Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости Фанг Джейсон
Если раковая клетка каким-то образом переживает тяжелое путешествие и добирается до далеких берегов (другого органа), ей нужно покинуть кровеносную систему и войти в орган – этот процесс называется экстравазацией. Звучит все куда проще, чем на самом деле. Кровь в сосудах находится в постоянном движении, так что прикрепиться к стенке кровеносного сосуда – непростая задача. Представьте, что вас несет мощная горная речка, а вы пытаетесь ухватиться за берег и как-то удержаться одним мизинцем. Река захлестывает вас и стремится утащить обратно. Раковая клетка должна каким-то образом прикрепиться к гладкой стенке кровеносного сосуда, да так, чтобы ее не снесло потоком крови, а потом пройти через эту стенку в новый орган.
Теперь раковая клетка оказывается во враждебной среде чужого органа, к которой она абсолютно не подготовлена. Например, клетка рака груди, которая окажется в легком, будет совершенно сбита с толку. Что это за воздух, который дует туда-сюда? Где молочные протоки? Представьте себе пингвина, который жил в морозных водах Антарктиды, а потом вдруг оказался в пустыне Сахара.
Даже если раковым клеткам-мигрантам удастся обосноваться на новом месте, им теперь нужно размножаться, а это непросто, потому что коренное клеточное население относится к этому явно враждебно. И все это время иммунная система не оставляет своих попыток убить рак. Многие подобные колонии раковых клеток – микрометастазы – могут держаться довольно долго: расти они не могут, но при этом достаточно сильны, чтобы не погибнуть[354]. Затем раковой клетке предстоит учиться не только выживать, но и расти и размножаться. Метастатический процесс требует невероятных новых навыков выживания, которые совершенно отличаются от всего того, чем клетка занималась раньше. Для этого раковой клетке, очевидно, нужно радикально преобразить свой генетический состав. Как же происходят эти преображения?
Теория соматических мутаций представляла нам сравнительно упорядоченный процесс заболевания: все начинается с одной-единственной раковой клетки, которая случайным образом накопила в себе несколько нужных мутаций. Рак разрастается, словно винное пятно на белой скатерти. Когда опухоль становится достаточно большой, раковые клетки отделяются от нее и попадают в кровь. Некоторые из них обосновываются в далеком органе, например печени, и начинают расти там. Когда-то считалось, что все генетические мутации, необходимые для инвазии и метастазирования, накапливаются случайно, но сейчас уже известно, что гипотеза «случайного накопления генетических мутаций» неверна.
Единого «гена метастаза» обнаружить так и не удалось, несмотря на десятки лет исследований и тысячи экспериментов по секвенированию генома. Всем генетическим исследованиям за последние полвека так и не удалось объяснить, как работает метастаз. Все потому, что для успешного метастазирования требуется мутация не одного-единственного гена, а скоординированные, точные мутации нескольких сотен генов.
Так почему рак накапливает сотни мутаций, необходимых, чтобы выжить во враждебной чужеродной среде, еще до того, как покидает дом? Это все равно, что заложить ваш дом и купить на эти деньги дорогое оборудование, необходимое для выживания на Сатурне. Сейчас у человечества не существует никаких планов колонизации Сатурна, так что вы просто впустую потратите огромные деньги и время. Зачем раку тратить огромные ресурсы на метастазы в печень, легкие или кости еще до того, как он начнет распространяться? Ответ прост: на самом деле он так не делает. Это не случайный процесс накопления мутаций, а эволюционный. Проще говоря, рак не случайно получает способности к инвазии и образованию метастазов: он целенаправленно развивает их.
Циркулирующие опухолевые клетки и микрометастазы
Метастазирование – это потрясающий в своей неэффективности процесс. Учитывая, с какими почти непреодолимыми препятствиями им придется столкнуться, большинство раковых клеток, оторвавшихся от первичной опухоли, умрут. Раковые клетки делятся каждые один-два дня, но вот опухоли удваиваются в размерах лишь каждые 60–200 дней – это значит, что подавляющее большинство раковых клеток на самом деле не выживают[355].
Так как же рак преодолевает все эти препятствия? Ответ опять-таки можно найти, воспользовавшись средствами эволюционной биологии. Рак не следует упорядоченному прогрессивному алгоритму – рост, инвазия, метастаз. Недавние исследования показали, что метастазирование, как бы поразительно это ни звучало, не является свойством, возникающим только на поздних стадиях рака. На самом деле это одно из первых действий, предпринимаемых раковыми клетками.
Если бы развитие рака шло пошагово – от роста к инвазии и образованию метастазов, то рак всегда можно было бы вылечить с помощью обширной операции по удалению опухоли на раннем этапе, до того, как начались метастазы. Но неудача «радикальных» онкологических операций, которые делали в первой половине XX в., говорит о том, что эта парадигма неверна. Многие микроскопические, не обнаружимые иными, кроме микроскопии, способами раковые клетки покидают опухоль задолго до клинического обнаружения и операции.
В случаях «опухоли невыявленной первичной локализации», составляющих примерно 5 % всех выявляемых случаев рака[356], обнаруживаются обширные метастазы, но вот первичную опухоль найти не удается, несмотря на интенсивное изучение и разнообразные снимки. Даже при вскрытии 20–30 % случаев так и остаются нераскрытыми. Первичная опухоль настолько мала, что ее не удается обнаружить даже с помощью всех наших современных технологий, но она все равно каким-то образом сумела дать метастазы. Дело по большей части в том, что метастаз – это ранний, а не поздний этап онкогенеза.
Современные достижения технологии позволили нам обнаружить раковые клетки в кровеносной системе – их называют циркулирующими опухолевыми клетками (ЦОК), – причем даже в крайне малых концентрациях. Открытие этих короткоживущих раковых клеток в крови стало настоящей революцией в понимании метастатического каскада. Исходная опухоль сбрасывает раковые клетки в кровь уже на самом раннем этапе развития – зачастую уже тогда, когда первичную опухоль обнаружить еще не удается. В кровеносной системе ЦОК живут недолго – по некоторым оценкам, не более нескольких часов[357]; именно поэтому их открыли лишь совсем недавно. Почти все ЦОК погибают практически сразу после попадания в кровь. Словно первая волна солдат, храбро бросившихся на штурм побережья Нормандии, раковые клетки тут же уничтожаются мощными системами противораковой защиты организма.
От первоначальной опухоли постоянно отделяется большое количество ЦОК, которые быстро гибнут в кровеносной системе – именно поэтому на таком раннем этапе метастазы обнаруживаются очень редко[358]. Циркулирующим опухолевым клеткам невероятно сложно образовать перманентные колонии – несмотря на то что в кровь ежедневно попадают миллионы раковых клеток. Большинство ЦОК просто погибают[359], но не всегда.
Микрометастазы объясняют феномен опухолей невыявленной первичной локализации. ЦОК покидают первичную опухоль очень рано и по какой-то неизвестной причине оказываются более успешными в новой среде, чем в месте зарождения. Первичная опухоль может быть малых размеров или вообще полностью погибнуть, а вот метастазы процветают, найдя для себя плодородную почву. Именно поэтому метастазы иной раз обнаруживают раньше, чем первичную опухоль, которую иногда вообще не удается найти.
Ранние метастатические клетки могут обосноваться в защищенных нишах и прожить там много лет, скрываясь от противораковой защиты. Например, у пациенток с раком груди, у которых обнаружены микрометастазы, вероятность развития клинически обнаружимых метастазов в ближайшие десять лет равняется лишь 50 %[360]. Рак груди уже разбросал свои смертоносные семена, но они не могут расти без плодородной почвы.
При латентном метастазе иногда бывает, что у пациентов, «вылечившихся» от рака, внезапно возникает рецидив с отдаленными метастазами через несколько лет или даже десятилетий после того, как рак сочли уничтоженным. Противораковые защитные механизмы какое-то время сдерживают микрометастазы, но со временем раковым клеткам удается все же закрепиться и перейти в наступление.
Ранним метастазированием объясняется и необходимость местной радио– и химиотерапии после операции. Во время операции удаляется вся видимая раковая опухоль. Тем не менее большинство протоколов лечения рака все равно требуют курса послеоперационной радио– или химиотерапии. Если бы рак действительно был упорядоченным, последовательным процессом, то эти меры не были бы обязательны. Радикальной операции было бы достаточно, чтобы устранить все следы рака. Но, поскольку рак дает метастазы уже на ранней стадии, нам необходимы эти дополнительные меры лечения.
Эволюция опухоли и самоосеменение
Метастазирование – невероятно сложный процесс, так что классическая гипотеза ТСМ – «случайное накопление» сотен необходимых мутаций, которые работают в координации друг с другом – звучит просто невероятно. Теория эволюция опухоли намного лучше объясняет, как раковым клеткам удается адаптироваться. Ранний метастаз раковых клеток создает все условия, необходимые для эволюции опухоли: генетическое разнообразие и давление отбора. Миллионы генетически различных циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) подвергаются давлению отбора со стороны противораковых защитных механизмов. Дело не в конкретных мутациях, а в том, что вызывает эти мутации. Почему эти гены мутируют? Потому что от этого зависит их выживание.
Уже на момент диагностики первичная опухоль выбрасывает в кровь миллионы ЦОК в день, и, возможно, где-то уже даже появились микрометастазы[361]. ЦОК могут отделяться от первичной опухоли и как отдельные клетки, и как скопления, которые работают вместе, чтобы обеспечить совместное выживание[362].
Большинство ЦОК погибают сразу после того, как покинут место исходной опухоли, но иногда (очень редко) какой-нибудь генетический мутант все же выживает после ужасных мучений в кровеносной системе. Но эти раковые клетки еще не готовы выживать на враждебных берегах – например в печени, легких или костях. Когда раковая клетка высаживается на далекий берег, одинокая, как пугало, ее тут же уничтожают. Другие ЦОК продолжают циркулировать по организму в отчаянном поиске безопасной гавани. И наконец некоторым из них удается прожить достаточно долго, чтобы найти оазис – место своего рождения, первичную опухоль.
Блудные сыны рака возвращаются, чтобы снова поселиться в доме предков, который обеспечивает им надежное убежище. Вернувшимся ЦОК не нужны новые генетические адаптации, чтобы выживать и процветать в микросреде опухоли. Кислая гипоксичная среда этого убежища мешает работать иммунным стражам, которые уничтожали циркулирующие клетки в кровеносной системе[363]. Это явление называется самоосеменением опухоли. На моделях клеточных линий рака груди, кишечника и меланомы уже удалось подтвердить, что оно действительно существует[364]. Когда опухолевые клетки заново заселяют исходную опухоль, они прячутся в защитной среде – настоящем «питомнике» для возвращающихся раковых клеток.
Однако эти «блудные дети» рака – уже не те невинные детишки с широко раскрытыми глазами, которые когда-то покинули опухоль. Их спутники были убиты. Выжить удалось лишь тем, кто пробудил в себе самого безжалостного «выживальщика», одноклеточный организм. Представьте себе человека, которому за воровство в магазине дали пять лет сибирских лагерей. Возможно, он когда-то был добродушным, но ужасы, пережитые в трудовом лагере, сделали из него закоренелого преступника. Он, если угодно, эволюционировал. Точно такой же процесс проходят и раковые клетки, которые вернулись, чтобы заново заселить исходную опухоль. Возвращаются только самые суровые и легко адаптирующиеся раковые клетки. Условия отлично подходят для естественного отбора. Раковые клетки генетически разнообразны и подвергаются давлению отбора: их заставляют выживать в кровеносной системе.
Вернувшиеся ЦОК снова проникают в уже существующую опухоль и вытесняют менее агрессивные родительские раковые клетки. Первичная опухоль сменяется новым, более агрессивным штаммом, и новые ЦОК, выпускаемые в кровеносную систему, уже являются потомками этого штамма. Путешествие по кровеносной системе по-прежнему тяжело и полно опасностей, но новые, более агрессивные клетки способны выдержать его чуть лучше, чем предыдущее поколение.
История на этом не заканчивается, а только начинается. Эволюция раковой клетки – это итерационный процесс. Новые ЦОК снова подвергаются сильнейшему давлению отбора. Большинство новых ЦОК тоже погибают, но опять-таки несколько редких мутантов с улучшенными механизмами выживания, которые развились у них за время путешествия по кровеносной системе, возвращаются и заселяют первичную опухоль. Этот цикл повторяется снова и снова, в течение лет или даже десятилетий; каждый цикл создает новые мутации, которые помогают все лучше выживать в кровеносной системе. Первичная опухоль заселяется собственным метастатическим потомством. Эти генетические мутации нисколько не случайны – это дарвиновский процесс естественного отбора. Раковые клетки эволюционируют.
Отбор в каждой итерации идет по способности к выживанию и агрессивности. Со временем рак накапливает сотни мутаций, необходимых для успешного метастазирования – путешествия по кровеносной системе и основания новой клеточной колонии. Самоосеменение опухоли амплифицирует[365] самые агрессивные клоны и способствует избирательному улучшению свойств, обеспечивающих выживание
Именно процесс самоосеменения объясняет генетическое разнообразие первичных опухолей, которое называют внутриопухолевой гетерогенностью (ВОГ). Раковые клетки внутри одной опухоли – это не один и тот же генетический клон. В опухолевой массе содержатся несколько разных клонов, порожденных несколькими волнами эмиграции и самоосеменения.
Если дать раковым клеткам достаточно времени для эволюции, они получат способность не только выживать в кровеносной системе, но и вторгаться в разные органы. Опять-таки неизведанные земли поначалу будут враждебны к раковым клеткам. Сначала они основывают колонию – микрометастаз, который может десятилетиями пребывать в спячке. Враждебные условия оказывают эволюционное давление отбора на маленькое поселение раковых клеток. С каждым новым поколением преимущество будут получать те мутации, которые делают возможным выживание и рост. В конце концов эти новые клетки превращаются в метастатическую опухоль, которая тоже начинает расти.
Метастаз создает новую ветвь в эволюции рака. Генетический профиль области метастаза очень заметно отличается от первичной опухоли[366] – это отражает трудности, которые пришлось преодолеть раковым клеткам, чтобы выжить на новом месте. Поскольку большинство раковых клеток умирают при попытке образования метастаза, выживают очень немногие, и из-за этого генетическое разнообразие сильно ограничивается[367]; в биологии это явление называется «бутылочным горлышком».
У нас наконец-то появилась рабочая парадигма развития рака – от самого появления вплоть до метастазирования. Фактор, который формирует раковые клетки с самого начала до гибели, – это самая мощная сила в биологии, эволюция. Рак – это не просто случайное лоскутное одеяло из разных мутаций. На всех этапах развития движущей силой рака является самый примитивный императив всей жизни на земле: выживание клетки.
Парадигму рака 3.0, эволюционную модель, можно разделить на три фазы:
1. Преображение. Первый шаг нормальной клетки к превращению в раковую – эволюционная реакция на хроническую сублетальную травму. Раковый фенотип появляется как механизм выживания, который требует отказа от многоклеточной жизни. Это «семя» рака.
2. Прогрессирование. Сенсоры питательных веществ – инсулин, mTOR и АМФК – влияют на доступность факторов роста и создают благоприятные условия для пролиферации раковых клеток. Это «почва» рака.
3. Метастазирование. Попадание раковых клеток в кровеносную систему на раннем этапе развития опухоли подвергает клетки сильнейшему давлению отбора. После того как первичная опухоль заселяется выжившими клетками-потомками, естественный отбор отдает предпочтение более агрессивным и примитивным чертам.
20
Странная история рака
Наше понимание занимательной и странной истории рака несколько раз подвергалось серьезному пересмотру. Эволюционная парадигма предлагает нам поразительную новую информацию о генезе рака – от преображения, прогрессирования и метастазирования до лечения и рецидивов. Фокус смещен с чистой генетики (семени) к окружающей среде (почве) и взаимодействию между ними. В эволюционной биологии окружающая среда играет самую важную роль в определении, какие мутации выгодны, а какие вредны. Мы уже узнали много нового, так что, прежде чем перейти к применению этой парадигмы в терапии, давайте вкратце изложим историю рака, используя пример курильщика, у которого развился рак легких, давший метастазы в печень.
Много миллиардов лет назад появились самые первые организмы – простые одноклеточные прокариоты. Затем они эволюционировали к более сложным эукариотам, и благодаря сотрудничеству клеток между собой появились многоклеточные организмы. Эти более крупные и сложные создания доминировали среди простых и маленьких организмов подобно тому, как города доминируют над отдельными людьми. Но для этого клеткам потребовался фундаментальный, монументальный сдвиг приоритетов.
Все предыдущее генетическое программирование готовило клетки к соперничеству друг с другом за выживание. Теперь же клеткам стали нужны координация и сотрудничество. Ваша печень не пытается убить легкое – они помогают друг другу. Другие клетки из пищи превратились в друзей. Сотрудничая, клетки организмов получают огромное преимущество: специализацию. Одна клетка ни за что не сможет научиться читать произведения Шекспира.
Клетки превращались из соперников в товарищей по команде, и для этого им требовались новые правила. Древний «учебник» соперничества не был уничтожен: вместо этого новые программы (гены) появились прямо поверх старых, изменяя и контролируя их. Гены-супрессоры опухолей подавляли старые программы «расти любой ценой». Онкогены вырабатывали факторы роста, которые активировали старые программы роста, но только в нужное время и в нужном месте. Рак появляется именно на этом «перекрестке» между многоклеточностью и одноклеточностью, клеточным сотрудничеством и соперничеством.
Представьте, что вы учите медведя танцевать. Дикого медведя с помощью длительной дрессировки можно научить выполнять всякие дурацкие человеческие трюки – танцевать, носить балетную пачку. Исходная программа «дикого животного» у медведя не стерта – она находится в спящем режиме. Новую программу, «танцевать и носить пачку», просто записали поверх нее. Если медведя разозлить, он перестанет танцевать и начнет вести себя как дикий зверь – разве что до сих пор одетый в балетную пачку. Рак – это именно такой «внутренний дикий зверь», свирепый выживальщик, настроенный на соперничество.
Гены одноклеточных организмов, которые улучшают конкурентоспособность и выживание – это именно те самые гены, которые вызывают рак у многоклеточных организмов. Семя рака уже существует во всех многоклеточных организмах, потому что это просто пережиток нашего эволюционного прошлого. Когда новые правила разрушаются, старые, «одноклеточные» модели поведения снова заявляют о себе. Семя рака растет, становится бессмертным, перемещается и использует эффект Варбурга. Это древний инструментарий выживальщика – и это отличительные особенности рака. Это новый инвазивный вид, известный нам как рак.
Поскольку рак – это дремлющая часть нас самих, опасность, которая грозит нам постоянно, многоклеточные организмы развили в себе мощные противораковые механизмы: репарацию ДНК, апоптоз, предел Хейфлика, иммунный надзор. Клетки – естественные киллеры (NK), часть нашей врожденной иммунной системы, занимаются – какой сюрприз! – убийством опухолевых клеток. NK-клетки постоянно патрулируют организм, словно отряд бдительных полицейских, выискивая потенциальные раковые клетки. У них только один приказ: стрелять на поражение. Если противораковая защита дает сбой, рак процветает.
Многоклеточные организмы подавляют конкуренцию между собственными клетками – точно так же и в обществе есть правила, которые заставляют людей не соперничать, а сотрудничать. Мы мирно стоим в очереди в кинотеатр, а не отпихиваем друг друга. Рак – это разрушение сотрудничества между клетками; оно проходит три этапа: преображение, прогрессирование и метастазирование.
Преображение
Зачем клетке отказываться от жизни в вежливом многоклеточном обществе и пытаться выжить в одиночку? Потому что на кону стоит ее собственное выживание. Когда закон и порядок здорового многоклеточного общества разрушаются, раковые клетки начинают эволюционировать, чтобы пережить хронические сублетальные повреждения. Если травма слишком сильна, клетка просто умирает. Если травма совсем легкая, повреждения восстанавливаются. Но вот если травма хроническая и как раз достаточной тяжести, то клетка впадает в безумие, словно мышь в мышеловке – она будет искать любые способы выжить.
В нашем примере постоянные повреждения, наносимые сигаретным дымом, вызывают у легочных клеток экзистенциальный кризис. Некоторые клетки просто погибают. Некоторые клетки остаются невредимыми. Но довольно многие клетки страдают от хронических сублетальных повреждений, которые активируют процесс заживления ран. Нормальные правила многоклеточного общества начинают разрушаться. Скоро начнется война всех против всех.
Перед поврежденной клеткой легкого встает дилемма. Стоит ли ей и дальше сотрудничать с другими клетками, то есть поддерживать свой нормальный modus operandi? Если в организме нет закона и порядка, это, скорее всего, приведет к ее гибели. Есть альтернатива: вступить в суровую борьбу за выживание, игнорируя нормальные правила многоклеточного общества. Оказавшись перед настолько тяжелым выбором, некоторые клетки решают, что нужно бороться.
Хронические сублетальные повреждения от табачного дыма оказывают мощное давление отбора, и клетке приходится активировать редко используемые древние «одноклеточные» подпрограммы, чтобы спастись. Естественный отбор отдает предпочтение определенным генам выживания. Рост, бессмертие, передвижение и гликолиз (эффект Варбурга) – клетки, которые не адаптируются, стряхнув пыль со старого «учебника выживания», погибают. Так происходит раковое преображение.
Клетки начинают мутировать под хроническим воздействием разрушительных обстоятельств – так они стараются выжить любой ценой.
Мутации накапливаются не случайно, а тщательно отбираются дарвиновским эволюционным процессом. Мутации, которые активируют старое «одноклеточное» программное ядро, настроенное на выживание, повышают вероятность того, что клетка переживет хронические повреждения от табачного дыма. Уходя по обратной эволюционной дороге в сторону одноклеточного существования, нормальные легочные клетки превращаются в раковые.
В легком начинает расти опухоль – маленькое скопление раковых клеток. Эти клетки-радикалы представляют опасность для организма, так что тело активирует высокоразвитые и мощные противораковые механизмы, чтобы поддержать порядок в многоклеточном обществе. Чаще всего организму удается побороть этот инвазивный вид, полностью уничтожая его еще до того, как он образует полноценный «аванпост». В таких случаях рак погибает раньше, чем его замечают.
Но наш курильщик продолжает и дальше курить, и клетки по-прежнему страдают от хронических повреждений. Иногда редкая мутация помогает раковой клетке выжить, несмотря на противораковые защитные механизмы. Она пока что не процветает, но, по крайней мере, и не умирает. В маленькой опухоли развивается генетическая вариативность (внутриопухолевая гетерогенность), что делает возможным разветвленную эволюцию и естественный отбор. Со временем опухоль эволюционирует, отбирая клетки по их пригодности к выживанию – на это могут уйти десятилетия. Рак открывает ранее подавляемые генетические способности с помощью мутаций, но опять-таки эти атавизмы не случайны. Движущей силой этих мутаций является эволюционное давление отбора, возникающее благодаря ВОГ.
Клетки начинают мутировать под хроническим воздействием разрушительных обстоятельств – так они стараются выжить любой ценой.
Прогрессирование
Опухоль растет и встречается с новыми проблемами. Эти проблемы требуют новых решений, которых уже не найти в старом «учебнике выживания». Части растущей опухоли находятся слишком далеко от важных линий снабжения – кровеносных сосудов, переносящих кислород. Тогда активируется фактор, индуцируемый гипоксией 1 (HIF), который стимулирует рост новых кровеносных сосудов. Этого не было в исходной подпрограмме выживания – это эволюционное улучшение, которое поддерживает рост опухоли.
Кроме того, HIF1 стимулирует передвижение клеток и эффект Варбурга. Раковая клетка вырабатывает молочную кислоту, которая выбрасывается в окружающую среду. Кислота не только подавляет нормальное функционирование иммунных клеток, но и разрушает поддерживающие структуры. Раковым клеткам становится легче проникнуть через базальную мембрану, вторгнуться в окружающие ткани и в конце концов распространиться по кровеносной системе. Повреждения, нанесенные кислотой, привлекают воспалительные клетки, вырабатывающие факторы роста. Нормальным клеткам тяжело приходится в этой кислой гипоксичной среде, а вот раковые клетки держатся вполне нормально. В царстве слепых и одноглазый – король.
Семена рака разбросаны повсюду, но они не прорастут без плодородной почвы. Многоклеточные организмы тщательно контролируют рост клеток – точно так же мэрия контролирует рост города, выдавая (или не выдавая) разрешения на строительство. Но некоторые условия, например легкая доступность питательных веществ, особенно глюкозы, способствуют легкому росту и нормальных, и раковых клеток.
Человеческий организм использует три главных сигнальных пути обнаружения питательных веществ: инсулин, mTOR и АМФК, которые действуют еще и как факторы роста. Когда организм обнаруживает большое количество доступных питательных веществ (уровни инсулина и mTOR высокие, а АМФК – низкий), условия благоприятствуют росту, а значит, и развитию рака. Рак легких теперь не только пытается выжить: он нашел хорошую «почву» для роста. Но опухоль становится все более крупной и громоздкой, и местные жители начинают беспокоиться. Пора уходить из дома.
Метастазирование
Клетки обычно удерживаются на месте появления с помощью адгезивных молекул. Но раковые клетки, которые не могут двигаться, не смогут и расти. Для инвазивных видов движение – вполне нормальное поведение. Раковые клетки отрываются от первоначальной опухоли и ищут новое место, чтобы расти. Это происходит на довольно ранней стадии развития рака: циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) быстро потребляют ресурсы, и их очень быстро изгоняют из-за роста конкуренции. Новый стрессовый фактор окружающей среды создает новое эволюционное давление отбора.
К сожалению для ЦОК, большинство из них обнаруживают, что кровеносная система – это ужасное, враждебное место, и погибают. Но не все. Однажды появляется редкий генетический мутант, которому удается пережить и атаку иммунных клеток, и путешествие через кровеносную систему, после чего вернуться на место исходной опухоли в груди.
По возвращении клетка-мутант находит убежище от всех ужасных вещей, которые пытались ее убить, и приходит в себя. Так происходит самоосеменение опухоли. Но эта вернувшаяся клетка более агрессивна и умеет чуть лучше выживать в кровеносной системе. Этот более агрессивный вариант размножается в безопасных условиях первичной опухоли. Он вытесняет уже существующие раковые клетки. Ведомый беспрестанным голодом и желанием расти новый штамм рака легких тоже выбрасывает в кровоток циркулирующие опухолевые клетки. Цикл самоосеменения и метастазирования повторяется снова и снова; рак постепенно развивает в себе умение выживать в кровеносной системе.
Но раковые клетки не могут вечно циркулировать в крови, словно плот в открытом океане. С трудом пережив тяжелейшее путешествие по кровеносной системе, клетки высаживаются на враждебные берега – попадают в какую-нибудь другую ткань. Эти клетки рака легких могут попасть в почки, печень, кости или мозг. Практически все эти раковые клетки тут же гибнут в новой, чужеродной и враждебной среде. Клетка легкого не может выжить в почке, печени, костях или мозге. Она погибает, словно выброшенная на берег рыба.
Миллионы раковых клеток погибают на этих странных берегах. Но первичная опухоль по-прежнему выбрасывает в кровеносную систему миллионы новых клеток. Эти раковые клетки умирают – волна за волной. Клетке исходного рака легких потребуется внести немало поправок в генетическую программу, чтобы адаптироваться к совершенно новой среде в печени.
В конце концов редкая генетическая мутация помогает клеткам рака легких не просто добраться до далеких берегов – новых органов, но и не сразу погибнуть там. Поначалу они, возможно, не процветают, но, по крайней мере, они не мертвы. Этот микрометастаз настолько мал, что его невозможно обнаружить, и он может пробыть в дремлющем состоянии не одно десятилетие. Инвазия и метастазирование – это очень трудные в освоении навыки, и большинству раковых опухолей они так и не покоряются.
Если времени будет достаточно, дарвиновские эволюционные процессы отберут редкий генетический вариант и помогут ему добиться расцвета, после чего маленький аванпост метастатических раковых клеток начнет расти. Рак только что дал первый метастаз, и теперь прогноз для пациента уже не хороший, а так себе. Медленный процесс от первичного канцерогенеза до обнаружения метастаза занимает десятилетия.
После того как рак диагностируют, пациент проходит режим лечения – химиотерапию, радиотерапию, гормональную терапию или делает операцию. Это оружие массового клеточного поражения уничтожает осажденного врага – раковую опухоль, но его эффективность ограничена, потому что оно поражает и здоровые клетки, вызывая побочные эффекты. Начинается ремиссия, но даже если хотя бы несколько раковых клеток выживут, лечение окажется для рака новым источником давления отбора. В конце концов появится редкий генетический вариант, обладающий резистентностью к применяемым методам лечения. Эти резистентные клетки начнут успешно делиться, и рак рецидивирует – и к тому же теперь сопротивляется лечению. Прогноз уже не «так себе», а совсем плохой.
Парадигмы рака
Эволюционно-экологическая модель рака, включающая в себя эволюцию опухоли и самоосеменение, отражает сложную, динамическую и развивающуюся экосистему рака. Она рассматривает не только саму раковую клетку, но и ее отношения с другими клетками и окружающей средой. Популяционная динамика, эволюция и давление отбора – вот ключевые элементы этой новой модели рака. Эволюционная модель – это мозаика, а не черно-белый рисунок, как теория соматических мутаций.
Наше понимание рака прошло через три крупных парадигмы, каждая из которых подарила нам революционные методы лечения и помогла лучше понять нашего древнего врага, но вместе с тем помогла и распознать большие пробелы в знаниях. В парадигме рака 1.0 рак считался исключительно болезнью избыточного, неконтролируемого роста. Логичное решение – уничтожить зоны избыточного роста с помощью ядов (химиотерапия), сжигания (радиотерапия) и/или прямого вырезания (операции). Но к середине 1970-х гг. эта парадигма зашла в тупик.
Одно умение рак освоил лучше, чем любой другой организм: расти. Методы лечения, предлагаемые парадигмой рака 1.0, пытались переиграть рак на его поле. Мы атаковали сильную, а не слабую сторону рака. Если представить, что рак – это настоящий рак, гигантский и враждебный, то мы атаковали его лицом к лицу, пытаясь взломать его прочный панцирь и давая ему возможность свободно хватать нас клешнями. Парадигма рака 1.0 так и не смогла объяснить, почему же клетки избыточно растут.
Парадигма рака 2.0 объяснила, что избыточный рост клеток вызван накопившимися генетическими мутациями. Несколько мутаций в нескольких ключевых генах роста заставляют раковые опухоли расти; такой подход оказался успешным в борьбе с некоторыми видами рака, но вскоре появились проблемы. Когда мы начали составлять каталог различных генетических мутаций, выяснилось, что их вовсе не «несколько». Их буквально миллионы.
Рак – это настоящий генетический оборотень, который мутирует чаще и лучше, чем любой другой организм в известной вселенной. Так что борьба с конкретной мутацией в подавляющем большинстве случаев не поможет вам убить рак целиком – он просто мутирует снова. Рак – это динамическая болезнь, так что любой отдельный статический способ лечения, будь то химиотерапия или генетическое таргетированное лекарство, часто не приносит успеха. Более того, попытки лечения могут даже стать новым источником давления отбора – точно так же, как бесконтрольное применение антибиотиков приводит к развитию резистентности у бактерий. Рак – это величайший выживальщик, который эволюционирует миллиарды лет, избегая угроз. Мы опять-таки пытаемся атаковать сильную сторону рака и надеемся, что нам повезет. Поскольку количество возможных сочетаний мутаций почти бесконечно, генетические таргетированные лекарства оказались несбыточной мечтой.
Парадигма рака 2.0 (генетическая модель), как и ее предшественница, потерпела поражение, потому что тоже не дала ответа на вопрос «почему». Почему клетки мутируют? Ответа так и не появилось, и к началу 2000-х гг. эта парадигма рака зашла в тупик. Мы настолько подробно углубились в специфику генетики рака, что не обращали внимания ни на окружающую среду, ни на взаимодействие клеток. За деревьями мы не увидели леса.
Новый восход
И вот мы наконец пришли к современной эволюционно-экологической теории рака: парадигме рака 3.0. Дарвиновская эволюция – это единственная известная сила в биологической вселенной, которая может создать и скоординировать такое количество мутаций, какое необходимо для развития рака. Стремление клеток к выживанию вызывает накопление десятков или сотен мутаций, которые наблюдаются в любой раковой опухоли.
Рак – это проблема не только «семени», но и «почвы». Экология – это изучение отношений между организмами, а также взаимоотношений этих организмов с окружающей средой. Эволюционная теория не умаляет важности генетической парадигмы – она расширяет ее, включая в рассмотрение и почву, и семя. Рак – это не просто генетическое заболевание. Эволюционно-экологическая парадигма признает важность межклеточных взаимодействий и взаимодействия с окружающей средой; это намного более динамичная, инклюзивная и всеобъемлющая теория рака. Эволюционная биология увязывает вместе канцерогенез, прогрессирование и метастазирование, а генетика считает все это отдельными проблемами.
Идея не нова – ее нужно было просто переоткрыть. «Рак – болезнь клеток не в большей степени, чем пробка – болезнь автомобилей», – писал в 1962 году ученый-онколог Дэвид Уолдрон Смитерс. Пробка вызывается взаимодействием автомобиля, соседних автомобилей и окружающей среды. Если рассматривать только каждую машину по отдельности (работают ли у нее тормоза? Когда она в последний раз проходила техобслуживание?), то вы не сможете найти проблему.
Рак – тоже не только генетическая, но и экологическая болезнь. Окружающая среда играет большую роль для определения, будет ли расти раковая опухоль. В некоторых условиях, например при повышенном уровне инсулина, рак будет процветать, а вот в других условиях не сможет закрепиться в организме.
Новое понимание рака имеет огромное значение и для профилактики, и для лечения болезни. В войне против рака открылся целый новый фронт. Мы сумели найти оппортунистические цели, которые смогут наконец разорвать патовую ситуацию, сложившуюся в последние 50 лет. Целый вихрь исследований помог разработать совершенно новое оружие для борьбы с раком. Ожидаемая продолжительность жизни растет. Смертность от рака уменьшается. Впервые на нашей памяти рак начинает отступать.
Часть шестая
Применение в медицине
21
Профилактика рака и скрининг
Сегодня самая распространенная причина смерти в США – заболевания сердца, а рак уже давно держится на втором месте. Но вскоре это может измениться. С 1969 по 2014 год смертность от болезней сердца снизилась на 68,4 % среди мужчин и на 67,6 % среди женщин благодаря улучшению профилактики и методов лечения[368].
А вот смертность от рака за тот же период снизилась на сравнительно небольшие 21,9 % для мужчин и 15,6 % для женщин – она снижалась более чем втрое медленнее, чем смертность от заболеваний сердца. В 1969 году риск смерти от сердечно-сосудистых болезней был в два-три раза выше, чем смерти от рака. В 2019 году эти риски практически сравнялись[369]. Еще в 2000 году рак был ведущей причиной смерти только в двух штатах (Аляске и Миннесоте), а к 2014 году уже целых 22 штата сообщили, что самая распространенная причина смерти их жителей – рак[370]. По данным Американского онкологического общества, риск, что у вас в течение жизни диагностируют рак, составляет практически один к трем[371], и, что хуже того, распространение многих видов рака, связанных с ожирением, растет, хотя они считаются предотвратимыми.
Прогресс в борьбе с раком сильно отстает от прогресса в борьбе с болезнями сердца, но и здесь есть свои достижения. Пик общей смертности от рака пришелся на 1991 год и с тех пор стабильно снижался; за 25 лет, к 2016 году, смертность снизилась на 27 %, в основном благодаря тому, что люди стали меньше умирать от рака легких: табачная индустрия теперь намного более тщательно регулируется, а кампании по борьбе с курением оказались эффективны.
Рис. 1. Статистика смертности от различных видов рака с поправкой на возраст*, мужчины, США, 1930–2016
* Заболеваемость на 100 тыс. человек, поправка на возраст по отношению к стандартному населению США в 2000 г.
† Смертность от рака поджелудочной железы и печени возрастает.
Примечание: Из-за изменений кодов МКБ числовая информация менялась со временем. Изменения кодов повлияли на статистику по раку печени, легких и бронхов, а также толстой и прямой кишки.
Источник: US Mortality Volumes 1930 to 1959, US Mortality Data 1960 to 2016, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention.
©2019, American Cancer Sotiety, Inc., Surveillance Research
Профилактика – это самый верный способ победить рак; именно она помогла одержать значительную победу – добиться снижения смертности от рака легких. Популярность табакокурения в США начала расти примерно в 1900 году, затем, после Первой и Второй мировых войн, этот рост стал взрывным, и на пике, в 1964 году, курили 42 % американцев[372]. Курение было в моде, и казалось, что оно совершенно безвредно. Курили даже многие врачи, не говоря уж о большинстве взрослого мужского населения. Среди женщин курение в 1960-х гг. было значительно менее распространено, но оно набрало популярность позже – по иронии судьбы, как символ женского равноправия.
Эпохальным событием в истории профилактики рака стало выступление в 1964 году главного врача Службы общественного здравоохранения США Лютера Терри, в котором тот объявил, что курение вызывает рак легких. Курение – причина примерно 81 % всех случаев рака легких. Терри, сам заядлый курильщик, буквально единолично спас сотни миллионов жизней.
Рис. 2. Статистика смертности от различных видов рака с поправкой на возраст*, женщины, США, 1930–2016
* Заболеваемость на 100 тыс. человек, поправка на возраст по отношению к стандартному населению США в 2000 г. Данные по заболеваемости на Пуэрто-Рико и других территориях США не учитываются.
† Объединены данные по раку шейки матки и тела матки.
‡ Смертность от рака печени растет.
Примечание: Из-за изменений кодов МКБ числовая информация менялась со временем. Изменения кодов повлияли на статистику по раку печени, легких и бронхов, матки, толстой и прямой кишки.
Источник: US Mortality Volumes 1930 to 1959, US Mortality Data 1960 to 2016, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention.
©2019, American Cancer Sotiety, Inc., Surveillance Research
Общественное отношение к курению после доклада 1964 года менялось постепенно, но неотвратимо. Всего через год был издан новый закон, обязывавший производителей печатать на пачках сигарет предупреждения, что курение вредит здоровью. Среди других принятых мер было ограничение рекламы табака, особенно для молодежи. Популярность курения в США стабильно снижается, и в 2016 году курили уже всего 15,5 % американцев[373].
Смертность от рака легких прошла похожую траекторию – с отставанием примерно лет на 20, необходимых для развития рака. С 1990 по 2016 год смертность от рака легких среди мужчин снизилась на 48 %. Женщины начали массово курить позже, так что и рост, и снижение заболеваемости оказались более медленными.
Процент (%)
Рак легких
Рак гортани
Рак пищевода
Рак полости рта
Рак мочевого пузыря
Рак печени
Рак шейки матки
Рак почек
Рак желудка
Миелоидный лейкоз
Рак кишечника
Рак поджелудочной железы
Но курение сигарет связано не только с раком легких. Хроническое раздражение, вызываемое табачным дымом, вызывает не менее 12 других видов рака, а также повышает риск заболеваний сердца, инсульта и хронических болезней легких[374].
Доля смертей от рака, связанных с курением, среди взрослого населения
Источник: F. Islami et al., Title TK, CA: A Cancer Journal for Clinicians 68 (2018): 31–54.
В 2019 году рак легких по-прежнему убивает больше пациентов (и мужчин, и женщин), чем другие виды рака, но смертность значительно снизилась. Не осталось уже никаких сомнений, что лучший способ избавиться от рака легких – не курить. Любые другие методы и близко не сравнятся с этим по эффективности. Главное – не просто знать, но и делать.
Заболеваемость раком, вызванным патогенными микробами (бактериями и вирусами), тоже стабильно снижается. Рак желудка начал отступать еще с 1930 году – благодаря улучшению санитарии уменьшилась распространенность бактерии H. pylori. Перенаселенность и плохие санитарные условия были обычным делом в Азии первой половины XX в., что привело к эндемическому инфицированию H. pylori и высокой заболеваемости раком желудка. В Японии, например, смертность от рака желудка начала снижаться лишь в середине 1960-х годов[375].
Смертность от рака печени в Америке стабильно снижалась в 1930–1980 гг. благодаря выявлению и профилактике вирусов гепатита B и C. Оба вируса менее распространены в США по сравнению с Азией – там гепатит B остается эндемичным из-за передачи от матери ребенку. Смертность от рака печени в Японии вышла на пик лишь в 1990-х[376]. Сегодня широкое распространение вакцинации от гепатита B и эффективные противовирусные препараты против гепатита C позволяют надеяться, что и рак печени продолжит свое стабильное снижение.
Недавние новости о раке печени не слишком хороши, но сейчас причина совсем другая. За последние 40 лет количество диагностированных случаев рака печени утроилось, а смертность – более чем удвоилась. Почему так случилось – вовсе не загадка: рак печени – это один из видов рака, связанных с ожирением: у людей с ожирением и лишним весом риск заболеть раком печени почти вдвое превышает таковой для людей со здоровым весом[377]. Стеатоз (ожирение) печени может вызвать хроническое воспаление, которое рано или поздно приведет к циррозу и раку печени. Заболеваемость раком поджелудочной железы, тоже связанным с ожирением, с 2006 по 2015 год растет примерно на 1 % в год.
Скрининг
На втором месте по смертоносности после рака легких идут рак простаты (для мужчин) и груди (для женщин), а на третьем – рак кишечника. У трех этих типов рака не было выявлено какой-либо единственной главной причины, хотя рак груди и кишечника – это два вида рака, наиболее очевидно связанных с ожирением. Поскольку мы не знаем причины, полностью предотвратить эти раки невозможно. Наилучшей возможной мерой, таким образом, остаются раннее обнаружение и лечение с помощью скринингов. При раннем обнаружении пятилетняя выживаемость при раке груди, кишечника и простаты превышает 90 %.
А вот после того как рак дает метастазы, выживаемость снижается менее чем до 30 %. Соответственно, ключ в борьбе с этими видами рака – уменьшить количество пациентов, у которых болезнь диагностируется уже на поздней стадии. Одна из проверенных стратегий – устраивать скрининги для выявления болезни на ранней стадии в надежде, что удастся снизить количество пациентов, которые приходят к врачам уже на поздней, смертельно опасной стадии заболевания. Несколько крупных популяционных скрининговых программ оказались невероятно успешными в борьбе с раком шейки матки и кишечника, но вот скрининг для выявления трех других распространенных раков (груди, простаты и щитовидной железы) принес намного меньше пользы. К сожалению, простое выявление болезни на ранней стадии само по себе не помогает. В первых двух случаях (рак груди и кишечника) скрининг помог уменьшить число случаев болезни, выявляемой на поздней стадии, а вот в последних трех (рак простаты, пищевода и поджелудочной железы) – не помог, а ведь именно это важнее всего.
ПЯТИЛЕТНЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ (В ПРОЦЕНТАХ), США, 2008–2014
Источник: American Cancer Society, Facts and Figures, 2019.
Рак шейки матки
Смертность от рака шейки матки значительно снизилась по сравнению с 1940 года, в основном благодаря мазку Папаниколау. Сейчас известно, что 70 % всех случаев рака шейки матки вызываются двумя штаммами (16-м и 18-м) папилломавируса человека (ВПЧ), болезни, передаваемой в основном половым путем. После заражения этими канцерогенными подтипами ВПЧ шейка матки несколько лет выделяет ненормальные клетки, а затем уже развивается инвазивный рак шейки матки[378].
В 1928 году гинеколог Джордж Папаниколау обнаружил, что если взять мазок с шейки матки, используя небольшую кисточку, а затем рассмотреть полученный образец клеток в микроскоп, то можно найти прячущиеся там раковые клетки[379]. У женщин на этом этапе не было никаких симптомов, и они чувствовали себя хорошо. К 1939 году Папаниколау стал брать образцы клеток у всех женщин, которые обращались за помощью в отделение акушерства и гинекологии его госпиталя в Нью-Йорке. В 1941 году он опубликовал свою эпохальную исследовательскую статью, в которой описал, как с помощью мазка можно обнаружить предраковые изменения[380]. Благодаря ранней диагностике эти очаги поражения можно удалить, сдержав развитие полноценного рака. Сегодня история с раком шейки матки – это главная история успеха программ скрининга: мазок Папаниколау стал одной из самых ранних и наиболее успешных медицинских интервенций в борьбе с раком.
В 1940-х и 1950-х гг. Американское онкологическое общество с энтузиазмом продвигало массовый скрининг с использованием мазка Папаниколау. Врачей и патологов обучали этой процедуре, был основан ряд клиник по обнаружению рака – в основном именно рака шейки матки[381]. Смертность от рака шейки матки с 1969 по 2016 год снизилась примерно на 71 %. Есть и другая хорошая новость: во многих странах разработали и внедрили крупномасштабные программы вакцинации. Профилактика передачи ВПЧ 16-го и 18-го подвидов, скорее всего, снизит заболеваемость раком шейки матки еще сильнее.
Рак кишечника
Популяционный скрининг на рак кишечника – еще один отличный пример того, как можно повысить вероятность успешного лечения рака: смертность от рака кишечника стабильно снижается с середины 1980-х гг., в основном благодаря крупным программам скрининга.
В 1927 году ученые обнаружили, что нормальная ткань толстого кишечника не сразу превращается в раковую, а сначала проходит предраковую стадию – так называемый аденоматозный полип[382]. Полипы могут существовать в организме годами или даже десятилетиями, прежде чем превратиться в инвазивный рак. До 1960-х гг. обнаружение аденоматозных полипов было нелегким делом.
Исторически самым распространенным методом скрининга было пальцевое ректальное исследование. Во время планового медосмотра пациенты слышали характерный звук надеваемой латексной перчатки, затем их строгим голосом просили нагнуться, и врач с помощью пальца проверял, нет ли ничего необычного в прямой кишке. Это исследование было не только непопулярным, но и практически бесполезным, потому что длина толстой кишки человека – около полутора метров, а врач мог прощупать максимум первые 10 см. К счастью, технологические достижения помогли найти решение получше.
В 1940-х гг. изобрели камеру жесткой конструкции под названием «сигмоидоскоп». Это устройство вводили в сигмовидную ободочную кишку, последний участок толстого кишечника. Процедура была тяжелой и болезненной; тем не менее крупномасштабные программы скрининга с применением этой примитивной технологии, которые начались в 1948 году, дали потрясающий результат: заболеваемость раком кишечника за 25 лет снизилась на 85 %. Концепция оказалась рабочей, но вот сама процедура скрининга, мягко говоря, не слишком нравилась публике.
С улучшением медицинской технологии все снова изменилось. Полипы иногда кровоточат, и в стул попадает небольшое количество крови, не всегда заметное невооруженным глазом. В конце 1960-х гг. разработали анализ кала на скрытую кровь, с помощью которого можно было получить ранний предупреждающий сигнал об опасности рака кишечника. Для этого анализа нужно всего лишь сдать кал – никакие трубки ни в какие отверстия вставлять было уже не обязательно.
В середине 1970-х гг. разработали гибкие устройства для колоноскопии, которые пришли на смену негибкой камере с ограниченным диапазоном действия. Колоноскоп мог легко пройти через всю толстую кишку, невзирая на все изгибы и повороты. Теперь после положительного анализа на скрытую кровь можно было провести сравнительно простую процедуру колоноскопии, с помощью которой полипы и обнаруживают, и удаляют.
В 1993 году данные исследования National Polyp Study показали, что этот комбинированный подход помог снизить заболеваемость раком кишечника на невероятные 76–90 %[383], а смертность от рака – на 51 %[384]. Исследование Minnesota Colon Cancer Control Study (1993) подтвердило, что скрининг с помощью анализа на скрытую кровь и колоноскопии снижает смертность от рака кишечника на 33 %[385]. Это достижение онкологической профилактики и скрининга можно сравнить даже не с хоум-раном[386], а с выигрышем турнира «Большого шлема».
Сейчас Специальная группа профилактических служб США (USPSTF) рекомендует всем жителям США в возрасте 50–75 лет проходить регулярные скрининги с анализом на скрытую кровь или колоноскопией. Процедура колоноскопии имеет заметное преимущество: она позволяет не только обнаружить полип, но и сразу удалить его. Распространенность скрининга на рак кишечника в США выросла примерно с 20 % в 1990-х гг. до 65 % в настоящее время[387].
Распространение скрининга помогло заметно снизить смертность от рака кишечника, но статистика за 2019 год содержит довольно пугающие данные: распространенность этого рака непропорционально растет среди более молодых пациентов – скорее всего, это связано с продолжающимся и все растущим кризисом ожирения. По оценкам Американского онкологического общества, примерно 55 % всех случаев рака кишечника связаны с модифицируемыми факторами риска – особенно избыточным весом тела. У пациентов старше 55 лет заболеваемость раком кишечника с 2006 по 2015 год снижалась на 3,7 % в год, а вот у пациентов моложе 55 лет – повышалась на 1,8 %.
И рак шейки матки, и рак кишечника прогрессируют довольно линейно – от предракового состояния до инвазивного рака. Это дает нам «окно», в котором раннее обнаружение и медицинское вмешательство могут остановить развитие рака. Мы возлагали большие надежды на то, что эти методы смогут помочь нам в борьбе и с другими великими убийцами – раком груди и простаты, для выявления которых используются соответственно маммография и анализ на простатический специфический антиген (ПСА).
Рак груди
Для скрининга на рак груди используется процедура маммографии – рентгеновские снимки, потому что самостоятельное исследование груди слишком ненадежно. Онкологические общества не одно десятилетие рекомендовали женщинам старше 40 лет ежегодно проходить маммографию, и казалось, что ранний скрининг действительно приносит успех. Смертность от рака груди достигла пика в 1989 году, а с 1989 по 2016 год снизилась на 40 %. Тем не менее, как ни странно это прозвучит, в некоторых странах в последнее время рекомендуют проходить скрининг реже, особенно в возрасте 40–50 лет.
В 2013 году Кокрановская библиотека, одна из главных экспертных организаций доказательной медицины, исследовала все доступные данные по маммографии и пришла к выводу, что она не приносит никакой пользы для профилактики смертности от рака груди[388]. Как такое может быть? Впрочем, Кокрановская библиотека была не одинока в своих опасениях.
В 2014 году Швейцарская медицинская комиссия отметила: «[В данном случае] совершенно не очевидно, что польза перевешивает возможный риск»[389]. Эти эксперты вообще не считали, что маммография хоть сколько-нибудь полезна. По оценкам Швейцарской медицинской комиссии, скрининг предотвращает смерть от рака груди лишь у одной 50-летней женщины из 1 тыс. прошедших процедуру. Это означает, что оставшиеся 999 (99,9 %) женщин не получили никакой непосредственной пользы от маммографии, но зато пострадали от избыточной диагностики.
С другой стороны, даже дилетанту было понятно, что скрининг с помощью мазка Папаниколау значительно снизил заболеваемость раком шейки матки. Не нужно было даже проводить рандомизированных исследований – польза была совершенно очевидна. В чем же проблема?
Проблем со скринингом на рак груди оказалось три: систематическая ошибка различия длительности, смертность от рака в противоположность общей смертности и невозможность предотвратить позднюю стадию развития болезни. Большая часть пользы от скрининга иллюзорна из-за явления, известного как ошибка различия длительности. Представьте себе двух женщин, которые заболели раком груди в 60 лет и умерли от нее в 70. Первая женщина пошла на скрининг и обнаружила, что больна, в 61 год, а вторая на скрининг не пошла, и у нее болезнь обнаружили в 65 лет. У первой женщины «выживаемость» от рака будет равна девяти годам, а у второй – всего пяти. Скрининг якобы увеличил выживаемость от рака на четыре года, но это лишь иллюзия.
Ожидаемый результат скрининга на рак груди в течение 20 лет (на 1 тыс. женщин)
Источник: Lbert et al. Breast Cancer Research 2015 17:63
Вторая проблема – чисто методологическая. Многие программы скрининга объявляют об успешности, потому что им удается снизить смертность от рака, а не общую смертность. Почему это важно? Представьте, что группа из 100 человек больна раком, и ранний скрининг совершенно неэффективен. Но из-за тяжелых побочных эффектов лечения (операции, радиотерапии, химиотерапии) 25 пациентов умирают не от рака, а от сердечных приступов или инфекций. Без скрининга все 100 пациентов умрут от рака, а со скринингом от рака умрут «всего» 75 пациентов, а остальные 25 – по другим причинам. Скрининг снизил смертность от рака на 25 %, но эта польза совершенно иллюзорна. Пациенты не получили от скрининга никакой пользы, его последствия лишь навредили. По этой причине единственный важный результат – это общая выживаемость, а не смертность от рака.
Систематическая ошибка различия длительности
Третья проблема – самая серьезная: невозможность предотвратить позднюю стадию болезни. Маммография обнаруживает множество раковых опухолей в груди на ранней стадии – собственно, как и ожидалось. В 1976–2008 гг. с помощью скрининга удалось обнаружить вдвое больше случаев рака груди на ранней стадии, чем в те времена, когда скрининг еще не был распространен. Логичным было бы предположить, что благодаря раннему обнаружению и лечению количество случаев рака груди, диагностированных на поздней стадии, уменьшится. Но этого не произошло. Количество случаев рака груди, дошедших до поздней стадии, сократилось лишь незначительно – на 8 %.
Болезнь на поздней стадии смертельно опасна, а вот на ранней стадии ее возможно успешно лечить. Многие опухоли, обнаруженные на ранней стадии, с довольно небольшой вероятностью развивались до поздних этапов. Лишь 6,6 % опухолей, обнаруженных на ранней стадии, могли превратиться в инвазивный рак. Иными словами, для 93,4 % новообразований, обнаруженных на ранней стадии, скрининг не возымел никакой особенной пользы. Мы находили опухоли, которые не нуждались в лечении, и при этом не смогли значительно снизить распространенность поздней, смертельно опасной стадии заболевания[390].
Но почему раннее обнаружение болезни не привело к снижению распространенности поздней стадии рака? И рак шейки матки, и рак кишечника прогрессируют линейно, по заранее определенным путям – микроскопическая опухоль, затем более крупная опухоль и метастазы. Соответственно, чем больше мы находим и лечим предраковых очагов поражения, тем меньше в будущем нас ждет раковых опухолей. Но вот рак груди действует иначе.
Женщины старше 40 лет
Источник: New England Journal of Medicine 367 (2012): 1998–2005
Эволюционная модель рака помогает нам понять, почему удаление небольших опухолей не снижает распространение полностью «созревшего» рака. Эволюция рака не линейна, одно событие не следует за другим упорядоченным образом. Рак развивается путем разветвленной эволюции. Дерево может прорасти через забор, даже если одной конкретной ветке этот забор все же помешает расти; примерно то же самое происходит и с раком.
Большинство смертей от рака вызваны метастазами. Если метастазы начинаются на поздней стадии, то раннее обнаружение и лечение снизят риск метастаза. Но новая парадигма рака показывает, что метастаз – это раннее событие. Метастатические раковые клетки попадают в кровь на очень ранней стадии развитии рака, зачастую – когда первичную опухоль еще невозможно обнаружить. Обнаружение большего числа опухолей на ранней стадии не всегда снижает количество опухолей поздней стадии, так что маммографический скрининг приносит куда меньше пользы, чем мы раньше надеялись.
К сожалению, есть новости и похуже. Скрининг не просто дорог (и для пациенток, и для поставщиков медицинских услуг): он еще и ведет к избыточной диагностике – в данном случае она определяется как обнаружение опухолей, которые, возможно, никогда бы не развились настолько, чтобы угрожать жизни пациентки или даже дать заметные симптомы. По оценкам, целый 31 % всех диагностированных опухолей в груди вляется результатом избыточной диагностики – это 1,3 млн американок в возрасте 30 лет и старше. Практически все обнаруженные на маммографии опухоли лечат, что приводят к избыточному лечению – процедурам, которые не обязательны или даже вредны.
Маммография дает положительный результат у каждой десятой женщины, но лишь 5 % из этих положительных анализов действительно оказываются раковыми опухолями. Иными словами, 95 % женщин с положительным результатом маммографии подвергают инвазивным процедурам, которые в конечном итоге не приносят никакой пользы: биопсии, лампэктомии[391], иногда даже необязательной химиотерапии. Кроме того, женщин, которые проходят маммографический скрининг, чаще направляют на мастэктомию и радиотерапию. В США от 30 до 50 % всех результатов маммографии – ложноположительные[392]. Кроме того, хорошо известно, что женщины, получившие положительный результат на маммографии, страдают от психологических проблем и ухудшения качества жизни, и эти проблемы иной раз длятся до трех лет после скрининга.
Ожидаемый результат скрининга на рак груди в течение 20 лет (на 1 тыс. женщин)
Источник: Lbert et al. Breast Cancer Research 2015 17:63
Большая часть новообразований, обнаруженных на маммографии, – это протоковые карциномы in situ (DCIS), очень ранняя стадия рака. Этот диагноз ставят примерно в 20 % всех случаев рака груди, и его распространенность значительно выросла после внедрения широкомасштабных скринингов[393]. С 1983 по 2004 год его распространенность выросла в десять раз. Многие из этих раковых опухолей никогда не станут опасны – как объясняет эволюционная модель, противораковые механизмы тела могут полностью сдерживать развитие рака. Агрессивное лечение рака на ранней стадии просто необязательно.
Особенно проблемна маммография для женщин в возрасте от 40 до 49 лет: ткань их молочных желез более твердая, так что снимки интерпретировать сложнее, и количество ложноположительных анализов превышает 12 %[394]. Этим женщинам, у большинства из которых вообще нет никаких признаков рака, приходится проходить повторную маммографию или инвазивные процедуры вроде биопсии.
Поняв, что ложноположительные результаты скрининга приносят больше вреда, чем пользы, USPSTF изменила свои рекомендации по маммографии. Обновленная информация USPSTF по раку груди, опубликованная в 2016 году, показала, что скрининг никак не снижает смертность среди женщин 39–49 лет, так что для этой группы населения регулярная маммография больше не рекомендуется[395]. Ранний скрининг приносит пользу менее чем 0,1 % женщин, а риск избыточного диагноза составляет 31 %. Мы причиняли больше вреда, чем пользы.
Маммография – это не священный Грааль противоракового скрининга, несмотря на все наши надежды. Примерно такое же разочарование ждало мужчин в случае с раком простаты.
Рак простаты
Впервые обнаруженный в 1960-х гг. белок под названием «простатический специфический антиген» (ПСА) разжижает семенную жидкость, чтобы сперматозоиды могли в ней свободно плавать. Анализ на ПСА, измеряющий количество антигена в крови, был первоначально разработан для сил правопорядка, чтобы помогать с расследованием изнасилований. К 1980 году обнаружилось, что ПСА также присутствует в крови пациентов с раком простаты, и возникла надежда, что анализ крови на ПСА станет мужским эквивалентом мазка Папаниколау[396].
Повышенный уровень ПСА не специфичен для рака простаты: он часто наблюдается и у мужчин с увеличенной или воспаленной простатой. FDA одобрило анализ на ПСА в качестве скрининга для рака простаты в 1986 году, установив уровень отсечки в 4,0 нг/мл: у 85 % мужчин уровень антигена в крови меньше. Это означало, что у каждых 15 мужчин из 100 уровень ПСА превышал 4,0 нг/мл, и их направляли на биопсию простаты; у 4–5 из них диагностировали агрессивный рак простаты[397].
Распространенность на 100 тыс. человек с поправкой на возраст
Энтузиазм в отношении скрининга с анализом на ПСА пережил взрывной рост в 1990-х и 2000-х гг. Каждый год сдавалось более 20 млн анализов, что помогало выявить больше ранних случаев рака простаты, чем когда-либо. В 1986 году раннюю стадию болезни, когда рак еще не покинул пределов простаты, диагностировали лишь у трети всех пациентов. К 2007 году на ранней стадии стали выявлять более двух третей случаев рака простаты. Смертность от рака простаты начала снижаться, и, похоже, нас ждала еще одна приятная история успеха в борьбе с раком. Но, к сожалению, с ПСА тоже все оказалось не так просто.
Скрининг обнаруживал больше случаев рака простаты на ранней стадии, но улучшал ли он общую выживаемость? Три крупнейших долгосрочных исследования, посвященных скринингу с анализом на ПСА, ответили на этот вопрос. В США было проведено исследование Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO), в котором участвовали в общей сложности 76 тыс. мужчин[398]. В Европе 182 тыс. мужчин приняли участие в исследовании European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)[399]. А в Великобритании в исследовании PROTECT (Prostate Testing for Cancer and Treatment) участвовали 408 825 мужчин[400]. За пациентами в этих огромных исследованиях наблюдали от 10 до 14,8 лет, и ни одно из них не показало хоть сколько-нибудь значительной пользы анализов на ПСА для общей выживаемости. По оценкам USPSTF, процент избыточной диагностики составлял от 16,4 до 40,7 %. Скрининг обнаруживал рак простаты на ранней, менее агрессивной стадии, но не снижал распространения поздних стадий болезни. Опять-таки возникало впечатление, что скрининг показывал опухоли, не требовавшие лечения.
Рак простаты в США, 1975–2010
Источник: https://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2010/results_merged/sect_23_prostate.pdf
Пациентов с положительным анализом на ПСА подвергают инвазивным процедурам со значительными побочными эффектами. Примерно у 10 % мужчин, прошедших скрининг, хотя бы один анализ на ПСА давал ложноположительный результат; в общей сложности в год проводилось более миллиона процедур биопсии простаты[401]. 12,6 % мужчин, участвовавших в исследовании PLCO, была сделана хотя бы одна биопсия. У 2–5 % из этих мужчин начались осложнения, связанные с биопсией. Учитывая, какое огромное количество мужчин проходят скрининги, количество осложнений тоже оказалось немалым. Как и в случае с маммографией, большой проблемой является избыточная диагностика. У мужчин с диагностированным раком простаты повышается вероятность сердечного приступа или самоубийства в течение года после диагноза[402].
В 2012 году USPSTF порекомендовала не проводить скрининги с анализом на ПСА, заметив с относительной уверенностью, что польза от них не превышает возможного вреда. В 2018 году USPSTF снова рассмотрела имеющиеся данные и порекомендовала отказаться от регулярных скринигов[403]. Специальная группа пришла к выводу, что сделать скрининг с анализом на ПСА – хуже, чем не делать вообще ничего.
Согласно рекомендациям USPSTF, мужчинам моложе 55 и старше 70 лет не нужно сдавать анализ на ПСА, а в возрасте 55–69 лет его можно сдавать по желанию. В документе отмечается: «Скрининг обеспечивает небольшую потенциальную пользу: он может предотвратить вероятную смерть от рака простаты у некоторых мужчин. Однако многим мужчинам скрининг может навредить»[404]. Звучит не слишком воодушевляюще.
Рак щитовидной железы
В 1999 году Южная Корея объявила национальную программу скрининга в рамках собственной «войны против рака». Все население страны получило возможность пройти бесплатный скрининг на рак груди, шейки матки, кишечника, желудка и печени. Проверка на рак щитовидной железы в этот список не входила, но за небольшую плату (примерно $30–50) можно было сделать УЗИ щитовидной железы. В 2011 году рак щитовидной железы стали диагностировать в 15 раз чаще, чем в 1993 году[405]. Практически во всех диагностированных случаях щитовидную железу удаляли – либо частично, либо полностью. Этот метод лечения имел свои последствия. Риск снижения функции паращитовидной железы составлял 11 %, а в 2 % случаях все заканчивалось параличом голосовых связок из-за повреждения нервов.
Рак щитовидной железы – Южная Корея
Источник: H. S. Ahn et al., Korea’s Thyroid-Cancer “Epidemic” – Screening and Overdiagnosis,” New England Journal of Medicine 371 (2014): 1765–67.
Несмотря на огромные усилия по искоренению рака щитовидной железы на ранней стадии, риск смерти от этого рака практически не изменился. Проще говоря, вышел классический случай избыточной диагностики: большинство опухолей щитовидной железы, обнаруженных при раннем скрининге, не требовали лечения. Поиск и лечение болезни на ранней стадии не приносят пользы. Полезен лишь один показатель – уменьшение распространенности заболевания на поздней стадии, а одно далеко не всегда напрямую следует из другого из-за раннего метастазирования. По некоторым оценкам, признаки рака щитовидной железы есть чуть ли не у трети всех взрослых людей, но подавляющее большинство этих опухолей не дают симптомов и не вызывают проблем со здоровьем[406]. Поиск и лечение рака, который не требует лечения, – не слишком-то хорошая стратегия.
Выводы
Эволюционная модель рака объясняет и успех, и неудачи некоторых скрининговых программ. Когда раковая опухоль эволюционирует упорядоченно – от предракового поражения к маленькой опухоли, большой опухоли и метастазам, – скрининг помогает успешно с ней бороться. Скрининг и удаление опухолей на ранней стадии предотвращает развитие поздней стадии рака, и это спасает жизни.
Но если удаление опухоли на раннем этапе не уменьшает распространения рака на поздней стадии, то скрининг не имеет успеха, а избыточная диагностика становится проблемой. Не каждую раковую опухоль на раннем этапе нужно уничтожать, потому что иммунная система успешно сдерживает многие мелкие опухоли, и они никогда не превращаются в серьезную угрозу для здоровья. Токсичные методы лечения вроде химиотерапии, радиотерапии и операции в таких случаях могут оказаться хуже самой болезни.
Представьте себе полезные бактерии в вашем кишечнике – их называют микробиомом. Нужно ли уничтожать абсолютно все бактерии в вашем организме? Нет. Большинство бактерий, живущих в желудочно-кишечном тракте, нейтральны или даже полезны. Пробиотические препараты и продукты, содержащие живые культуры (например йогурт), приносят пользу по большей части потому, что стимулируют рост этих «полезных бактерий». Если убить все бактерии с помощью мощных антибиотиков, это принесет куда больше вреда, чем пользы. Приводя аналогию, далеко не все люди, у которых есть рак простаты, умирают от рака простаты. Радикальные методы лечения, уничтожающие все клетки рака простаты, могут принести больше вреда, чем пользы.
Широкая публика считает, что онкоскрининг «спасает жизни», но в правде на самом деле намного больше нюансов. Некоторые виды скрининга на самом деле спасают жизни, некоторые – нет. Более того, смотреть только на количество «предотвращенных» с помощью скрининга случаев рака – обманчиво, потому что в этой статистике приводятся только положительные результаты. Скольким людям скрининг только вредит? Представьте, что у вас нашли крохотную опухоль в груди, которая никогда не превратится в опасный для здоровья рак. После скрининга вас направили на мастэктомию и химиотерапию, а потом вы всю жизнь живете в страхе. Возможно, из-за неудачной операции у вас распухнет рука. Химиотерапия повышает риск сердечной недостаточности и развития нового рака в будущем. Риски, связанные с ранним скринингом и обнаружением, совершенно реальны, но публика очень редко о них слышит.
Без хороших доказательств пользы от скрининга и понимания, почему он может привести к неудаче, нам остается лишь следовать древнему медицинскому принципу Primum non nocere («Не навреди»). Современная парадигма рака объясняет, почему многие национальные агентства начинают постепенно отказываться от регулярного скрининга.
22
Пищевые детерминанты рака
Как сейчас стало совершенно понятно, рак – вовсе не редкая болезнь, а весьма частое явление. К счастью, большинство раковых опухолей не вызывают проблем и обнаруживаются только случайно, после смерти. Исследования, проводимые при вскрытиях, показали, что рак простаты есть у 30 % ничего не подозревающих мужчин старше 50 лет[407]; к 70 годам эта цифра возрастает до 50 %, а к 90 – до невероятных 80 %. Можно сказать, что рак простаты разовьется у любого мужчины, если тот проживет достаточно долго. Это же верно и для других видов рака. В организмах примерно 11,2 % всего взрослого населения прячется рак щитовидной железы[408]. Несмотря на такое высокое распространение, рак щитовидной железы очень редко приводит к смерти. Исследования результатов колоноскопического скрининга показывают, что аденомы (предраковые поражения) к 80 годам развиваются у почти половины взрослого населения[409].
Поскольку «семя» рака присутствует во всех наших клетках, возникает другой немаловажный вопрос: а почему мы не болеем раком? Если это не проблема «семени», значит, возможно, все дело в «почве». Рацион питания – это очень важный определяющий фактор прогрессирования рака, потому что доступность питательных веществ неразрывно связана с ростом клеток – особенно раковых. Здоровым клеткам для пролиферации нужны и питательные вещества, и факторы роста, но у раковых клеток сигнальные пути роста включены всегда, так что питательные вещества остаются единственным ограничивающим фактором.
Примерно 35 % всех случаев рака связаны с рационом питания – это второй по важности определяющий фактор развития рака, который отстает только от курения табака и намного превосходит почти все остальные факторы риска[410]. Если конкретно, немалая часть этого риска обусловлена избыточным весом[411]. Заболеваемость большинством видов рака со временем снижается – и на этом фоне особенно ярко выглядит рост распространения раков, связанных с ожирением, так что диета – это одна из самых важных профилактических стратегий, доступных нам сегодня.
Знать, что мы можем контролировать хотя бы одну переменную, определяющую риск заболеть раком, – это, конечно, хорошо, но, боюсь, многих читателей эта глава разочарует. Я бы с удовольствием раскрыл вам «тайну» профилактики или излечения рака. Но рак – это не простая болезнь. Не существует одного-единственного чудесного пищевого продукта или диеты, которые могут спасти нас от рака. Некоторые предварительные исследования показывают, что те или иные продукты могут оказывать определенное защитное действие, но на этом, собственно, и все. По большей части диетическая профилактика рака сводится к одной ключевой стратегии: избегать болезней, связанных с гиперинсулинемией, в том числе ожирения и диабета 2-го типа.
Избавление от лишнего веса
В Европе и Северной Америке примерно 20 % выявленных случаев рака напрямую связаны с ожирением[412], а целенаправленное избавление от лишнего веса помогает снизить риск смерти от рака на 40–50 %[413]. Самое явное доказательство этому – исследования бариатрической (направленной на снижение веса) хирургии. Способов сбросить вес есть довольно много, но данные хирургических исследований особенно поучительны, потому что по ним можно отследить и точную дату медицинского вмешательства, и количество сброшенных килограммов.
Читать бесплатно другие книги:
