Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости Фанг Джейсон

Диабет 2-го типа и рак

В списке «Болезней цивилизации», составленном Денисом Беркиттом, самые ведущие роли занимают ожирение, диабет 2-го типа и рак – их нити переплетены между собой настолько тесно, что их практически невозможно отличить друг от друга. Беркитт считал их разными проявлениями одной и той же фундаментальной проблемы. Но что за общая нить объединяет их?

Популяции, которые переходят от традиционного образа жизни и рациона питания к западным, начинают чаще страдать от ожирения, диабета 2-го типа и рака. Эта связь, настолько очевидная для Беркитта в Африке, наблюдалась и по всему миру – среди коренного населения Северной Америки, инуитов, живущих на Крайнем Севере, австралийских аборигенов, жителей островов на юге Тихого океана. Крупнейшей группой коренного населения арктических регионов являются инуиты, которых ранее называли эскимосами. В первых докладах, составленных в 1936 году, ничего не говорилось о том, что инуиты болеют раком[267]. Вообще ничего. Научная литература того времени считала, что у инуитов есть что-то вроде врожденного иммунитета и к диабету 2-го типа, и к раку.

В одной экспедиции 1952 году отмечалось: «Часто говорится, что эскимосы не болеют раком; насколько нам известно, до сих пор не сообщалось ни об одном случае»[268]. Условия жизни на Крайнем Севере после Второй мировой войны значительно изменились. Хорошие дома в крупных городах повысили ожидаемую продолжительность жизни. Традиционная диета, основанная на рыбе и морских млекопитающих, уступила место импортным продуктам – в основном рафинированным углеводам и сахару. Вскоре оказалось, что у инуитов на самом деле нет иммунитета ни к раку, ни к ожирению, ни к диабету 2-го типа.

История диабета 2-го типа среди инуитов до странности напоминает историю рака. В начале XX в. медицинские экспедиции в Арктику безуспешно пытались раскрыть тайну «иммунитета» инуитов к диабету 2-го типа. Один ученый в 1967 году писал: «Клинический опыт уже давно показывает, что сахарный диабет у эскимосов Аляски – большая редкость»[269]. Все начало меняться в 1970-х гг., причем не к лучшему. Уже в 1988 году[270] опросы показали, что «сахарный диабет больше не является редким заболеванием среди коренного населения Аляски»[271]. В 1990–1998 гг. заболеваемость диабетом среди детей и молодых взрослых коренных жителей Аляски увеличилась на 71 %[272].

Одновременный рост распространения ожирения, диабета 2-го типа и рака среди коренного населения самых разных регионов мира – вовсе не совпадение. У народов, следовавших традиционному образу жизни, этих болезней практически не существовало, а буквально через поколение они уже приняли эпидемический характер. Просто катастрофа. Из-за явной корреляции с изменением образа жизни рак довольно давно считают «болезнью Запада», а не генетическим заболеванием.

В 1909 году доктор Д. Мэйнард впервые заметил, что при диабете повышается риск рака[273]. И та, и другая болезнь были довольно редки (о, как же меняются времена), но заболеваемость постепенно повышалась (о, как же все остается неизменным). С тех пор эту корреляцию не раз подтверждали в научной литературе. Как и тесно связанная с ним «пищевая» болезнь, ожирение, диабет 2-го типа повышал риск рака.

В США исследование Cancer Prevention Study II (2012) показало, что диабет повышает риск смерти от рака на 7–11 %[274]. Анализ, проведенный в 2011 году в Европе[275], и исследование 2017 году, организованное в Азии[276], показали, что риск смерти от рака у диабетиков повышается примерно на 25 %. Повышение уровня глюкозы на каждый 1 ммоль/л ассоциируется с повышенным риском смерти от рака: на 5 % для мужчин и на 11 % для женщин[277].

Как и ожирение, диабет повышает риск развития некоторых видов рака сильнее, чем других. По оценкам конференции Американской диабетической ассоциации, при диабете удваивается риск рака печени, эндометрия и поджелудочной железы, а риск рака груди и кишечника повышаются на 20–50 %[278]. Эти данные во многом объясняют, почему заболеваемость раком поджелудочной железы с поправкой на возраст в США с 2000 по 2014 год выросла на 24 %[279].

Тесная связь между ожирением, диабетом 2-го типа и раком явно говорит о том, что рак – это болезнь метаболизма, а не только генетических мутаций. Это проблема «семени и почвы». Когда семя рака попадает в почву организма, метаболическая среда организма помогает ему прорасти. Но что связывает три этих родственных болезни? Гормон инсулин.

Ожирение в первую очередь вызывается гиперинсулинемией. Слово гиперинсулинемия образовано с помощью приставки гипер- («избыточный») и суффикса – емия («в крови»). Таким образом, «гиперинсулинемия» буквально переводится как «избыток инсулина в крови». Ожирение часто считают болезнью, вызванной избытком калорий, но на самом деле это по большей части гормональное расстройство – избыток инсулина. (Подробности останутся вне рамок этой книги, но если вы хотите их узнать, то прочитайте мою книгу «Код ожирения[280]» – там эта тема обсуждается очень подробно.) Диабет 2-го типа – тоже болезнь гиперинсулинемии, хотя в данном контексте ее чаще называют «инсулинорезистентностью». Словно Супермен и Кларк Кент, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность – это одно и то же.

Итак, что же у нас имеется:

• Ожирение – болезнь, вызываемая гиперинсулинемией.

• Диабет 2-го типа – болезнь, вызываемая гиперинсулинемией.

• Рак – тоже болезнь, вызываемая гиперинсулинемией?

Инсулин – это натуральный гормон, который выпускает в кровь поджелудочная железа, реагируя на пищу – в частности, белки и углеводы, но не жиры. В общем и целом, инсулин играет роль сенсора питательных веществ, потому что подает остальному организму сигнал о доступности углеводов и белков, которые можно либо переработать в энергию, либо запасти. Канцерогенна ли гиперинсулинемия? 30 лет назад саму мысль об этом подняли бы на смех. Сейчас же это одна из самых горячих областей исследования рака.

Инсулин и рак

О том, что инсулин провоцирует рак, стало известно еще в 1964 году[281]. В лабораторных культурах с добавлением инсулина нормальные клетки молочной железы размножались с таким энтузиазмом, что начинали сильно напоминать раковые. Для выращивания клеток рака груди в лаборатории тоже требуется инсулин. Очень много инсулина. Это весьма интересное наблюдение, потому что нормальным клеткам молочной железы инсулин, в сущности, не требуется. А вот клетки рака груди не могут без него жить. Если удалить инсулин из культуры клеток рака груди, они очень быстро истощатся и умрут. То же самое верно и для других видов рака – кишечника, поджелудочной железы, легких, печени[282]. Инъекции инсулина мышам провоцируют у них развитие рака молочной железы и толстой кишки[283].

Это была загадочная аномалия. У нормальных тканей, участвующих в метаболизме глюкозы – печени, жировых клеток, скелетных мышц, – естественно, инсулиновых рецепторов больше всего. А вот у здоровой ткани молочной железы их не так много. Так почему же тогда рак груди процветает в присутствии инсулина? Клетки рака груди экспрессируют в шесть раз больше инсулиновых рецепторов, чем здоровые клетки молочной железы[284].

Высокий уровень инсулина можно диагностировать с помощью анализа крови на C-пептид – фрагмент белка, остающийся после производства инсулина. Повышенный уровень C-пептида ассоциируется с невероятным – от 270[285] до 292 % – повышением риска развития рака кишечника[286]. У женщин-участниц Nurses’ Health Study с самым высоким уровнем C-пептида риск рака кишечника возрастал на 76 %[287].

Но избыток инсулина – проблема не только для людей с лишним весом. Уровни инсулина представляют собой спектр. Самый высокий уровень инсулина – у людей с ожирением и диабетом, но даже у тех, кто не болен диабетом и имеет нормальный вес, уровень инсулина может быть повышен. Данные из базы National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), составленной в 1999–2010 гг., показывают, что повышенный уровень инсулина повышает риск рака более чем в два раза вне зависимости от веса. У участников исследования, у которых не было ни диабета, ни ожирения, но инсулин был повышен, риск смерти от рака возрастал на 250 %[288]. Гиперинсулинемия у женщин с нормальным весом (ИМТ < 25 кг/м²) удваивает риск развития рака груди[289].

Инъекции экзогенного инсулина – это лекарство все чаще назначают при диабете 2-го типа – тоже повышает риск рака. В Великобритании количество пациентов с диабетом 2-го типа, которых лечат инсулином, значительно выросло – с 37 тыс. в 1991 году до 277 тыс. в 2010 году[290]. Значительным побочным эффектом является лишний вес – 2 кг на каждый 1 % снижения уровня гликированного гемоглобина (среднего уровня глюкозы в крови в течение трех месяцев). Звучит довольно зловеще: лишний вес – это известный фактор риска рака. Когда ученые копнули еще глубже, новость оказалась не очень хорошей. Данные британской General Practice Research Database 2000–2010 показали, что лечение инсулином повышает риск рака на 44 % по сравнению с метформином, лекарством против диабета 2-го типа, которое не повышает уровень инсулина. 44 %! Просто потрясающе. Но это исследование было не единственным, которое показало, что лечение инсулином опасно[291].

Данные из канадской провинции Саскачеван подтвердили, что у пациентов с впервые выявленным диабетом, которым назначают лечение инсулином, риск рака выше на 90 % по сравнению с теми, кто принимают метформин[292]. Лекарства на основе сульфонилмочевины, стимулирующие выработку инсулина, увеличивали риск рака на 36 %[293]. Больше инсулина – больше рака, идея довольно проста. Чем дольше вам делают инъекции инсулина, тем выше риск рака[294].

Мы знаем, что повышенный уровень инсулина увеличивает риск рака. Но почему инсулин настолько важен для прогрессирования рака? Инсулин – это гормон, лучше всего известный своей ролью в метаболизме глюкозы. Когда мы едим, уровень инсулина растет. Когда не едим, он снижается. Инсулин – это важный сенсор питательных веществ, который сигнализирует о наличии пищи, но какое отношение это имеет к раку?

Если кратко – самое прямое. Инсулин – не только сенсор питательных веществ, но и мощный фактор роста.

Рост часто считают чисто генетической чертой, но в основном он зависит от работы факторов роста в подростковом возрасте. В Японии после Второй мировой войны улучшились условия питания, и постепенно японцы стали выше – и, что неожиданно, вместе с этим увеличилась заболеваемость раком груди[295]. Проще говоря, высокие люди чаще болеют раком[296].

Это может прозвучать шокирующе, но из всех обычно измеряемых параметров роста (вес при рождении, вес, рост, возраст менархе) самым большим фактором риска для развития рака груди является рост[297]. Исследование Million Women Study в Великобритании показало, что самые высокие женщины на 37 % чаще болеют раком, особенно раком груди[298]. На каждые 10 см роста риск рака увеличивался на 16 %. Факторы роста делают нас выше, а еще факторы роста повышают риск рака.

Кроме роста, в последние полвека увеличилось и еще кое-что – распространение близорукости. Близорукость вызывается избыточным ростом глазных яблок; сейчас от нее страдают больше половины молодых взрослых в США и Европе – вдвое больше, чем 50 лет назад[299]. В 1969 году лишь двое из 131 жителя деревни на Аляске были близоруки. Но затем их образ жизни изменился, и близорукость была отмечена уже у половины их детей и внуков[300]. Длина глазных яблок в этой деревне постепенно увеличивалась.

Million Woman Study

Риск рака повышается вместе с ростом

Источник: Lancet Oncology 12, no. 8 (August 2011): 785–94.

Оглядитесь вокруг. Я ношу очки. В детстве меня нещадно дразнили в школе, потому что я был… ну, таким типичным «ботаном». Но было и еще кое-что: я был одним из очень немногих учеников, носивших очки. А сейчас в среднестатистическом классе чуть ли не треть учеников ходит в очках. Очкариком больше никого не дразнят, потому что очки носят все. Если бы современные мальчишки не обращали внимания на девчонок в очках, девчонки, на которых «можно» обращать внимание, закончились бы довольно быстро. Рост распространения близорукости просто не может быть вызван генетическими факторами, потому что все случилось буквально за одно поколение. Какая же связь?

Сходство между заболеваниями, которые вызваны избыточным весом (ожирение), избыточным ростом, слишком большой длиной зрачков (близорукость), и раком в том, что все это болезни избыточного роста. Мы часто считаем, что рост – это хорошо, но на самом деле во взрослом возрасте рост – далеко не всегда хорошо. Напротив, рост может быть вреден, а иногда и очень вреден.

Вы же не хотите, чтобы ваши зрачки росли до тех пор, пока не станут размером с голову, правильно? Вам не нужно, чтобы печень росла до тех пор, пока не раздавит все остальные органы брюшной полости. Вам не нужно, чтобы жировые клетки постоянно росли, потому что ожирение вызывает многие болезни – в том числе и рак.

Большинство современных хронических болезней вызывается избыточным ростом. Сердечно-сосудистые заболевания (в том числе инфаркты и инсульты) – главная причина смерти в США. Избыточный рост атеросклеротических бляшек перекрывает кровеносные сосуды сердца или мозга, лишая ткани необходимого кислорода. Вторая по распространенности причина смерти в США – рак, еще одна болезнь избыточного роста. Ожирение – болезнь избыточного роста. Стеатоз (жировая дистрофия) печени – болезнь избыточного роста. В общем, рост для взрослых – это явно не хорошо. Более того, главный определяющий фактор этого избыточного роста – не только генетика, но и факторы роста. Вот мы снова и вернулись к инсулину.

Инсулин

Неожиданная связь между инсулином и раком обнаружилась в 1985 году, когда доктор Льюис Кэнтли открыл сигнальный путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Кэнтли, работавший профессором в Гарварде и Университете Тафтса, а сейчас – директор Онкоцентра им. Мейера в Вейл-Корнеллском медицинском колледже, не изучал ни метаболизм, ни рак – он изучал довольно загадочную тему клеточных сигналов. Новая липидная молекула, известная как PI3K, оказалась частью ранее неизвестного сигнального пути, критически важного для регулирования роста клеток.

Это открытие так и осталось бы мелкой биохимической диковинкой, но затем обнаружилось нечто, что превратило его в эпохальный прорыв в медицине: PI3K играла важнейшую роль в развитии рака. Эксперименты в конце 1980-х годов показали, что онкогенные вирусы часто активируют PI3K[301], и его уровень увеличивается в 100 раз по сравнению с нормальными клетками[302]. PI3K неожиданно оказался одним из самых значительных онкогенов в человеческих раковых опухолях. Мутации PI3K находятся на четвертом месте по распространенности среди всех канцерогенных генетических мутаций человека[303].

Высокий уровень PI3K увеличивает рост клеток и способствует развитию рака, так что возникает следующий логичный вопрос: что стимулирует PI3K? Ответа не ожидал никто: инсулин, известный метаболический гормон[304]. Творилось что-то странное и неожиданное. Инсулин играет огромную роль в обмене веществ (производстве энергии клетками), но оказалось, что он еще и важный регулятор роста клеток.

Сигнальный путь «инсулин/PI3K» – древний с эволюционной точки зрения[305]; он есть и у червей, и у мух, и у людей. Практически все многоклеточные организмы используют ту или иную разновидность сигнального пути «инсулин/PI3K».

Мы рассматриваем инсулин в основном как метаболический гормон, но у примитивных организмов инсулин функционирует как гормон роста, регулируя размножение и выживание клеток. Когда мы эволюционировали до многоклеточных организмов, у инсулина появилась новая, побочная роль – сенсора питательных веществ. Если подумать, это совершенно логично: рост всегда требует питательных веществ. Когда пища доступна, клетки должны расти. Куй железо, пока горячо. Когда пища недоступна, клетки не должны расти. Если многоклеточный организм будет слишком быстро расти, несмотря на недостаток пищи, он быстро умрет, потому что окружающая среда не сможет прокормить слишком много голодных ртов.

Когда мы едим, уровни инсулина и PI3K повышаются, и приоритеты организма переключаются на рост. Когда мы не едим, уровни инсулина и PI3K снижаются, и приоритеты меняются: организм занимается «ремонтом и техническим обслуживанием» клеток. PI3K обеспечивает важнейшую связь между сигнальными путями обнаружения питательных веществ и роста[306]. Иными словами, инсулин стимулирует рост клеток, а это, очевидно, имеет важное значение для развития рака.

Одноклеточные организмы вроде дрожжей живут в непосредственном контакте с окружающей средой, так что не испытывают особой потребности в сенсорах питательных веществ. Если еда доступна, грибок растет. Если еда недоступна, грибок не растет – вместо этого он переходит в дремлющую споровую форму. Дрожжи, поселившиеся на куске хлеба, растут. Дрожжи, живущие в пластиковой упаковке, не растут, но после контакта с водой и сахаром дремлющие споры просыпаются и расцветают. Выживание для всей жизни на Земле зависит от этой стойкой ассоциации между ростом и доступностью питательных веществ.

У многоклеточных организмов некоторые клетки не находятся в непосредственном контакте с окружающей средой. Клетки ваших почек надежно спрятаны в брюшной полости и не контактируют с внешним миром. Откуда почкам знать, доступна ли еда? Как они решают, расти им или перестать? Сенсоры питательных веществ появились, чтобы сообщать о доступности еды в окружающей среде с помощью гормональных сигналов. Теперь эти сенсоры должны быть связаны с сигналами роста.

Использование одной и той же молекулы (инсулина) в качестве и фактора роста, и сенсора питательных веществ позволяет разрешить эту фундаментальную проблему с координацией. Когда мы едим, инсулин повышается; это сигнал, который сообщает, что пища доступна, и организму можно расти. Избыточные показания сенсоров питательных веществ вызывают избыточный рост – а это условие, очевидно, очень важно для рака. Когда пища недоступна, уровень инсулина уменьшается, и поступает противоположный гормональный сигнал: «перестать расти». Низкий уровень показаний сенсоров питательных веществ означает низкий уровень роста клеток. Сигналы роста и метаболизма – это одни и те же сигналы.

Как же работает этот процесс? Инсулин в крови сначала должен активировать инсулиновый рецептор на поверхности клетки. Многие раковые клетки имеют множество копий инсулинового рецептора – этим объясняется такое непропорционально большое влияние инсулина на рост рака. Инсулин активирует PI3K, который, в свою очередь, активирует, среди прочего, два ключевых сигнальных пути: метаболический путь и путь роста.

Хорошо известные метаболические эффекты регулируются с помощью глюкозного транспортера типа 4 (GLUT4), который позволяет глюкозе проникнуть в клетку для переработки ее в энергию. Кэнтли же обнаружил то, что ранее не замечалось: инсулин и PI3K важны еще и для стимулирования роста клеток. Инсулин с помощью PI3K активирует систему mTOR (подробнее об этом – в следующей главе), которая стимулирует рост и пролиферацию клеток.

Не стоит удивляться, что рак, болезнь избыточного роста, просто обожает фактор роста – инсулин. При редком генетическом заболевании, синдроме Коудена, мутация в этом сигнальном пути приводит к усилению инсулиновых сигналов, что значительно повышает риск и ожирения, и рака[307]. Риск развития рака в течение жизни при этом заболевании составляет невероятные 89 %[308].

Тесная связь между ростом и сигналами о доступности питательных веществ стала потрясающим откровением. Это стало практически полным сдвигом парадигмы понимания некоторых видов рака у людей, особенно тех, что связаны с ожирением – вроде рака груди и кишечника. Рост и питание (метаболизм) теперь оказались неразрывно связаны благодаря сенсору питательных веществ – инсулину. Болезнь избыточного роста (рак) всегда является еще и болезнью обмена веществ.

Инсулин – это не только сенсор питательных веществ, но и важный фактор роста. Таким образом, гиперинсулинемия избыточно стимулирует сигнальные пути роста и приводит к предрасположенности к болезням избыточной пролиферации. Кроме того, инсулин особенно полезен для раковых клеток, которые испытывают повышенную потребность в глюкозе из-за сравнительно неэффективного метода ее переработки – гликолиза. Ожирение и диабет 2-го типа, прототипические болезни гиперинсулинемии, значительно повышают риск рака. Мы наконец начали понимать, какой же аспект рациона питания больше всего влияет на развитие рака. Не клетчатка. Не жиры. Не дефицит витаминов. Это оказался сенсор питательных веществ, инсулин.

Беркитт в 1973 году отмечал, что в Африке болезни цивилизации, в том числе и рак, сначала появились у представителей высших социоэкономических классов и в крупных городах, где легче достать импортную переработанную еду. Между 1860 и 1960 гг. употребление жиров выросло менее чем на 50 %, а вот употребление сахара – более чем вдвое. Проблема, как он предполагал, заключается в следующем: «Первое изменение в традиционном рационе питания – это обычно добавление сахара. За этим следует отказ от белого хлеба в пользу… зерновых хлопьев»[309]. Пока диетологическое сообщество старательно демонизировало пищевые жиры, научные данные прямо указали на сахар и рафинированные злаки, употребление которых приводит к гиперинсулинемии. Доктор Льюис Кэнтли несколько десятилетий спустя сказал: «Сахар меня пугает».

Инсулиноподобный фактор роста 1

В далеком уголке Эквадора живет община из примерно 300 человек-носителей редкой болезни – синдрома Ларона; эту общину основала в XV в. группа евреев, сбежавших от преследования испанской инквизиции. Из-за географической изоляции пришлось прибегать к близкородственным бракам, и это привело к избыточной экспрессии редких генов – в биологии это известно как «эффект основателя». В данном случае, как считается, все носители синдрома Ларона произошли от одного общего предка, потому что у всех них есть общая редкая мутация, которая вызывает низкорослость – карликовость. Их средний рост – всего 120–130 см, но в остальном они сложены пропорционально[310]. И, что еще удивительнее, эта община обладает почти полным иммунитетом к раку!

Карликовость обычно вызывается низким уровнем гормона роста (ГР), который стимулирует увеличение роста, типичное для полового созревания. ГР стимулирует производство в печени инсулиноподобного гормона роста (ИФР-1), который передает сигнал «расти» остальным системам организма. Как понятно из названия, ИФР-1 и инсулин очень похожи друг на друга химически. У людей с карликовостью Ларона нет проблем с гормоном роста, но у них не вырабатывается ИФР-1 из-за мутации гена, отвечающей за рецепторы ГР, и поэтому они остаются низкорослыми. Но, к счастью для нас, история карликов Ларона на этом не закончилась.

В 1994 году эквадорский ученый Хайме Гевара-Агирре заметил, что заболеваемость раком у карликов Ларона составляет меньше 1 % – для сравнения у их родственников, у которых карликовость не проявилась, этот показатель составляет 20 %. Повторное исследование, проведенное в 2016 году, тоже не обнаружило рака[311]. Что интересно, эти люди были защищены и от еще одной ужасной болезни: диабета. Гевара-Агирре находил у них ожирение, но ни диабета, ни рака у них не было[312]. Без ИФР-1, стимулирующего рост, риск рака значительно снижался.

Что же еще повышает уровень ИФР-1, кроме гормона роста, количество которого обычно стабильно? Вы уже наверняка угадали ответ на этот вопрос: инсулин[313]. Сигнальные сети и инсулина, и ИФР-1 работают через сигнальный путь PI3K, и они так тесно переплетены, что в научных публикациях их обычно рассматривают вместе. Избыток инсулина или ИФР-1 означает избыточный рост, а это подталкивает нас к раку – например раку груди, эндометрия[314], простаты и кишечника[315]. В исследованиях на клеточных культурах добавление ИФР-1 ускоряло миграцию и метастаз клеток рака кишечника – иными словами, создавало плодородную почву для распространения рака[316]. Повышенный уровень ИФР-1 ассоциируется с повышением на 247[317] – 251 % риска развития рака кишечника[318].

Но инсулин/ИФР-1 – это не единственный сенсор питательных веществ в человеческом организме. И даже не самый древний. Эта честь принадлежит mTOR, мишени рапамицина млекопитающих.

История сенсора питательных веществ, известного как «мишень рапамицина у млекопитающих», или mTOR, началась в 1964 году, когда микробиолог Жорж Ногради собрал образцы почвы на далеком острове Рапа-Нуи (также известном как остров Пасхи) и передал их для анализа доктору Сурену Сегалу из Ayerst Laboratories. В 1972 году Сегал изолировал бактерию Streptomyces hygroscopicus, которая вырабатывала мощное противогрибковое вещество, названное им рапамицином – в честь острова происхождения. Он надеялся разработать на основе этого вещества противогрибковый крем для лечения грибка стопы, но это открытие имело намного более далеко идущие последствия[319].

Когда доктор Сегал перешел на работу в другую лабораторию, он завернул несколько пробирок с рапамицином в тяжелую пластиковую упаковку, отнес их домой и убрал в морозилку, на полку рядом с мороженым. Он сохранил эти образцы, чтобы позже продолжить работу над этим интересным новым лекарством; из-за других приоритетов в исследованиях ее пришлось отложить до 1987 года. Когда Сегал все же продолжил работу, обнаружилось, что рапамицин как противогрибковое средство ничем не замечателен, но он оказывает мощное подавляющее действие на иммунную систему. Тем не менее механизм его действия оказался совершенно неизвестным.

В 1994 году ученые обнаружили белок, являвшийся мишенью для рапамицина, и дали ему весьма прозаическое название «мишень рапамицина у млекопитающих» (mTOR). Открытие этого белка затем привело к открытию ранее неизвестного и совершенно неожиданного химического сигнального пути человеческого питания и метаболизма.

Это стало потрясающим откровением для биологов – примерно как если бы мы сейчас внезапно открыли новый континент посреди Атлантического океана. Медицинская наука развивалась сотни лет, но каким-то образом все ученые проглядели этот фундаментальный сигнальный путь обнаружения питательных веществ, который является настолько неотъемлемой частью жизни на Земле, что присутствует у всех живых существ, начиная от дрожжей и до людей. В эволюционном смысле mTOR даже древнее, чем намного более известный сенсор питательных веществ, инсулин. Сигнальный путь mTOR есть практически у всех живых существ, а не только у млекопитающих, так что английский термин изменили на «механистическую мишень рапамицина», сохранив красивую аббревиатуру mTOR.

Но что он делает? Сигнальный путь mTOR функционирует подобно главному командному центру, оценивая многочисленные источники информации, прежде чем определить, отдавать ли сигнал для роста клеток. mTOR рассматривает несколько ключевых источников информации, в том числе количество белков в пище[320], уровни инсулина, кислорода и клеточного стресса. Он одновременно сам является сенсором питательных веществ (для белковой пищи) и интегратором информации, предоставляемой другими сенсорами вроде того же инсулина. Когда mTOR активируется, он значительно увеличивает рост клеток.

Рост и пролиферация клеток

Рапамицин блокирует mTOR, что, в свою очередь, останавливает рост клеток – именно поэтому он работает и как противогрибковое средство, и как иммунодепрессант. Бактерия Streptomyces hygroscopicus вырабатывает рапамицин, чтобы убивать окружающие грибки, останавливая их рост. А еще рапамицин блокирует деление человеческих иммунных клеток, тем самым действуя как иммунодепрессант[321]. К 1999 году рапамицин стали широко применять при пересадке печени и почек, чтобы предотвратить отторжение органов иммунной системой пациента.

До этого момента большинство иммунодепрессантов, назначаемых пациентам при пересадке печени, имели прискорбный побочный эффект: они увеличивали риск рака, причем намного. По данным Национальных институтов здравоохранения (NIH), пересадка органов повышает риск 32 видов рака[322]. Обычно клетки иммунной системы патрулируют организм и убивают найденные раковые клетки. Когда иммунную систему приходится сильно подавлять, чтобы предотвратить отторжение органа, раковые клетки ускользают от иммунного наблюдения.

Но рапамицин работал совсем иначе. Он подавлял иммунную систему и при этом снижал риск рака. Беспрецедентное явление! В конце концов выяснилось, что рапамицин эффективно действует против рака груди, простаты и легких[323]. Это стало большим прорывом в терапии рака – появился целый новый класс химиотерапевтических препаратов.

С помощью рапамицина удалось найти доселе неизвестный сигнальный путь роста. Сигнальный путь mTOR настолько тесно связан с принятием здоровыми клетками «решений» о росте, что нарушения работы mTOR наблюдаются – вы не поверите – в 70 % всех случаев рака у людей. Мутации в важных «раковых» генах – PI3K, AKT, RAS, RAF PTEN, NF1, ACP, – работают благодаря воздействию на mTOR[324]. Когда уровень сенсора питательных веществ mTOR повышается, увеличивается рост клеток, а вместе с ними – и риск рака.

Инсулин и mTOR – не единственные сенсоры питательных веществ в человеческом организме. Существует также сенсор под названием АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК).

АМФК

Сенсоры питательных веществ инсулин и mTOR в основном реагируют на употребление в пищу углеводов и белков. А вот сенсор АМФК оценивает общий уровень доступной клеточной энергии. Когда клетки вырабатывают энергию, вне зависимости от источника (будь то углеводы, белки или жиры), АМФ (аденозинмонофосфат) перерабатывается в аденозинтрифосфат (АТФ), который, как вы помните, является хранилищем энергии. Когда необходима энергия, АТФ выделяет ее и снова превращается в АМФ.

Когда у клетки мало энергии, она содержит много АМФ и мало АТФ, и тогда активируется АМФК. Этому сенсору питательных веществ все равно, что именно вы съели: он ведет себя скорее как измеритель общего уровня топлива в клетке.

• Большие запасы энергии = низкий уровень АМФК

• Малые запасы энергии = высокий уровень АМФК

Как и другие сенсоры питательных веществ, mTOR и инсулин, АМФК неразрывно связан с ростом. Высокий уровень АМФК снижает активность mTOR, замедляя рост. АМФК увеличивает производство новых митохондрий, клеточных энергостанций, чтобы усилить способность клетки сжигать жир. Кроме того, АМФК усиливает аутофагию, важный процесс самоочищения и переработки внутриклеточного материала.

Лекарства, активирующие АМФК (имитирующие малые запасы энергии в клетках), полезны для здоровья. Вот лишь некоторые примеры: противодиабетическое средство метформин; ресвератрол, содержащийся в винограде и красном вине; галлат эпигаллокатехина (EGCG) из зеленого чая и шоколада; капсаицин, содержащийся в перцах; куркумин, содержащийся в куркуме, чесноке и традиционном китайском растении барбарисе. Ограничение калорий тоже активирует АМФК – возможно, именно этим отчасти объясняется его антивозрастное действие.

Сенсоры питательных веществ

Большинство всеядных животных, в том числе и люди, едят тогда, когда пища доступна. Традиционно мы наслаждались обильными урожаями летом и осенью – еды много, и нам удается употребить много энергии. Но до появления продуктовых магазинов, когда люди добывали себе пропитание земледелием, в холодные месяцы доступность пищи заметно снижалась. Люди переживали голодное время, потому что у нас есть хорошо развитые системы запасания энергии (жир в теле), а также сохранившиеся с давних времен сенсоры питательных веществ, которые дают нашим клеткам сигнал расти, когда пища доступна, и не расти, когда она недоступна.

Три самых важных сигнальных пути обнаружения питательных веществ у людей – инсулин, mTOR и АМФК. Каждый из этих сигнальных путей дает разную, но дополняющую друг друга информацию. Уровень инсулина растет в основном при употреблении в пищу углеводов и белков, причем делает это через несколько минут. mTOR реагирует на белковую пищу и срабатывает в течение 18–30 часов. АМФК реагирует на общий уровень энергии в клетках, который обеспечивается употреблением в пищу всех макронутриентов. Его общий эффект проявляется на более долгих сроках – от нескольких дней до нескольких недель.

Используя три разных сенсора питательных веществ, клетка получает отличную информацию и о доступных типах пищи, и о том, как долго они доступны. Каких питательных веществ больше: жиров, углеводов или белков? Долго сохраняется к ним доступ или нет? Биохимическая магия наших сенсоров питательных веществ, развившихся за миллионы лет эволюции, просто насмехается над нашим мозгом, который по сравнению с ними примитивен, как пещерный человек, и может только сказать что-нибудь вроде «Грок вроде видеть еда. Грок есть».

Все три сенсора питательных веществ взаимосвязаны, а еще напрямую связаны с пролиферацией клеток. Когда питательные вещества доступны, клетки растут. Среда, богатая питательными веществами и сигналами роста, становится плодотворной почвой для рака. Когда питательные вещества недоступны, клетки не растут. Но когда еды не хватает, клеточной популяции недостаточно «просто» не расти: ей приходится активно уменьшаться. Клетки и субклеточные структуры уничтожаются – для этого используются соответственно апоптоз и аутофагия. Если эти важные системы перестают работать нормально, повышается вероятность избыточного роста, а затем и рака.

Апоптоз

Рост – это, по сути, разница между двумя противостоящими друг другу силами: скорости роста клеток и скорости клеточной смерти. Рост происходит, когда слишком много клеток размножаются или, наоборот, слишком мало клеток отмирают. Инсулин/ИФР-1 стимулирует пролиферацию клеток, но играет не менее важную роль и в предотвращении клеточной смерти, или апоптоза (см. главу 3). Выживание вида зависит от того, насколько точно скорость роста соответствует количеству доступных ресурсов. Недостаток питания для слишком большого количества клеток приводит к смерти. Когда питательных веществ не хватает, логичным действием будет избавиться от ненужных клеток. Лишние рты нужно прогонять – как того троюродного дядюшку, который приехал «на пару дней» и сидит у вас дома уже полгода, плюя в потолок.

Основополагающая директива одноклеточных организмов – выживать и размножаться любой ценой. Если их смерть вызовет большую суматоху… ну, это уже не их проблема. Многоклеточным же организмам требуется тщательная координация и при создании новых клеток, и при удалении старых. Умирающие и мертвые клетки вредят своим соседям – одно гнилое яблоко портит всю бочку, как говорит пословица. Многоклеточным организмам необходим контролируемый метод устранения этих «гнилых яблок».

В обычном человеческом организме каждый день появляется около 10 млрд новых клеток. Это значит, что каждый день 10 млрд других клеток должны умереть, после чего их аккуратно уберут подальше[325]. Апоптоз устраняет эти клетки упорядоченным, не токсичным образом. Клетка, помеченная для уничтожения, переживает контролируемые изменения и в конце концов распадается на мелкие частицы (апоптозные тела), которые затем безопасным образом устраняются. Содержимое клетки не просто беспорядочно расплескивается, как при некрозе.

Апоптоз должен очень тщательно регулироваться, потому что недостаточный или избыточный апоптоз – это патология. Если клетка сопротивляется апоптозу (это отличительная особенность рака), шаткое равновесие сдвигается в пользу роста – что опять-таки благоприятно для рака. Таким образом, апоптоз – это ключевой механизм защиты от поврежденных или опасных (раковых) клеток. Как он контролируется?

Апоптоз активируется двумя основными сигнальными путями: внешним (так называемые рецепторы смерти) и внутренним (митохондриальный путь). Запущенный апоптоз остановить невозможно. Для нужд нашей дискуссии о раке я сосредоточусь на митохондриальном сигнальном пути, который контролируется и позитивными, и негативными стимулами. Позитивные стимулы – это факторы, которые запускают апоптоз, в том числе повреждение клеток токсинами, вирусами, излучением, теплом или из-за недостатка кислорода. Организму не нужны поврежденные клетки, так что апоптоз эффективно вычищает их, не устраивая беспорядка. То, что позитивные стимулы апоптоза одновременно являются и канцерогенами, вовсе не случайно. Поврежденные клетки должны умереть. А если они не умрут, то могут стать раковыми.

Негативные стимулы – это сигнальные пути, которые автоматически активируются, если отсутствуют необходимые сигналы. Например, вы можете подписаться на бесплатный пробный период Amazon Prime, и если вы не свяжетесь с ними в конце этого пробного периода, автоматически будет оформлена платная подписка. Точно так же работает и апоптоз. Если сигнал (фактор роста) не запускать апоптоз не поступает, то в клетке непроизвольно запускается апоптоз. Эта структура двойного контроля, где используются и позитивные, и негативные стимулы, очень стойкая; именно поэтому апоптоз – настолько эффективная противораковая стратегия.

Какие факторы роста предотвращают апоптоз? Самый хорошо изученный противоапоптозный фактор – инсулин/ИФР1, действующий через сигнальный путь PI3K[326]. Высокий уровень инсулина/ИФР-1, что видно при ожирении и диабете 2-го типа, не только стимулирует рост клеток, но и блокирует естественный запуск программы апоптоза, значительно усиливая тем самым сигналы к росту. Таким образом, высокий уровень инсулина/ИФР-1 – это часть той плодородной почвы, на которой всходит семя рака.

При раке баланс между пролиферацией и разрушением переживает фатальный перекос в сторону пролиферации. Дефекты апоптозного сигнального пути помогают поврежденным клеткам выжить, хотя на самом деле они должны были быть помечены для смерти. Но правильная работа митохондриального сигнального пути апоптоза зависит от одной ключевой органеллы – самих митохондрий. Если митохондрии плохо функционируют, митохондриальный сигнальный путь апоптоза тоже не будет работать, и баланс окажется перекошен в сторону роста и ракового преображения.

Митохондрии

В далеком эволюционном прошлом митохондрии существовали как отдельные организмы. Примерно 2–3 млрд лет назад они оказались окружены примитивной клеткой, и у них сложились взаимовыгодные отношения. Клетка дает митохондриям укрытие и питательные вещества, а митохондрии за это выполняют различные задачи – вырабатывают энергию, а потом и запускают апоптоз.

Митохондрии очень уязвимы для повреждений и, чтобы остаться здоровыми, постоянно занимаются саморемонтом. Чтобы поддерживать высококачественные митохондрии, способные запустить апоптоз, необходимы две вещи: старые или поврежденные митохондрии нужно удалять с помощью процесса, называемого митофагией, а затем эти митохондрии нужно заменить новыми.

Митофагия тесно связана с клеточным процессом аутофагии, за открытие которого доктор Ёсинори Осуми получил Нобелевскую премию. Слово аутофагия происходит от греческих слов ауто (приставка «само-») и фагейн («есть»), то есть буквально оно означает «самопоедание». Аутофагия – это регулярный, упорядоченный процесс разрушения клеточных компонентов для переработки их в новые. Аутофагия выступает в роли клеточного «уборщика» и контролируется в основном с помощью сенсора питательных веществ mTOR. Когда питательных веществ доступно много, уровень mTOR высокий, и клетка переходит в режим «роста», отключая аутофагию и митофагию. Как и всегда, процессы роста/деградации клетки и доступности питательных веществ неразрывно связаны. Без митофагии и уничтожения старых митохондрий невозможно создать новые.

Важный сигнал к производству новых митохондрий – сенсор питательных веществ АМФК[327]. Когда общий уровень доступной энергии низок, уровень АМФК растет, стимулируя рост новых митохондрий. У животных-моделей ограничение АМФК и ограничение пищи поддерживают здоровые митохондриальные сети и продлевают жизнь[328]. Интервальное голодание у животных приносит большую пользу их митохондриям.

С одной стороны, избыточная доступность питательных веществ, о которой сигнализируют сенсоры – инсулин, mTOR и АМФК, – ослабляет митофагию и формирование новых митохондрий. Чтобы поддерживать здоровье митохондрий, вам не нужно больше питательных веществ: периодически нужно, чтобы их было меньше. Дефектные митохондрии нарушают процесс апоптоза, что приводит к нарушению тонкого баланса между ростом и отмиранием клеток. Поврежденные клетки, которым позволяют не умирать, могут превратиться в раковые из-за давления отбора, требующего от них выжить любой ценой. Эти клетки должны были быть уничтожены, но этого не произошло. Периодическое устранение старых или поврежденных клеток – один из главных наших механизмов противораковой защиты.

С другой стороны, недостаток питательных веществ – особенно белков – снижает уровень mTOR и активирует аутофагию. Она переводит клетку из режима роста в режим ремонта и технического обслуживания. Старые дефективные клетки и органеллы уничтожаются. Если питательных веществ недостаточно, клетке незачем обслуживать лишние компоненты. Когда доступ к питательным веществам восстанавливается, аутофагия отключается, и клетка снова переходит в режим роста.

Любое сочетание повышенного уровня факторов роста и сниженного уровня клеточной смерти (апоптоза) обеспечивает рост раковой клетки. Недавние исследования показывают, что факторы роста и сенсоры питательных веществ неотделимы друг от друга. Сенсоры питательных веществ одновременно являются факторами роста. Следовательно, болезни роста – это всегда болезни метаболизма; именно этим объясняется важность инсулина для развития рака. Возможно, не случайно и то, что митохондрии – это ключевая точка и энергетического метаболизма, и апоптоза.

Повышенный уровень инсулина в крови (гиперинсулинемия) вызывает метаболические заболевания – ожирение и диабет 2-го типа, а с помощью сигнальных путей PI3K и ИФР-1 поддерживает рак, болезнь избыточного роста. Но сама идея того, что клеточный метаболизм важен для рака, не нова. Более 100 лет назад один из величайших биохимиков в истории, нобелевский лауреат Отто Варбург предположил: для того чтобы понять происхождение рака, нужно изучить его метаболизм.