглашающей стороной дорогой и проживанием меняет частоту назначения продвигаемых на этих мероприятиях препаратов. Выяснилось, что их назначают в разы чаще. Но когда часть участников проинтервьюировали, большинство исключили саму возможность такого влияния.
Впрочем, неверно представлять пациента невинной жертвой подкупленного фармкомпаниями врача. Пациенты и сами влияют на решения врачей, прося назначить то или иное лечение. Иногда врачу проще согласиться, получив довольного пациента и избежав конфликта, чем переубеждать. Сравнение поведения людей, пришедших на прием в Канаде, где прямая реклама лекарств запрещена, и в США, где запрета нет, показало, что американские пациенты в два раза более склонны просить выписать рекламируемые лекарства. И врачи, несмотря на сомнения в уместности назначения, часто уступают. В результате в США пациенты получают намного больше назначений, в частности рекламируемых средств.
Если реклама для акционеров и инвесторов маскируется под новости, а для пациентов – под образовательную информацию, то реклама для врачей мимикрирует под научные исследования. Один из таких инструментов – маркетинговые, или посевные клинические испытания. В отличие от обычных РКИ их проводят не для поиска ответа на важные вопросы – ответы и так известны. Задача посевных исследований – стимулировать продажи. Производитель рассчитывает, что, попробовав в ходе исследования новый препарат, врачи и пациенты продолжат пользоваться им и после. По сути, это большая раздача пробников, замаскированная под клинический эксперимент. Обычно посевные исследования проводят для уже зарегистрированных препаратов. Часто для этого нанимают клиники и врачей, использующих конкурирующие лекарства. А чтобы больше пациентов попробовало новый препарат, контрольная группа либо отсутствует, либо получает его же, но в другой дозировке.