Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости Фанг Джейсон
• Мутации в метастазах одного и того же рака у одного пациента – не такие, как у исходной опухоли.
• Мутации в метастазах одного и того же рака у одного пациента на разных местах – разные.
• Мутации в разных клетках одной и той же опухолевой массы пациента – разные.
Ученое сообщество уже не могло дальше отрицать горькую правду: генетических различий у раковых опухолей оказалось намного больше, чем генетических сходств. Поиск генетических мутаций рака завершился слишком большим успехом. Рак предстал перед нами загадочной мешаниной генетических странностей, почти не связанных одна с другой. Генетические мутации были повсюду – и нигде. В некоторых опухолях были сотни мутаций, а в некоторых – ни одной. Скорость мутаций, необходимая для развития рака, намного выше, чем известная скорость мутации человеческих клеток. Нормальные клетки просто не могут сами по себе мутировать настолько быстро, чтобы стать раковыми[118]. Генетическая парадигма пошла трещинами, и мутации плодились в этих трещинах, словно сорняки.
8
Проблема общего знаменателя
В 2000-х гг. УЧЕНЫМ были известны уже сотни генов, которые могут вызывать рак. Новые онкогены и гены-супрессоры опухолей находились буквально везде, где ни посмотри. Как считалось тогда, одной-единственной мутации в любом гене, контролирующем нормальный рост клеток, достаточно, чтобы заболеть раком. Но почему тогда раком болеет вообще не все человечество?
Все наблюдательные исследования сталкиваются с одной и той же проблемой – она носит название проблемы общего знаменателя. Предположим, мы проанализировали данные о 100 великих бейсболистах и обнаружили, что у всех них есть печень. Из этого можно сделать вывод, что обладание печенью делает вас великим бейсболистом. Но это будет логическим заблуждением, потому что многие люди, имеющие печень, не являются великими бейсболистами. Вот это и есть проблема общего знаменателя. Сколько людей, имеющих печень, являются великими бейсболистами, а сколько – не являются?
Если взять 100 образцов раковых опухолей и обнаружить, что во всех ста есть генетические мутации, можно сделать вывод, что генетические мутации – это ключ к развитию рака. Но этот вывод не имеет логического обоснования, потому что нам не хватает еще одной важной единицы информации: общего знаменателя. Если взять 100 образцов тканей, в которых нет рака, и тоже найти во всех них генетические мутации, это явно поколеблет наш вывод – «генетические мутации важны для развития рака». Чтобы по-настоящему оценить важность мутаций для развития рака, нужно сравнить следующие параметры:
Генетические мутации в раковых опухолях
Генетические мутации в тканях, в которых нет рака
Не зная общего знаменателя, мы не сможем оценить важности генетических мутаций. Сколько клеток имеют генетические мутации, но при этом не являются раковыми? Их количество оказалось довольно большим. Целых 4 % ДНК могут иметь мутации, но при этом клетка все равно будет выглядеть и вести себя нормально. Просто замечательная стойкость[119]. Если, по оценкам, у человека около 25 тыс. генов, это значит, что вы можете накопить целую тысячу генетических мутаций и при этом не заболеть раком.
У больных раком действительно отмечается множество мутаций, но не меньше их находят и у тех, кто не болен. У некоторых здоровых людей даже обнаруживают точно такие же мутации, как и у больных раком. Подробный анализ 31 717 случаев рака, проведенный в 2012 году, показал, что «подавляющее число отклонений (если не вообще все), обнаруженных у когорты больных раком, было найдено и у участников эксперимента, не больных раком»[120]. Эти открытия стали новой проблемой для теории соматических мутаций. «Атлас ракового генома» обнаружил множество мутаций, но один важнейший вопрос задан не был: сколько здоровых клеток имеют те же самые мутации раковых сигнальных путей, но не превращаются в раковые? ТСМ предсказывала, что у здоровых клеток должно быть мало критических мутаций или не быть их вовсе. Но это предсказание оказалось совершенно неверным. Генетическое секвенирование образцов кожи, оставшихся после косметической хирургии (и совершенно не пораженных раком), дало потрясающие результаты. Почти в каждом четвертом образце нашли мутации, которые участвуют в развитии раковых опухолей – и тем не менее раковых клеток обнаружено не было[121].
Генетическое секвенирование образцов тканей пищевода, взятое у доноров органов, не болевших раком, дало еще более поразительные результаты. В среднестатистических здоровых клетках людей, не болевших раком, обнаружили «по крайней мере несколько сотен мутаций у людей в возрасте 20–30 лет; в преклонном возрасте этот показатель возрастал более чем до 2 тыс. мутаций на одну клетку»[122]. Например, онкоген NOTCH1, который считается главной мутацией-драйвером для рака пищевода – он содержится примерно в 10 % всех подобных опухолей, – также присутствовал почти в 80 % всех клеток пищевода у пациентов, не больных раком. 80 %! В образцах, взятых у людей средних лет и пожилых, обнаружили 2055 мутаций в одном только этом онкогене, но ни одна из них не сделала клетку раковой. Иными словами, «семя» было на месте, но рак из него так и не вырос.
Эти данные указали нам на простой, но поразительный факт: гипотеза, что одна-единственная мутация онкогена или гена-супрессора опухоли заставляет клетку превратиться в раковую, – слишком упрощенная. Теория соматических мутаций игнорировала проблему общего знаменателя. Но даже это было не единственной проблемой. Генетические мутации – это непосредственная, а не глубинная причина рака.
Непосредственные и глубинные причины
Для любого рационального лечения болезни необходимо знать ее глубинную причину (или, иначе, этиологию). Между глубинной причиной и финальным результатом лежат промежуточные шаги, называемые непосредственными причинами. Они обычно сразу очевидны. Глубинная причина болезни обычно считается ее «настоящей» причиной, и зачастую для ее выявления требуется мышление высокого уровня.
Например, печеночная недостаточность вызывается фиброзным поражением печени, известным как цирроз. Эта информация верна, но не слишком полезна. Нам необходимо знать, чем вызывается сам цирроз. Если вы знаете, что цирроз печени вызывается вирусом гепатита C, то можно назначить пациенту противовирусное средство, чтобы вылечить его. Если вы знаете, что цирроз печени вызывается алкоголем, то можно посоветовать пациенту отказаться от спиртного. Печеночная недостаточность вызывается циррозом – это совершенно верно, но цирроз – лишь непосредственная причина. Для успешного знания нужно знать основную, глубинную причину.
Такой подход применим для решения большинства проблем – не только в медицине. Например, самолет разбивается, когда сила тяготения превышает подъемную силу. Из этого упрощенного анализа можно сделать вывод, что ключ к предотвращению авиакатастроф – повысить подъемную силу (сделать большие крылья) или уменьшить силу тяготения (снизить вес самолета). Но оба этих решения, по сути, бесполезны, потому что борются только с непосредственной, а не с глубинной причиной.
Чтобы понять проблему, нужно подняться на один уровень логического мышления выше. Почему сила тяготения превысила подъемную силу? Можно составить список всех возможных неисправностей самолета: трещины в крыле, трещины в хвосте, отказ двигателя, отказ электрооборудования. Так мы узнаем, как разбился самолет (непосредственная причина), но так и не узнаем, почему. Почему случились все эти проблемы? Глубинной причиной могли стать плохое техническое обслуживание, плохая подготовка пилота, ненастная погода или многие другие факторы.
Решение, направленное на борьбу с глубинной причиной, например качественное техобслуживание, улучшение подготовки пилотов или более точное прогнозирование погоды, является высокоэффективным. А вот увеличение крыльев, снижение веса или повышение мощности двигателя – нет. Высокоуровневый анализ причин помог найти эффективное решение. Борьба с глубинной причиной успешна, а вот с непосредственной – нет. Как это все связано с раком? Генетические мутации – это непосредственная причина рака. Что заставляет эти мутации происходить?
Исследователи рака тратят огромные ресурсы, чтобы составить каталог тысяч различных мутаций. При раке легких, например, бывают мутации в онкогенах AKT1, ALK, BFAF, EGFR, HER2, KRAS и NRAS. Мы знаем, как развивается рак, но не знаем, почему. Все это – лишь непосредственные, а не глубинные причины. Если я спрошу вас «Что вызывает рак легких?», что вы ответите: «Рак легких вызывает мутация гена AKT1» или «Рак легких вызывает курение»? Неважно, какие именно мутации вызывает сигаретный дым, если мы знаем глубинную причину. Я смогу спасти намного больше жизней, зная, что рак легких вызывается курением, чем зная список всех разнообразных мутаций, происходящих при раке легких. Отказ от курения – это одна из самых успешных мер борьбы против рака, имеющихся в нашем арсенале.
После того как мы идентифицировали профессиональный риск, который был глубинной причиной рака (например воздействие сажи или асбеста), профилактические меры значительно снизили заболеваемость. После того как мы идентифицировали вирусные и инфекционные глубинные причины рака, профилактические меры (например вакцинация от гепатита B и папилломавируса, улучшенные санитарные условия) тоже снизили заболеваемость. Мы нашли глубинные причины, а не специфические генетические мутации рака печени, шейки матки или желудка. Лечение глубинной, а не непосредственной причины – ключ к успеху в борьбе практически со всеми человеческими заболеваниями.
Раковые опухоли имеют множество мутаций – в этом сомневаться не приходится. На составление их полного каталога мы потратили не одно десятилетие. Но почему эти мутации накапливаются? Какова их движущая сила? Парадигма рака 2.0 утверждает, что эти мутации накапливаются чисто случайно. Известные глубинные причины рака (химические вещества, радиация, микробы) повышают скорость мутации, и в некоторых клетках случайным образом накапливаются мутации, характерные для рака. Опять-таки бесконечное количество мартышек, случайно стучащих по клавишам бесконечного количества пишущих машинок, рано или поздно напечатают «Войну и мир».
Это один из фатальных недостатков теории соматической мутации. Мутации накапливались, но вот их появление было отнюдь не случайным. Учитывая, что для роста раковой опухоли требуются сотни мутаций, начинало казаться, что эти мутации целенаправленные и скоординированные.
Клетки похожи на тщательно собранные и отстроенные часы. У каждой детали есть свое назначение. Если вы случайно открутите какой-нибудь винт, это вряд ли улучшит работу часов. С куда большей вероятностью вы в них что-нибудь сломаете. Случайная мутация в клетке, скорее всего, окажется вредной или даже смертельной. Таким образом, вероятность того, что клетке повезет, и в ней случайным образом накопятся 200 мутаций, которые ее не убьют, а наоборот, даруют ей сверхспособности, чуть меньше, чем шансы, что я выиграю лотерею Powerball[123].
Скорость мутации генов у среднестатистического человека очень мала – намного меньше, чем необходимо для развития такого количества раковых опухолей. Процесс случайной сборки 50, а то и 200 генетических мутаций с полезными свойствами настолько невероятно сложен, что рак должен быть невероятно редкой болезнью. Но рак – совсем не редкое заболевание. Он очень широко распространен – в США это вторая по распространенности причина смерти. Примерно у 50 % населения к 80 годам появляются аденомы толстой кишки (предраковые опухоли)[124]. У 80 % мужчин старше 90 лет наблюдаются симптомы рака простаты[125]. Риск развития рака груди в течение жизни есть у каждой девятой женщины.
Что является движущей силой накопления генетических мутаций, вызывающих рак?
Есть у теории соматических мутаций и еще один фатальный недостаток. Если все мутации в раковых клетках накапливаются случайным образом, почему у всех раков наблюдаются практически одинаковые отличительные черты? Чтобы стать раковыми, клетки должны накопить целый ряд особых новых способностей. Мы уже обсуждали четыре отличительных особенности раковой клетки: она растет, становится бессмертной, перемещается по организму и использует эффект Варбурга. Каким образом у всех раковых опухолей в истории случайным образом появлялись именно эти чудесные способности? Почему 200 разных случайных мутаций дают один и тот же результат? Если мартышки, стуча по клавишам машинок, напечатают 100 экземпляров «Войны и мира» и при этом ни одного, скажем, «Преступления и наказания», это значит, что они не просто случайно забавлялись, а пытались напечатать «Войну и мир». Соответственно, клетки тоже пытаются стать раковыми.
Сегодня доказано, что мутации в раковых клетках – это не трагическая случайность. Ведь у всех раков наблюдаются одинаковые отличительные черты.
Если у одной авиалинии разбиваются сотни самолетов в год, а у другой – ни одного, то в этих крушениях нет ничего случайного. Если говорить о раке, то асбест вызывает повреждения ДНК, генетические мутации, а также рак, который называют мезотелиомой, но он не вызывает, скажем, рака груди или кишечника. Кроме асбеста, мезотелиому не вызывает почти больше ничего. Так что генетический урон, наносимый асбестом, явно не случаен.
При раке идет тщательный отбор по отличительным особенностям. Что-то заставляет онкогены и гены-супрессоры опухолей мутировать таким образом, чтобы клетка могла бесконтрольно расти, передвигаться, стать бессмертной и использовать эффект Варбурга. Мы сделаем следующий огромный шаг вперед в парадигме рака, когда поймем, что вызывает эти изменения.
Сегодня доказано, что мутации в раковых клетках – это не трагическая случайность. Ведь у всех раков наблюдаются одинаковые отличительные черты.
Смехотворный редукционизм
Теория соматических мутаций проста, убедительна, элегантна и по большей части неверна. В 2002 году ученые-онкологи Хан и Вейнберг опубликовали в New England Journal of Medicine статью, где отмечали: «Реальная работа по исследованию молекулярных основ рака в целом разочаровала. Вместо того чтобы найти небольшое количество генетических и биохимических детерминантов, работающих внутри раковых клеток, молекулярный анализ раковых опухолей у людей обнаружил ошеломительно сложный набор подобных факторов»[126]. Следующая парадигма рака должна будет осмыслить этот ошеломительно сложный набор.
Главный вопрос, который нужно задать для оценки любой парадигмы рака, следующий: можно ли с ее помощью разработать революционные методы лечения? Теория соматических мутаций началась с невероятных достижений – разработки великолепных препаратов, иматиниба и трастузумаба, – но эти прорывы оказались исключениями, а не правилами. С тех пор разработка успешных методов лечения, основанных на генетической парадигме рака, практически застопорилась; по самым снисходительным оценкам, количество по-настоящему полезных генетических таргетированных лекарств равно пяти. Думаю, мы все можем согласиться, что пять лекарств за 50 лет генетических исследований трудно назвать победой в войне против рака.
Генетические таргетированные противораковые средства столкнулись и с еще одной проблемой: резистентностью к лекарствам. Если генетическая цель постоянно меняется, как можно разработать эффективную терапию? Как только вы разрушите один сигнальный путь, рак просто найдет другой. Рак может активировать разные гены, чтобы обойти тот сигнальный путь, что мы попытались перекрыть. Мы атакуем сильную, а не слабую сторону рака. Раковая опухоль может содержать не одну сотню мутаций. Заблокировав одну-единственную мутацию, мы вряд ли сможем остановить рост опухоли, потому что у нее останется еще 99 других мутаций. Рак может с помощью мутаций обойти практически любое препятствие, которое мы поставим перед ним, потому что именно это рак умеет лучше, чем что-либо другое.
Теория генетических мутаций может объяснить механизм – иными словами, как растет раковая опухоль, – но она не может дать ответа на фундаментальный вопрос: почему эти гены мутируют. ТСМ потерпела неудачу, потому что она сосредоточена исключительно на внутренних проблемах – наших генах, а не на внешних – окружающей среде. Но множество факторов окружающей среды оказывает очевидное влияние на риск рака. Семя очень важно, но плодородная почва – еще важнее.
Парадигма рака 2.0 относится к раку как к генетической лотерее, но рак – это не просто вопрос везения или невезения. Большинство известных факторов риска рака – это факторы окружающей среды, а не наследственность. Курение табака. Радиация. Инфекции. Последняя великая неизведанная граница онкологии: рацион питания. Хорошая новость состоит в том, что мы можем контролировать большинство этих факторов.
Теория соматических мутаций – это практически учебный пример на тему «как за деревьями не увидеть леса». Вы настолько погрязаете в мелких деталях, что перестаете видеть ситуацию целиком. Если вы стоите посреди леса, он выглядит не слишком-то впечатляюще. Вот дерево. Вот еще дерево. Вот третье. Что в этом такого? Но если вы посмотрите, например, на Йосемитский национальный парк с вертолета, красота леса вас поразит.
Или давайте рассмотрим еще одну аналогию. Вам дали задание: узнать, почему Декларация о независимости США имела такое большое значение, и для этого вы начинаете внимательно изучать каждую отдельную букву – точно так же, как исследователи рака изучают каждую отдельную генетическую мутацию. Вы создаете «Полный буквенный атлас» по образцу «Атласа ракового генома». Буквы A, E и T в английском тексте Декларации о независимости встречаются, допустим, по несколько сотен раз, а вот букв Z и X практически нет. Поможет ли эта утомительная работа вам понять, какую роль сыграла Декларация о независимости США в мировой истории? Нисколько.
В науке такой подход называют «смехотворным редукционизмом». Если свести любую проблему к ее самым малым составляющим, вы ни за что не увидите большой картины. Вы не сможете разобраться, почему в час пик возникла пробка, если тщательно отследите все нажатия педалей газа и тормоза в каждом автомобиле. Да, именно сочетание отдельных разгонов и торможений машин привело к пробке. Но знать все до таких мелочей просто не нужно. Все эти действия не были случайными. Почему эти водители тормозили и разгонялись?
Точно так же нельзя понять рак, составив тщательный каталог тысяч мутаций в генах-супрессорах опухоли («тормозах») и онкогенах («акселераторах»). Да, все эти отдельные мутации вместе привели к появлению раковой опухоли. Но знать такие подробности обычно бесполезно.
Следуя теории соматических мутаций, мы посмотрели на рак в слишком большом приближении – на уровне отдельных генов – и нашли там абракадабру: тысячи разных мутаций, разбросанных по сотням онкогенов и генов-супрессоров опухолей. Эта абракадабра нисколько не помогла нам разобраться в полной истории. Каждая мутация описывает крохотный кусочек головоломки, а неустанное составление каталога мутаций лишь высасывает силы из других направлений исследований рака.
Настаивать, что рак – это болезнь накопившихся генетических мутаций, – то же самое, что настаивать, что Декларация о независимости США – это набор английских букв. Да, формально это определение верно – и что? Как оно помогает нам понять рак?
Заключение
Теория соматических мутаций действительно помогла нам продвинуться в понимании рака, но совсем не так, как мы ожидали. Вместо того чтобы расшифровать генетическую компоненту рака, мы обнаружили огромное количество генетических мутаций, которое лишь дезориентирует. Клетки одной опухоли из кишечника содержат примерно 100 разных генетических мутаций, причем у разных пациентов эти мутации совершенно разные[127]. По подсчетам, проведенным в некоторых исследованиях, в опухолях, вызванных раком кишечника, задействовано до 11 тыс. мутаций[128]. ТСМ попыталась осмыслить эти неожиданные открытия, на лету добавив несколько модификаций. Одни мутации, «драйверы», считались важными, другие, «пассажиры», – нет. Опухоль состояла не из генетических клонов исходной клетки – клоны со временем эволюционировали. И так далее, и так далее. С каждой итерацией ТСМ все больше усложнялась и в конце концов перестала быть простой, элегантной теорией, обрастая многочисленными неуклюжими, кое-как сколоченными вместе добавлениями.
И под весом этих добавлений теория соматических мутаций в конце концов обрушилась. Никакие дальнейшие изменения уже не могли объяснить известных фактов о раке. Хуже того, с ее помощью удалось получить лишь горстку эффективных методов лечения. Терапия рака безнадежно отставала от практически всех других областей медицины, а пациенты умирали. Пришло время наконец встать с прокрустова ложа.
9
Ложный рассвет
Иматиниб, первое лекарство эпохи персонализированной, прецизионной онкологической медицины, по-настоящему изменил ситуацию. После его появления пациенты, страдавшие хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), смогли жить такой же полноценной и долгой жизнью, как и те, что не болели этим заболеванием[129].
До появления иматиниба ожидаемая продолжительность жизни 65-летнего мужчины, у которого диагностировали ХМЛ, составляла меньше пяти лет – для сравнения у здорового мужчины того же возраста этот показатель равен 15 годам. Принимая иматиниб, мужчина, больной ХМЛ, мог прожить практически столько же, сколько прожил бы, не заболев лейкозом.
Но вот другие генетические таргетированные лекарства, даже эффективные, далеко не всегда значительно меняют ситуацию. Так произошло, например, с ингибитором киназы анапластической лимфомы (ALK) под названием кризотиниб, который превозносят как один из величайших прорывов геномной медицины двух последних десятилетий. Это лекарство обладает доказанной эффективностью против некоторых видов рака легких (не мелкоклеточных), но в целом его полезность довольно ограничена. Недавний метаанализ данных о кризотинибе показал, что лекарство практически не влияет на общую выживаемость[130]. Изменил ли он ситуацию? Сложный вопрос. В 2019 году месячный курс этого лекарства стоил $19 589,30[131].
Большинство низко висящих плодов генетической революции уже сорвано. В последнее время новые разработанные лекарства все реже приносят большую пользу. Но, несмотря на плохие результаты, ученые не торопились менять курс. Даже в 2017 году доктор Хосе Басельга, бывший главный врач Мемориального госпиталя имени Слоуна – Кеттеринга, одного из главных онкологических центров США, просил выделить больше денег на дальнейшее развитие так называемой «геномной онкологии»[132]. «Рак – это болезнь генома», – без обиняков заявил он, после чего в отчаянии сослался на открытие иматиниба, хотя 1990-е годы в масштабах науки уже можно было считать древней историей. В 2018 году Басельге пришлось с позором уйти в отставку после того, как расследование, опубликованное в New York Times, показало, что он не сообщил о финансовых конфликтах интересов в 87 % (!) своих статей, опубликованных в прошлом году.
Соблазнительная идея персонализированного, прецизионного лечения рака очень нравилась и пациентам, и врачам, и агентствам, выдающим гранты[133]. В 2015 году даже президент Барак Обама оказался не в силах воспротивиться зову сирены и выделил миллионы долларов на «Инициативу прецизионной медицины». Впрочем, уже тогда было совершенно ясно, что генетическая прецизионная медицина не сможет выполнить своих первоначальных громких обещаний[134].
Персонализированная прецизионная онкологическая медицина требует выполнения двух важных условий: обнаружения специфической для пациента генетической мутации и разработки таргетированного средства для этой мутации. Первое условие мы выполнили даже слишком успешно – идентифицировали тысячи генетических вариантов, намного больше, чем мы в принципе сможем исследовать. Но что насчет второго условия? Сможем ли мы на самом деле разработать лекарство, которое справится с этой мутацией? В 2015 году лишь 83 из 2 тыс. пациентов, прошедших полное геномное тестирование в специализированном госпитале – Онкологическом центре имени М. Д. Андерсена в Техасском университете (Хьюстон), – сумели получить таргетированное лечение. Успешность составила всего 4 %[135].
Национальный институт онкологии (NCI), устроивший клинические испытания под названием «Молекулярный анализ для выбора терапии» (NCI-MATCH), тоже особенно ничего не добился[136]. Составив 795 геномов раковых опухолей, NCI сумел найти таргетированное лечение лишь для 2 % пациентов, причем не все из них даже отреагировали на это лечение. Даже если назвать оптимистичную цифру – 50 % восприимчивости к лечению, – это все равно значит, что персонализированное лечение от рака помогло лишь 1 % пациентов, причем ожидаемая продолжительность жизни увеличивались лишь на несколько месяцев. Да, вот такой была суперсовременная геномная онкологическая медицина в 2018 году. Отстой какой-то, если честно.
Причем плохие результаты были обусловлены отнюдь не недоступностью лекарств. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило целую россыпь новых «геномных» лекарств от рака, причем с беспрецедентной быстротой. С 2006 по 2018 год FDA одобрило 31 новое лекарство для поздних и метастатических стадий рака. На первый взгляд звучит просто потрясающе: три новых лекарства в год, которые помогают самым больным пациентам. Только вот, несмотря на такое количество новых средств и быстро развивающуюся технологию секвенирования генома рака, в исследовании, опубликованном в 2018 году, обнаружилось, что лишь жалкие 4,9 % пациентов получили хоть какую-то пользу от геномного таргетированного лечения[137]. Даже после 50 лет интенсивных исследований эта парадигма рака подводит 95 % доверившихся ей пациентов. Как-то не очень хорошо. Как такое может быть – столько «новых» геномных лекарств и так мало пользы от них?
Одна из причин проста: большинство «новых» лекарств на самом деле совсем не новые, а просто подражания старым. Разработка инновационного лекарства – это тяжелая работа, сопряженная со значительным финансовым риском. Даже очень эффективные лекарства могут провалиться из-за неприемлемых побочных эффектов. Копирование существующих лекарств вместо изобретения новых – намного более прибыльная стратегия. Если фармацевтическая компания А успешно разработает противораковое лекарство, которое целенаправленно блокирует ген А, то вскоре как минимум пять других фармацевтических компаний разработают пять почти таких же лекарств. Чтобы обойти патентную защиту, они меняют несколько молекул на далекой побочной химической цепочке и называют это вещество новым лекарством. Выпуская подобные лекарства-эпигоны, вы не несете почти никаких финансовых рисков, потому что они практически гарантированно будут работать.
Представьте, что вы детский писатель. Вы можете либо написать оригинальный роман, либо просто переписать всю серию книг о Гарри Поттере, но героев будут звать Генри Поттер, Дон Уизли и Гермиона Рейнджер. Хорошая выйдет книга? Да. Принесет ли она деньги? Да. Новаторская ли она? Нисколько. Поэтому и появляются в таком изобилии лекарства вроде иматиниба, нилотиниба и дасатиниба – вариации на тему одной и той же молекулы. Вместо того чтобы найти новые генетические методы лечения, крупные фармацевтические компании тратят огромные деньги, чтобы делать «еще больше того же самого». Плагиат – это более эффективная корпоративная стратегия, чем инновации. Польза будет минимальной, зато прибыли – большими.
Есть и другие способы создать видимость прогресса. Один из самых эффективных методов обмана медицинской системы – использование суррогатных результатов.
Суррогатные результаты
Суррогатные результаты – это результаты, которые сами по себе бессмысленны, но предсказывают результаты, которые для нас очень даже важны. Опасность доверия к суррогатным результатам в том, что они не всегда точно отражают желаемый настоящий результат. Например, два лекарства для сердца («Энкаинид» и «Флекаинид») часто назначались пациентам, потому что они уменьшали количество лишних сердечных сокращений (желудочковую эктопию) после сердечного приступа – это считалось суррогатным результатом для смерти от внезапной остановки сердца. Но правильно проведенное клиническое исследование доказало, что два этих лекарства значительно повышают риск внезапной смерти[138]. Лекарства не спасали жизни пациентам, а убивали их.
В клинических испытаниях противораковых лекарств часто используют два суррогата для результата, который интересует нас больше всего (общей выживаемости): выживание без прогрессирования (ВБП) и процент реакции (ПР). ВБП – это время, прошедшее с начала лечения до начала прогресса заболевания – или, если точнее, время, за которое опухоль не увеличивалась в размерах более чем на 20 %. Процент реакции (ПР) в данном случае – процент пациентов, у которых опухоль уменьшилась более чем на 30 %. Чтобы быть полезными, эти суррогаты должны предсказывать клинический результат – общую выживаемость, но они этого не делают[139]. Подавляющее большинство исследований (82 %) показывают, что корреляция между суррогатными маркерами и общей выживаемостью мала[140]. И ВБП, и ПР – это суррогатные результаты, связанные только с размером опухоли, но выживание при раке практически полностью зависит от того, удастся ли предотвратить метастазы, а это уже совсем другой вопрос. Если результат легко измерить, это еще не значит, что он важен.
Размер – это лишь один из многих факторов, который влияет на смертоносность опухоли, причем можно даже сказать, что он один из наименее важных. Рак становится смертоноснее, когда мутирует, чтобы стать более агрессивным или более способным к метастазам, так что суррогатные результаты, основанные на размере опухоли – вроде тех же ВБП или ПР, – почти ничего не меняют. Уменьшение опухоли на 30 % практически никак не влияет на выживаемость из-за поразительного умения рака вырастать снова.
Если больному раком делают операцию, то никогда не удаляют только 30 % опухолевой массы, потому что это просто бесполезно. Хирурги принимают самые экстраординарные меры, чтобы убедиться, что «вырезали все полностью», потому что, если не заметить даже микроскопическую частичку опухоли, рак обязательно вернется. Всего 6 % лекарств сумели переступить этот порог полной ремиссии; в то же время с 2006 по 2018 год FDA одобрила 59 онкологических лекарств, основываясь только на показателе ПР.
Все значительные проблемы, связанные с более простыми, но несовершенными суррогатами, заменяющими показатель общей выживаемости, хорошо известны. До 1992 года суррогатные результаты использовались менее чем в 3 % всех клинических испытаний. А затем все изменилось. С 2009 по 2014 год поводом для одобрения FDA двух третей лекарств стали хорошие результаты испытаний, в которых в качестве суррогатного результата использовали ВБП[141]. 96 % всех лекарств от рака, получивших обозначение «прорывные», проходили испытание с суррогатными результатами[142]. Что произошло?
В 1992 году FDA ввела в действие ускоренный процесс, который разрешал одобрение на основе суррогатных результатов. В качестве компенсации фармацевтические компании обещали уже после одобрения провести исследования, подтверждающие пользу лекарства. Производители тут же бросились получать одобрение по этому заниженному стандарту[143], но подтверждающие исследования показали, что лишь 16 % одобренных лекарств положительно влияют на общую выживаемость. Соответственно, 84 % лекарств на выживаемость не влияли. Если бы вы в школе написали контрольную работу, в которой всего 16 % правильных ответов, то получили бы не пятерку, не четверку и даже не двойку. Это что-то близкое к колу с минусом. Очень, очень плохая работа[144].
Доверие к суррогатным показателям уже привело к дорогостоящим ошибкам. В 2008 году FDA одобрило лекарство «Бевацизумаб» для лечения метастатического рака груди, основываясь на данных об улучшении показателя ВБП на 5,9 месяца[145], хотя общая выживаемость не менялась. Дальнейшие исследования показали, что ВБП на самом деле снижается, никакого улучшения качества жизни или общей выживаемости нет, к тому же лекарство оказалось еще и токсичным. В 2011 году FDA отозвала одобрение «Бевацизумаба» для лечения рака груди[146].
История с «Бевацизумабом» должна была стать хорошим предостережением, но к нему, к сожалению, так и не прислушались. В 2012 году для лечения метастатического рака груди одобрили лекарство «Эверолимус», опять-таки основываясь в основном на исследованиях с суррогатными результатами[147]. Дальнейшие исследования к 2014 году показали, что это лекарство не приносит никакой заметной пользы[148]. В 2015 году для лечения рака груди было одобрено лекарство «Пальбоциклиб», но опять-таки дальнейшие исследования не выявили никакой пользы для выживаемости[149]. За это время тысячи пациентов пережили жесточайшее разочарование: они надеялись на чудесное исцеление, но чудо исчезло прямо у них на глазах, а мечты о выздоровлении таяли вместе со средствами на банковском счете.
Суррогатные результаты позволяют быстрее получить одобрение лекарства, что экономит время. Можно было бы подумать, что для больных раком, которым дорога каждая секунда, это хорошо. Но сколько времени действительно экономится? Современное лекарство от рака выходит на рынок в среднем через 7,3 года после начала разработки[150], при этом 38 % из них одобряют на основе показателя ПР, а 34 % – на основе ВБП. Использование суррогатных результатов позволяет сэкономить в среднем 11 месяцев. Действительно ли такая незначительная экономия времени стоит 80-процентной вероятности ошибки?
Уже пять противораковых лекарств сначала одобрили по ускоренной программе, а потом отозвали, когда дальнейшие исследования показали, что на самом деле они бесполезны. Что печально, эти лекарства продавались на рынке в течение от 3,4 до 11,5 лет[151]. Представьте: вы продали дом, чтобы оплатить курс лечения от рака, не зная, что лекарство, которое превозносят как новейшее величайшее достижение, в буквальном смысле бесполезно. Хуже того, проходя лечение этим лекарством, вы упустили время на лечение другими, возможно, по-настоящему полезными средствами.
Несмотря на то что в 2002–2014 гг. было одобрено 72 «новых» лекарства от рака, в среднем эти лекарства продлевали жизнь всего на 2,1 месяца[152]. И это только в среднем – большинство лекарств вообще никак не влияли на выживаемость. Трезвая действительность – новые лекарства от рака работают плохо[153] – просто поразительно не вяжется с представлениями общественности о том, что медицинское сообщество добилось огромного прогресса в борьбе с раком[154]. В одном исследовании обнаружили, что половина лекарств, которые в прессе расхваливали как «революционные», еще не получили одобрения FDA, а 14 % из них даже не испытывались на людях. Ученые вылечили рак у многих тысяч крыс, а вот с человеческими опухолями все как-то не идет. Вокруг онкологических исследований всегда много шумихи, но вот реальных достижений практически нет. Прорывов случается до ужасного мало.
Главная цель лечения рака – улучшение выживаемости и качества жизни. Подобные пациентоцентричные показатели труднодостижимы и дороги в измерении. Чтобы показать пользу там, где ее на самом деле нет, можно втихую опустить планку, воспользовавшись суррогатными показателями[155]. Для фармацевтической компании положительный результат исследования означает одобрение от FDA и, следовательно, доходы. Но эффективность многих используемых лекарств довольно ограничена; что же тогда делать фармацевтической компании? Повышать цены, конечно же!
Рост цен
В 2001 году, когда иматиниб запустили в оборот, годовой курс стоил $26 400. Да, недешево, но это было в буквальном смысле чудо-лекарство, и оно стоило каждого цента. К 2003 году его продажи по всему миру достигли $4,7 млрд – настоящий мегаблокбастер, который принес производителю огромные, вполне заслуженные доходы. В 2005 году цены (с поправкой на инфляцию) начали постепенно расти – примерно на 5 % в год. К 2010 году цена уже стала расти на 10 % в год, быстрее инфляции[156]. Лучше того, лекарство еще и продлило жизнь многим своим пациентам. Настоящая двойная удача для «Большой фармакологии[157]».
• Больше пациентов, выживающих при ХМЛ = больше покупателей.
• Больше покупателей более высокие цены = больше денег.
К 2016 году годовой курс чудо-лекарства уже стоил больше $120 тыс. Иматиниб был на рынке уже 15 лет – для медицинской науки это практически древняя история. Это уже было не суперсовременное революционное средство, а стандартное лекарство, о котором рассказывают в медицинских школах. Реальная себестоимость производства, даже с учетом 50-процентной наценки, составляет примерно $216 в год.
Когда у иматиниба появились новые конкуренты, цена должна была упасть. Но случилась странная вещь: цена, напротив, выросла. Ценовая конкуренция – не такое доходное дело, как ценовой сговор, так что цены продолжали и дальше лететь в стратосферу. Дасатиниб, одна из копий иматиниба, стоил даже дороже, чем лекарство, которое надеялся вытеснить[158]. Представьте поддельный iPhone, который продают по цене настоящего! Из-за этого потянулись вверх цены и на сам иматиниб. Цены на лекарства ограничены только платежеспособностью покупателя (в нашем случае – чаще всего налогоплательщика).
Повышение цены на лекарство уже после выхода на рынок сейчас стало обычным делом. В среднем цены на лекарство (с поправкой на инфляцию) вырастают на 18 % через восемь лет после запуска[159], вне зависимости от наличия конкурентов или эффективности. Представьте, что было бы, если Apple до сих пор продавала самую первую модель iPhone, не меняя в ней ничего, но при этом каждый год повышая цену на 18 %. Кто бы захотел покупать такой телефон? Никто. Но больные раком не могут просто отказаться от лекарства. Так что завышенные цены сейчас стали практически стандартом на рынке онкологических лекарств.
В конце 1990-х гг. паклитаксел стал первым противораковым лекарством-блокбастером, продажи которого достигли $1 млрд[160]. В 2017 году, даже чтобы просто попасть в первую десятку, онкологическое средство должно обеспечить ежегодные продажи в $2,51 млрд[161]. В том числе и поэтому средства от рака заняли три места в первой пятерке самых продаваемых лекарств за 2017 год[162].
Самым продаваемым лекарством в 2017 году стал «Ревлимид», производное «Талидомида» – он принес доход в $8,19 млрд. Таких продаж, в общем-то, достичь нетрудно, если месячный курс лекарства стоит больше $28 тыс. «Талидомид», разработанный в конце 1950-х гг., печально знаменит тем, что его назначали беременным как средство от утренней тошноты. Это привело к трагическим последствиям – смертям и деформации конечностей у младенцев, – так что в 1961 году «Талидомид» исчез с рынка. В 1998 году, однако, его ждало перерождение: «Талидомид» одобрили для лечения проказы и, что еще интереснее, множественной миеломы, одного из видов рака крови[163].
В 1950-х гг. «Талидомид» стоил буквально копейки. В 1998 году возрожденное средство продавалось по $6 за капсулу. Всего через шесть лет цена выросла почти в шесть раз, до $29 за капсулу. Лекарство невероятно дешево в производстве: государственная лаборатория в Бразилии продает его по 7 центов (примерно 5 рублей) за дозу[164]. Средняя стоимость годового курса лекарства от рака до 2000 году была меньше $10 тыс. К 2005 году она поднялась уже до $30–50 тыс. В 2012 году 12 из 13 новых одобренных противораковых средств стоили больше $100 тыс. в год. Всего за 20 лет цены взлетели в десять раз – это что-то за пределами разумного[165].
Если прибавить к высоким ценам на лекарства от рака их низкую эффективность, получится, что эффективность затрат на эти лекарства просто ужасно плоха. Допустимой стоимостью одного добавленного года жизни с поправкой на качество (QALY) считается $50 тыс.[166] Затраты на один QALY для скрининга на рак шейки матки составляли меньше $35 тыс.[167] У иматиниба цена была пограничной – $71 тыс. за один QALY. Но вот один QALY для «Регорафениба», лекарства, которое используется для лечения метастатического рака кишечника[168], стоит невероятные $900 тыс.
Цена – это неплохой эвристический показатель для большинства потребительских товаров. Дорогие вещи обычно более качественны. Кроссовки Nike обычно дороже и качественнее, чем кроссовки из магазинов типа «Смешные цены». Но вот в области онкологических лекарств все работает иначе: дорогое лекарство вовсе не обязательно будет лучше дешевого. Многие дорогие лекарства вообще не работают169]. Очевидно, это огромная проблема, особенно учитывая, что затраты на лекарства – это с большим отрывом самая распространенная причина личного банкротства в США[170].
Мы проигрываем войну
Парадигма рака 2.0 достигла дна. Рак оставался непобежденным, ситуация выглядела мрачной. Миллионы долларов, вложенные в исследование рака за несколько десятилетий, помогли создать множество новых лекарств. Некоторые из них поистине великолепны, но большинство просто фантастически дороги и при этом обладают минимальной эффективностью. Польза небольшая, токсичность высокая, цена – еще выше. В общем, лекарства не особенно полезны, зато отличаются особенной доходностью. Отсутствие новых лекарств, использование суррогатных показателей и астрономические и при этом все дальше растущие цены: отличный рецепт для поражения в войне против рака. Но ночь всегда темнее всего перед рассветом.
Часть третья
Преображение
(Парадигма рака 3.0)
10
Семя и почва
Первым сравнил рак с семенем английский хирург Стивен Педжет (1855–1926). В 1889 году он писал: «Семена переносятся во всех направлениях, но они могут жить и расти, только если упадут на благодатную почву»[171]. Растения растут там, где этому способствуют и само семя, и почва, и условия. Если хоть одного компонента не хватает, растение не будет расти. Раковые клетки – это тоже «семена», полные злокачественного потенциала, но без правильной «почвы» они очень редко прорастают.
Если нет семени, то растение просто не вырастет, какими бы ни были почва и условия. Жизнеспособное семя не прорастет, если посадить его в глину. Жизнеспособное семя, посаженное в хорошую почву, все равно не прорастет без достаточного количества света и воды. Вам нужны и правильное семя, и правильная почва, и правильные условия (окружающая среда). Рак – это тоже «семя», которое прорастает в правильной «почве» и при правильных условиях. К сожалению, до последнего времени исследования рака были почти исключительно сосредоточены на «семени» (генетических мутациях), а «почва» и условия в основном игнорировались.
Давайте рассмотрим еще один пример. Многие из лучших хоккеистов мира родились в Канаде, а многие из лучших баскетболистов – в США. Если в обоих этих случаях рассматривать только «семя», то можно выдвинуть гипотезу, что канадцы и американцы обладают характерными генетическими атрибутами: у первых есть «хоккейный ген», у вторых – «баскетбольный». Это, очевидно, неверно. Разница в навыках и достижениях вызвана в основном разницей в условиях роста и культурах. Рассматривать проблему «почвы» исключительно как проблему «семян» – это серьезная ошибка.
Генетика рака шейки матки – намного менее важный вопрос, чем присутствие в организме папилломавируса человека (ВПЧ). Генетика рака легких намного менее важна, чем воздействие табачного дыма. Генетика рака груди намного менее важна, чем разница в условиях жизни между Японией и Америкой. Генетика мезотелиомы намного менее важна, чем присутствие в воздухе частиц асбеста. Генетика рака желудка намного менее важна, чем положительный анализ на H. pylori. Список можно продолжать и продолжать. Многие наши знания об этиологии рака – это результат рассмотрения проблем «почвы», а не «семени».
На развитие рака в большей степени влияет не генетика, а эпигенетика. Мало быть носителем мутации, требуется воздействие внешних триггеров, чтобы запустился процесс.
Тем не менее теория соматических мутаций (ТСМ) смотрит только внутрь, на проблемы «семени». Действительно, в нескольких редких случаях семя – это самый важный фактор развития рака. Ненормальная «филадельфийская хромосома» – главная причина хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Исправив генетическую проблему с помощью иматиниба, мы можем практически излечить заболевание. Неважно, курите вы или нет, болели ли вирусными инфекциями или переехали из Японии в Америку. Если у вас «филадельфийская хромосома», скорее всего, вы заболеете ХМЛ. К сожалению, подобные виды рака – это исключение, а не общее правило. В случае с большинством раков, изучая только «семя», вы не сможете понять, почему это «семя» растет.
Если японка переезжает в Америку, риск развития рака груди у ее внучек увеличивается почти втрое. Генетическое семя остается прежним, а вот почва меняется. Эта информация, с одной стороны, тревожная, но, с другой стороны, дает надежду: мы можем понять, какая почва необходима для развития рака груди, а потом снизить риск втрое, просто изменив эту среду – в основном с помощью модификаций рациона питания и образа жизни. Это невероятная возможность, потому что она означает, что гены – это не наша судьба.
На развитие рака в большей степени влияет не генетика, а эпигенетика. Мало быть носителем мутации, требуется воздействие внешних триггеров, чтобы запустился процесс.
Эпигенетика
Развивающаяся отрасль, которая изучает, как окружающая среда может менять организм, не изменяя его ДНК, называется эпигенетикой. В слове эпигенетика используется греческая приставка эпи-, означающая «выше» или «над». Регулирование генов происходит на уровне выше ДНК, отсюда и название эпигенетика. Эпигенетику интересует не то, какие изменения или мутации закодированы в ДНК, а то, как эти гены экспрессируются (или не экспрессируются).
Эпигенетика влияет на «упаковку» генов, а не сами гены. Подробности этого процесса – вне рамок данной книги, но упрощенная версия выглядит примерно так: один из главных механизмов эпигенетических изменений называется метилированием ДНК. Изменения в метилировании ДНК генов-супрессоров опухолей могут отключить эти гены[172], что способствует бесконтрольному росту и развитию рака. Эти изменения экспрессии генов – и, соответственно, риска рака – происходят без каких-либо генетических мутаций.
Представьте себе партитуру песни. Ноты – это главный каркас, но вокруг этих нот можно нарисовать крещендо, диминуэндо и другие условные знаки, которые говорят, как исполнять песню, чтобы изменить ее сотней различных способов. Одни и те же записанные ноты могут породить очень разные произведения. Песня Beatles зазвучит совершенно иначе, если ее будут исполнять Aerosmith. В случае с генами роль нот исполняет последовательность ДНК, но окружающая среда может менять экспрессию генов сотней различных способов, вообще не меняя ни ноты в «партитуре». А вот генетическая мутация – это перманентное изменение: вставка новых нот, удаление старых или изменение их высоты.
Многие факторы окружающей среды, например рацион питания и физические нагрузки, могут влиять на экспрессию генов. Эпигенетика переворачивает старую догму, что генетический код – это ключевой определяющий фактор экспрессии и работы клеточных генов. Упаковка гена может быть не менее, а то и более важна, чем сам ген, и на эти эпигенетические изменения в основном влияют факторы окружающей среды. Это явление, очевидно, ставит под сомнение старую теорию соматических мутаций, которая сосредотачивается исключительно на генетических мутациях.
Если сами гены не меняются, то огромные расходы на расшифровку генетического кода – не самое полезное предприятие. Когда работа над «Атласом ракового генома» (TCGA) только началась, уже было хорошо известно, что для развития некоторых видов рака очень важны изменения в метилировании ДНК[173]. Ряд известных канцерогенов, как считается, действуют через эпигенетические сигнальные пути. При раке толстой кишки до 10 % генов, кодирующих белки, метилируются иначе, чем в здоровых клетках кишечника, что еще раз подчеркивает роль эпигенетики[174].
Это заметный отход от чистой ТСМ. Развитие рака зависит и от внутренних мутаций, и от внешнего давления отбора окружающей среды, в которой растет опухоль. Это не значит, что семя совсем не важно: напротив, теперь мы лучше понимаем, как растет рак, и включаем в этот процесс и «почву». Окружающая среда оказывает давление отбора на «семена», которые лучше всего приспособлены к выживанию. Рак может «расцвести», а может и остаться в дремлющем состоянии – это зависит от состояния организма.
Что является движущей силой накопления генетических мутаций, вызывающих рак?
Новая парадигма дает нам более четкое и нюансированное понимание того, как раковые клетки взаимодействуют с окружающей средой, порождая клинически значительные раковые опухоли. Окружающая среда выбирает, каким семенам процветать, а каким – увянуть[175]. Что движет этой селекцией? Вот настоящий вопрос.
Создание новых парадигм
В 2009 года Национальный институт онкологии США (NCI) совершил нехарактерный поступок: обратился не только к проверенным исследовательским кадрам, но и к ученым других специальностей, попросив их помощи в войне против рака. На зов ответили не онкологические биологи и не исследователи рака, а физик-теоретик Пол Дэвис и астробиолог Чарли Лайнуивер. Они не имели никаких познаний о раке и, что немаловажно, никаких предвзятых мнений; именно они в результате и открыли нам новую эпоху понимания рака[176].
В NCI наконец-то поняли, что, финансируя одних и тех же ученых, вы получите те же самые заезженные и не очень полезные ответы. Но вот физики могли дать совершенно новый взгляд на вопросы, связанные с раком, и, возможно, даже направить исследования в более продуктивную сторону. Ларри Нагахара, директор программ NCI, отвечавший за эту инициативу, проницательно заметил, что вопросы, которые ученый-физик может задать о раке, имеют шанс «пролить свет на то, как рак развивается как болезнь». Если «вся королевская конница и вся королевская рать не могут Шалтая-Болтая собрать[177]», то, может быть, пора уже позвать на помощь кого-нибудь кроме королевской рати. NCI выделил 12 Центрам физических наук и онкологии по $15 млн, чтобы те искали ответы на вопросы, связанные с происхождением и лечением рака.
Почему приглашение ученых из других дисциплин стало таким важным шагом в исследовании рака? Врачи и медицинские исследователи следуют парадигме «доказательной медицины». Текущее положение дел считается фундаментально верным, а чтобы доказать ошибочность нашего понимания, требуется много исследований в рецензируемых журналах. К сожалению, такие исследования нередко длятся десятилетиями и требуют миллионного финансирования, так что прогресс идет невероятно медленно. Старые представления цепляются за жизнь, а пациенты тем временем умирают.
Например, в 1960-х гг. многие стали подозревать, что пассивное курение вызывает те же болезни, что и активное: легочные заболевания и рак. Это было совершенно очевидно и логично. Но без доказательств, опубликованных в рецензируемых журналах, это предположение считалось лишь гипотезой. Так что пришлось потратить десятилетия исследований и миллионы долларов, чтобы наконец доказать, что пассивное курение действительно опасно, и нужно вводить очевидные с виду меры безопасности.
Курение в самолетах запретили лишь в 1988 году. Курение вызывало рак, но в течение десятилетий мы позволяли ядовитому, канцерогенному табачному дыму клубиться в салонах самолетов, затрагивая всех пассажиров. В ресторанах были столики для некурящих, которые каким-то волшебным образом должны были защищать посетителей от дыма, который приносило с другой стороны ресторана. Вот так и работает доказательная медицина: она энергично защищает статус-кво от новых идей. Каждый шаг на пути к правде вымощен десятилетиями перебранок и требований «предоставить доказательства». Логичнее было бы заставить производителей табака доказать, что пассивное курение безопасно, а не медицинских исследователей – доказывать, что оно вредно. Но, поскольку в те времена считалось, что пассивное курение безопасно, именно на ученых легло бремя доказательство.
Не лучше дела обстояли и в диетологии. В 1970-х гг. были опубликованы рекомендации, в которых американцам советовали ограничить употребление любой жирной пищи и есть больше углеводов. В первой «Пищевой пирамиде», опубликованной Министерством сельского хозяйства США (USDA) в 1992 году, рекомендовали есть от шести до 11 порций хлеба, зерновых хлопьев, риса и/или макарон. На иллюстрациях была изображена такая «здоровая» пища, как белый хлеб, макароны и крекеры. Кроме того, USDA советовало американцам ограничить употребление таких продуктов, как авокадо, лосось, орехи и оливковое масло – все это из-за необоснованной боязни жиров.
Понадобилось не одно десятилетие, чтобы эти цельные натуральные продукты наконец стали считать допустимыми и даже здоровыми – и все потому, что доказательная медицина очень энергично защищает статус-кво. Несмотря на то что исходные диетологические рекомендации были разработаны на основе некачественных научных данных, для любых изменений требовали строгих доказательств, подтвержденных исследованиями, которые стоят миллионы долларов. Люди без всякого вреда для себя ели авокадо и оливковое масло в течение столетий – логичнее было бы заставить ученых доказывать, что традиционные продукты вроде оливкового масла вредны, а не что они полезны.
Примерно так же обстоит дело и в онкологии. После того как появилась генетическая парадигма теории соматических мутаций, ее стали считать священной. Несмотря на появление все новых данных, подрывавших авторитет ТСМ как жизнеспособной парадигмы рака, ученые все равно хватались за нее, словно утопающий за спасательный плот. Медицинское сообщество требует, чтобы все новые статьи в научных журналах проходили рецензирование другими учеными, которые могут потребовать внести изменения перед публикацией или просто отказаться одобрить статью. Радикальные новые идеи часто отбрасываются сразу же, не успев родиться. Рецензирование – это поиск консенсуса, который, как считают ученые, является правдой. Этот механизм гарантирует, что старые мнения сохраняются, а новые – подавляются.
В физике все работает иначе. Вы можете начать с классической теории вроде трех законов Ньютона, но, когда появляется аномальное явление, например корпускулярно-волновой дуализм света, нужно создать новую теорию, которая объясняет это явление. Даже если вы не можете доказать существование квантов энергии, но при этом новая теория объясняет и известные факты, и аномальные явления лучше, чем прежняя, она вытеснит эту прежнюю теорию. Благодаря этому швейцарский патентный агент по имени Альберт Эйнштейн сумел найти поддержку своих радикальных теорий – общей и специальной теории относительности – задолго до того, как были найдены реальные доказательства. Физика всегда оценивает новые теории, а медицина всегда старается от них отказаться.
Кроме того, физикам очень нравятся любые аномалии, потому что лишь объясняя аномальные явления, наука может продвигаться вперед. Великий американский физик Ричард Фейнман однажды сказал: «Самая интересная вещь – та, которая никуда не вписывается, не сходится с вашими ожиданиями». А вот медицина отвергает аномалии. Если консенсус состоит в том, что рак вызывается генетическими мутациями, от любых аномальных данных можно просто отмахнуться.
Процесс рецензирования не терпит несогласия. Новые теории публикуются, только если с ними согласен ряд других ученых. В физике ваша теория хороша, если объясняет наблюдаемые явления. В медицине ваша теория хороша, только если она нравится и всем остальным. Этим объясняется и быстрый прогресс в физических науках, и черепашья скорость медицинских исследований. Медицинские исследования работают отлично, если уже находятся на верном пути – например в борьбе с инфекциями, – но вот в борьбе с такими болезнями, как рак, этиология которых совершенно неизвестна, возникают проблемы.
Физика движется вперед гигантскими прыжками – если угодно, квантами. Одна-единственная верная теория, например теория относительности Эйнштейна или квантовая механика Бора, продвигает вперед целую отрасль. А вот медицинская наука идет медленными, осторожными шажками. Именно поэтому мы несколько десятилетий демонизировали все формы пищевого жира, а потом, потратив миллионы долларов на исследования, обнаружили, что некоторые натуральные жиры, например орехи и оливковое масло, все-таки для нас полезны.
Раком болеют практически все многоклеточные организмы, что говорит об очень древнем происхождении этой болезни.
Даже в медицине, конечно, иногда бывают прорывы. Например, в последние 60 лет благодаря появлению новых процедур, технологий (например кардиостимуляторов) и лекарств смертность от сердечно-сосудистых заболеваний значительно сократилась. А с раком как дела? А никак. Мир технологий несется вперед на высокоскоростном поезде, медицина едет верхом на неторопливой черепахе, а онкология вообще стоит на месте – несмотря на миллиарды долларов, ежегодно уходящие на исследования, больше «благотворительных забегов ради рака», чем вы в состоянии пробежать за всю жизнь, и неисчислимое количество розовых ленточек, которые надевают каждый год.
В 2014 году знаменитый онколог Роберт Вейнберг заметил, что уже даже в 1970-х гг. исследователи рака накопили огромный объем данных, но эти данные «практически никак не объясняли, как болезнь начинается, а затем прогрессирует, пока не начинает угрожать жизни». В результате, печально добавил Вейнберг, к исследованиям рака относятся «с плохо скрываемым презрением», и вы не должны «ни за что, ни в коем случае путать исследования рака с наукой!»[178]
Раком болеют практически все многоклеточные организмы, что говорит об очень древнем происхождении этой болезни.
Когда NCI обратился к доктору Полу Дэвису, тот признался, что вообще ничего раньше не знал о раке. Отлично, ответили ему. Именно это нам и нужно. Дэвиса в основном интересовала астробиология, он вообще и не думал о раке. И именно это дало ему возможность начать с двух самых простых вопросов: «Что такое рак? Почему он существует?»
У нас не было удовлетворительных ответов на эти вопросы. Что запускает раковое преображение клетки? Почему раковыми не становятся все клетки? Раковые клетки – это мутации наших собственных клеток. Но в какой среде происходят эти мутации?
Без ответа оставался и еще более глубокий вопрос о происхождении рака: почему раковой может стать практически любая клетка человеческого организма? Рак может развиваться в легких, молочной железе, желудке, толстой кишке, яичках, матке, шейке матки, клетках крови, сердце, печени, даже в зародышах. Способность стать раковыми является врожденной для каждой клетки организма, практически без исключений. Да, некоторые клетки становятся раковыми чаще других, но клеток, которые не могут стать раковыми, практически не существует. Онкогены и гены-супрессоры опухолей, которых за последнюю четверть века открыли очень много, – это мутации нормальных генов. Абсолютно каждая клетка нашего организма содержит «семя» рака. Почему?
На самом деле и это еще не самое таинственное. Рак – это не только человеческая болезнь. Дэвис вспоминал: «С самого начала меня поразило то, что настолько распространенная и упрямая болезнь, как рак, является чуть ли не неотъемлемой частью самой жизни. Да, раком болеют практически все многоклеточные организмы, что говорит о том, что эта болезнь произошла сотни миллионов лет назад»[179]. Собаки болеют раком. Кошки болеют раком. Крысы болеют раком. Даже самые примитивные многоклеточные организмы болеют раком. В 2014 году рак обнаружили у двух видов гидр. Из школьного курса биологии вы, возможно, помните, что гидры – это очень простые, крохотные водные организмы, которые отделились от одноклеточных еще на ранних этапах эволюции[180].
Происхождение рака неотделимо от происхождения всей многоклеточной жизни. Это может показаться очевидным человеку, не связанному с онкологией, но не инсайдеру, страдающему горем от ума. «Рак, – проницательно заметил Дэвис, – очень глубоко встроен в структуру многоклеточной жизни»[181].
Рак старше, чем человечество. Искать информацию о происхождении рака в довольно молодых с точки зрения эволюции генах человека бесполезно. Ее там просто нет. В стогу сена, который мы ворошили, вообще не было иголок. Рак – это нечто намного более старое и фундаментальное для жизни на Земле, нежели человечество.
Большинство ученых-медиков и врачей считают рак какой-то безумной генетической ошибкой. Но вот Дэвису, который не был ни врачом, ни медицинским исследованием, поведение раковых клеток отнюдь не казалось безумным. Наоборот, рак выглядел очень организованной, систематической методикой выживания. Рак не случайно выживает, как бы с ним не пытался бороться организм. Рак не случайно выживает, как бы с ним ни пыталась бороться современная медицина. Он переживает химиотерапию – самые убийственные яды, доступные в нашей фармакопее. Он переживает облучение. Он переживает даже самые лучшие операции, сделанные лучшими хирургами. Мы несколько десятилетий разрабатывали человеческие антитела, содержащие самое точное генетическое оружие за всю историю, а рак все равно только смеется над нами. Рак не случаен – это высокоорганизованный феномен. Мы считали, что рак безумен, словно Джокер[182], но на самом деле он больше похож на Лекса Лютора[183] – рак чертовски, злодейски умен.
Рак должен развить в себе и координировать сразу несколько «сверхспособностей», которые помогают ему выживать. Он растет. Он бессмертен. Он передвигается по организму и использует эффект Варбурга. Неужели все эти невероятные умения чудесным образом собираются в одном месте и в одно время благодаря лишь несчастливой случайности?
Вероятность этого примерно такая же, как если бы вы сбросили с самолета тонну кирпичей, и из них при падении на землю сложился дом. Более того, почему эта «несчастливая случайность» может произойти с абсолютно любой клеткой абсолютно любого многоклеточного организма? Если что-то кажется «глупым», но работает (выживает), то по самому определению оно глупым не является. Но мы тем не менее считали рак случайным скоплением глупых генетических ошибок. Да, глупостей было немало, только вот глупым тут был совсем не рак.
«Смехотворный редукционизм» – исследование только генетики рака – потерпел фиаско. Мы не видели за деревьями леса, но постепенно появлялась новая парадигма, которая наконец дала нам свежее, новое понимание вопроса о происхождении рака.
11
Происхождение жизни и происхождение рака
Космолог Пол Дэвис, привыкший размышлять о жизни на других планетах, задался вопросом: как рак вписывается в историю жизни на Земле? Поскольку рак – ровесник самой многоклеточной жизни, рассуждал он, то и происхождение рака должно быть связано с происхождением жизни.
Итак, давайте отступим на шаг. Как появилась жизнь на Земле?
Жизнь на Земле зародилась примерно 3,8 млрд лет назад, примерно через 750 млн лет после появления планеты[184]. Простые органические молекулы, возможно, спонтанно сформировались в древней атмосфере Земли. Знаменитые эксперименты Стэнли Миллера в 1950-х гг. показали, что электрические разряды, действующие на смесь кислорода, аммиака и воды, похожую по составу на древнюю атмосферу, могут создавать простые аминокислоты. Но эти органические молекулы еще не были клетками.
Самые первые клетки появились, когда самокопирующиеся молекулы – рибонуклеиновые кислоты (РНК) – оказались обернуты мембраной, которая называется фосфолипидным бислоем – этот бислой и по сей день служит основой для клеточных мембран человека. Мембрана защитила РНК от суровых внешних условий и помогла ей эффективно размножаться. Эти древние клетки жили в море питательных веществ, получая пищу и энергию прямо из окружающей среды. Пока питательные вещества были доступны, они выживали, но всегда оставались на грани вымирания.
Основополагающей директивой жизни, даже на такой ранней стадии эволюции, было «Плодитесь и размножайтесь». Размножение требует роста, генерации клеточной энергии и способности передвигаться, чтобы найти более благоприятную среду. Даже вирусы, неразумные частички нуклеиновых кислот, которые находятся где-то на границе между живыми и неживыми существами, имеют биологический императив – размножаться. Они, может быть, и не живые в полном смысле этого слова, но запрограммированы на размножение – для этого им требуется помощь клеток носителя.
Прокариоты – это первые, самые простые организмы, появившиеся из первичного бульона. Понадобилось еще 1–1,5 млрд лет, чтобы появились более сложные организмы – эукариоты, в клетках которых содержатся организованные механизмы вроде ядра и органелл. Специализированное ядро содержит все гены, необходимые для размножения. Органеллы (буквально «миниатюрные органы») – это субклеточные структуры, благодаря которым становится возможным обособление, необходимое для конкретных функций, например производства белков или выработки энергии.
Органелла, которая называется митохондрией, вырабатывает энергию в клетке. Считается, что, в отличие от остальных органелл, митохондрии когда-то были отдельными клетками-прокариотами. Когда ранние эукариотические клетки стали усложняться, митохондрии обнаружили, что могут жить внутри этих клеток, установив с ними взаимовыгодные отношения. Митохондрии, находясь внутри клеток, получали защиту, а взамен вырабатывали для них энергию в форме аденозинтрифосфата (АТФ). Эти взаимоотношения со временем эволюционировали, и сегодня клетки не могут выжить без митохондрий, и наоборот. Митохондрии есть во всех клетках млекопитающих, не считая эритроцитов.
Митохондрии содержат собственную ДНК, что говорит об их происхождении как отдельных клеток. Их главной функцией считается выработка АТФ с помощью окислительного фосфорилирования, но еще митохондрии – это ключевые регуляторы апоптоза, контролируемой клеточной смерти.
На начальном этапе истории Земли, в эпоху протерозоя, кислорода в атмосфере было очень мало, и большинство клеток вырабатывали энергию анаэробно (без кислорода). Атмосфера Земли начала меняться после появления фотосинтезирующих организмов. Энергия солнечного света вступала в реакцию с углекислым газом, побочным продуктом этого взаимодействия был кислород, и он начал медленно накапливаться в атмосфере.
Это стало огромной проблемой для других древних одноклеточных организмов, потому что кислород при неверном обращении токсичен. Именно по этой причине в нашем организме такие мощные механизмы антиоксидантной защиты. Митохондрии используют кислород для собственных нужд, перерабатывая глюкозу посредством окислительного фосфорилирования. Это позволяет более эффективно вырабатывать АТФ и одновременно нейтрализует часть ядовитого кислорода. В результате эволюции у современных клеток млекопитающих есть сигнальные пути и для аэробного (окислительное фосфорилирование), и для анаэробного (гликолиз) производства энергии, которые задействуются в разной степени в зависимости от потребностей в энергии.
Переход от простых прокариотических клеток к более сложным эукариотическим, со специализированными органеллами и митохондриями, стал огромным эволюционным скачком. Протисты[185] (например дрожжи) – это простые одноклеточные эукариоты, но их клетки намного сложнее и крупнее, чем клетки бактерий. Все живые существа в первой половине истории жизни на Земле были одноклеточными. Следующим большим эволюционным барьером стала многоклеточность.
Переход к многоклеточности
Одноклеточные организмы – эгоистичные существа: они живут, растут, размножаются и делают практически все остальное самостоятельно. Они никому не помогают, и никто не помогает им. Их главная директива – обеспечить собственное выживание и размножение. Чтобы быть успешным, одноклеточный организм конкурирует с окружающими клетками за ресурсы. Но клетки, которые работают вместе, имеют огромное преимущество над клетками, которые работают в одиночку.
Многоклеточные организмы появились примерно 1,7 млрд лет назад – скорее всего, поначалу это были простые скопления или колонии одноклеточных эукариот. Со временем взаимовыгодное сотрудничество между клетками сделало возможной специализацию, а затем и существование истинных многоклеточных организмов. Специализация, разделение труда и межклеточная коммуникация сделала эти организмы больше, сложнее и лучше приспособленными к жизни, чем простые одноклеточные организмы. В человеческом теле более 200 типов специализированных клеток, которые разделяют на пять широких категорий: эпителиальная ткань, соединительная ткань, кровь, нервная ткань и мышцы.
Но эта новая сложность потребовала новых правил сотрудничества между клетками. Собравшись вместе, отдельные клетки должны учиться жить и работать вместе – точно так же, как отдельные люди, живущие в большом городе. Одноклеточный организм подобен человеку, живущему в уединенной хижине в лесу. Он может делать что угодно, потому что рядом нет никого, кто мог бы быть недоволен. Он может хоть весь день ходить голым, если захочет. А многоклеточные организмы похожи на большие густонаселенные города. В городах должны быть правила, регулирующие допустимое поведение. Человека, который ходит голым по улицам города, могут арестовать. Потребности многих перевешивают потребности одного. В обмен на отказ от некоторых индивидуальных свобод общество делает возможным специализацию, разделение труда и коммуникацию. Сложная организация позволяет городам и странам доминировать над окружающей средой. Такой вот компромисс.
Город, где живет множество людей, и многоклеточные организмы отдают предпочтения, которые выгодны коллективу. Некоторые жители города могут погибнуть ради блага других – например солдаты, пожарные или полицейские. В многоклеточном организме некоторые клетки, например лейкоциты иммунной системы, могут быть принесены в жертву ради блага всего организма.
Клетки должны следовать строгим правилам общения и координации, если хотят жить и работать вместе. Приоритеты клеток в многоклеточных организмах уже совсем не такие, как в одноклеточных. Одноклеточные организмы конкурируют с другими клетками ради собственной выгоды. Многоклеточные организмы сотрудничают с другими клетками, чтобы принести пользу всему коллективу клеток, из которых состоит организм.
Многоклеточные организмы конкурируют с другими организмами за пищу, но вот на клеточном уровне все клетки в этом организме сотрудничают между собой.
На клеточном уровне одноклеточные и многоклеточные организмы имеют несколько важных различий: рост, смертность, мобильность и гликолиз.
* Способ действия.
Рост
Одноклеточные организмы растут и размножаются любой ценой. Это их единственное предназначение в жизни, их состояние по умолчанию. Бактерия в чашке Петри или грибок в кусочке хлеба никогда не оставляет попыток расти и размножаться. Они остановятся, только если закончатся ресурсы.
Напротив, многоклеточные организмы тщательно контролируют рост, используя гены, которые способствуют росту (онкогены), и гены, которые его подавляют (супрессоры опухолей). Клетки могут расти только тогда, когда им говорят – в нужном месте и в нужное время. Клетка печени не может вырасти у вас на кончике носа. А еще клетки печени не могут расти до тех пор, пока не станут размером с холодильник – тогда они стеснят легкое, которое живет прямо по соседству. Как говорится в пословице, хорошие заборы – хорошие соседи. Такая организация гарантирует благополучие всего организма, а не отдельной клетки.
Точно так же различается подход к росту у одного человека и целого города. Выживальщик-одиночка в лесу ничем не ограничен. Он может построить себе сколь угодно огромный дом там, где хочется. Рост для него – это хорошо. А вот в городах рост очень тщательно контролируется. Вы не можете просто взять и построить сарай на территории соседа. Эти правила гарантируют сотрудничество. Рост обычно невыгоден, потому что пространство ограничено. Если ваша территория будет расти, это произойдет за счет территории соседа. Рост всего города – хорошо, а вот рост населения внутри города – плохо, если сам город не расширяется.
Бессмертие
Одноклеточные организмы бессмертны, потому что могут размножаться бесконечно долго. Количество делений у одноклеточных организмов, например дрожжей, не ограничено. Если питательных веществ достаточно, дрожжи будут и дальше расти и размножаться. Например, есть дрожжевые закваски, которым больше 100 лет, а из них до сих пор готовят хлеб[186]. Дрожжи растут и размножаются бесконечно, пока у них есть для этого условия. Клеточная линия дрожжей бессмертна.
А вот клеточным линиям в многоклеточном организме жить вечно не разрешается. Каждый раз, когда они размножаются, их теломеры слегка укорачиваются, и, когда они достигают критической длины, клетки больше делиться не могут. Клеточная линия достигает стадии одряхления. Старые клетки, которые делились уже слишком много раз, приговариваются к смерти через апоптоз. После того как они уже не могут приносить пользы, их удаляют из организма – ради его же блага.
Выживальщик-одиночка в лесу может жить в своем доме сколько угодно долго – даже если крыша уже протекает, а стены вот-вот рухнут. В городе же обветшавшие дома сносят, чтобы другие люди не пострадали. Потребности многих важнее, чем потребности одного человека.
Движение
Движение – это естественное состояние одноклеточных организмов. У них нет никаких обязательств оставаться в определенном месте. Они передвигаются, чтобы найти самую благоприятную для себя среду. Бактерии изобрели множество замечательных способов передвижения. Одни используют для этого органеллы-жгутики, которые функционируют похоже на пропеллеры. Другие бактерии подергиваются и скользят, используя для этих целей органеллы, известные под названием пили IV типа.
Одноклеточные организмы сполна пользуются и преимуществами пассивного движения. Например, в неблагоприятных условиях дрожжи переходят в дремлющее состояние – превращаются в споры, которые подхватывает и разносит ветер. Некоторые споры найдут благоприятную среду для роста, снова активизируются и прорастут. Другие – не найдут и будут и дальше выжидать. Пекарские дрожжи, например, могут много лет пролежать в пластиковом пакетике, а потом снова активизироваться, когда их положат в теплую воду.
Движение особенно полезно для выживания одноклеточных организмов потому, что они сильно зависимы от окружающей среды. Дрожжи, которые слишком долго остаются на одном месте, могут израсходовать все свои ресурсы и погибнуть. Способность к передвижению дает им возможность найти обилие ресурсов в другом месте, чтобы и дальше плодиться и размножаться.
Напротив, многоклеточные организмы должны сделать все, чтобы их клетки оставались строго на нужных местах и никуда не передвигались. Клетки взаимодействуют и зависят друг от друга, так что должны быть в нужном месте в нужное время. Печень зависит от легочных клеток, которые добывают кислород, а остальной организм зависит от клеток печени, которые очищают кровь. Чтобы весь этот механизм работал, каждая клетка должна быть на своем месте. Легочная клетка не может просто взять, запрыгнуть в кровеносный сосуд и отправиться на тусовку к печени. В многоклеточных организмах есть специальные сложные системы – молекулы клеточной адгезии, – которые удерживают клетки на нужном месте.
Движение – это состояние одноклеточных организмов по умолчанию, а вот клетки многоклеточных организмов по умолчанию неподвижны (находятся в стазисе). Движение происходит на уровне всего организма, а не отдельной клетки. Организмы передвигаются, а вот клетки внутри организмов – нет.
Человек, который живет в чистом поле, может путешествовать, куда захочет. Если в каком-то месте хорошие условия, он остается там. Если нет – перебирается на новое место. Многие древние человеческие племена были кочевыми – они переходили с места на место, разыскивая пищу и избегая встреч с врагами. Но вот человек, живущий в Нью-Йорке, не может пойти, куда ему заблагорассудится. Он не может, например, просто взять и войти в чужой дом – это называется незаконным проникновением. Это одно из многочисленных правил, которые приходится соблюдать, живя в обществе.
Гликолиз
Пища перерабатывается в клеточную энергию в форме АТФ. Эволюция выработки энергии проходила в три этапа: гликолиз, фотосинтез и окислительный метаболизм.
Древняя атмосфера Земли была бедна кислородом (анаэробные условия), так что первой появившейся формой производства энергии был гликолиз. Этот процесс расщепляет молекулу глюкозы на две молекулы АТФ и две молекулы молочной кислоты и не требует кислорода. Все современные человеческие клетки умеют осуществлять процесс гликолиза.
Следующим важным эволюционным шагом в переработке энергии стал фотосинтез, появившийся примерно 3 млрд лет назад. Распространение фотосинтезирующих бактерий привело к росту концентрации кислорода в атмосфере.
Доступность кислорода сделала возможным появление третьего важного типа выработки энергии: окислительного фосфорилирования, которое осуществляется митохондриями. Окислительное фосфорилирование – это сжигание глюкозы с помощью кислорода, которое дает 36 молекул АТФ на одну молекулу глюкозы – это огромный шаг вперед по сравнению с гликолизом, который дает всего две молекулы АТФ. Человеческие клетки, если доступен кислород, практически всегда используют именно окислительное фосфорилирование. Большинство одноклеточных организмов используют более примитивный механизм, гликолиз, а вот большинство эукариотических клеток прибегают к окислительному фосфорилированию.
Итак, подведем итог. Одноклеточные организмы отличаются от многоклеточных четырьмя главными характеристиками:
1. Они растут.
2. Они бессмертны.
3. Они передвигаются.
4. Они используют гликолиз (еще это называется эффектом Варбурга).
Ничего не напоминает? А должно напоминать: ровно те же четыре признака являются отличительными особенностями рака! Это ведь не может быть простым совпадением? Отличительные особенности рака одновременно являются еще и свойствами одноклеточных организмов. Рак появляется из клеток, являющихся частью многоклеточного организма, но вот его поведение очень напоминает поведение одноклеточного организма.
Это выглядит как ответ на каком-нибудь школьном экзамене: раковые клетки отличаются от здоровых точно так же, как одноклеточные организмы – от клеток многоклеточного организма. Если смотреть с этой точки зрения, то сходство между раковыми клетками и одноклеточными организмами становится заметно даже сильнее.
Специализация
Человек, живущий в одиночестве в лесу, должен самостоятельно выполнять все задачи, необходимые для выживания: собирать еду, охотиться, защищать себя, шить одежду и т. д. Он не сможет прожить долго, если умеет только проводить налоговые аудиты. Общество позволяет людям специализироваться: становиться фермерами, охотниками, пекарями, торговцами и т. д. Кооперация и координация обеспечивают большую эффективность, и эта сложная организация в конечном итоге помогла человечеству выйти в открытый космос, построить суперкомпьютеры и разделить атом. Но за пользу, получаемую от специализации, приходится расплачиваться утратой некоторых других функций.
Одноклеточные организмы могут надеяться только на себя, поэтому выполняют все функции, необходимые для выживания, самостоятельно; они не могут специализироваться для выполнения одной-единственной функции. Микроскопия раковых клеток показывает, что они примитивны, или дедифференцированны (менее специализированы). С прогрессом рака клетки становятся более примитивными на вид, теряя все больше «высших» специализированных функций. К раковым клеткам часто применяется термин анаплазия, от греческого ана («задом наперед») и плазис («формирование»). Раковые клетки словно бы движутся назад по эволюционной лестнице.
Особенно это очевидно на примере рака крови, например острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Нормальный костный мозг вырабатывает незрелые белые и красные кровяные клетки – бласты. После созревания они выпускаются в кровеносную систему. Эти бласты обычно составляют менее 5 % костного мозга, и в кровеносной системе их найти нельзя. Определяющий признак ОМЛ – присутствие более 20 % незрелых бластов в костном мозге. А еще они нередко встречаются в кровеносной системе – это зловещий признак. Прогрессирование рака – это движение в обратном направлении, к менее развитым, более примитивным, менее специализированным клеточным формам.
Рак уходит от специализированного функционирования к чистому размножению и росту. Нормальные клетки молочной железы специализированы – когда необходимо, они вырабатывать молоко. А вот клетку рака молочной железы производство молока не интересует – ее интересует в основном только производство других раковых клеток. Клетку рака кишечника не интересует усвоение питательных веществ – она занимается в основном только собственным ростом и размножением.
Многоклеточность делает возможным разделение труда и специализацию по структуре и функционированию. Увеличенные размеры и сложность помогают многоклеточному организму доминировать в окружающей среде. Клетки печени специализированы, чтобы работать с намного большей эффективностью. Но, с другой стороны, они настолько специализированы, что не могут выжить сами по себе. Вы можете поместить на землю несколько бактерий, и они, вполне возможно, размножатся и будут процветать. Но если вы бросите на землю кусок печени, он просто умрет.
Автономия
Выживальщик-одиночка, живущий в лесу, полностью автономен. Житель Нью-Йорка обязан следовать множеству правил и законов. Он должен платить налоги, следовать правилам поведения, установленным в его жилищном комплексе, придерживаться социальных норм.
Одноклеточные организмы – сами себе хозяева, обладающие полной автономией. Раковые клетки – точно такие же: они не следуют правилам. Клетки рака груди не соблюдают границ молочной железы – они дают метастазы в другие органы. Клетки рака груди не подчиняются приказам мозга, гормональным сигналам или любым другим нормальным методам контроля, которые используются в организме. Раковые клетки растут ради собственной выгоды, а не выгоды организма.
Одноклеточные организмы, в отличие от многоклеточных, не признают никакой ответственности за окружающую среду. Они просто выживают, уничтожая конкурентов за еду и ресурсы.
Клетки многоклеточных организмов обязаны строго подчиняться приказам. С помощью гормонов им передаются очень подробные инструкции. Если уровень инсулина в крови высокий, клетки не могут не впустить в себя глюкозу. Они не обладают автономией. Клетки в целом не могут существовать вне организма. Ваше легкое не копается по ночам в холодильнике. Мы не заглядываем во двор к соседской печени, чтобы поздороваться с ней, когда выгуливаем собаку. Вы не кричите своему желудку «Опять забыл опустить сиденье унитаза?!»
Одноклеточные организмы, в отличие от многоклеточных, не признают никакой ответственности за окружающую среду. Они просто выживают, уничтожая конкурентов за еду и ресурсы.
Разрушение носителя
Выживальщик-одиночка может думать о чистоте окружающей среды, а может и не думать. Он может выбрасывать мусор в реку, чтобы его унесло течением, и он стал чьей-нибудь чужой проблемой. А вот в городе тщательно следят за местной средой. Мусор нужно выбрасывать в строго определенные места. Проезжать на машине по тщательно постриженному соседскому газону нельзя.
Одноклеточные организмы не признают никакой своей ответственности за окружающую их среду. Дрожжи прилагают все силы, чтобы уничтожить своих соседей – бактерии, потому что они – конкуренты за еду и другие ресурсы. Сэр Александр Флеминг заметил, что пенициллиновая плесень выделяет вещество, которое убивает все окружающие бактерии. Именно так был открыт первый в мире современный антибиотик, пенициллин.
Раковые клетки, как и одноклеточные организмы, уничтожают все вокруг себя. Раковая опухоль растет за счет соседей, уничтожая все окружающие ткани. Чем хуже приходится соседям, тем лучше, наверное, при этом раку. Рак похож на того парня, который специально проедет на своем пикапе по соседскому газону. Конкурентное преимущество можно получить двумя способами: либо самому стать лучше, либо сделать других хуже. И та, и другая стратегии работают. Добро пожаловать в джунгли.
Как и в обществе, клетки в многоклеточном организме должны быть хорошими соседями. Многоклеточные организмы должны поддерживать в порядке внеклеточную среду (ее еще называют внеклеточным матриксом), чтобы не навредить соседям. Нормальные клетки печени, например, не могут просто взять и выкинуть отходы своей жизнедеятельности на «соседний двор», в легкое. Нормальные клетки молочной железы не могут просто взять и начать уничтожать соседние клетки кожи.
Экспоненциальный рост
Читать бесплатно другие книги:
