Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости Фанг Джейсон

Чарльз Дарвин, изучавший животных на идиллических Галапагосских островах, сотворил историю, описав свою теорию эволюции путем естественного отбора в книге «Происхождение видов» (1859). Согласно легенде, Дарвин заметил, что форма и размер клюва птиц, которых он посчитал вьюрками (на самом деле это могли быть танагры), различаются в зависимости от главного источника пищи. У некоторых птиц были длинные, острые клювы, которыми удобно есть фрукты, а у других – короткие, толстые клювы, которыми хорошо клевать семена с земли. Дарвин предположил, что это не может быть простым совпадением: остроклювые птицы встречались там, где в изобилии есть фрукты, а тупоклювые – там, где много семян.

Рассматривал Дарвин и другую птицу – он называл ее домашним голубем, но, возможно, это был дикий сизый голубь. В 1800-х гг. заводчики голубей выводили этих птиц для получения определенных атрибутов. Заводчик, который хотел получить белого голубя, в течение нескольких поколений случал между собой только голубей очень светлого цвета и в конце концов добивался успеха. Если заводчику нужна была птица с большими перьями, он точно так же целенаправленно, в течение нескольких поколений скрещивал птиц с самыми большими перьями. Искусственный отбор в конце концов давал птиц с желаемыми чертами. Заводчикам не обязательно было знать конкретные необходимые генные мутации – достаточно было критериев селекции.

Человечество применяет искусственный отбор не одно тысячелетие. Чтобы вывести молочные породы коров, скрещивали потомство коров, которые давали больше всего молока. Другие же коровы шли на мясо. В конце концов удалось вывести голштинскую породу (всем известную белую с черными пятнами), которая может давать до 30 литров молока в день. К одному и тому же результату могут привести разные генетические мутации. Швицкая порода коров тоже дает много молока, но генетически она сильно отличается от голштинской. Эти генетические варианты – не случайные мутации: они были вызваны с конкретной целью, увеличения производство молока.

Дарвин предположил, что тот же самый процесс отбора действует и среди галапагосских вьюрков. Вместо искусственной, направляемой человеком селекции, заявил он, мы видим процесс естественного отбора. Области, где растет много фруктов, более благоприятны для выживания птиц с длинными клювами. У потомства таких птиц клювы тоже будут длинными.

Длинные, острые клювы не были результатом случайной генетической мутации («семени») – их вызвала окружающая среда («почва»): изобилие фруктов способствовало процветанию в первую очередь мутации, при которой вырастает длинный клюв. Если главным источником пищи являются семена, происходит противоположный процесс: в данном случае преимущество птицам дают короткие клювы.

Изменения в популяции путем селекции – и искусственной, и естественной, – требуют двух условий: генетического разнообразия и давления отбора. Если бы у всех птиц были одинаковые клювы или все коровы давали одинаковое количество молока, эволюция была бы невозможна, потому что любой отбор приводил бы к одному и тому же результату. Не было бы никаких естественных преимуществ или недостатков. Теория естественного отбора объясняет процесс, за счет которого появляются или исчезают определенные признаки. Окружающая среда оказывает давление отбора, которое определяет, какие именно генетические изменения наиболее способствуют выживанию. Почва определяет, каким семенам взойти и процветать. Теория соматических мутаций предполагала, что раковые клетки генетически монотонны, а мутации накапливаются случайно, а не путем какого-либо процесса отбора. Трудно было заявить что-либо более неверное.

Внутриопухолевая гетерогенность

Достаточно ли рак генетически разнообразен, чтобы эволюционировать? Ответ на этот вопрос – безусловное «да», и он был получен при составлении «Атласа ракового генома». Даже в пределах одной опухолевой массы наблюдается значительное генетическое разнообразие: это называется внутриопухолевой гетерогенностью (ВОГ). Слово гетерогенность означает «состояние разнородности», так что термин «ВОГ» описывает потрясающее разнообразие генетических мутаций, которые можно найти в одной и той же опухоли[189].

Опухоли, имевшие много сходных характеристик (отличительных особенностей рака), невероятно отличались одна от другой на генетическом уровне[190]. Даже в одном и том же пациенте разные участки одной и той же опухоли обладали очень разными генетическими мутациями[191]. Например, в исследовании 2012 года ученые взяли биопсию одной раковой опухоли у одного пациента, затем секвенировали девять образцов из первичной опухоли и три – из метастазов и сравнили их. Теория соматических мутаций (ТСМ) предсказывала 100-процентное генетическое совпадение, но правда оказалась совершенно иной: одинаковыми были лишь 37 % соматических мутаций. Рак – это не однородный генетический клон; он содержит многочисленные и разнообразные субклоны.

В большинстве раковых опухолей есть доминирующий клон, из которого состоит более 50 % всей опухоли, а оставшуюся часть составляют многочисленные генетически разнообразные субклональные популяции. Иногда даже клетки одной и той же опухоли очень сильно друг от друга отличаются. В одной истории болезни обнаружилась клетка-субклон, которая отличалась от доминирующего клона на 15 600 генетических мутаций![192]

Опухоли отличаются разнообразием и в пространстве, и во времени[193]. Новые мутации постоянно появляются, а старые отмирают. В одном исследовании сравнили геном рецидивировавшего метастатического рака груди с геномом исходной опухоли, секвенированным девять лет назад. В метастазах нашли 19 новых мутаций, отсутствовавших в исходной опухоли[194]. Генетическое разнообразие, или ВОГ, – это ключевой фактор эволюции опухоли, который позволяет естественному отбору действовать через процесс разветвленной эволюции.

Разветвленная эволюция

Как работает эволюция опухоли? ТСМ считала, что рак развивается линейно. У раковых клеток постепенно накапливаются мутации, пока они не получают все необходимые отличительные особенности, делающие их раковыми. Эта теория предсказывала, что одного-единственного вмешательства, например лекарства или специально изготовленного антитела, будет достаточно, чтобы разрушить всю цепочку мутаций и вылечить рак. Фантастическая история, да – только сейчас уже известно, что с большинством распространенных раковых опухолей такой фокус не проходит.

Генетическая гетерогенность и разветвленная эволюция раковых клеток позволяют раку адаптироваться к препятствиям.

Внутриопухолевая гетерогенность (ВОГ) вместо линейной эволюции делает возможным более надежный процесс – разветвленную эволюцию. Рак эволюционирует не по одной-единственной цепочке, а сразу по многим дорожкам, словно дерево, у которого отрастают все новые ветки. Препятствие, с которым сталкивается одна ветка, не мешает развитию всего дерева,потому что другие ветки, расположенные более благоприятным образом, продолжают расти.

Представьте себе дерево, растущее возле забора. Если бы у дерева была всего одна ветка, оно бы перестало расти, наткнувшись на доски. Но, поскольку у дерева веток много, оно прорастает прямо через забор, находя в нем зазоры и отверстия. Большинство биологических видов эволюционируют точно так же. Например, у галапагосских вьюрков клювы бывают разной формы; в некоторых ситуациях для них более благоприятен длинный клюв, в некоторых – короткий.

Популяция раковых клеток

Генетическая гетерогенность и разветвленная эволюция раковых клеток позволяют раку адаптироваться к препятствиям

Рак тоже знает, как работает разветвленная эволюция. На рис. 12.2 видно, как именно ВОГ и разветвленная эволюция обеспечивают выживание. Когда рак натыкается на препятствие – например химиотерапию, которая убивает 99 % раковых клеток, – достаточно, чтобы выжил всего один субклон рака, чтобы снова восстановить опухоль и продолжить эволюционный процесс. Дереву, у которого много веток, достаточно найти всего одно отверстие, чтобы прорасти через забор.

Благодаря недавним исследованиям удалось проследить за эволюционным путем рака в организме пациента. На рис. 12.3 изображен процесс составления карты генетических мутаций одной-единственной раковой опухоли и ее эволюции со временем. Здесь важны не столько конкретные мутации, сколько сама структура: эволюция рака очень напоминает ветви дерева.

Эволюция рака со временем становится разветвленной.

Источник: Marco Gerlinger et al, “Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing,” New England Journal of Medicine 366 (2012): 883–92.

На первом этапе все раковые клетки, образовавшиеся из здоровой ткани, имеют одну и ту же общую мутацию. ТСМ предполагала, что эта одна-единственная мутация – единственное, что отличает рак от нормальной ткани. Но на самом деле это было только начало, а не окончание ракового преображения. От главного ствола ответвлялись новые мутации, а со временем их становилось все больше и больше[195]. Когда раковая опухоль сталкивается с проблемой, мешающей ей расти, у одного из многочисленных субклонов может найтись решение. Этот субклон начнет размножаться и станет доминирующим, после чего опухоль продолжит расти. Препятствие станет для нее давлением отбора.

Последствия для терапии

Понимание, что рак постоянно развивается и во времени, и пространстве с помощью разветвленной эволюции, помогло нам наконец оторваться от онкологической ортодоксии предыдущих десятилетий. Это имеет два важных последствия для противораковой терапии и по большей части объясняет, почему же в онкологии не удается добиться особого прогресса.

1. Одно-единственное таргетированное средство вряд ли будет успешным;

2. Рак может эволюционировать, развивая в себе резистентность к лечению.

Во-первых, у большинства раковых опухолей очень мало общих генетических мутаций. Соответственно, одно-единственное лекарство, которое справляется с одной-единственной мутацией, вряд ли сможет вылечить всю опухоль. Мечта о таргетированном персонализированном лекарстве, которое будет отключать одну-две мутации, была окончательно и бесповоротно похоронена.

Были, конечно, и исключения. Таргетированная медицина добилась потрясающих успехов в борьбе с хроническим миелоидным лейкозом и HER2/neu-положительным раком груди. Но вот для большинства опухолей, которые содержат сотни мутаций, такая стратегия не работала и не могла работать. Чтобы убить каждую генетически отличную от других область опухоли, включая метастазы, понадобится несколько десятков разных лекарств.

Вспомните еще раз аналогию с деревом. Его можно срубить мощным ударом по стволу, но вот если вы будете только обрубать ему ветки, то дерево, скорее всего, продолжит расти как ни в чем не бывало. Точно так же обстоит дело и с раком. «Ствол» срубить очень трудно, а борьба с сотнями мелких ответвлений неэффективна.

Сама логистика борьбы с многочисленными мутациями уже выглядит обескураживающе. Если сделать только одну биопсию опухоли, то, скорее всего, вы упустите большинство генетических нарушений. Даже если вам каким-то образом удастся составить полный список всех мутаций, то для уничтожения всех «веток» понадобится сочетание десятков, а то и сотен лекарств. Идея «прецизионной» химиотерапии была основана на ошибочном предположении, что эволюция рака линейна. На самом деле опухоль гетерогенна и эволюционирует и во времени, и в пространстве, а вот наши методы лечения неизменны.

Благодаря данным, полученным за полвека войны против рака, мы составили каталог из миллионов возможных мутаций, ведомые ошибочной надеждой, что эта информация поможет нам найти лекарство. Но мы и близко не подошли к этой мечте. Борьба с одной-единственной мутацией, когда в раковой опухоли их может быть много сотен, – не слишком-то плодотворная стратегия.

Самый часто мутирующий ген в человеческих раковых опухолях (он дефективен примерно в 50 % всех опухолей[196]) называется p53; его открыли в 1979 году. Иногда его называют «стражем генома», потому что он очень важен для поддержания стабильности генома. Любые повреждения ДНК, чем бы они ни были вызваны – токсинами, вирусами, радиацией, – активируют ген p53. Если повреждения минимальны, то p53 просто починит их. Но вот если они слишком значительны, то p53 нажимает на «аварийный выключатель» и активирует протокол апоптоза, защищая геном от дефектных клеток.

После открытия p53 об одном этом гене было написано около 65 тыс. научных статей. Если предположить, что в среднем на исследования для одной статьи уходило по $100 тыс. – кстати, эта цифра, скорее всего, значительно занижена, – это значит, что на исследования гена p53 потратили $6,5 млрд. Это миллиарды действительно с большой буквы «М». С 1979 года раком, связанным с геном p53, заболели около 75 млн человек. Чем мы можем похвастаться, вложив в исследования такие огромные деньги и увидев такие человеческие страдания? Количество связанных с геном p53 методов лечения, одобренных FDA по состоянию на 2019 год, равно нулю. Да, нулю. Почему хорошее лечение найти так сложно? На данный момент нашли уже 18 тыс. разных мутаций этого гена.

Кроме того, разветвленная эволюция помогает раковым опухолям развить резистентность к лекарствам – это явление часто отмечают при бактериальных инфекциях. Генетически разнообразная популяция бактерий адаптируется к приему антибиотиков, развивая резистентность. При первом использовании антибиотиков большинство бактерий погибает. Рано или поздно какая-нибудь редкая мутация позволяет одной бактерии выжить. Она процветает, потому что другие бактерии погибли, и у нее нет конкурентов. Начинается новая инфекция, только на этот раз бактерии обладают сопротивляемостью к антибиотикам. Рак ведет себя как инвазивное простейшее: он часто приобретает резистентность к химиотерапии, радиотерапии, гормональным и даже современным генетическим лекарствам.

ВОГ и разветвленная эволюция – это мощные механизмы выживания, которые имеются практически у всех живых существ на Земле. Они помогают адаптироваться к новым жизненным средам. Именно поэтому количество провальных лекарств такое невероятно большое: противораковые средства оказываются неэффективными почти в три раза чаще, чем лекарства для борьбы с другими болезнями[197].

Разветвленная эволюция дает нам концептуальную структуру для понимания противораковой терапии. Успех может принести только стратегия «пан или пропал». Атака на «стволовую» мутацию, скорее всего, будет эффективна, но сложна. В редких случаях нам действительно удается найти метод лечения, который срубает ствол – например иматиниб или трастузумаб. В таких случаях достаточно разорвать всего одно звено цепи, чтобы вылечить болезнь.

Другая успешная стратегия – задавить рак сразу несколькими методами лечения: использовать различные лекарства при химиотерапии, а также сочетать ее с другими подходами – операциями и радиотерапией. И иногда такое лечение работает очень хорошо. Лейкемию и другие виды детского рака нередко удается вылечить с помощью комбинированной химиотерапии. Одним из первых прорывов в химиотерапии стало как раз сочетание нескольких лекарств в одном курсе лечения. Сейчас очень немногие химиотерапевтические средства прописывают по одному. Вместо этого пациентам дают сразу по три-четыре лекарства, прием которых строго упорядочен.

Такой же стратегией пользуются и в борьбе с некоторыми инфекциями. Поскольку и инфекции, и рак ведут себя как одноклеточные организмы, это сходство – не совпадение. Для лечения туберкулеза, который вызывается медленно растущими бактериями, требуется прием сразу нескольких антибиотиков. Если вам удастся убить 100 % микробов, резистентность просто не разовьется.

Рак генетически подвижен и постоянно эволюционирует. Он легко обхитрит статическую генную терапию. Рак играет с нами в шахматы – постоянно меняющуюся и эволюционирующую стратегическую игру. Использовать одну-единственную таргетированную генетическую терапию – все равно, что разыгрывать один и тот же дебют вне зависимости от ответов соперника. Такой подход практически всегда приводит к неудаче.

До последнего времени раковые клетки считали идентичными клонами, так что эволюционным вопросам внимания не уделялось. Но понимание, что рак может эволюционировать, произвело фурор. Впервые за несколько десятилетий мы стали лучше понимать, как развивается рак. Теперь для того чтобы разобраться и объяснить, как рак мутирует, можно было задействовать целую отрасль науки – эволюционную биологию.

Раковые опухоли постоянно эволюционируют – а это значит, что они являются подвижными, а не статичными целями. Чтобы попасть в движущуюся цель, нужно знать, какие силы ее передвигают. Чтобы убить рак, нужно знать, чем вызываются эти мутации. Какое давление отбора действует на него?

Давление отбора

Глубокие эволюционные корни рака уходят в далекое прошлое, задолго до появления человечества – к самому происхождению многоклеточной жизни на Земле. Совершенно неожиданный ответ на важнейший вопрос «Что такое рак?» звучит так: рак – это одноклеточный организм. Но чтобы клетка из здорового «общества», основанного на сотрудничестве, превратилась в одноклеточное, ей требуются сотни или даже тысячи генетических мутаций. Встает новый вопрос: что управляет отбором при этих мутациях?

Теория соматических мутаций предполагала, что рак – это просто скопление случайных генетических ошибок. Но раковое преображение клеток явно не случайно. Напротив, клетки эволюционируют в сторону явно определенной цели – одноклеточности, – с решительностью и упрямством собаки-ищейки. Рак не может существовать вне носителя и не заразен: успешно развивающийся рак убивает своего носителя, а в процессе – и самого себя. Чем смертоноснее рак, тем более самоубийственно его поведение. Почему эволюция превращает рак в форму жизни, которая убивает саму себя?

Принципы эволюционной биологии дают нам ответ. Во-первых, рак ведет себя как одноклеточный организм. Бактерии, которые выращивают в чашке Петри, будут расти до тех пор, пока пища не закончится. Они и не попытаются как-то замедлить свой рост даже в условиях очевидной нехватки пищи, потому что каждую отдельную клетку интересует только собственный рост. Расти, пока еда не закончится, а потом умри. Точно такая же закономерность роста наблюдается и при раке: опухоль разрастается до тех пор, пока организм-носитель не умрет. А после этого умирает и сам рак.

Во-вторых, рак в основном поражает взрослых в зрелом возрасте – уже после того, как заканчивается репродуктивная фаза жизни. Гены, которые повышают риск рака, передаются следующему поколению. Например, ген BRCA1 значительно повышает риск рака и груди, и яичников. Средний возраст диагностирования рака груди – 42,8 года, во многих случаях – уже после того, как женщина родит детей. Таким образом, несмотря на летальность рака, ген BRCA1 передается дальше и удерживается в популяции[198].

Рак отличается от других генетических болезней, потому что он эволюционирует. Серповидноклеточная анемия, например, вызывается генетической мутацией, которая одинакова во всех случаях и остается стабильной и во времени, и в пространстве. Мутации раковых клеток меняются постоянно – и от человека к человеку, и даже в одном и том же человеке со временем. Но если раковые опухоли мутируют постоянно и независимо друг от друга, почему тогда они оказываются такими одинаковыми? Почему у всех них одни и те же отличительные особенностями? На этот вопрос есть два возможных ответа: конвергентная эволюция и атавизм.

Конвергентная эволюция

При схожих условиях окружающей среды животные могут независимо друг от друга развить в себе схожие полезные черты – это явление называется конвергентной эволюцией. Например, белки-летяги Австралии и Северной Америки не связаны между собой генетически, но выглядят почти идентично. У этих животных появились похожие отличительные черты, потому что им приходилось иметь дело с одинаковым давлением отбора. Белки на обоих континентах вынуждены спасаться от наземных хищников, и похожие на крылья конечности, которые помогают им парить с дерева на дерево, обеспечивают им заметное преимущество в выживании. У двух неродственных видов белок развилось одно и то же решение проблемы выживания: способность парить.

Появление складок кожи, похожих на крылья, требует значительных изменений в генетике. Если бы вы спросили: «Почему у этих белок появилась способность к парению?», ответ мог прозвучать так: «Из-за генетических мутаций». Но это лишь непосредственная причина. На самом деле это окружающая среда отбирает генетические мутации, делающие возможным парение. Гены у двух видов белок очень разные, но благодаря мутациям они пришли к одному и тому же фенотипу: слово «конвергентный» означает «сходящийся». Такая прогрессивная эволюция изменяет тела белок и дарит им новые умения, в частности умение парить.

Давайте теперь вернемся к раку. Можно ли назвать эволюцию рака конвергентной? Каждая раковая опухоль независимо друг от друга изобретает одно и то же «колесо», по очереди набирая одни и те же отличительные признаки. Начинается все с нормального генома, а затем рак, развиваясь, шаг за шагом накапливает новые мутации, которые помогают ему расти, стать бессмертным, передвигаться и использовать эффект Варбурга, и наконец превращается в полноценную опухоль.

Но если каждая из миллионов раковых опухолей развивается независимо друг от друга, почему они все настолько похожи? Дело не может быть только в окружающей среде, потому что она бывает совершенно разной. Легкое совсем не похоже на молочную железу, а молочная железа – на простату. Почему все раковые опухоли под микроскопом выглядят почти неотличимо друг от друга, будь то образец, взятый в 1920 году у японца или в 2020 году у американки?

Давайте рассмотрим эволюцию домашней собаки. От первых одомашненных волчат она прошла долгий путь – сейчас существуют сотни различных пород собак. Одни большие, другие маленькие. У одних вообще нет шерсти, у других ее слишком много. Одни собаки дружелюбны, другие равнодушны. Но все они – потомки волков. Собаки отличаются друг от друга сотнями генетических мутаций и выглядят совершенно по-разному. Рак кишечника начинается в здоровых клетках кишечника. Какова вероятность того, что после миллионов независимых друг от друга мутаций абсолютно все раковые опухоли, найденные в кишечнике, будут неотличимы друг от друга?

Если доминирующей силой действительно является прогрессивная конвергентная эволюция, это значит, что абсолютно все раковые опухоли в истории медицины – это новые мутации, которые развиваются независимо друг от друга, но при этом по простому совпадению выглядят неотличимо даже на микроскопическом уровне.

Это просто немыслимо.

Так как же можно объяснить это невероятное совпадение? Когда Пол Дэвис раздумывал над этой проблемой, его поразило то, насколько же рак «глубоко встроен в саму канву многоклеточной жизни»[199]. Корни рака лежат в нашем эволюционном прошлом. Может быть, рак – это не прогрессивный, а регрессивный эволюционный процесс?

Прогрессивная эволюция рака – постепенное накопление мутаций

Атавизм

В 2001 году в Индии родился мальчик с почти 20-сантиметровым хвостом; малышу, получившему имя Аршид Али Хан, поклонялись как реинкарнации Ханумана, буддистского бога обезьян[200]. Хвост у человека – это пример атавизма, возвращения отличительного свойства далекого предка, исчезнувшего много поколений назад. (Это слово происходит от латинского atavus, «предок»). Другой пример атавизма – перепонки между пальцами. Атавизмы появляются редко, но регулярно. Как они развиваются? Есть два возможных объяснения:

1. Сотни мутаций собираются вместе, чтобы сформировать хвост с нуля (de novo). Это прогрессивная эволюция – добавление нового свойства существующей структуре.

2. Биологический «план» для хвоста уже существует, но обычно не задействуется. Если механизмы, подавляющие выполнение этого плана, перестают действовать, вырастает хвост. Это регрессивная эволюция – восстановление древней, но скрытой черты.

Для первой возможности требуется невероятное стечение обстоятельств. Мышцы и соединительная ткань, формирующие хвост, должны вырасти в форме трубки. Клетки кожи должны вырасти таким образом, чтобы полностью покрыть хвост. Для кровоснабжения этой аномалии должны вырасти кровеносные сосуды. Если это мутация de novo, то она не обязательно должна выглядеть как хвост. Она может выглядеть как ухо или палец. Кроме того, ей вовсе не обязательно появляться именно на месте копчика. «Хвост» может вырасти у вас на макушке или, скажем, в подмышке.

Второй вариант говорит, что в человеческом зародыше уже содержатся все необходимые генетические инструкции для формирования хвоста, что отражает наше происхождение от приматов. У людей появились гены, подавляющие рост хвоста, но исходные «чертежи» не исчезли, а просто тщательно скрыты. Редкое событие – разрушение генов, которые подавляют рост хвоста – поможет генетической программе по отращиванию хвоста снова запуститься, потому что она была в клетке всегда. Когда эта генетическая мутация случается, человек выглядит внешне неотличимо от других людей, у которых тоже вырос хвост.

Представьте, что на уроке рисования все ученики нарисовали одинаковый цветок – одного и того же размера, цвета и формы. Неужели все дети просто независимо друг от друга решили нарисовать одинаковую картинку? Вряд ли. Скорее всего, эти картинки – одинаковые раскраски по номерам, которые учитель раздал им перед уроком. Что вероятнее в случае с раком: что абсолютно все раковые опухоли в мире независимо друг от друга решили развить в себе одни и те же отличительные признаки, или же эти признаки уже существовали, и им нужно было только не мешать развиваться?

Атавистическая теория предполагает, что рак – это регрессия к более старому эволюционному формату, одноклеточному организму. Рак уже существует во всех клетках всех многоклеточных организмов, только он тщательно спрятан. Основной «чертеж» уже существует, и его нужно просто отыскать, а не составить с нуля. Этот атавизм – по сути, регрессивная, а не прогрессивная эволюция, возвращение к ранней, уже существующей версии. Вполне правдоподобный ответ на вопрос, почему все раковые опухоли в истории развиваются по-разному, но выглядят одинаково.

Рак – это одноклеточный предок нормальной клетки. За время эволюции в многоклеточных организмах появились новые системы контроля, которые обеспечивают сотрудничество и координацию. Одноклеточные организмы постоянно растут, бессмертны, передвигаются и используют гликолиз. С появлением многоклеточной жизни в клетках развились новые генетические инструкции, которые останавливают рост, делают клетки смертными, не дают им свободно передвигаться и заставляют отдавать предпочтение другому способу выработки энергии – окислительному фосфорилированию.

Но, и это очень важно, старая программа «одноклеточности» не была стерта. Она по-прежнему существует, пусть и в скрытом состоянии. Новые программы просто построены на фундаменте из старых. Если новые программы подавления перестанут работать, старые программы смогут подать голос. Атавизмы чем-то напоминают прирученных тигров. Тигра можно выдрессировать, чтобы он терпел присутствие людей и ел только из своей миски. Но если он разъярится и забудет свою дрессировку, то снова станет диким зверем.

Атавистическая теория предполагает, что одноклеточные организмы содержат в себе исходное ядро генетической программы, которая способствует росту, бессмертию, передвижению и гликолизу (рис. 12.5А). Это ядро существует и в многоклеточных организмах как напоминание об одноклеточном эволюционном прошлом. Новая генетическая программа накладывается поверх старого ядра (рис. 12.5Б), чтобы изменить поведение клетки – сделать ее склонной не к соперничеству, а к сотрудничеству. Если эти сравнительно новые механизмы генетического контроля будут повреждены, то древние свойства снова проявляют себя (рис. 12.5В). Именно так здоровая клетка переживает раковое преображение.

Атавистическая теория делает дикое с виду, но верное предположение, что рак – это распространенное, а не редкое событие, потому что повредить контролирующие структуры относительно легче, чем накопить сотни скоординированных новых мутаций с помощью прогрессивной конвергентной эволюции. По древнему праву рождения нам положено выживание отдельной клетки, а не многоклеточного организма. И в самом деле, вероятность заболеть раком намного, намного превышает известную вероятность мутации в организме.

Рак всегда идет по одному и тому же пути – назад к одноклеточной жизни. Поскольку эта примитивная программа существует абсолютно во всех клетках, раковые клетки со временем становятся все более похожи одна на другую. Они дедифференцируются (становятся менее отличными друг от друга). Собственно говоря, именно словом дедифференциация описывается поведение раковых опухолей.

Все раковые клетки приходят к одной и той же цели (одноклеточности), следуя заранее определенному пути (атавизму), а не случайным дорогам (конвергентной эволюции). Конвергентная эволюция – это движение вперед, а атавизм – назад. Эти древние сигнальные пути появились миллионы, если не миллиарды лет назад. Рак уже существует во всех многоклеточных организмах; его нужно только выпустить на свободу.

Почему раком болеют все многоклеточные организмы? Почему любая клетка организма может стать раковой? Почему рак так широко распространен? Почему раковые опухоли так похожи друг на друга, хотя развиваются независимо? Теория соматических мутаций не могла ответить на эти вопросы, но вот атавистическая эволюция объясняет очень многое в поведении рака. Тем не менее остается вопрос: какое же давление отбора превращает клетку многоклеточного организма, запрограммированную на сотрудничество, в одноклеточный организм, который заинтересован только в соперничестве? Иными словами: что вызывает рак?

Новая эволюционная парадигма рака находила совершенно неожиданные ответы. Рак, как бы невероятно все это ни звучало, – это регрессивная эволюция (атавизм), ведущая к одноклеточным организмам из нашего эволюционного прошлого. Клетки из многоклеточных организмов вынуждены постоянно сдерживать свои стремления к одноклеточности. Когда отличительные свойства одноклеточных организмов выходят на передний план, результатом становится рак. Есть ли доказательства этой теории? Современные исследования находят их все больше и больше. Согласно этой теории, раковые клетки должны экспрессировать больше древних «одноклеточных» генов и меньше генов из более современного многоклеточного периода. Именно это сейчас и показывают исследования. Количество мутаций в раковых клетках максимально именно на «стыке» между одноклеточной и многоклеточной жизнью[201].

Исследование 2017 года разделило 17 318 известных человеческих генов на 16 разных групп (филострат) в зависимости от их эволюционной истории. Самые древние гены в филостратах с первой по третью унаследованы от одноклеточных организмов. Филостраты с четвертой по шестнадцатую содержат более поздние гены.

После этого ученые задались вопросом: не какие гены мутируют, а «когдашние» – из какого эволюционного временного периода? Действительно ли экспрессия древних генов в раковых клетках увеличивается, а генов, появившихся в более поздний период, – уменьшается, как предсказывала эволюционная теория?

Измененные взаимодействия между генами одноклеточных и многоклеточных являются движущей силой раковых преобразований в самых разных твердых опухолях.

Источник: Trigos AG et al.

Ответ – да. Рак предпочитает экспрессировать древние гены одноклеточных из филострат с первой по третью. Работа генов, появившихся в переходный период от одноклеточной жизни к многоклеточной (филостраты с четвертой по одиннадцатую), при раке чаще всего нарушена. Именно эти гены несут ответственность за обеспечение межклеточного сотрудничества[202]. Раковые клетки экспрессируют больше генов одноклеточных, которые повышают соперничество между клетками. Одновременно рак подавляет гены, которые пытаются контролировать «позывы к одноклеточности» и способствуют сотрудничеству. Это исследование дает всеобъемлющее доказательство гипотезы, что раковые клетки с генетической точки зрения пытаются вернуться назад к одноклеточному существованию. Чем агрессивнее рак, тем сильнее в нем экспрессируются гены одноклеточных.

База данных COSMIC (Catalogue of Somatic Mutation in Cancer, «Каталог соматических мутаций рака») института Сенгера, самая крупная и всеобъемлющая коллекция генетических мутаций в раковых опухолях, была открыта в 2004 году. В последний версии, опубликованной в 2019 году, COSMIC Release v90, задокументировано более 9 млн различных кодирующих мутаций[203]. Изучение этих мутаций показало такую же концентрацию раковых генов на уровне появления многоклеточной жизни[204]. Рак предпочитает мутировать гены, которые появились вскоре после зарождения многоклеточной жизни, около 500 млн лет назад. Мутации рака не случайны: они специально нацелены на пересечение одноклеточной и многоклеточной жизни – в точности как предсказывала атавистическая теория[205]. Невероятно, но «дикое» предсказание оказалось на 100 % верным. Эта теория предсказывает, что мутации, сбрасывающие с клетки «цепи» (гены-супрессоры опухоли), важнее для зарождения рака, чем мутации, которые провоцируют рост (онкогены). Иными словами, снять ногу с педали тормоза проще, чем построить новую педаль газа. Это опять-таки подтверждается недавними исследованиями.

В клинических образцах раковых опухолей изменения в генах-супрессорах встречаются в 2,3 раза чаще, чем в онкогенах[206]. Рак постепенно разрушает регулирующие структуры, восстанавливая «генетические воспоминания» об одноклеточной жизни. Мутации в гене-супрессоре p53, самом важном для развития рака вообще, обнаруживают более чем в 50 % всех опухолей. Ген BRCA1, повышающий риск развития рака груди и яичников, – это тоже ген-супрессор.

Экспериментальные исследования эволюции опухолей показали невероятную цифру – 12 911 генов, на которых воздействовало давление отбора, причем в 75 % из них наблюдалось снижение экспрессии[207]. Устранить гены, подавляющие рост, важнее, чем ускорить работу генов роста. Собственно, это логично: ограничить работу гена намного легче, чем повысить его экспрессию. Если вы случайно ударите свою машину кувалдой, то с большей вероятностью что-нибудь в ней испортите, чем заставите ее работать лучше. Рак – это не добавление новых функций, а устранение контроля над существующими функциями. Рак скорее не дарит генам новые умения, а заставляет их «вспомнить» старые.

У разных клеток, например клеток легких и печени, очень разные структуры, функции и среды обитания. Эволюционируя в сторону рака, клетки теряют специализированные черты и становятся все более похожи друг на друга. Они становятся более примитивными и дедифференцированными – патологи часто используют два этих термина для описания рака. С концептуальной точки зрения все раковые клетки эволюционируют в сторону одной и той же генетической цели: стволовой клетки[208]. Именно это возвращение к состоянию стволовой клетки позволяет клетке легкого измениться настолько, чтобы выжить в печени: у примитивной легочной клетки есть определенное сходство с клетками печени. Рак – это регрессивный эволюционный процесс, ведущий к чему-то сильно похожему на образование нового вида.

Видообразование

Иммунная система считает раковые клетки новым инвазивным видом. Мы постоянно контактируем с микроскопическими чужеродными организмами, так что смертоносные клетки иммунной системы должны уметь очень точно отличать «собственные» клетки от «несобственных». Мы хотим убивать чужаков-захватчиков, а не вести дружественный огонь по своим же клеткам. Подобно вирусам, бактериям и грибкам, раковые клетки распознаются естественными киллерами как «несобственные» и помечаются для убийства.

Рак, может быть, первоначально и развивается из обычных здоровых клеток, но вот с точки зрения иммунной системы он превращается в чужеродный вид. В природе видообразование (появление нового вида) – не самое редкое явление. Собаки, может быть, и произошли от волков, но волками не являются. Клетки рака груди, может быть, и произошли от здоровых клеток молочной железы, но они не являются клетками молочной железы. Раковые клетки отличаются от своих «родительских» клеток во многих отношениях – в частности, меньшей специализированностью и дедифференциацией.

Рак можно считать инвазивным видом по нескольким причинам: он отбирает энергию и ресурсы для себя, не делясь ими со всем организмом; он распространяется и защищает себя за счет организма-носителя он адаптируется для выживания во враждебной среде человеческого тела[209]. Кроме того, раковые клетки эволюционируют во времени и пространстве, следуя эволюционному пути, отдельному от организма в целом. Нормальные клетки молочной железы остаются одинаковыми в течение десятилетий. А вот раковая опухоль в груди содержит многочисленные субпопуляции генетических вариантов, которые со временем меняются.

Такое поведение помогает раку адаптироваться к меняющейся среде, чтобы выжить. Когда мы пытаемся отравить его химиотерапией или сжечь радиотерапией, рак вырабатывает в себе резистентность – точно так же, как бактерии вырабатывают сопротивляемость к антибиотикам. Рак изначально происходит от здоровых клеток, но постепенно начинает достаточно сильно от них отличаться, чтобы организм посчитал его «чужаком». Но что изначально вызывает рак?

Что вызывает рак?

В функционирующем обществе отдельные люди сотрудничают ради взаимной выгоды. Когда правительство не способно выполнять свои обязанности и закон и порядок разрушаются, людям приходится делать все возможное, чтобы выжить и защитить семью. В нормальные времена они ни за что бы не решились заниматься вандализмом, грабежом или разбоем, но вот при анархии такое происходит сплошь и рядом. Отчаянные времена требуют отчаянных мер. Рано или поздно появляется какой-нибудь полевой командир, источником власти которого становится жестокость. Рак – это как раз такой полевой командир.

При раке нормальный «закон и порядок» многоклеточного организма разрушаются. Отдельные клетки выживают, но вот никаких правил сотрудничества нет. Чтобы выжить, клеткам приходится возвращаться к старой программе выживания. Одноклеточное ядро, самая фундаментальная часть клетки, рожденная сотни миллионов лет назад, – это идеальный «выживальщик». Клетка меняет свое поведение, используя древние инструменты, гарантирующие ей выживание. Ограничители старой одноклеточной программы больше не действуют.

Возвращаются модели поведения, характерные для одноклеточного организма: рост, бессмертие, передвижение, гликолиз. После этого преображение клетки в древнего предка, одноклеточный организм, который мы называем раком, заканчивается.

Рак могут вызвать практически любые повреждения клеток и ДНК, нанесенные, скажем, химическими веществами, радиацией или вирусами, но для этого требуются очень специфические условия. Наносимые повреждения должны быть:

• хроническими и

• сублетальными

Чтобы клетка стала раковой, повреждения не должны быть слишком сильными или слишком слабыми. Сильнейшая травма просто убивает все клетки, не оставляя раку никаких шансов на развитие. У мертвецов не бывает рака. Если город полностью уничтожить ядерной бомбой, там никто не выживет, чтобы конкурировать за ресурсы. Все просто будут мертвы. С другой стороны, слишком слабые повреждения просто восстанавливаются с помощью обычных механизмов репарации ДНК. Иммунная система убивает изредка появляющиеся раковые клетки, и все возвращается к норме. Канцерогенез находится между двумя этими состояниями – словно человек, который опоздал на поезд. На один он уже не попал, а другого ждать слишком долго. В этой «серой зоне» между жизнью и смертью поврежденные клетки пытаются выживать, но нормальные структуры, обеспечивающие сотрудничество, больше не функционируют. В этой борьбе за существование рождается рак.

Второй ключевой атрибут канцерогенов – их хронический характер. Одна-единственная большая доза радиации намного менее канцерогенна, чем хроническое слабое облучение. Радиоактивные осадки после атомных бомб, сброшенных на Японию, вызвали намного меньше заболеваний раком, чем изначально опасались. Одна-единственная большая доза сигаретного дыма намного менее канцерогенна, чем постоянное курение сигарет. Вирус гепатита A, который сильно повреждает печень, но делает это один раз, намного реже вызывает рак печени, чем хронические слабые повреждения, вызываемые гепатитами B и C. Хроническое заражение H. pylori канцерогенно, а вот одна-единственная перенесенная тяжелая желудочная инфекция – нет.

Хронические сублетальные повреждения активируют механизмы клеточной репарации, стимулируя обновление и деление клеток. Единственная большая разница между заживлением раны и раком состоит в том, что после того как рана заживет, рост клеток останавливается, а вот при раке – нет. Это поразительное сходство даже заставило некоторых ученых сравнивать рак с «раной, которая не может зажить»[210]. При заживлении ран некоторые атрибуты клеток, например склонность к росту и бессмертие, очень полезны. Генные мутации в онкогенах и генах-супрессорах опухолей, в том числе myc, PTEN и src, которые делают возможными усиленный рост и репликацию (бессмертие), очень полезны при заживлении хронических ран и поэтому постепенно накапливаются. Это может привести к появлению предраковых образований, например полипов в кишечнике или дисплазии, наблюдающейся при раке шейки матки. Хронические сублетальные повреждения дают клеткам и время, и достаточное давление отбора, которые необходимы для ракового преобразования.

Канцерогенез – это эволюционный процесс, так что для него требуется время. Одна-единственная острая травма не оказывает постоянного давления отбора, необходимого для появления рака. Рак вызывают хроническое воздействие химических веществ, или хроническая радиация, или хронические инфекции. Кроме того, рак обычно не действует по принципу «все или ничего». Когда давление отбора по признаку роста и репликации исчезает, риск рака уменьшается. Например, отказ от курения может снизить избыточный риск рака легких через 20 лет почти на 75 %[211].

Практически любая хроническая сублетальная травма может вызвать рак. Одна из самых четких иллюстраций этого принципа – заболевание, известное как пищевод Барретта. Чаще всего оно вызывается гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), которая также известна как рефлюкс или, в разговорной речи, изжога. Обычно желудочный сок остается в желудке и не попадает в пищевод. Стенки желудка рассчитаны на то, чтобы выдерживать воздействие сильной кислоты, а вот стенки пищевода – нет. Попадая в пищевод, желудочный сок повреждает его стенки, вызывая боль – изжогу. Клетки стенок пищевода реагируют на повреждения и меняются, начиная больше напоминать по структуре стенки желудка и кишечника; этот процесс называется метаплазией.

Пищевод Барретта часто считают предраковым состоянием; в последние десятилетия его распространение растет. Каждый год примерно 0,3 % всех случаев пищевода Барретта превращаются в рак пищевода[212] – этот риск примерно в пять раз выше нормы. Самый значительный фактор риска для ГЭРБ и пищевода Барретта – ожирение[213].

В данном случае канцерогеном является желудочный сок – совершенно нормальное вещество, оказавшееся в ненужном месте. Желудочный сок в желудке – это вполне нормально. А вот желудочный сок в пищеводе – ненормально, потому что хроническое сублетальное повреждение клеток рано или поздно приводит к раку.

Все известные канцерогены (табачный дым, асбест, сажа, радиация, H. pylori, вирусы и т. д.) – это хронические сублетальные раздражители. По иронии судьбы, некоторые методы лечения рака вызывают хроническое раздражение – и, соответственно, вызывают рак. Самый древний из известных методов лечения рака – хирургические операции. Рак может дать рецидив на месте операции, даже если хирургические края совершенно чисты. Травма от операции сама по себе вызывает хроническое воспаление и провоцирует процесс заживления ран, которые способствуют возвращению рака. В некоторых редких случаях рак может развиться и процветать даже на месте травмы, никак с ним не связанной. Известен случай, когда пациент упал и сильно ушибся. Через два месяца у него диагностировали рак легких, давший метастазы в место полученной травмы[214]. Это явление называется воспалительным онкотаксисом[215].

Лучевая терапия сжигает раковые клетки, и, если доза достаточно большая, она может даже вылечить рак. Пан или пропал. Но сама процедура вызывает хронические сублетальные повреждения клеток и, соответственно, может быть канцерогенной. Вторичный рак развивается примерно у 13 % пациенток с раком груди, причем одним из крупных факторов риска является радиотерапия[216].

Химиотерапевтические лекарства – тоже известные канцерогены. МАИР относит такие препараты для химиотерапии, как хлорамбуцил, циклоспорин, циклофосфамид, мелфалан, алкилирующие антинеопластические препараты и тамоксифен, к канцерогенам группы «А». Циклофосфамид, иммунодепрессант, который используется для лечения аутоиммунных болезней вроде васкулита[217] и ревматоидного артрита[218], ассоциируется с увеличением риска некоторых видов рака в четыре раза.

Современные стандартные противораковые препараты сильно напоминают древнейшие экзистенциальные угрозы: радиация (до появления озонового слоя), яды и антиметаболиты (проблемы с питанием, периодический голод). Одноклеточные организмы хорошо знакомы с этими угрозами и развили в себе эффективные механизмы, чтобы процветать именно в таких условиях. Теперь понятно, почему польза от методов лечения, предложенных парадигмой рака 1.0, оказалась такой ограниченной.

Канцерогенез – это могучая сила, но противораковая защита организма достойно ему противостоит. У многоклеточных организмов существует огромное количество механизмов, подавляющих рак и помогающих поддерживать закон и порядок. Среди них – апоптоз (контролируемая клеточная смерть), механизмы репарации и слежения за ДНК, эпигенетические модификации, ограничение количества делений у клеток (предел Хейфлика), укорочение теломер, архитектура тканей, иммунная слежка. По большей части этой «защиты от темных искусств» достаточно, чтобы не дать нам заболеть раком. Но вот если окружающая среда изменит баланс сил в пользу «одноклеточных стремлений», может начаться рак.

Мы долго считали рак просто случайной генетической ошибкой. Хороша ошибка, правда – встречается у всех живых существ за всю историю жизни на земле и независимо появляется у миллионов людей каждый год? Рак – это совсем не ошибка. Рак – это величайший выживальщик. Когда все остальное умирает, рак остается, потому что это самое сердце клетки, которое стремится выживать любой ценой. Рак отнюдь не случаен и не глуп. Эволюция дала ему все инструменты, необходимые для выживания.

Эта модель подходит к известным фактам о раке лучше, чем любая предыдущая парадигма. Несомненно, даже она не скажет последнее слово в изучении рака, и не нужно рассматривать ее с этих позиций. Кроме того, не все ее предположения – доказанные факты. Мы постоянно будем узнавать о раке что-нибудь новенькое, но я считаю, что эта новая парадигма – огромный и полезный шаг вперед, который объясняет многие загадки рака.

ОБЪЯСНЕНИЕ ЗАГАДОК РАКА

Почему рак может поражать любую часть тела?

Большинство болезней поражают только одну систему органов. Гепатит B атакует печень, но не ступню. Болезнь Альцгеймера атакует не сердце, а мозг. А вот рак атакует каждую клетку человеческого тела. Почему? Потому что каждая клетка организма уже содержит в себе семя рака.

Почему рак может поражать практически все многоклеточные организмы на Земле?

Все животные и растения на Земле произошли от одноклеточных организмов, так что в наших геномах предустановлена «раковая подпрограмма» – глубоко запрятанный, повсеместно присутствующий набор генов. Для одноклеточных организмов эта программа, конечно же, не является инструкцией по превращению в рак. Это просто набор инструкций для успешного соперничества с другими клетками за доминирование в окружающей среде.

Многоклеточная жизнь сдерживает эти одноклеточные стремления с помощью различных процедур контроля. Старый «учебник соперничества» не уничтожили – в него просто вписали новые главы, после чего он превратился в «учебник сотрудничества». Когда новые сигнальные пути разрушаются, спрятанная под ними одноклеточная (раковая) подпрограмма вырывается на свободу и начинает действовать по старым инструкциям. После того как эта программа активируется, она следует заранее определенному алгоритму. Раковая клетка начинает расти, формируя небольшую массу ненормальных клеток – опухоль.

Почему все раковые опухоли выглядят так похоже?

Все раковые клетки обладают одним и тем же «странным портфелем» отличительных особенностей, несмотря на совершенно разные клетки, из которых они происходят, и генетические различия между людьми. У этих отличительных особенностей нет никакой априорной причины проявляться всем вместе. Почему рост и бессмертие отбираются именно вместе с эффектом Варбурга? Почему бы некоторым видам рака не развить, скажем, способность к фотосинтезу – получению энергии от солнечного света? Почему рак вызывает бурный рост клеток, но не помогает, допустим, стрелять лазерами из глаз?

Раковая программа предопределена заранее. Это регрессия к одноклеточной форме жизни, атавизм. У всех раковых опухолей один и тот же одноклеточный предок, имеющий древний modus vivendi[219] – совокупность развившихся за миллионы лет атрибутов, которые обеспечивают максимальную выживаемость клетки.

Почему рак так распространен?

Статистика говорит, что рак в течение жизни диагностируется у каждого третьего человека. Каждая девятая женщина в США рискует заболеть раком груди. Но на самом деле рак распространен намного шире. Вскрытия пациентов, умерших не от рака, показали просто поразительное количество незамеченных злокачественных новообразований[220]. Рак – не редкая, а почти повсеместно встречающаяся болезнь.

Каждая здоровая клетка должна перенести сотни тысяч мутаций, чтобы стать раковой. Если бы рак развивался по одной мутации за раз, на образование одной раковой клетки ушли бы века, если не тысячелетия. Атавистическая теория идеально объясняет, почему рак так широко распространен: все механизмы рака уже содержатся в каждой клетке нашего организма. Мы не «строим» рак внутри себя – достаточно просто «раскрыть» его.

Новое понимание рака

В следующем разделе этой книги мы подробнее рассмотрим доступные нам инструменты профилактики и борьбы с раком – основной акцент будет уделяться «почве», а не «семени». Но, прежде чем мы к нему перейдем, я хочу кратко подытожить уже пройденный нами путь, чтобы лучше понять происхождение рака.

Парадигма рака 1.0, как вы помните, утверждала, что рак – это болезнь избыточного роста. Это совершенно верно, но не объясняет, почему же рак растет так бурно. Парадигма рака 2.0 предполагала, что рак – это болезнь генетических мутаций, которые вызывают избыточный рост. Это тоже совершенно верно, но опять-таки не объясняет, почему эти мутации происходят. Поиски ответа на этот вопрос привели к появлению парадигмы рака 3.0 – эволюционной теории, которая утверждает, что мутация генов – это реакция, направленная на выживание при хронических сублетальных травмах. Движущей силой этих мутаций является стремление вернуться в состояние одноклеточного организма, самой базовой «единицы выживания». Теорию Чарльза Дарвина в приложении к раку можно перефразировать следующим образом: «Выживает не самый сильный вид и не самый умный, а тот, который лучше всего реагирует на перемены»[221]. Рак – это клеточный «подменыш», который сражается за собственное выживание. Этот могучий враг был сотворен самой мощной из известных биологических сил: эволюцией.

Рак ведет себя как инвазивный вид. Беспрестанный рост и последующее метастазирование показывают, что рак – это организм, который ищет новую среду для процветания. Парадигма рака 2.0 считала рак «глупой» болезнью генетических мутаций, а вот парадигма 3.0 считает его «умной» болезнью – инвазивным протистом, который делает все, что в его силах, чтобы выжить.

Рак – это опасность, которая подстерегает нас постоянно, потому что его семя прячется в каждой клетке любого многоклеточного организма. Как и от старения, от рака никогда не удастся избавиться полностью, но мы можем склонить чашу весов в свою сторону.

Рак в своем цикле жизни проходит три стадии: преображение, прогрессирование и метастаз. Пока что мы описали только первую из этих стадий: преображение. Эволюция работает над раком, словно скульптор над камнем: делает эскизы, высекает, округляет, обрабатывает края, доводит гены выживания до совершенства. Постепенно возникает законченное (и смертоносное) произведение искусства. Но какие факторы окружающей среды способствуют процветанию рака?