Правила здоровой и долгой жизни Агус Дэвид

Почему знание собственной истории окупается – и как узнать историю

Сколько наших предков умерло «в глубокой старости»? Зачастую взаимоотношения в семье неидеальны, и разговоры о здоровье родственников не приветствуются. В результате мы сидим в приемной врача, заполняем опросник и пропускаем вопросы, на которые должны знать ответы, например: «У вашей матери повышен уровень холестерина?», «От чего умер дядя Эрл?» «Известны ли в семье случаи диабета или рака?» Возможно, вы и не подозреваете, что сгорбленные спины прабабушки и ее сестер предсказывают остеопороз. А может, отец никогда не рассказывал, что в сорок лет перенес инфаркт, такой же, как его отец, от чего тот и умер. Семейные заболевания способны предсказать риски в области здоровья, но получение этих данных бывает сложным.

В большинстве семей не принято расспрашивать, особенно о здоровье старших. Но наиболее надежный способ избежать многих инвазивных исследований – набраться духу и задать эти сложные вопросы. Предполагается, конечно, что вы общаетесь хотя бы с некоторыми кровными родственниками или у вас есть доступ к старым медицинским картам, и к тому же вы не сирота, а если и были усыновлены, то знаете своих кровных родителей. Семейная история является одним из наименее используемых, но самых мощных средств для понимания здоровья. В 2010 году в клинике Кливленда провели исследование, выявившее, что знание семейной истории – лучший инструмент предсказания вероятности генетически обусловленного рака. Это бесплатно, даже если требует неприятного разговора или междугородного звонка. Нужно только немного времени для опроса родственников. Подробная семейная история – редкость; по результатам правительственного исследования, ее составили менее одной трети семей, а врачи, зажатые в жесткие временные рамки, редко рекомендуют пациентам ее составление.

Если же вас приводит в уныние даже мысль, что придется побеспокоить телефонным звонком деда или его брата, то поставьте себе цель – заговорить на эту тему на следующем семейном празднике. Подойдут и дни рождения, и похороны. Врачи в США обычно используют бесплатный сайт https://familyhistory.hhs.gov, где можно составить семейную медицинскую историю и затем поделиться ссылкой с родственниками и врачами. (В России аналога такого сайта пока нет. – Примеч. ред.) Но не увлекайтесь одной стороной фамильного древа, особенно если вы – женщина, которая лучше знает родственников по материнской линии, а не по отцовской. Угроза рака груди или яичников может скрываться в любой ветви.

Так как судьбу не определяет только генотип, семейная история здоровья должна отражать риски, зависящие от окружающей среды или образа жизни, который может спровоцировать врожденные риски. Кто курил? Кто имел избыточный вес? Что стало причиной преждевременной смерти членов семьи? Ответы могут многое прояснить и помочь лучше заботиться о себе. Когда вы проведете описанную предварительную исследовательскую работу, то можете захотеть пойти дальше: провести генетическое исследование.

Способ узнать о врожденных рисках

Если вы в последние десять лет следите за новостями, то знаете, что решена грандиозная научная задача, работа над которой была начата в 1990 году: определена последовательность более чем трех миллионов химических блоков, составляющих ДНК человека. Я кратко упомянул ДНК в главе 1, заметив, что по ней можно сказать меньше, чем кажется. Но я не рассказывал подробно, как это можно сделать, что в действительности можно узнать и какую пользу можно извлечь из этих данных. Теперь давайте подробнее разберем этот блок информации, чтобы правильно понимать его место в общей системе вашего здоровья. Затем речь зайдет и о некоторых основах современных генетических исследований.

Генетический код, также называемый геномом человека, находится в каждой из миллиардов клеток организма человека и является «инструкцией», по которой работает тело. Код сгруппирован в 23 «информационных блока» под названием хромосомы. У каждого из нас – два набора хромосом, по одному от каждого родителя. Хромосомы образованы нитью ДНК, которая, в свою очередь, состоит из десятков тысяч генов. Известная форма ДНК – двойная спираль – состоит из примерно трех миллиардов базовых пар, представленных четырьмя химическими соединениями (нуклеотидами), обычно обозначаемыми буквами А (аденин), Г (гуанин), Ц (цитозин), Т (тимин). Нуклеотиды – главные структурные элементы генов, которые отдельно или в разных сочетаниях определяют все – от цвета волос до предрасположенности к болезни Паркинсона.

В 2003 году, после 13 лет работы, проект с опережением на два года был завершен. Его окончание совпало с пятидесятой годовщиной вручения Нобелевской премии Джеймсу Уотсону и Фрэнсису Крику, которые, напомню, открыли двойную спираль ДНК.

Гены составляют определенные последовательности «строительных блоков», так же, как буквы составляют слова. В настоящее время ученые пытаются понять смысл, заложенный в эти 20–25 тысяч генов, представляющих «молекулярные пульты управления» работой человеческого тела. Гены определяют многие особенности, такие как голубые или карие глаза или предрасположенность к ожирению или болезни Альцгеймера. Геном, по определению, – это полный набор наследуемых инструкций по созданию, развитию и поддержанию организма, а также по передаче жизни следующим поколениям. У каждого существа на Земле свой характерный геном: геном собаки, кошки, розы, кролика, вируса ОРВИ, брокколи, Escherichia coli и так далее. Геном содержит всю информацию, необходимую для построения конкретного организма. Геном принадлежит виду, но в то же время – и конкретному существу. За исключением однояйцевых близнецов и клонов, у каждого из нас – уникальный геном так же, как у любого оленя, дуба или орла. Геномы разных существ отличаются друг от друга таким же образом, как геномы видов.

Одно из революционных открытий проекта Human Genome Project заключалось в том, что примерно 99,9 процента ДНК у всей человеческой популяции совпадают. Однонуклеотидный полиморфизм (SNP, обычно произносится «снип») представляет отличие в последовательности ДНК и появляется в каждом сотом-трехсотом основании в геноме из трех миллиардов оснований. SNP – это отличие в наборе генетических «инструкций», являющееся маркером восприимчивости к болезням, факторам окружающей среды и медикаментам. Например, замена Г на А в конкретном гене может быть признаком облысения по мужскому типу. Другие изменения в нуклеотидных последовательностях могут стать признаками целиакии, астмы или муковисцидоза. Важно понимать, что изменения в ДНК – не причина болезни, но маркеры повышенной вероятности данного заболевания. После завершения Human Genome Project опубликованы сотни исследований, описывающих связь между SNP с сотнями заболеваний, особенностей и состояний. Как нетрудно представить, эти исследования дали «зеленый свет» персонализированной геномике, создав основу, благодаря которой по ДНК, полученной из простого образца слюны, можно составить генетическую карту.

Как соучредитель организации, проводящей генетические исследования, я преданный сторонник этой технологии, дающей широкую панораму вариаций в ДНК, поскольку она позволяет узнать о вероятности отдельных заболеваний. Даже с учетом того, что секвенирование генома может дать только общий «список частей», не указывая, как эти части соединяются и взаимодействуют в организме, оно предоставляет базовую информацию: чем больше вы знаете о «списке частей», тем увереннее можете принимать решения относительно здоровья. Подобный тип исследования указывает, на что обратить внимание, когда перестает помогать природа. Это не диагностика, так не узнаешь, есть ли у вас рак или волчанка. Генетическое исследование указывает на предрасположенность к определенным состояниям, так что появляется возможность принять профилактические меры или провести раннюю диагностику. Вероятность генетического риска частично связана с тем, сколько маркеров риска находятся в одном SNP – ни одного, один или два. Указанное состояние необязательно разовьется только потому, что у вас есть один или два маркера риска, но повысит его вероятность, особенно в сочетании с факторами риска в окружающей среде или образе жизни. Во многом исследование похоже на другие. Если у человека, например, повышен уровень холестерина, то считается, что повышена вероятность сердечно-сосудистых заболеваний, и принимают профилактические меры.

Сама идея (кроме определения генетических маркеров, SNP) достаточно проста. Возьмем множество людей с определенным диагнозом и множество похожих людей без такого диагноза. Сравним их ДНК и определим то место, где конкретное изменение маркера гораздо чаще встречается у больных, чем у здоровых. Ваши персональные генетические маркеры затем сравнивают с данными, опубликованными в научных журналах, а результаты помещают на более понятную шкалу: ориентировочная вероятность оказаться в данном состоянии за всю жизнь. SNP могут не быть причиной того или иного состояния, но известно, что они являются частью генов или находятся около генов, увеличивающих риск данного состояния. Соответственно, их используют как маркеры предрасположенности к этому состоянию. Если у вас не обнаружены известные генетические маркеры конкретного состояния, это не гарантирует от этого состояния, но означает, что вероятность этого состояния для вас ниже, чем для людей с такими маркерами.

Состояния, вероятность которых можно определить с помощью генетического исследования:

Помните: все эти состояния вызываются множеством причин – как генетических, так и связанных с окружающей средой, некоторые из них еще неизвестны. Сейчас можно определить генетически обусловленную вероятность примерно 40 состояний – от аневризмы и рассеянного склероза и рака желудка. Данные можно получить из анализа слюны. Нет необходимости брать на анализ кровь, в слюне достаточно ДНК для выделения и изучения. Для отдельных генетических тестов, таких как исследование на мутацию гена BRCA (маркера высокого риска рака молочной железы и яичников), может потребоваться забор крови. Это зависит от того, кто проводит анализ и как он предпочитает получать ДНК. Возможно также исследование волос, кожи и амниотической жидкости. Сейчас большинству беременных предлагают генетический анализ и консультацию генетика для определения подверженности наследственным заболеваниям.

Генетические исследования проводят сейчас немного организаций. Задача нашей организации «Навигеникс» – информировать о их геноме, чтобы мотивировать людей улучшать здоровье. Я верю в силу этой технологии, и эта силы лишь возрастет, когда мы добавим к существующему списку новые состояния, изучим связи между вариациями ДНК и конкретными заболеваниями и расширим данные фармакогеномики. Фармакогеномика, как было кратко сказано, – это еще одна бурно развивающаяся ветвь фармакологии, занимающаяся влиянием генетических особенностей на чувствительность к медикаментам.

Когда люди берут в руки результат анализа от «Навигеникс» (специально рассчитанный на то, чтобы быть понятным среднему человеку без медицинского образования), то получают доступ к актуальной информации о результатах новых исследований, опубликованных в Интернете, относящейся лично к ним. Они получают информацию и о том, как изменить привычки для уменьшения риска состояний, к которым выявлена предрасположенность, о чувствительности к тем или иным лекарствам и их побочных эффектах и о том, что стоит рассказать врачу. Хотя результаты анализа легки для чтения и понимания, данные могут оказаться ошеломляющими и сложными. Всегда лучше открыто поговорить с врачом, чтобы понять их смысл и значение и определить стратегию дальнейших действий. Каждому, кто проходит анализ в «Навигеникс», рекомендуют обсудить полученные результаты с генетическими консультантами компании, обученными интерпретировать результаты. Надеюсь, такая информация побудит людей приобрести привычки, улучшающие здоровье.

Другим преимуществом генетического исследования, причем таким, которое резко повысит точность с развитием протеомики, является индивидуализация подбора лекарств. Сейчас можно провести так называемый фармакогеномный анализ для изучения ДНК на генетические маркеры, соответствующие конкретным особенностям метаболизма отдельных лекарственных средств. В некоторых случаях выясняется, будут ли у вас серьезные побочные эффекты от препарата, в других – будет ли оно эффективно, или как дозировать лекарство конкретно для вас. Зная индивидуальную реакцию на отдельные лекарства, легче подобрать терапию именно для вас.

Все сводится к стимулам. На основе статистики можно выяснить, что у вас – 30-процентная вероятность ожирения, но эта информация бессмысленна. Но если я скажу, что ваш риск ожирения на 60–80 процентов основан на генетических факторах, то это имеет значение, правда? Узнанного может быть достаточно, чтобы вдохновить вас присмотреться к привычкам, влияющим на вес. Этой информации может быть достаточно, чтобы побудить вас следить за объемом талии так, как никогда раньше. Так может проявляться сила генетического анализа. С другой стороны, если известно, что для вас вероятность инфаркта равна 90 процентам, то сделаете для сердца все возможное. Общие статистические выводы типа: «Сердечные заболевания являются основной причиной смертности» мало на что влияют, если вообще влияют. Но знание, что в вашем генотипе заложен риск инфаркта выше среднего, в популяции окажется сильнее статистики.

Такой тип информации позволяет лучше оценить издержки индивидуального выбора. Например, если известно, что у вас высокий риск развития сердечных заболеваний, то стакан вина в день может оказаться полезной привычкой (если, конечно, вино вам нравится). Однако уже выяснили, что небольшие дозы спиртного, особенно красного вина, могут уменьшить риск сердечных заболеваний, но потенциально увеличивают риск рака молочной железы. Это издержки, и вместе с врачом вы сможете оценить все «за» и «против» для создания персонализированного плана здоровья.

Рекомендую ли я прохождение генетического исследования на основе изложенного? Как и в большинстве случаев, приведенных в этой книге, – выбор за вами. Если вы не точно знаете собственную историю болезни и нет других путей получения информации, то, конечно, обратитесь в лабораторию. Большинство страховых планов позволяет возместить наличные расходы, если сама страховка этого не покрывает[2]. Для всех болезней, о которых более или менее известно, что определенная мутация резко повышает вероятность заболевания, рекомендую принять меры заранее, чтобы предотвратить или отсрочить недуг. Примеры таких редких генетических заболеваний – BRCA1/2 (рак молочной железы/яичников), болезнь Тея – Сакса, болезнь Хантингтона. Вне зависимости от того, какие анализы вы сдаете, запланируйте и консультацию генетика. Это поможет не только полностью изучить профиль рисков, но и справиться с эмоциями. К тому же станет прекрасной возможностью потренироваться в чтении результатов анализов.

Мой профиль в «Навигеникс» выявил интересные данные. У меня выше среднего риск сердечно-сосудистых заболеваний, хотя липиды в норме и уровень холестерина ниже 200 (200 – это верхняя граница нормы). Основываясь на профиле рисков, я совместно с врачом принял решение о начале регулярного приема крестора, одного из статинов, а мои дети взяли на себя обязательство исключить из моего рациона картошку-фри. Забавно: в том же году, когда я начал принимать статины, исследование JUPITER показало положительный эффект статинов не только на снижение холестерина, но и на уменьшение воспаления. Сейчас проводится исследование на людях с низкими значениями маркеров воспаления и низким холестерином, чтобы посмотреть, что еще делают статины. На что еще они повлияют?

Мой профиль также показал слегка сниженный риск рака толстой кишки, но после опроса членов семьи я узнал, что раком толстой кишки болел мой близкий родственник. Поэтому я решил пройти колоноскопию в 43 года, не дожидаясь 50 лет, как указано в стандартах. Семейная история показала слишком высокий риск, чтобы сидеть сложа руки. Генетическое исследование в сочетании с тщательно собранной семейной историей изменили взгляд на здоровье. Закончилось все удалением полипа. Полипы – это аномальные выросты ткани, которые могут перерождаться в рак. Мог ли полип превратиться в рак? Кто знает… Но стоило ли этого дожидаться? Я активно вмешался и сохранил хорошее состояние здоровья. Именно так и стоит делать, действуя совместно с выбранным доктором по плану, составленному на основе подробной истории семьи в сочетании с проведенным генетическим исследованием. К сожалению, семейную историю трудно изучить, и данных часто не хватает. Многие болезни в предыдущих поколениях считались постыдными, возможно, поэтому получить точную медицинскую информацию так сложно.

А если исследование у вас что-нибудь найдет, вы с этим справитесь? Стоит задать себе и такой вопрос. Что, если, например, выяснится, что вы являетесь носителем e4 варианта гена ApoE, увеличивающего риск болезни Альцгеймера? Мало кто представляет, как он отреагирует на плохие новости о выявленной болезни или о будущих проблемах со здоровьем. Но есть и ободряющие факты: когда ученые Бостонской университетской школы медицины изучили детей, родители которых страдают от болезни Альцгеймера и которым сообщили, что они являются носителями варианта e4 гена ApoE, выяснилось, что краткосрочные последствия стресса не так серьезны.

Статья, опубликованная в «New England Journal of Medicine» в 2009 году, стала результатом исследования REVEAL (Оценка рисков и обучение при болезни Альцгеймера). Это было первое рандомизированное исследование, участникам которого рассказали, какой у них вариант гена. Как и ожидалось, те, кто волновался из-за результатов исследования и чьи результаты оказались отрицательными, почувствовали облегчение. А получившие положительные результаты испытали только временное снижение настроения. Психологическое воздействие не было настолько ужасным, как о нем думали, и быстро исчезло. Ведущий руководитель исследования, Роберт К. Грин, профессор неврологии, генетики и эпидемиологии Бостонского университета и генетик Гарвардской медицинской школы, рассказал: «Участники, которым сообщили, что они являются носителями гена e4 ApoE, и, соответственно, у них повышен риск заболевания болезнью Альцгеймера, продемонстрировали не больше нервозности, депрессии или стресса в связи с исследованием, чем те, кому их генотип не сообщили». Грин также подтвердил то, в чем всегда был убежден: «Изучение генетических маркеров риска для некоторых людей может стать полезным и вдохновляющим опытом, даже если заболевание пугает, а перспективы использования генетической информации неясны».

Когда вы задумываетесь, получать ли генетическую информацию о себе, то это не вопрос: «Хочу ли я знать?», а скорее: «Что я с этим сделаю?» Как быть, если вы узнаете о предрасположенности к конкретным заболеваниям? Афоризм оказывается правдой. «Знание – сила». Если нет информации, то неизвестно, как жить, чтобы обезопасить собственное будущее. Сначала я сомневался. Не думал, что результаты исследования повлияют на меня или изменят. Но до сих пор помню, как в пятницу вечером пришел домой и увидел, что результаты выложены в Интернет. Сначала я боялся того, что там может быть, но когда увидел себя на мониторе, то почувствовал благоговейный страх. Я действительно видел результаты, и это сразу меня изменило. Я изменил пищевые привычки, режим тренировок, образ жизни. Изменилась и семья, так как результаты повлияли на детей. Мы стали улучшать образ жизни всей семьей. Не думаю, что есть лучший стимул к изменениям, чем взгляд на собственный генотип и то, что он предвещает. Это вдохновляет, а не ужасает.

Мой персональный генетический профиль

Выше приведен мой генетический профиль в том виде, как я его получил из лаборатории. Узнанное стало сигналом тревоги. Вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний оказалась существенной, и я принял меры.

Влияние окружающей среды

В качестве введения к следующей главе посмотрите на диаграммы ниже. На них видно, как генетические и, напротив, приобретенные факторы влияют на отдельные состояния и заболевания. Эти данные, сведенные воедино, позволяют задуматься о том, какие возможности повлиять на состояние здоровья у нас есть. Некоторые заболевания имеют в первую очередь генетическую природу, но помните, что окружающая среда как прямо, так и косвенно влияет на риски в области здоровья. Множество взаимовлияющих факторов – от режима питания и тренировок до воздействия токсинов и стресса – может серьезно повлиять на унаследованные гены как в лучшую, так и в худшую сторону. Генетическая сторона данного уравнения представляет собой факторы риска, необязательно становящиеся причиной конкретных заболеваний. Так, например, если посмотреть на ожирение, то 33 процента случаев зависят от окружающей среды, а 67 процентов связаны с наследуемыми маркерами на конкретных генах, увеличивающих риск, но не вызывающих ожирение как таковое. Если профиль ДНК указывает на повышенную вероятность ожирения, это не означает, что вам его не избежать. Вы можете повлиять на окружающую среду и серьезно уменьшить общий риск.

Это важное отличие, так как, как уже говорилось, множество людей фаталистически относится к влиянию ДНК на здоровье. Как мы увидим в следующей главе, разница в окружающих условиях может означать все. А под окружающими условиями я понимаю не только то, что обычно в это вкладывают, но и условия на клеточном и системном уровне, которое влияет на действие лекарственных средств и ответ организма на терапию.

Рекомендация врача

Посмотрите фактам в лицо: узнайте врожденные риски для своего здоровья благодаря генетическому исследованию, но помните также, что ДНК описывает возможности, но не судьбу. Вы можете изменить судьбу и жить больше, чем это предсказывает ДНК.

Как влияние окружающей среды может быть большим там, где мы его меньше всего ожидаем, и незначительным там, где мы его больше всего ожидаем

В предыдущей главе говорится о том, как природа (ДНК) и воспитание (окружающая среда) влияют на распространенность типичных заболеваний. Очевидно, что изменить генотип нельзя, но можно изменить окружающую среду, чтобы повлиять на генотип. И лучше всего иллюстрирует эту мысль рассказ о, как я это называю, идее яйца. Мне поведал его Дон Кофи, известный онколог, биолог-исследователь из госпиталя Джона Хопкинса.

Если взять яйцо и оставить его при комнатной температуре на несколько недель, то получится понятно что: испорченное, тухлое яйцо. Но если вы возьмете такое же яйцо и вместо того, чтобы оставить его тухнуть на столе в течение трех недель, положите его в комфортную температуру +37,5 °C и станете переворачивать его трижды в день, то результат будет совсем другой: пищащий цыпленок. (Примечание: количество поворотов должно быть нечетным, поди сосчитай. При этом «вековое», или «столетнее яйцо», – это совсем другое. Яйцо консервируют в смеси глины, золы, сои, лимонного сока и рисовой шелухи несколько недель или месяцев. То, что можно создать «столетнее яйцо», подвергнув его определенному воздействию, придает больше доверия словам: окружающая среда – это все.)

Так простой эксперимент демонстрирует, насколько мощное воздействие на переход от хаоса к порядку оказывают особенности окружающей среды, такие как температура и давление. Аналогично небольшие изменения в системе приводят к серьезному общему эффекту. Но мы часто не думаем обо всех возможных небольших изменениях, которые могут произойти и помешать или, наоборот, помочь нам быть здоровыми.

Чтобы показать те же закономерности на людях, рассмотрим работы, в ходе которых изучали влияние среды в матке на растущий плод – оплодотворенное яйцо. В последние несколько десятилетий количество исследований пренатального развития резко возросло: этот уязвимый период, без сомнения, является основой здоровья и болезней на всю оставшуюся жизнь. Известно, что если мать набирает вес больше нормы, то риск ребенка заболеть диабетом возрастает, что низкий вес при рождении может повысить риск сердечно-сосудистых заболеваний в течение жизни, что воздействие токсинов, включая алкоголь, может спровоцировать дефекты развития. Недавно определили, что влияние оказывает и внутренняя среда, которую женщина поддерживает между беременностями.

В начале 2011 года ученые Колумбийского университета выяснили, что вероятность диагностированного аутизма у второго ребенка возрастает более чем втрое, если ребенок зачат в течение 12 месяцев после рождения первого. Если второй ребенок зачат через 12–23 месяца, то риск аутизма повышается вдвое по сравнению с детьми, зачатыми через три года или позже. Неизвестно, является ли причиной нехватка питательных веществ или биохимические изменения, но после беременности в матке происходит что-то, что может повлиять на следующую беременность. Это открытие повышает доверие к предыдущим исследованиям психических заболеваний, ряд которых показал, что короткие интервалы между беременностями связаны с некоторыми психическими заболеваниями, такими как шизофрения.

Причиной аутизма может быть множество сочетанных факторов, включающих в себя как гены, так и окружающую среду. Результаты работы ученых из Колумбийского университета продемонстрировали потрясающий случай влияния окружающей среды, не имеющей ничего общего с генетикой, но создающей условия, приводящие к печальному диагнозу. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), для рождения здорового ребенка между беременностями должно пройти не менее 24 месяцев. Этому совету редко следуют во многих странах, включая ведущие мировые державы.

Возможно, яркий пример влияния окружающей среды и условий на живое существо представляет механизмы действия некоторых лекарственных средств. Рассмотрим одно из наиболее фундаментальных исследований в области рака с участием австрийских специалистов из Венского университета, результаты которого были обнародованы в престижном «New England Journal of Medicine» в феврале 2009 года. Изучали женщин с раком молочной железы в предклимактерическом возрасте. Это очень неприятный тип рака. У женщин было то, что называется «гормонозависимый рак молочной железы», то есть опухоль росла под влиянием женского полового гормона эстрогена. Соответственно, стандартный протокол часто включает в себя гормонотерапию для сокращения эстрогена, провоцирующего рост опухоли. Ученые случайным образом разделили 1803 женщины, прооперированных по поводу удаления опухоли, на две группы. Два раза в год одной группе давали плацебо («пустышку») и проводили гормонотерапию, а другая получала гормонотерапию и золедроновую кислоту для укрепления костей. В США золедроновая кислота продается под названиями «Рекласт» и «Зомета» и используется при лечении остеопороза. И каков был результат?

У тех, кто получал лекарство для костей, количество рецидивов было на 36 процентов меньше. Вот что удивительно: препарат не имеет отношения к терапии онкологических заболеваний. Этот пример демонстрирует, что если вы измените почву (рак молочной железы обычно метастазирует в кости), то семя (клетка рака молочной железы) не будет расти также. Лекарство изменило внутреннюю среду женщин, что оказало ощутимое влияние на рак. Через пять лет после постановки диагноза 98 процентов этих пациенток с раком молочной железы были живы. Удивительно: результат был достигнут без химиотерапии. Как же так вышло? Мы не знаем. Вновь заметим: чтобы понять сложную систему организма человека, требуется куда больше данных. Последовавшие за описанным исследованием эксперименты показали, что прием бифосфонатов при остеопорозе в течение более года коррелирует не только со снижением риска рака молочной железы, но и со снижением риска колоректального рака. Очевидно, что с точки зрения физиологии способность вещества оказывать множество эффектов в организме проявляется в действии на разные органы. Ученые предположили, что бифосфонаты уменьшают способность раковых клеток перемещаться и склеиваться (друг с другом и с костью), что бифосфонаты стимулируют Т-клетки на борьбу с раком, что бифосфонаты ингибируют формирование сосудов, снабжающих опухоль кровью, что бифосфонаты увеличивают эффективность других противоопухолевых средств, запуская смерть клетки, что сохраняет баланс клеток. Дополнительные данные позволять сделать выводы, на основе которых можно будет провести полезные эксперименты, похожие на описанные выше.

Похожие на статины с их разнообразными системными эффектами, бифосфонаты исследуют на предмет использования, не связанного с сохранением и построением костей и противораковым эффектом. Недавно выявили, что люди, принимающие бифосфонаты, получают дополнительные пять лет жизни. Когда австралийские клиницисты, изучая данные самого долгого и крупномасштабного исследования переломов при остеопорозе (и мужчин, и женщин), впервые наткнулись на эти результаты, они предположили, что ошиблись или что-то упустили. Например, могло повлиять то, что подопытные участники постарались получить дополнительное внимание медиков и те как-то воздействовали на их состояние, – индивидуальная особенность, приводящая к лучшему здоровью и более долгой жизни. Но сравнение результатов с такими же обеспокоенными здоровьем пациентами, принимавшими витамин D и кальций, или женщинами, проходящими гормонотерапию, подтвердило, что этот фактор не повлиял на результаты. Лекарство меняло тело более чем одним способом, и баланс смещался в сторону здоровья.

Выйдя за рамки исследования, ученые предположили, что одной из причин может быть то, что кости представляют собой резервуар для накопления токсичных тяжелых металлов, таких как свинец и кадмий. Когда люди стареют, то кости теряют плотность, и это сопровождается выделением в кровь ядовитых веществ, что отрицательно влияет на здоровье. Однако бифосфонаты, предотвращая потерю костной ткани, предотвращают и выделение токсичных металлов. Правда ли это, выяснится в будущем, но данные доказывают то, о чем я говорил: одно-единственное вещество имеет множество эффектов, как полезных, так и вредных. Оно может изменить среду, от которой зависит развитие болезни или выздоровление. Решение о приеме бифосфонатов следует принимать после консультации с лечащим врачом так же, как любого другого лекарственного средства. Если бы вопрос встал передо мной, то я бы продлил жизнь на пять лет, разумеется, если препарат показан и соответствует моим метрикам здоровья.

Непридуманные истории выздоровления

Несмотря на то что при лечении рака широко используют химиотерапию, не доказано, что большинство препаратов действительно взаимодействуют с раковыми клетками. Это никогда никто не проверял. Можно выполнить элегантную работу в лаборатории на клеточных культурах ткани («Что будет, если я подвергну клетку воздействию этого противоопухолевого вещества?») – но дозы в пробирках не соответствуют ни дозам, ни среде в организме. Именно поэтому я скептически отношусь к рассказам о «противораковых» продуктах питания и пищевых добавках. Чеснок и куркума действительно уничтожают опухоли в лаборатории, но как они действуют внутри тела? Организм человека более сложен и полон тайн. Конечно, употреблять в пищу чеснок и куркуму полезно, но стоит осторожнее относиться к скорым и безапелляционным выводам, сделанным на основе наблюдений за происходящим в полностью контролируемой чашке Петри.

Алкоголь убивает опухолевые клетки в чашке Петри, но бывают алкоголики, больные раком. Керосин в лабораторных условиях, возможно, тоже убивает злокачественные клетки, но никто же не собирается добавлять его в меню?

Однако известно, что яд, действующий лишь чуть слабее, действует на онкологических больных.

Химиотерапия и вправду помогает таким больным, хотя пока неизвестно почему. В дополнение к уже рассказанному приведу еще один пример, который задел меня за живое настолько, что я прекратил участие в эксперименте. Эксперимент этот подчеркнул роль окружающей среды в росте опухоли и управлении ею, а также продемонстрировал, к насколько невероятным и необъяснимым результатам приводит перенос данных с чашек Петри на живых людей.

В 2001 году я участвовал в некоммерческом объединении под названием «Ускоренное лечение рака» (ABC²), учрежденном для создания нового лекарства от злокачественных опухолей мозга. ABC² основали семьи Дана и Стива Кейсов, так как у Дана обнаружили смертельную форму рака мозга – мультиформную глиобластому. Стив Кейс известен как соучредитель и бывший исполнительный директор и председатель одного из крупнейших американских интернет-провайдеров «AOL»; его брат умер от этой редкой формы рака в возрасте 44 лет в 2002 году. В 2004 году мне позвонил Генри Фридман из Университета Дьюка, один из самых крупных нейроонкологов в Соединенных Штатах. На обеде он встретился с Вирджинией Старк-Ванс, частным врачом из техасских городов Даллас и Форт-Ворс, которая просила консультации: пациенту с такой же формой прогрессирующего рака мозга не помогала химиотерапия. Ожидаемая продолжительность жизни людей в таком состоянии измеряется неделями. Эта пациентка, назовем ее Люси, уже сама проявила инициативу и прочитала в «Нью-Йорк таймс» статью о воздействии на любой вид рака препарата – ингибитора развития новых сосудов, которые обеспечивают доставку к опухоли питательных веществ. Идея небессмысленная, но это лекарство, авастин (международное название – бевацизумаб), в то время было одобрено только для лечения рака толстой кишки, но не рака мозга. Статьи в газете хватило, чтобы убедить Люси и ее мужа в необходимости авастина. Если честно, им было нечего терять. Но у Старк-Ванс имелись возражения, одно из которых – авастин может вызвать церебральное кровотечение. Так было в одном из ранних клинических исследований: 29-летняя женщина с раком печени, метастазировавшим в мозг, умерла от кровотечения во время катания на велосипеде. Однако Старк-Ванс, получив одобрение Фридмана, решила проводить терапию авастином.

Позвонивший Генри описал совершенно другие результаты. Я почувствовал в его голосе явное удивление, когда он рассказывал о лечении Люси и некоторых других пациентов: опухоль уменьшалась или переставала расти. При прогрессирующем раке мозга так бывает нечасто.

Как и многие другие, принимавшие авастин, Люси бросилась в неизвестность без поддержки клинических исследований, показывающих, что авастин помогает при данном виде рака. Такие врачи, как Старк-Ванс и я, могут самостоятельно назначать авастин или любое другое существующее на рынке лекарственное средство даже в неодобренных случаях («офф-лейбл»). Сейчас в режиме «офф-лейбл» используются 75 процентов препаратов от рака. Некоторые считают, что, когда пациент умирает, нельзя ждать неоспоримых доказательств. В данном эксперименте единственным «неодобренным» фактором было то, что авастин не проходит через гематоэнцефалический барьер – слишком крупная молекула, как она повлияет на опухоль мозга? Выяснилось, что лекарство эффективно снижает внутричерепное давление; оно меняет окружающую среду, благоприятную для роста опухоли. Заметим, что способность препарата снижать давление в органах хорошо известна. Опухоль Люси росла в условиях повышенного давления, а авастин, даже с учетом того, что не влиял на нее, снижал окружающее давление и замедлял пролиферацию.

Вот он, пример, как изменение почвы мешает семени расти. Когда в Университете Дьюка провели клиническое исследование авастина при опухолях мозга, похожих на случай Люси, то 63 процента больных дали положительный ответ на терапию – пациенты получили существенное замедление роста опухоли и увеличение продолжительности жизни. В мае 2009 года Управление по контролю качества продуктов и лекарств (FDA) одобрило применение этого препарата для лечения пациентов с опухолями мозга, похожими на случай Люси и резистентными к другим способам терапии.

Кроме того, что такие случаи иллюстрируют влияние окружающей среды на развитие, и, конечно, появление опухоли, они подтверждают и другое: следует пользоваться интуицией. Врачи, такие как я, часто приходят к решению старым добрым способом проб и ошибок и, соответственно, не всегда могут объяснить, почему это срабатывает. Не всегда можно обосновать эффективность лекарства или то, как именно оно действует, как-то иначе, кроме как продемонстрировав успешный результат. К тому же не всегда получается прямо ответить, какой способ лечения сработает в конкретном случае.

История выздоровления Лэнса Армстронга не более типична, чем остальные. Она иллюстрирует новый способ мышления и подхода к болезни. Ученые до сих пор не знают, почему то сочетание медикаментов, которое принимал Лэнс, излечило его от рака. Его неустрашимая деятельная натура тоже не объясняет чудесного выздоровления. На самом деле врачи, и я в том числе, толком не знают, почему эти лекарства вообще убивают раковые клетки! Те, кто знаком с биографией этого выдающегося спортсмена, или читали его увлекательные мемуары «Не только о велоспорте: мое возвращение к жизни», знают, что осенью 1996 года Лэнсу велели отправиться домой и провести последние дни с семьей, так как рак яичек дал метастазы в мозг, легкие и брюшную полость. Все врачи согласились, что смерть уже близка, дальнейшее лечение не имеет смысла и граничит с абсурдом. Но Армстронг не согласился с такой мрачной перспективой и, как многие другие, в надежде на чудесное исцеление стал искать выход самостоятельно. В результате он включился в необычное трехмесячное клиническое исследование под руководством Лоуренса Эйнхорна и Крейга Николса. Не забудьте, все происходило до распространения Интернета, и Лэнс не мог воспользоваться всей мощью Гугла; его упорство серьезно ему помогло.

Два любознательных врача пытались лечить онкологических больных высокими дозами препарата из платины, того самого драгоценного металла, из которого изготовляют дорогие украшения и обручальные кольца. И попытка оказалась удачной. Через 30 месяцев после курса лечения Лэнс перестал пополнять печальную медицинскую статистику и бросил вызов судьбе на другом поле – выиграл первую из семи гонок «Тур-де-Франс».

Эффективность многих лекарств, которые я использую в практике и которые достоверно действуют, была обнаружена случайно. Действенность препарата на основе платины, который помог Лэнсу вылечиться от рака, была обнаружена еще в начале 1970-х. Барнетт Розенберг изучал воздействие электромагнитного излучения на рост бактерий с использованием платиновых электродов. Он увидел, что структура бактерии серьезно меняется под воздействием соединения платины, синтезируемого в этом эксперименте (это соединение было цис-платина, то же вещество, что получал Лэнс).

Тем не менее думаю, что в медицине не нужно слишком полагаться на интуицию и метод проб и ошибок, это может привести к разочарованию. Скорее, стоит больше доверять экспериментальным протоколам лечения и быть готовыми идти на риски, которые приведут к получению новых данных. Необходимость защиты здоровья требует критического отношения к экспериментам и вместе с тем стремления раздвинуть границы понимания того, как работает организм, особенно если он делает нечто, что явно не соответствует предыдущей логике или пониманию.

В медицине часто говорят об отрицательном. Но необходимо говорить и о положительном. Если при применении лекарства у пациента наблюдаются серьезные побочные эффекты, то необходимо сообщить это в FDA. Но почему с меня никогда не требуют данных о положительных результатах?! Крайне нужна база данных, касающаяся способов и результатов лечения различных заболеваний, чтобы можно было изучать как ошибки, так и случаи успеха.

Из истории Лэнса Армстронга можно извлечь еще два полезных урока. Во-первых, он пропустил первые тревожные знаки, которые могли помочь полностью предотвратить битву с раком. Когда речь идет о таких заболеваниях, как рак, основой выживания становятся профилактика и ранняя диагностика. Во-вторых, вместо того чтобы признать поражение обычных способов лечения, Лэнс начал изучать собственное состояние и нашел персонализированный подход (хотя и отчаянный), который мог изменить прогноз в отношении его здоровья. И это спасло Лэнсу жизнь.

Ваше собственное здоровье

Онкологию можно назвать полным спектром оттенков серого. Большинство людей не понимает, что если злокачественная опухоль диаметром 4 сантиметра через четыре месяца стала диаметром шесть сантиметров, то говорят, что она «резистентна к лечению» – рак устойчив к препарату, ситуация ухудшается. Но, возможно, без лечения опухоль была бы 12 сантиметров в диаметре, на современном уровне развития техники это невозможно уверенно предсказать. Большинство исследований резистентного рака используют такие метрики, из-за которых результаты сложно понять. Становится невозможным определить истинную «резистентность». Оценки в медицине свелись к бинарному «да»/«нет». Но на самом деле существует множество промежуточных значений, которые нельзя точно определить, так как данных недостаточно. Во многих случаях известны только ситуации «до» и «после», но не полная картина. К сожалению, единственной мерой успеха является уменьшение опухоли. Уменьшение скорости роста не считают успехом, хотя, думаю, это неправильно, в конце концов, оно увеличивает продолжительность жизни.

Конкретный пример: в 2003 году всеобщее внимание привлек препарат гефинитиб (торговое название – «Иресса»), находившийся на третьей стадии клинических испытаний: он показал влияние на пролиферацию рака легкого. Пациенты, принимавшие препарат, демонстрировали уменьшение симптомов, но их опухоли не уменьшались. Этот результат сам по себе, а также отсутствие контрольной группы подпортили положительные результаты эксперимента. К счастью, в следующем году аналогичный препарат эрлотиниб (торговое название – «Тарцева») прошел испытание с использованием контрольной группы, и исследователи вновь обнаружили, что на фоне препарата увеличилась продолжительность жизни людей с раком легкого, хотя размеры опухоли не уменьшились. В этот раз ученые смогли сказать, что препарат увеличивает продолжительность жизни пациентов, так как участники контрольной группы умирали раньше. В идеале стоило провести и другие испытания, не требующие принесения контрольной группы в жертву.

Приведу еще один пример, который отражает сложность человеческого организма. Если назначить женщине с раком молочной железы препарат паклитаксел (торговое наименование – «Таксол») один раз в три недели (сейчас это стандарт), примерно 40 процентов пациенток с метастазами дадут прекрасный ответ на терапию. «Прекрасный ответ» в данном случае означает, что будет наблюдаться 50-процентное уменьшение опухоли. Рак потом вернется, «рецидивирует», а пациент продемонстрирует «обострение заболевания», и я дам этим же пациенткам паклитаксел один раз в неделю в другой дозировке по сравнению с предыдущим случаем. 30 процентов дадут ответ. Рак вернется в третий раз, и я назначу паклитаксел непрерывно в течение 96 часов, на что дадут ответ 20–30 процентов пациенток. Не могу сказать, что в этих трех случаях препарат действует по одним и тем же механизмам. Это не так, мы не знаем механизм его действия. Химиотерапия может изменить окружающую среду так, что сложные взаимосвязи в организме нарушатся, например, вспомним, как упрочнение костей уменьшило количество рецидивов рака молочных желез. Препарат платины так же изменил судьбу Лэнса.

Если коротко, то все системы тела постоянно меняются. Они динамичны, и гораздо более динамичны, чем все то, что воспроизводят в пробирках или на культурах тканей. Надеюсь, что новое поколение лекарственных средств будет влиять на изменения в системе, корректируя среду в организме так, чтобы делать его более здоровым.

Вполне возможно, что для лечения огромного количества заболеваний уже есть все необходимые лекарства. Мы всего лишь не знаем, как использовать этот набор лекарств (то есть метод), сколько лекарства нужно (дозу) и когда оно нужно (режим приема).

Помочь в этом смогут новые технологии сбора медицинских данных. С учетом того, что отдельные препараты оказывают воздействие, изменяя состояние конкретного органа или всего организма, стоит поинтересоваться: а что, если лекарства, которые уже используют от болезни Х, прекрасно помогут от болезней Y и Z?

Идея, что условия – и конкретно изменение условий – могут играть решающую роль как в лечении, так и в прогрессировании заболеваний, применима также к разработке лекарственных средств в целом. Когда спрашивают, почему большинство онкологических препаратов, действующих на лабораторных животных, не справляются с человеческими опухолями или справляются с трудом, то я указываю на три основные причины. Во-первых, в человеческом организме по сравнению с лабораторными животными, опухоли растут медленно. За две недели опухоль животного может вырасти до 20–30 процентов веса тела, это потрясающая скорость роста. Если взять некое вещество, вызывающее тошноту, и скормить мыши, мышь станет меньше есть, и злокачественная опухоль этой мыши будет расти гораздо медленнее. Опухоль оказывается «на голодном пайке», так как подача питательных веществ урезана, а для роста опухоли нужно много питательных веществ, потому что раковые клетки делятся гораздо чаще здоровых. Действует введенное вещество или дело в том, что мышь ест меньше? В эксперименте на животном мы это не узнаем. Организмы человека и лабораторного животного кардинально отличаются.

Во-вторых, сложно сравнивать опухоли человека и животных. Человеческие опухоли тяготеют к уникальности, и попытка культивировать человеческую опухоль на животном, не приведет к тем же характеристикам для изучения и изменения. И, как уже было показано, основным условием роста опухоли являются окружающие условия, а воспроизведение тех условий, что есть в организме человека, у лабораторных животных, – задача сложная, если вообще выполнимая.

И последнее: контроль действия вещества в разных организмах тоже представляет собой нерешаемую проблему. Когда я даю лекарство человеку вместо животного, последовательность событий меняется, и она продолжает меняться под воздействием индивидуальных факторов, включая метаболизм, дозировку, режим приема и т. д. Опять же, сложно повторить эксперимент с одним веществом в разных организмах, а интерпретация данных, полученных в результате этих экспериментов, может быть еще сложнее.

Пока лучшие способы взглянуть на заболевание с системной точки зрения не найдены, мы не можем гарантированно предотвращать болезни, так изобретательно ускользающие от попыток их понять, лечить их и избавляться от них. Но тем не менее верю, что на подходе – революция в биомедицинской технике, которая позволит изучать организм как сложную систему по-новому. Эта революция предоставит данные, необходимые для улучшения здоровья каждого.

Так ли плоха окружающая среда?

В начале этой главы можно было подумать, что «влияние условий» относится к окружающей среде – ее загрязнению, воздействию ядовитых промышленных отходов, которые меняют состояние системы. Я намеренно представил «взгляд в микроскоп» до того, как начать говорить о другой части спектра – макроскопической. Тезис о постоянном загрязнении окружающей среды уже навяз в зубах. Горожане лишены чистого воздуха; еда и напитки все чаще содержат искусственные и генетически модифицированные ингредиенты; пластик, выделяющий опасные вещества, используют в хозяйственных товарах и бутылках; зачастую нет уверенности даже в качестве водопроводной воды, а химикаты можно найти всюду, даже если вы не живете рядом с работающим заводом.

Конечно, все это может разрушить систему организма, не говоря уже обо всей планете, но к тому, что все изменения окружающей среды только ухудшают здоровье, стоит отнестись с осторожностью. Способ, которым нечто «плохое» на нас влияет, необязательно ухудшает здоровье. Каждый фактор нужно изучать по отдельности. Не стоит забывать, что с тех пор как большинство людей стало жить в городах, продолжительность жизни увеличилась, несмотря на все проблемы городов и загрязнение окружающей среды. Частично рост продолжительности жизни объясняется улучшением здравоохранения, но не стоит делать обобщения до того, как каждое из этих изменений изучено и понято. Просто нужно больше данных, прежде чем делать конкретные выводы, – чтобы знать, хотим мы получить тухлое яйцо или милую птичку, и что получится в результате.

Рекомендация врача

Мы не можем изменить генетику, но можем изменить условия, влияющие на генетику. Для того существует множество способов воздействия на организм и его функции как снаружи, так и изнутри. Возможно, уже существуют все необходимые медикаменты для профилактики и лечения всех заболеваний, но мы не знаем, как именно их нужно использовать, чтобы получить необходимые изменения. Накопление этой информации потребует усилий не только от ученых, но и от простых людей вроде вас или меня, когда мы возьмем на себя обязанность по сохранению собственного здоровья.

Если я спрошу, насколько отличается число генов человека от числа генов дрозофилы, то вы предположите, что намного. Человек, как минимум, физически больше и гораздо сложнее устроен (не может летать, но может решать интеллектуальные задачи). Но странно: количество генов в человеческом геноме не особенно отличается от гораздо более простых организмов, таких как нематода или дрозофила. Мы обходимся таким незначительным количеством генов за счет разницы в использовании. Человеческие клетки на основе одного гена могут синтезировать несколько разных белков, а человеческий протеом (набор белков, которые могут быть синтезированы в человеческом теле) гораздо больше, чем у более простых существ – наших соседей по планете. По современным оценкам, число различных белков в человеческом теле приближается к 1 миллиону. Важно, что состояние организма скорее зависит не от ДНК, а от белков и условий, в которых они созданы. Позвольте объяснить.

Помните, что ДНК скорее указывает на возможности, чем диктует судьбу? Но многие все еще думают, что геном – это «чертеж» организма, инструкции, которым организм следует, чтобы построить вас, да, именно вас, и которые гласят, получите ли вы инфаркт в 42 или доживете до 92-х (когда сердце откажет само), выкуривая по пачке в день. К сожалению, аналогия с чертежом неверна. На чертеже обычно видно, что с чем состыковано и как взаимодействует. Геном содержит цифровые данные, но сложность в том, что мы, люди, – существа аналоговые, а не цифровые. Состояние нашего организма описывается непрерывными значениями параметров. И даже если известно, что в вашем геноме в конкретном месте содержится последовательность «АТЦД», то определение значения этого факта в динамике и того, как эта последовательность кодирует белки, выполняющие определенные функции, – аналоговая задача. Мы с Дэнни Хиллисом, совместно попытавшись понять болезнь с совсем другой точки зрения, не связанной исключительно с ДНК, отнеслись к этому серьезно.

Впервые мы с Хиллисом встретились в мае 2003 года. Бывший вице-президент Альберт Гор представил нас в рамках своего визита в лабораторию в «Седарс-Синай». Гор, стремящийся провести реформу здравоохранения, после президентских выборов начал кампанию под названием «Bluesky to Blueprint». Продемонстрировав Гору лабораторию, я объяснил, что для того, чтобы понять, чему мы противостоим в области онкологии, необходимо нечто большее, чем данные геномики и воображение. Другими словами, изучения последовательностей ДНК, рентгеновских снимков, МРТ и тому подобного недостаточно. Эти источники дают ценную информацию, но им не хватает объемности и динамизма. Кроме того, необходимо понимание воздействия болезни – требуется способ взять анализ и определить белки крови, связанные с заболеванием. Более того, необходимо взять такую же пробу крови и узнать по ней «состояние организма», включая индивидуальные особенности метаболизма, и является ли человек носителем тех или иных заболеваний.

Можно подумать, что такая медицинская технология, такой «здоровьемер» уже создан, но это не так. Как уже говорилось, можно измерить в крови конкретные переменные, такие как содержание натрия, количество эритроцитов, холестерина и так далее, можно провести тесты на определение признаков инфекции или болезни, а также секвенировать ДНК. Но ни один тест не покажет действительное «состояние». Конечно, эти данные становятся основой выводов о состоянии здоровья, но ни один из них не является единственно необходимым для определения «здоровья» вообще.

Я знал, что заинтересовал Гора своим энтузиазмом, но знал также, что сам себя загнал в угол. Гор понял, что я по уши закопался в данных и не могу их интерпретировать, и сказал прямо: «Вам нужен инженер. Стоит встретиться с тем парнем из Диснея».

Встречаться с Денни Хиллисом, человеком, чье имя в начале 2003 года было постоянно на слуху, не хотелось. Тогда я еще не был уверен, что он сможет мне помочь, так как не сомневался, что мне не нужен инженер, о котором говорят «фантастический», «творческий» и «мыслящий». Хиллис, выходец из мира IT: покинул «Walt Disney Imagineering» и запустил собственный стартап в Сан-Фернандо Вэлли в Глендейле. Не верилось, что бывший диснеевец, стоявший у истоков развития так называемых параллельных суперкомпьютеров, мог предложить что-нибудь для биомедицины. Я позже узнал, что Хиллису тоже не очень хотелось работать со мной, «еще одним доктором».

Когда я встретился с Хиллисом лично, то сдался и потом ни разу об этом не пожалел. Слова «фантастический», «творческий» и «мыслящий» не описывают его полностью. Мы сразу начали совместную работу; на каждую айтишную подачу был биомедицинский ответ, который обещал возможность изменения подхода к изучению организма и сбору данных. Мы стали применять к исследованию белков инженерные принципы. Работа начала приносить плоды, и появились компания «Прикладная протеомика» и крупный совместный проект, финансируемый Национальным институтом рака.

За прошедшие годы я многому научился у Хиллиса. Теперь мы смеемся, вспоминая первую встречу. Денни обладает уникальным навыком разбиения сложных понятий на простые, что не только помогает объяснять их обычным людям, но и позволяет рассмотреть понятие с новой стороны. Как описывает Хиллис, ДНК – это скорее список частей, а не подробный чертеж. С этой точки зрения ДНК больше похоже на состав блюда в ресторане. Действительно, проделаем то же, что и Денни, и это поможет понять, о чем это я. Подумайте о своем любимом ресторане. Теперь представьте, что хотите выяснить степень здоровья этого ресторана. Если получить перечень всех продуктов на кухне, то можно сделать определенные выводы. Скорее всего список позволит отличить китайский ресторан от французского. Но отличить прекрасный ресторан от плохого, больной от здорового, невозможно. Человеческий геном устроен очень похоже. По его составу видны отличия европейца от азиата, но, скорее всего, мало что можно сказать о здоровье человека. Нельзя сказать ничего о его личности, уме, социальных особенностях и привычках, предпочитает он шоколад или ваниль… Еще информация к размышлению: если у больного такое же ДНК, как у здорового. Ну и что это говорит о дефектах в геноме?

Вернемся на минуту к аналогии с рестораном. Если во французском ресторане используют маргарин вместо масла, то это проблема («дефект»), и если в блюда кладут много соли, то можно предположить, что повара пересаливают пищу (еще один «дефект»). Но чтобы узнать, как все обстоит в действительности, нужно снять пробу. Состава блюд недостаточно. Качество еды во многом зависит от того, как сочетают и обрабатывают продукты в процессе готовки. Такая же «готовка» – это то, как организм человека использует ДНК для создания белков.

Закон наследственности, или Что открыл Дарвин

Генетика уже попадала в центр внимания, что легко объяснимо. Все-таки открытие ДНК – это величайший триумф теории в биологии. Возможно, это одна из величайших историй успеха, так как не подтвержденная фактами теория впоследствии получила подтверждения правильности на практике, что в биологии встречается крайне редко. С другой стороны, для физики именно такая последовательность событий привычна. Например, до того как было доказано существование «черных дыр», появилась теоретическая модель – уравнение, показавшее, что «черные дыры» существуют. И «черные дыры» однажды «открыли». Как говорилось во введении, Мюррей Гелл-Манн впервые предсказал существование кварков на модели, основанной на вычислениях, а не на наблюдениях.

Такие открытия (когда абстрактная теория получает фактическое подтверждение, и теорию можно проверить) в биологии почти не встречаются. Эта наука полна догм, базирующихся на наблюдениях, а не на постулатах. Но есть одно недавнее исключение: область ДНК и генома. Гены теоретически предсказал аббат Грегор Иоганн Мендел в XIX веке, посмертно признанный «отцом генетики». Мендель, австрийский монах-августинианец и страстный садовник, разводил горох в садах аббатства св. Томаса и обратил внимание на эффекты от скрещивания различных вариантов этого растения. Обычно «отца генетики» описывают как милого пожилого человека, который, будучи заядлым садовником, каким-то образом наткнулся на важные законы науки. Во многих аспектах Мендель опережал время, действуя как биолог XXI века, по ошибке оказавшийся не в своем времени.

Систематически скрещивая горох, Мендель выявил передачу характеристик предсказуемым способом с помощью наследуемых факторов, которые позже будут названы генами. Хотя для описания его наблюдений еще не появилась терминология, Мендель продемонстрировал основы передачи характеристик следующим поколениям и влияние на характеристики индивидуума обоих родителей. Позже он показал, что гены бывают разных видов, определяющими доминантные и рецессивные признаки. Еще важнее, что Мендель доказал то, что гены в потомке не «смешиваются»; напротив, каждая генетическая характеристика определяется парой вариантов генов под названием «аллели», и что аллели разделяются в процессе создания мужского и женского пола (то есть пыльца и семяпочка в случае растений, сперматозоиды и яйцеклетки в случае животных, в том числе человека). Состав пары аллелей может отличаться в проявлениях, когда один доминирует над другим, и комбинация аллелей в следующем поколении определяется игрой случая. Пример из жизни: если голубоглазую кошку скрещивают с кареглазой, то получается сочетание голубоглазых и кареглазых потомков в зависимости от того, как смешаются аллели, и в зависимости от того, является ли кареглазый предок носителем рецессивного гена голубоглазости. Кареглазый предок может быть носителем рецессивного гена голубоглазости, но это маскируется доминантным аллелем, отвечающим за кареглазость.

Неважно, понимаете ли вы это или нет; логистика передачи генетических признаков к делу не относится. Принципы, открытые Менделем, создали основу для новой области генетики, но им не хватало «если» – обычной меры всех наблюдений и формулировок. Чарльз Дарвин, английский натуралист и геолог, работавший в то же время, когда Мендель трудился в саду, мог стать величайшим биологом XIX века и отцом эволюционной биологии. Но Дарвин не понял принципы наследования так же хорошо, как Мендель. По правде говоря, большинство идей Дарвина о механизмах наследования оказалось ошибочными.

Дарвин верил в теорию смешивания; «кровь» (наследственные черты) обоих родителей, считал он, смешивается в потомке так же, как чернила разных цветов. Но теория смешивания не применима к характеристикам с непрерывными значениями, таким как рост и вес. Если бы это было не так, то потомок в каждом поколении обладал бы более усредненными признаками, чем его предки. С течением времени мир оказался бы наполнен «средними», но этого не произошло. Из-за этой ошибки наиболее резкой критике Дарвин подвергся, когда решил опубликовать свои размышления о естественном отборе. Критики справедливо указали, что естественный отбор при смешиваемом наследовании невозможен, потому что иначе все вариации исчезли бы в процессе смешивания. Но даже под ударами критики Дарвин не нашел ответа. Он отказался от своих слов; в поздних изданиях его исторической работы «О происхождении видов» в его объяснениях прослеживаются отчаяние и злоба.

Ирония судьбы: Дарвин так близко подошел к раскрытию тайны законов наследования! Когда он начал эксперименты над львиным зевом, чтобы окончательно решить проблему, он мыслил в верном направлении. Он наблюдал, как одна характеристика в львином зеве может быть заменена на другую у потомка, отмечал генетическую доминантность признаков. Но не обобщил наблюдения так, как Мендель. Когда Дарвин экспериментировал со львиным зевом, Мендель создавал историю науки. Они, хотя и не встречались, провели почти одинаковые эксперименты и получили почти одинаковые результаты. Вклад Дарвина в объяснение основ эволюции заключался только в констатации, что потомки обычно похожи на предков. Этого оказалось достаточно для того, чтобы создать великую теорию естественного отбора и предложить идею выживания наиболее приспособленного. Дарвин вошел в историю, большинство смогло оценить его стремление к славе, то, чего был лишен Мендель.

К началу XX века все еще не знали, что именно ответственно за законы наследования. Работа Менделя была опубликована в 1866 году, но осталась незамеченной и неоцененной до конца XIX века. Потребовалось еще около века, чтобы наука смогла развиться до нужной стадии. И в 1953 году Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик описали структуру молекулы ДНК в виде двойной спирали, или винтовой лестницы. В сущности, Уотсон и Крик официально открыли ДНК. Их открытие изменило учебники и позволило понять, как выглядит «секрет жизни». Для биологии это стало событием почти религиозной важности. Внезапно появилось материальное свидетельство, объясняющее, на чем основана жизнь и как устроен человек на молекулярном уровне. Все наблюдения, сделанные такими учеными, как Мендель и Дарвин, все предполагаемые «факторы» свелись к единственной, базовой и почти всемогущей молекуле под названием «дезоксирибонуклеиновая кислота» (ДНК).

Поскольку человек стремится познать себя, к ДНК относятся с почтением. Гипотеза о существовании ДНК появилась задолго до того, как ее смогли доказать и даже спрогнозировать, что наступит день и станет понятно, что такое ДНК на самом деле; этого добились с помощью секвенирования. Когда стало понятно, как исследовать ДНК в лаборатории, то в генетике произошел прорыв. В начале 1980-х Кэри Муллис обнаружил элегантный способ изучения генов с помощью доступных инструментов, уже известных большинству биологов. В то время единственным способом проведения экспериментов с ДНК было использование правильных веществ в правильных реакциях. Проще говоря, несколько раз нагревали контейнер, содержащий образец ДНК, потом его охлаждали, затем выливали на агар-агар, пропускали электрический ток и получали данные о ДНК. Простота проведения секвенирования ДНК означала, что им займется множество ученых. Все подряд секвенировали ДНК и получали множество интересных результатов. Процесс под названием «полимеразная цепная реакция» (ПЦР), положенный в основу быстрого расширения идентификации и изучения генов, принес Муллису Нобелевскую премию по химии 1993 года.

Сегодня гены секвенируют с помощью более сложного оборудования, что позволяет делать это быстрее. Метод внес существенный вклад в зоологию, позволил понять, что с чем связано – как в примере с различием между французской и китайской кухней. Глядя на составляющие, можно выявить полное дерево семейных связей, что дало возможность получить множество исходных данных и провести ряд интересных исследований. Конечно же, люди начали изучать медицинское применение данной технологии – и получаемой информации.

Но исходные данные, получаемые с помощью секвенирования ДНК, объясняют в нас и в нашей подверженности заболеваниям только отдельные явления. Хотя в некоторых ярких случаях болезнь появляется в отсутствие основного ингредиента (как будто французский ресторан без масла), большинство заболеваний не настолько прямолинейны. Муковисцидоз, например, – это классический случай, когда проблема заключена в единственном гене, кодирующем единственный белок. Но если вы действительно хотите узнать, что происходит при большинстве болезней, то необходимо попробовать все, что покидает стены кухни. Это – протеомика.

Протеины (белки) – это конечный результат процесса, происходящего в генах. Они являются конечным результатом процесса. Некоторые болезни появляются из-за единственного гена, который кодирует опасные протеины.

Болезнь Хантингтона, которая убила легендарного автора и исполнителя песен Вуди Гатри, является другим примером заболевания, проявляющгося из-за дисфункции одного гена, который синтезируют конкретные белки, провоцирующие начало болезни. Теперь следует несколько расширить аналогию с рестораном, так как протеины – это не только еда. Как указано выше, они – процесс. Они – слова разговора, ведущегося на кухне. В человеческом теле содержится много чего интересного, но еще интереснее процессы его построения, поддержания и модификации. Процесс является результатом взаимодействия как внутри клеток, так и между клетками во всех частях организма. Что же эти клетки говорят друг другу? Протеомика изучает эти разговоры, а «отдельным словом» является протеин. Другими словами, протеомика подслушивает постоянный разговор, который в любой момент происходит в организме.

Протеины – «кирпичики жизни»

Вы, вероятно, слышали, что протеины, особенно их химические субъединицы под названием «аминокислоты» – это «кирпичики жизни». Это верно, протеины являются жизненно важной составляющей организма и участвуют почти в каждом клеточном процессе. Многие протеины представляют собой жизненно важные энзимы, катализирующие биохимические реакции. Протеины выполняют также структурные и механические функции, например, актин и миозин в мышцах и протеины в цитоскелете создают систему «подпорок», поддерживающих форму клеток. Протеины участвуют в клеточных сигналах, иммунном ответе, адгезии и жизненном цикле клеток. Из-за разнообразия ролей, которые эти органические компоненты выполняют в теле, протеины считают основными элементами жизни и здоровья. Состав аминокислот в протеине определяется составом генов, что, в свою очередь, закодировано в ДНК. Так же, как секвенирование ДНК, секвенирование протеинов стало несложной задачей, но выявление точной функции данного протеина и того, как он влияет на другие системы, гораздо сложнее.

Протеины также необходимы в рационе, поскольку люди, как и другие животные, не могут синтезировать все необходимые аминокислоты и вынуждены получать незаменимые аминокислоты из пищи. Когда мы едим, организм расщепляет протеины до аминокислот, которые всасываются в кровь и так транспортируются до клеток для дальнейшего использования. Действительно, мы – то, что мы едим.

Если провести полный химический анализ наших тел, то получится список, похожий на состав пищевых продуктов: вода, молекулы жирных кислот, углеводы, комплексы белков, витамины и минералы, которые помогают усвоению пищи и генерированию необходимой энергии. Подумайте об организме как о самоподдерживающемся механизме; он постоянно регенерирует себя до последней клетки. Каждый месяц обновляется кожа, каждые шесть недель – печень, каждые три месяца – кости.

Силу протеомики обеспечивает то, что организм прекрасно приспособлен для методичного изучения протеинов. В каждом из нас циркулирует кровь, и ее протеины отражают все, что происходит. Так, если у вас воспален палец и вы взяли кровь на анализ из вены, то в этой пробе окажутся белки, свидетельствующие о воспалении пальца. Общее состояние человека теоретически можно будет измерить в любое время в любом месте посредством исследования протеинов. Сложности появляются на этапе определения значения всех белков и понимания того, как они совместно ведут организм к здоровью или в противоположном направлении. Вот здесь и вступает в дело протеомика. Хотя решение сложных вопросов здоровья путем изучения белков кажется легким, тайны человеческого организма все еще не разгаданы. По множеству причин.

Протеомика – переводчик языка вашего организма

В медицине давно известно: прекрасно было бы «услышать» все белки, создающие тело. Но такой возможности не было. Технически это гораздо сложнее геномики. В частности, из-за огромного диапазона значений; наиболее частые и наиболее редкие белки могут отличаться на 10–12 порядков. Стоит также помнить, что технология, использованная для изучения белков, рассматривает различия между фрагментами белков с разрешением, равным одному нейтрону, что очень мало. Очень сложно изучать такие сложные данные и не внести ошибки, искажающие результаты.

В отличие от геномики, в этом случае нельзя просто смешать несколько ингредиентов, чтобы получить результаты исследования. Напротив, сбор и упорядочивание таких больших молекул, как белковые, является аналоговым (не цифровым процессом), подобно тому, как организм является аналоговой системой, а не цифровой, о чем сказано выше. Важно и то, сколько в системе каждого белка, и среди сотен активных белков в системе количество конкретного белка, находящегося в конкретном месте, может различаться на несколько порядков.

Ученые многие годы пытались измерить все белки в лабораторных условиях, но это было слишком сложно. Результаты измерений получались с большими погрешностями и редко воспроизводились повторно. Измерение не давало такого же результата в следующий раз, что делало невозможным получение достоверных проверяемых результатов. Это создало протеомике дурную славу – люди перестали пытаться изучать много белков одновременно, считая протеомику бесполезной. Но я верил, что технологии смогут решить эту задачу и протеомика предложит медицине прекрасные возможности, которых отчаянно не хватало. Онкология, например, жаждала научных прорывов.

Одним из препятствий является чувствительность процесса исследования белков тела. Невозможно просто прийти в лабораторию к девяти утра, взять образец крови, что может и пятиклассник, а потом через несколько часов вынуть из машины распечатку анализа. Так сейчас проводят секвенирование ДНК. К сожалению, анализ белков крови состоит из сотни шагов, и пропуск любого шага исказит результаты. Скажем, если один лаборант на одной стадии меняет настройки волны, а другой сотрудник лаборатории держит образец в растворе на 15 секунд дольше, то получатся совершенно другие результаты. С научной точки зрения такое неприемлемо. Если невозможно получить повторяемые результаты, то приходится отложить задачу и сделать перерыв. Именно повторяемые результаты позволяют сделать достоверные выводы.

По настоянию Эла Гора я разрешил Денни Хиллису помочь мне в решении задачи. В основе лежала инженерная проблема, и это означало, что скорее всего ее не сможет решить биолог вроде меня. Мои эксперименты требовали более сложных действий. Нужна была лучше управляемая техника, больше похожая на набор полупроводников, чем на лабораторный стол, и лучше контролируемые процессы для получения воспроизводимых результатов. Однако даже при возможности измерить сотни и тысячи уровней белков осмысление данных составляло серьезную математическую проблему – проблему вычислений. Набор белков одного человека занимал около 40 гигабайт. Помощь Хиллиса требовалась не только на начальных этапах. Не буду загружать вас подробностями того, как изменилась техника, важно, что она задействовала все наши знания. Проблема была решена с помощью роботизации, параллельных вычислений (способ расчетов, когда несколько расчетов выполняются одновременно и «параллельно») и изменение масс-спектрометра для взвешивания белков.

Методика масс-спектрометрии достаточно проста. Для измерения характеристик отдельных молекул масс-спектрометр превращает молекулы в ионы, заряженные частицы, которые можно перемещать с помощью внешних электрических и магнитных полей. Образец ионизируют, ионы сортируют и разделяют по массе и заряду, потом отсортированные ионы взвешивают, а результаты оформляют в таблицу. Белки, крупные молекулы, масс-спектрометр сначала разбивает на аминокислотные фрагменты, которые потом сортирует по массе. Результаты конкретного образца сравнивают с базами данных по известным и предсказанным белкам, чтобы определить исходный белок. Это краткая версия, так как для получения цифровой картины человеческих белков используется гораздо больше техники. С научной точки зрения все понятно, но идеальное выполнение, особенно в случае человеческих белков, – серьезная проблема.

К 2009 году, после примерно шести лет напряженной работы, мы собрали установку. Она делает все эти сотни шагов автоматически – и мы впервые смогли получить точные повторяемые результаты. Можно взять каплю крови и определить более сотни тысяч характеристик этой крови – характеристик, повторяющихся у всех.

Посмотрим на каплю крови, пропущенную через сверхпроводящий магнит, что дало возможность посмотреть на все белки в теле (рис. 5). Появляется система – как целое.

Рис. 5. Снимок белков человеческой крови (Источник: «Прикладная протеомика»)

Увиденное больше похоже на звездное небо, но на самом деле перед нами – изображение человеческого протеома в высоком разрешении, эквивалент 70 тысяч мегапикселей снимка человеческой крови. Другими словами, это «картина» белков, плавающих в человеческой крови, которая включает такие сложные измерения на атомном уровне, что требуется порядка 40 гигабайт для хранения всех данных об образце (а эта картинка представляет собой примерно 1/24 всех данных). Цвета (на иллюстрации не показаны) используются для индикации наличия белка в данном месте в трехмерном пространстве, в котором более распространенные белки изображаются как более близко расположенные. Необязательно знать, что это за характеристики (то есть точки и пятна), но среди них можно выявить тысячи известных белков, и гены, ассоциированные с ними, известны. Обычно мы что-то знаем об их функции – например, есть белок, который управляет метаболизмом кофеина, или о месте синтеза – например в желудке, и т. д. Удачное название по аналогии – «Google Earth на стероидах». Можно приблизиться к каждой точке, определить, что эта точка – белок, характерный для рыбы, живущей в холодной воде, и предположить, что человек на обед ел семгу или палтуса. Конечно, хотелось бы делать более полезные выводы, предположим, является ли конкретный белок признаком отклонения состояния или предсказывает ли определенное сочетание белков развитие болезни. Именно к этому стремятся разработчики метода, это станет возможным, когда знание функции белков (и наша база данных по теме) пополнится.

Представьте, как будет использована эта информация. Появится возможность увидеть отличия между людьми не только в частностях, но и в том, что происходит внутри них. Как уже говорилось, ДНК статично, а протеины динамичны. Они меняются каждую минуту, в зависимости от того, что происходит в теле. В лабораториях Центра прикладной молекулярной медицины при Университете Южной Калифорнии и в «Прикладной протеомике», компании, которую учредили мы с Хиллисом, этим и занимаются – пытаются найти ключи к пониманию всех белков организма и понять, как из них составляется язык организма, который переводится на язык здоровья.

Наша цель – создать анализ на отдельные болезни, основанный на изучении белков. Первым коммерческим применением протеомики станет диагностика и то, что называется «терадиагностика» (исследование маркеров, предсказывающих результаты терапии). Так, онколог (например я) сможет получить протеомный анализ на рак, который будет определять наличие тех или иных маркеров – белков в крови, которые показывают, что происходит что-то необычное или ненормальное, – для определения изменений в состоянии организма, которые мы сможем использовать для предсказания ответа на медикаментозную терапию или хирургическое лечение. Это заменит современные инвазивные методы, такие как биопсия. Протеомика сможет подсказать врачам правильную тактику, а также необходимость использования инвазивных методов.

Протеомные анализы – не новость, они существуют уже несколько десятилетий, но раньше их применяли для исследования единичных белков, и все. Одним из первых протеомных тестов был анализ уровня человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ), гормона, синтезируемого в организме беременной сразу после оплодотворения. В начале XX века тест на беременность включал инъекцию человеческой мочи в ушную вену крольчихи. Потом, через несколько дней, в лаборатории изучали яичники этой крольчихи. Если моча содержала ХГЧ, то яичники давали ответ на гормон, что служило подтверждением беременности. «Кроличий тест» был широко распространенной биопробой (тест, при котором используют животных) для определения беременности. Потом, в конце 1977 года, Уорнер Чилкотт выпустил на рынок первый безрецептурный домашний тест на беременность под названием «E.P.T.» (Ранний тест на беременность), стоивший примерно 10 долларов, – и тысячи кроликов были спасены.

Но возможно и другое применение такого типа анализов белков: допустим, реально выявить паттерн белков, обнаруживаемых в крови, по которому можно сказать, что в толстой кишке развивается полип. Это гораздо лучше, чем колоноскопия, позволяющая обнаружить полипы (аномальные разрастания ткани, которые могут переродиться в рак).

Сейчас рекомендуют проходить колоноскопию каждые пять-десять лет после определенного возраста, но один из тысячи обследуемых получает травмы во время самого обследования, и это уже не говоря о тревоге до него. К сожалению, в настоящее время нет лучшего способа выяснить, находится ли толстая кишка в предраковом состоянии. Если в этом поможет ежегодный анализ крови, не будет ли это лучше, менее травматично, для тела человека и его психики?

И тогда колоноскопия понадобится только для удаления существующего полипа. Это один из примеров возможностей протеомики. Расходы на здравоохранение серьезно упадут, риск вторичных травм от инвазивной диагностики снизится, если вообще не исчезнет.

Наложенные друг на друга протеомные анализы двух человек. (Источник: «Прикладная протеомика»)

Сейчас врачей во многом ограничивает техника. Часто доктор может определить, является ли опухоль раковой, только с помощью биопсии. Например, ранняя диагностика рака яичников затруднена. Представьте себе ряд минимально инвазивных методов, которые на ранних этапах помогут установить правильный диагноз и назначить эффективное лечение. В случае рака яичников это анализ крови, который женщина будет сдавать одновременно с ежегодным ПАП-мазком, в ходе которого определят наличие конкретных белков – индикаторов ранних стадий рака яичников. Вот чего ожидают от протеомики, которая присоединится к широкому ряду развивающихся технологий, созданных для изменения медицины.

Будущее медицины для пользы человека

Чтобы получить профиль белков и сделать на его основе полезные выводы, как и в случае геномики, необходима большая работа по расшифровке Сегодня неизвестно, что означают все эти характеристики крови и как они соотносятся друг с другом. Может быть, что, как в генетическом тесте, единичный признак может свидетельствовать о чем-то важном. Но возможно, больше информации заложено в паттерны и комбинации. Мы словно живем во времена Менделя и Дарвина и собираем как можно больше данных для того, чтобы разгадать загадку человеческого организма и множества путей управления здоровьем и болезнями. Но между тем, как работаем мы, и тем, как работали Мендель и Дарвин каждый в своей стране, есть отличие: мы работаем не в вакууме. Я пишу книгу, а группы ученых проводят исследования в Стэнфорде, Калтехе, Институте Санта-Фе, Вашингтонском университете, Аризонском государственном университете, Институте исследования генома в Фениксе, Лаборатории «Cold Spring Harbor» в Нью-Йорке, «Прикладной протеомике» и лаборатории Университета Южной Калифорнии.

Возможно, лет через 10–20 все, что потребуется врачам для диагностики развивающихся болезней, даже рака, – капля крови. Эта капля подскажет, риск развития каких генетических заболеваний для вас повышен, какие медикаменты, рассчитанные под ваш генотип и особенности физиологии, вам подойдут. Мы уже можем начинать изучать кровь и вмешиваться на ранних этапах заболевания.

Конечно, когда-нибудь полное секвенирование генома (и, по крайней мере, частичное) станет частью медицинских данных, а рутинные анализы крови будут включать тысячи измерений для диагностики различных болезней и генетической предрасположенности к определенным состояниям. Медицина перестанет заниматься только лечением и перейдет к профилактике, основанной на научных прогнозах. Это все будет возможно благодаря объединенной медицине сложных систем, представляющей собой микс биологии, технологии, электроники и рациональных объяснений из физики, которая объясняет поведение «целого» (человеческого организма) в терминах взаимодействия между его частями – генами, белками и остальными молекулами, играющими определяющую роль.

Со временем технологии развились до такого уровня, что появилась возможность управлять сложными системами, не понимая их строения. В медицине, к сожалению, преобладает другой подход. Как известно, я думаю, мы слишком долго обращали внимание на понимание, а не на управление. Надеюсь застать то время, когда мы сможем работать так, как сейчас это делают в высокотехнологичных компьютерных компаниях, например «Сан микросистемс», которую «Oracle» приобрел в 2009 году, инженеры могли предсказать, что система выйдет из строя до того, как это происходило, и заменить некорректно работающий компонент до того, как он приведет к краху системы. Представьте себе, что у медицины появятся такие же возможности. Сначала нужно будет знать, куда смотреть, где находятся уязвимые места и как определить потенциальный дефект или будущий сбой, потом знать, как изменить условия для того, чтобы предотвратить некорректную работу. По существу, можно будет выявить «компоненты», функционирующие неправильно или требующие настройки с помощью лекарств или изменения образа жизни. Так что вместо того чтобы лечить болезни или уже произошедшие сбои в системе, будут эффективно предотвращать их появление.

Основой медицины сложных систем является идея идентификации элементов системы и измерения их взаимосвязей и взаимодействия в ходе внесения возмущений в систему. В конце концов, болезнь – это тоже «возмущение», вызванное генетикой или изменениями окружающей среды, или и тем и другим сразу. Когда схема сети всех генов и протеинов, взаимодействующих в конкретной ткани, будет создана, станет возможным различными способами изменять части этой сети и сравнивать результаты. Например, можно будет измерить, как воздействует на систему препарат от давления или ежедневная маленькая доза аспирина – даже там, где мы и не предполагали, что эти лекарства оказывают влияние. В итоге подобные эксперименты помогут выявить молекулярные изменения, происходящие при раке, воспалении или любом другом состоянии. Во многих случаях эти изменения включают в себя белки, которые клетки выбрасывают в кровоток. Так и появилась мысль проводить анализ крови на заболевания, включая рак.

Более того, не только фармкомпании смогут разрабатывать персонализированные протоколы терапии, но и врачи смогут менять то, как и кому они назначают лекарства. Допустим, при испытании лекарства от рака на пациентах выяснили, что ответ на него дают только 20 процентов. Это бесполезное лекарство, раз не помогает большинству больных и может вызвать побочные эффекты. Не правда ли, прекрасно, если мы будем знать паттерн протеинов или других молекул в крови, который выявит те 20 процентов, давших ответ? Все-таки это прекрасное лекарство для 20 процентов. Если бы генетика предсказывала, кто даст ответ на лекарство, то информация о белках и других молекулах не требовалась бы. Но эта область медицины не зависит от списка ингредиентов. Более того, тип информации зависит не только от списка ингредиентов, он зависит от того, что происходит на кухне.

Более ценная информация скорее всего кодируется в белках. Можно сказать: «Если мы видим паттерн белков X, то это означает, что у вас проблема Y и от нее поможет лекарство Z». Внезапно мы получили сотни тысяч индикаторов процессов, происходящих в организме, – и того, меняют ли оно наше состояние в сторону здоровья или болезни. Впервые появилась действительная возможность изучить, измерить и понять систему организма человека. Это означает серьезные перемены, когда дело дойдет до практической медицины и будущего здоровья каждого.

Конечно, важны и другие виды молекул. Это не только белки. Например, известно значение глюкозы. Глюкоза – это молекула сахара, запускающая метаболизм в клетках; это основной источник энергии. Но белки регулируют синтез и распад таких молекул, как глюкоза, и если полностью понимать состояние белков, то можно сделать выводы о том, что происходит с другими молекулами. Конечно, состояние организма определяют не только белки, но большая часть информации хранится именно в них. Думаю, что если мы сможем понять язык белков, то получим большие возможности.

Для таких специалистов, как я, в медицине настало прекрасное время: с помощью высоких технологий и применения технических инженерных принципов и системного мышления впервые появилась возможность увидеть переменные составляющие этого сложного процесса в динамике, – а это и есть жизнь.

Индивидуальное лечение

Неважно, на что в будущем будет похоже лечение рака, аутоиммунных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или других системных заболеваний, но оно скорее всего будет подобрано индивидуально. Диагноз необязательно станет определять лечение. Напротив, анализы крови предоставят белковый профиль крови и любые другие важные данные. На их основе врач получит возможность создать модель вашего «состояния» – портрет состояния здоровья и динамики организма. Врач получит также возможность мониторинга изменений состояния системы. Такой мониторинг будет включать в себя гены, метаболиты (молекулы, синтезируемые телом в процессе метаболизма) и белки, обеспечивающие взаимодействие клеток. Меняющаяся во времени модель покажет, что клетки «говорят» друг другу, какие молекулы синтезируются быстро или медленно и т. д. С помощью этой модели врач сможет исследовать состояние пациента в зависимости от разных сценариев лечения; он будет моделировать рак и изучать, как вернуть организм в здоровое состояние. Это лечение будет целенаправленным, «точечным». Возможно, врач станет лечить вас совершенно не так, как до этого, но модель будет подтверждать, что для вас это – правильное лечение.

Такая персонализированная медицина станет доступна вовсе не в отдаленном будущем, как можно подумать. Подобным образом уже работают в психиатрии, исторически наполненной слепыми исследованиями и ошибками. Генетические причины психических заболеваний все еще покрыты тайной, но развитие произошло за счет использования подхода, похожего на тот, о котором я рассказывал в начале книги. Вместо того чтобы пытаться понять депрессию, врачи успешно ее контролируют с помощью направленной лекарственной терапии.

Каждый организм даёт свой ответ на лекарства, в том числе на антидепрессанты, и врачам нужно искать идеальный тип и дозировку для каждого пациента.

Когда психиатры прописывают антидепрессанты, они не имеют научно подтвержденных способов выбора. Любой антидепрессант помогает примерно трети пациентов, другие две трети меняют препараты методом перебора, пока очередное лекарство, третье или четвертое, не подействует.

Сейчас для определения вариантов генома, с помощью которых врач может сделать выбор антидепрессанта, используют несколько недавно разработанных анализов. Это признаки долгожданного прогресса в фармакогеномике – области персонализированной медицины, которая изучает, как люди с различным генотипом реагируют на лекарства. Исследования ДНК, о которых говорилось выше, используются в фармакогеномике для исследования различных медикаментов: антикоагулянтов, лекарств от рака и антибиотиков; но при лечении психиатрических пациентов сегодня используются и новые, специализированные анализы. Они вошли в стандарты терапии в клинике Мейо и Медицинском центре детской больницы в Цинциннати – двух организациях, где и был разработан один из анализов. В Мейо врачи уже три десятилетия проводят фундаментальные исследования использования такого анализа в лечении детей и взрослых. Но они применимы не только при лечении депрессии. В метаболизме длинного списка лекарств участвуют те же белки, что и в метаболизме антидепрессантов. После исследования ДНК вы будете знать, как ваш организм реагирует на лекарства и нужно ли, например, повышать дозу антикоагулянтов относительно средней для проведения конкретного курса лечения, основанного на том, как организм метаболизирует это вещество. Другими словами, генетический анализ будет включать в себя ценную информацию о том, как подобрать лекарства с учетом индивидуального метаболизма. Надеюсь, что вам никогда не потребуется такая информация, но если потребность все же возникнет и если у врача будет профиль генов, отвечающих за метаболизм, то он сможет точнее подобрать дозировку.

В 2010 году в «Ньюсуик» была опубликована статья, объяснявшая достигнутый успех простыми словами. Статья начиналась так: «Хотя мы знаем о генетике психических заболеваний немногое, мы гораздо больше знаем о генах, которые влияют на то, как лекарство воздействует на тело». Ученые из Мейо и Цинциннати разработали специализированный анализ ферментов, относящихся к «суперсемейству цитохром Р450» (сокращенно CYP450), которые способствуют метаболизму многих лекарственных препаратов в печени. Если есть конкретные варианты генов, отвечающих за синтез белков группы CYP450, то организм будет усваивать лекарства быстрее или медленнее, чем в среднем. Действие лекарства будет долгим или исчезнет быстро.

Серийные генетические тесты помогают применению этих данных на практике. Один такой тест, под названием GeneSightRx, исследует пять генов; три из этих пяти генов кодируют белки, задействованные в метаболизме CYP450, другие два кодируют варианты церебральных рецепторов к серотонину и переносчиков серотонина соответственно. И таким образом, 1200 пациентам в Мейо и Цинциннати провели GeneSightRx и назначили лекарства в соответствии с метаболизмом.

Теоретически ваш семейный врач или психиатр может проделать то же самое без GeneSightRx, используя тест, аналогичный тому, что делают в «Навигеникс». Проблема, говорилось в «Ньюсуик», кроется в том, что врачу после этого придется продираться через научную литературу в поисках информации, как именно определенный вариант влияет на метаболизм различных препаратов, а потом еще копаться в литературе, изучая различные антидепрессанты, чтобы назначить подходящий именно для вас. Когда вы это прочитаете, наверняка будут разработаны анализы, включающие большее количество генов. Когда будет расшифровано еще больше генов, которые добавят их к анализу, этот метод станет еще более полезным средством в подборе лекарств.

Ниже приведены мои личные результаты данного анализа, показывающие исследованные лекарства, их эффективность и побочные эффекты. Это реальные результаты анализа. Примечания также имеют отношение лишь ко мне.

Побочные эффекты медикаментов

Эффективность медикаментов

Возможность постоянно измерять и корректировать баланс лекарства в живой системе изменит фармацевтическую индустрию, которая станет основываться на науке больше, чем методе проб и ошибок. Будет стыдно, если окажется, что вы принимали верное лекарство, но для вашего метаболизма доза была слишком низкой, и лекарство не помогло. Кроме того, такая область, как протеомика, поможет контролировать длительно развивающиеся заболевания. Депрессия не похожа на другие состояния, которым требуется больше времени для того, чтобы проявиться, развиться и быть излеченными. Сейчас, например, мы не можем сказать, что происходит в организме, пока скрыто развивающаяся болезнь не проявится до обнаружения конкретных симптомов. При заболевании, которому требуется много времени на развитие, к примеру, болезнь Альцгеймера или амиотрофический латеральный склероз (АЛС, известный еще как болезнь Лу Герига), в течение многих лет невозможно понять, есть ли от лекарства положительный эффект. Нельзя также сказать, не завышена ли дозировка препарата. Но если бы можно было посмотреть на белки и обнаружить проблему в коммуникации клеток, которая провоцирует формирование бляшек в мозгу в случае болезни Альцгеймера, то сразу же стал бы понятен ответ на лекарство, даже если симптомы еще не выражены. Для изменения видимых симптомов или их сглаживания могут потребоваться годы, но если можно сразу увидеть, что какое-то лекарство эффективно… или неэффективно, тогда мы перейдем к другому.

Конечно, такие новшества проложат себе путь и в диетологию. Конечно, в основе традиционной китайской или аюрведической медицине или во всех диетах, основанных на том, чтобы использовать пищу, поддерживающую баланс организма и противодействующую вредному влиянию, не лежала такая модель. Сейчас, используя удвоенную силу геномики и протеомики, мы можем внести в искусство правильного питания немного науки. Если у вас появится лучшая, основанная на доказательствах модель, то вы сможете рационально определить, какую пищу нужно есть, чтобы вернуть свой организм к балансу. Другой вопрос, будете ли вы есть такую пищу, но как минимум у вас будет достоверная информация о том, что сможете сделать именно вы. И это будет соответствовать именно вам.

Рекомендация врача

Узнайте о себе максимум возможного с использованием современных технологий, включая ваши особенности метаболизма лекарств. Технологии дают возможность жить достаточно долго для того, чтобы дожить до старческих заболеваний. Они также позволяют предотвращать, лечить и контролировать такие заболевания, чтобы жить полноценной жизнью как можно дольше.