Старение. Профессиональный врачебный подход Верткин Аркадий
Метаболизм старения
Многие исследования современной биологической и медицинской науки показывают, что при старении снижается способность поддерживать в организме постоянство внутренних физиологических систем. В старости в организме происходят изменения и повреждения различных тканевых структур.
Старение происходит строго по генетической программе, различной для каждого вида, а внешние причины лишь ускоряют его. Следует заметить, что понятия «старение» и «старость» неоднозначны. Как упоминалось ранее, старение – это постепенный процесс повреждения и гибели клеток у многоклеточных организмов, приводящий к нарушению функций организма и его гибели.
Старость – это не процесс, а состояние организма, подвергшегося старению. Долголетие есть результат физиологической старости. Долголетие определяется генетическим запасом прочности, которым обладает наш организм. Нарушения в генетической программе развития в первую очередь ответственны за старение организма, в том числе и за преждевременную старость. Условия внешней среды оказывают влияние на продолжительность жизни, они могут укорачивать или продлевать ее, но лишь в пределах запрограммированной продолжительности жизни вида. Многие из основных процессов жизнедеятельности имеют разрушительные тенденции. Например, аэробный метаболизм, который позволяет организму вырабатывать необходимую для жизнедеятельности энергию из поступающих питательных веществ, в свою очередь, приводит к появлению таких веществ, как супероксиды, гидрооксиды и перекисные радикалы кислорода, обладающие высоким разрушающим потенциалом. Защита и восстановление повреждений, безусловно, существуют, но эти меры организма не всегда эффективны.
Поэтому с возрастом происходит накопление повреждений, вызванных оксидантными реакциями. Выраженность этих изменений индивидуальна, поскольку активность антиоксидантных механизмов у каждого человека индивидуальна. Другим примером могут служить процессы гликолизации белков, в результате чего происходит изменение их основных биологических функций. Таким образом, глюкоза, являющаяся основным энергетическим топливом для клеток, ухудшает функционирование других важных физиологических процессов. В данном случае у организма есть механизмы защиты, такие как элиминация макромолекул, но их эффективность у каждого человека весьма различна. Эти примеры свидетельствуют о том, что практически нет такого физиологического процесса, который имел бы только положительный эффект для организма. Выраженность защитных и восстановительных реакций индивидуальна, а их недостаточность приводит к накоплению в организме нежелательных продуктов собственной жизнедеятельности.
Внешние факторы вносят существенный вклад в старение организма. Однако многие исследователи не согласны с тем, что эти внешние факторы – часть процесса старения. Данное представление основано на критериях процесса старения, которые были перечислены Strehler в 1977 году. Один из критериев – естественность старения, этот критерий рассматривается необходимым, потому что отличает старение от возрастных изменений под влиянием факторов внешней среды. Однако трудно разграничить изменения, связанные с внутренними процессами в организме и влиянием на эти внутренние процессы факторов внешней среды. Таким образом, все повреждения, свойственные процессу старения, являются результатом взаимодействия внешних и внутренних процессов. Это позволило Rowe и Kahn сформулировать понятие «обычного» и «удачного» старения. Для пожилых людей, у которых ученые отмечали среднее количество связанных с возрастом физиологических изменений, они классифицировали «обычный» тип старения, а в меньшей группе пожилых, у которых отмечались незначительные физиологические отклонения, был отмечен «удачный» тип старения.
Согласно концепции Rowe и Kahn, большинство физиологических отклонений у пожилых людей поддаются коррекции, а «обычный» тип старения является результатом взаимодействия с окружающей средой. Так, диета может влиять на возрастные повреждения физиологических функций. Это доказано как на животных моделях, так и в результате длительного наблюдения в человеческой популяции.
Уменьшение количества пищи на 50–60 % от необходимой нормы у лабораторных крыс приводило к изменениям у них с возрастом многих физиологических функций: снижению гамма-кристаллина в хрусталике, уменьшению числа допаминовых рецепторов в полосатом теле, развитию вторичного иммунодефицита, ухудшению функций вестибулярного аппарата, уменьшению репродуктивной фазы и раннему снижению возрастзависимой экспрессии генов, но не отмечалось уменьшения уровня систолического давления.
В настоящее время нет убедительных данных о том, что недостаток питания у человека приводит к раннему развитию возрастных физиологических изменений, но нет и достоверных результатов, утверждающих противоположное.
Действительно, есть свидетельства, что диета может влиять на возникновение и прогрессирование связанных с возрастом болезней человека, поскольку высококалорийная диета способствует возникновению и прогрессированию таких зависимых от возраста заболеваний, как атеросклероз, артериальная гипертензия, инсулинорезистентность и снижение толерантности к глюкозе. Недаром один из учеников С.П. Боткина, обследовавший по его заданию состояние здоровья обитателей санкт-петербургских богаделен, отметил, что скудно питающиеся бедняки выглядят куда более здоровыми, нежели их лучше питающиеся сверстники.
Общеизвестен тот факт, что уменьшение физических нагрузок, особенно с возрастом, приводит к росту сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых. Таким образом, не только и не столько сам по себе возраст, а скорее «сидячий» образ жизни приводит к физиологическим изменениям в сердечно-сосудистой системе. Увеличение физической активности, особенно у людей пожилого возраста, приводит к уменьшению физиологических изменений в сердечно-сосудистой системе. Динамика уменьшения мышечной массы (саркопения) и мышечной силы может быть заторможена под влиянием физических упражнений даже у людей старческого возраста.
Физические упражнения позволяют не только уменьшить долю жира в массе тела, но и, по последним данным, уменьшить инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе как у пожилых мужчин, так и у женщин.
На процессы старения влияют как факторы образа жизни, так и личные привычки. Четкой границы между понятиями «образ жизни» и «личная привычка» нет. Например, чрезмерная инсоляция, приводящая к дегенеративным изменениям кожи, может быть и составной частью образа жизни у лиц, проживающих в определенных географических областях, где человеку длительное время года приходится находиться под воздействием солнечного излучения, и личной привычкой, которая не зависит от места проживания.
Гораздо более изучено влияние на физиологию старения такой личной привычки, как курение. У курящих гораздо раньше появляются морщины, развиваются бронхиальная обструкция, острые нарушения мозгового кровообращения, катаракта. Курящая женщина за 1 год как бы проживает 3 года.
На физиологические процессы старения влияют и психосоциальные факторы. Отмечено, что степень самостоятельности пожилого человека достоверно сказывается на возрастных физиологических изменениях. Пожилой человек обычно сталкивается с ограничением своей самостоятельности в связи с экономическими проблемами, возможностью самообслуживания, смертью близких, необходимостью смены места жительства.
Все это отрицательно воздействует на физиологические функции и приводит к росту заболеваемости и смертности в пожилом возрасте. Изучение влияния психосоциальных факторов на процессы старения, безусловно, находится сейчас на начальной стадии и требует дальнейших исследований.
Морфология старения
Многие изменения, происходящие в физиологическом состоянии органов и систем органов с возрастом, носят негативный характер, и их (изменения) можно разделить на уменьшающие функциональную емкость, снижающие функциональный ответ и изменяющие гомеостаз. Снижение ответа на стресс является одним из фенотипических признаков старения. Хорошо известно, что повышение уровня глюкокортикоидов и адреналина, повышение активности симпатико-адреналовой нервной системы является одним из основных ответов на стрессорное воздействие. Другим основным ответом является повышение уровня эндорфинов. И, конечно, в дополнение к этим общим ответам существуют специфичные реакции на конкретный стрессорный агент.
С возрастом снижается ответная реакция организма на стрессорное воздействие. В настоящее время нет достоверных данных о том, что с возрастом происходят изменения в системе «гипоталамус – гипофиз – надпочечник», считается, что ее функциональная активность не изменяется. Есть лишь отдельные сообщения, согласно которым реакция медуллярного слоя надпочечников в ответ на раздражение снижается у лиц после 40 лет, однако полученных данных недостаточно, чтобы утверждать это, поскольку уровень катехоламинов с возрастом не только не снижается, но и имеет тенденцию к возрастанию. В отличие от нейроэндокринных ответов ответ эндорфинов на стрессорное воздействие с возрастом снижается. Также актуальным для пожилых людей является снижение функциональной активности иммунной системы.
Способность сердечно-сосудистой системы и легких доставлять кислород в органы и ткани и его использование в цикле Кребса часто определяют как аэробную емкость. Этот показатель отражает максимальную способность потребления кислорода при интенсивных нагрузках, особенно на мышцы. Аэробная нагрузка обычно уменьшается на 10 % в каждое десятилетие жизни. Отрицательная динамика аэробной нагрузки обусловлена уменьшением с возрастом физических нагрузок, хроническими заболеваниями, особенно атеросклерозом, которые приводят к значительному падению этого показателя. У бывших спортсменов отмечается более высокий уровень аэробной емкости по сравнению с другими группами пожилых, но наблюдается такая же динамика его уменьшения, что свидетельствует о том, что предшествующая физическая тренированность не влияет на возрастные изменения аэробной емкости. При этом отмечено, что у пожилых активизация физической деятельности не приводит к росту этого показателя, но регулярные физические тренировки замедляют падение аэробного индекса с возрастом. Этот эффект связан с сохранением мышечной массы и улучшением деятельности сердечно-сосудистой системы при регулярных физических нагрузках.
Результаты многих научных исследований показывают, что с возрастом происходит увеличение рН крови на 6–7 % и падение уровня содержания бикарбоната на 12–16 %. Одной из причин таких нарушений часто считают нарушенную функцию почек. Однако серьезные перспективные исследования не обнаружили корреляции между падением функций почек и нарастанием ацидоза у пожилых. Вероятно, причина этого многофакторна, и в последнее время обсуждается роль снижения костной массы как фактора, способствующего нарастанию ацидоза за счет снижения уровня бикарбонатов.
Изменение массы тела, а точнее – мышечной массы, стабильной до 40-летнего возраста, а затем неуклонно снижающейся с возрастом, является одним из физиологических признаков старения. Несомненно, отрицательный вклад в это вносит сидячий образ жизни.
Обратите внимание, снижение мышечной массы тела наблюдается и у людей с изначально высокой мышечной массой, накопленной в период зрелости, но уровень мышечной массы и мышечной силы у них остается высоким.
Кроме того, физические упражнения в пожилом возрасте уменьшают интенсивность снижения мышечной массы и позволяют дольше сохранить мышечную силу, необходимую для самостоятельной жизни. Уменьшение мышечной массы (саркопения) сопровождается увеличением массы жира в общем весе тела с 25 % в 25-летнем возрасте до 41 % в 75-летнем. Темпы роста доли жировой ткани обычно замедляются только после 80 лет.
Даже у тех людей, чей вес тела не увеличивается с возрастом, происходит увеличение доли жировой ткани. Pollack и соавторы отметили, что даже у атлетов с возрастом нарастает масса жировой ткани, что свидетельствует о том, что и физические нагрузки не способны значительно изменить данную тенденцию. Но регулярная физическая деятельность может снизить процент накопления жира, особенно в брюшной стенке. Это факт имеет большое значение, поскольку с увеличением массы жировой ткани тесно коррелирует развитие таких тяжелых заболеваний, как артериальная гипертония, сахарный диабет 2-го типа, ишемическая болезнь сердца и даже некоторые онкологические заболевания. Все это заставляет рассматривать данное физиологическое изменение и пути его коррекции как важный аспект борьбы за продолжительность жизни.
В различных группах населения разных регионов мира отмечается стабильное уменьшение массы костной ткани (остеопения), что делает это физиологическое изменение одним из основных и достоверных признаков старения. В многочисленных исследованиях подробно проанализирован патогенез данного процесса, но о биологической значимости его так и нет ясного представления. Уменьшение массы кости зависит от ее типа и анатомического расположения. Так, уменьшение костной массы тела позвонков у женщин начинается уже в третьем десятилетии жизни, в то время как потеря костной массы в отростках позвонков происходит в более старшем возрасте. Потеря костной массы ускоряется после менопазузы и связана с неизбежным дефицитом эстрогенов. Именно этот факт объясняет более раннюю потерю костной массы у женщин по сравнению с мужчинами, у которых потеря может быть незначительна. И хотя все люди теряют костную массу, степень ее потери и клинические последствия индивидуальны.
Женщины негроидной расы имеют более высокую массу костной ткани как в молодом, так и в пожилом возрасте по сравнению с представительницами европеоидной расы. Физическая активность также уменьшает потери костной ткани. Потери костной массы зависят от сбалансированности питания индивидуума по кальцию (его дефицит, так же как и злоупотребление алкоголем и кофе, усиливают возрастные потери массы костной ткали). Терапия эстрогенами, особенно при ранней менопаузе, заметно уменьшает потери костной ткани, но возможность ее применения должна быть оценена в совокупности с негативными аспектами такого лечения. Наиболее безопасными мерами профилактики потерь костной массы являются коррекция диеты и физические упражнения.
Регуляция температурного баланса и способность организма адаптироваться к изменению температуры окружающей среды, так же как и другие гомеостатические системы, нарушаются с возрастом. Безусловно, эти изменения индивидуальны и зависят от общего состояния здоровья индивидуумов и наличия личных привычек, таких как курение и употребление алкоголя.
Изменения в регуляции температурного баланса также обусловлены снижающимся с возрастом восприятием изменений температуры окружающей среды, что приводит к отсутствию адекватной поведенческой реакции на такие изменения. Кроме того, изменяются физиологические реакции: увеличение кровообращения в коже и потоотделение при повышении температуры у пожилых людей выражены гораздо в меньшей степени, чем в молодом возрасте. Изменяется ответ и на уменьшение температуры окружающей среды у пожилых: уменьшается, а иногда практически отсутствует, вазоконстрикция при похолодании. В значительной степени такой физиологический дефицит компенсируется поведенческими реакциями. Но более низкая реакция пожилых людей на пирогены ничем не компенсируется, что дает больным пожилого возраста некоторые преимущества при инфекционных заболеваниях.
Нарушение способности поддерживать необходимый уровень гликемии является одним из характерных фенотипических признаков старения. Когда эти нарушения достаточно выражены, возникает сахарный диабет 2-го типа. Это является закономерным результатом процессов старения. Основные результаты, подтверждающие эту тенденцию, получены при изучении глюкозотолерантного теста у пожилых. При нагрузке глюкозой у здоровых пожилых людей отмечается более высокий и более длительный уровень гликемии по сравнению с молодыми, в то время как повышение плазменного уровня инсулина у пожилых происходило позже. Физиологическое ухудшение – признак старения фенотипа. Эти изменения наблюдаются во всей популяции пожилых, но носят индивидуальный характер, что свидетельствует о влиянии генетического фактора на их возникновение и выраженность.
Многие из различий среди индивидуумов определяются внешними факторами воздействия. Связанное с возрастом ухудшение происходит во всех органах и системах органов. Физиологические изменения в органах и системах органов в процессе старения снижают функциональные способности организма, устойчивость к факторам внешней среды и увеличивают риск возникновения заболеваний, что приводит к снижению продолжительности жизни.
Начало изучению иммунологических изменений, связанных с возрастом, положил Walford в 1969 году, предложив иммунологическую теорию старения, в которой иммунной системе отводилась важная роль не только в патогенезе старения, но и в его этиологии. Иммунологическая теория старения связала продолжительность жизни с генотипом индивидуума через гены основного комплекса гистосовместимости. Walford предположил, что такие нарушения в иммунной системе как аутоиммунные реакции (приводящие к повреждению различных органов и систем, включая сосуды), потеря иммунного контроля за процессами канцерогенеза и повышенная восприимчивость к инфекции являются основными (этиологическими) причинами старения. Позднейшие исследования свидетельствуют о более сложных иммунологических процессах, приводящих к вторичному иммунодефициту, связанному с возрастом.
Первичный иммунитет – первая линия защиты организма против болезнетворных организмов. В отличие от вторичного иммунитета для реализации его функций не требуется сенсибилизации к болезнетворному агенту. Примерами такого иммунитета могут служить эндотелиальные и кожные барьеры, клеточные механизмы фагоцитоза, NK-клетки и система комплемента, обеспечивающая лизис чужеродных клеток.
При экстраполяции на людей исследований, проведенных на стареющих мышах, можно полагать, что сам возраст не уменьшает реакцию на бактериальные антигены в хорошо васкуляризированных органах, например легких. Однако в менее васкуляризированных областях, таких как кожа, отмечается уменьшение хемотаксиса фагоцитов, что уменьшает их способность достигнуть очага инфекции. In vitro у нейтрофилов пожилых, выделенных из их кожных покровов, отмечается также уменьшение всех составляющих процесса фагоцитоза: прилипания (адгезии), миграции, дегрануляции. Кроме того, с возрастом уменьшается активация макрофагов, что частично связано с уменьшением гамма-интерферонового сигнала от Т-лимфоцитов.
Меньшее количество Т-лимфоцитов и нарушение экспрессии генов уменьшают возможность Т-лимфоцитов привлекать макрофаги периферической крови в очаги воспаления, что увеличивает восприимчивость старых мышей к туберкулезу, и, возможно, является причиной роста первичного туберкулеза и реактивации старых очагов у людей пожилого возраста. Лизис чужеродных клеток возможен за счет активации системы комплемента NK-клетками или нейтрофилами. И если активность комплемента мало изменяется с возрастом, изменения нейтрофильной активности описаны выше, то активность ответа NK-клеток на стрессорные воздействия, такие как болезнь, с возрастом снижается.
Основные изменения в специфической иммунной системе, связанные с возрастом, определяются возрастными изменениями тимуса. К 60 годам в периферической крови сокращается содержание гормонов тимуса, а ткань тимуса замещается фиброзной тканью. Теоретически возмещение потерь гормонов тимуса может улучшать функции специфической иммунной системы, однако с клинической точки зрения такой необходимости не возникает.
В системе клеточного иммунитета с возрастом не отмечается снижения в периферической крови общего числа лимфоцитов, моноцитов, NK-клеток и полиморфноядерных лейкоцитов. Часто ассоциирующаяся с возрастом лимфопения больше взаимосвязана с увеличением смертности у пожилых, а не является возрастзависимым фактором. Большинство исследований, посвященных изучению содержания Т– и В-лимфоцитов, не выявили достоверного изменения их содержания в периферической крови, связанного с возрастом, за исключением пожилых больных с хроническими заболеваниями, у которых отмечалось снижение количества Т-лимфоцитов. Нет также достоверных изменений в соотношении Т-хелперов и Т-супрессоров (Т4/Т8). С возрастом происходит только увеличение клеток памяти (CD45). Основные изменения, связанные с возрастом, характеризуются снижением пролиферативной активности лимфоцитов в ответ на неспецифические митогены. Кроме того, отмечается снижение пролиферации лимфоцитов в ответ на антигены вирусов. Одной из причин, приводящей к снижению пролиферативной активности лимфоцитов, является снижение продукции лимфокинов, в основном интерлейкина-2 (ИЛ-2).
С возрастом происходит снижение количества рецепторов к ИЛ-2 и уменьшается экспрессия ИЛ-2 и рецептора ИЛ-2 в мРНК. Также с возрастом отмечается увеличение уровня ИЛ-6, что ассоциируется с такими возрастзависимыми болезнями, как множественная миелома, остеопороз, болезнь Альцгеймера. У пожилых людей изменяются реакции гиперчувствительности замедленного типа, в частности кожные реакции на антигены. В группе пожилых отмечается отсутствие реакции в кожной пробе в 18–60 % случаев в зависимости от наличия хронических заболеваний и физической активности пациентов. Эти изменения необходимо учитывать при интерпретации диагностических кожных проб, в частности туберкулиновой, используемой в диагностике и оценке эффективности лечения туберкулеза.
Со стороны гуморальной системы не отмечается изменения уровня иммуноглобулинов. Однако с возрастом уменьшается титр антител в ответ на иммунизацию, изменяются и сроки появления антител в крови у пожилых – пиковая концентрация антител у пожилых отмечается на 2–6-й неделях от иммунизации, по сравнению со 2–3-й неделями у молодых. Для пожилых более характерно появление органных аутоантител, в частности антител к тиреоглобулину и париетальным клеткам желудка, и органонеспецифических аутоантител (антитела к ДНК, ревматоидный фактор). С возрастом увеличивается количество циркулирующих иммунных комплексов. Walford отводит аутоиммунитету важную роль в процессах старения. Аутоиммунные реакции могут играть важную физиологическую роль в регенеративном и реконструктивном процессах, которые продолжаются в течение всего периода старения. Некоторые аутоиммунные реакции становятся клинически значимыми, поскольку приводят к развитию таких заболеваний, как пернициозная анемия, аутоиммунный тиреоидит, буллезный пемфигоид, ревматоидный артрит, темпоральный артериит (болезнь Хортона). С увеличением количества антифосфолипидных антител и антител к сосудистым гепаринсульфатпротсогликанам у пожилых связывают учащение тромбозов.
Возраст сам по себе может быть фактором риска онкологических заболеваний, но иммунная система является важнейшим механизмом, элиминирующим раковые клетки из организма, и ее дисфункции приводят к увеличению риска онкологических заболеваний. Однако в каком взаимоотношении находятся снижение активности иммуных реакций и увеличение риска развития рака, неизвестно. Увеличение числа онкологических заболеваний с возрастом рядом исследователей объясняется тем, что у данной возрастной категории больных выявляются онкологические заболевания, индуцированные десятилетия назад.
Есть два основных пути влияния иммунологических возрастных изменений на формирование злокачественных новообразований. Первый – это дисрегуляция пролиферации клеток, управляемых иммунной системой. Второй – это нарушение элиминации злокачественных клеток иммунной системой стареющего организма. Вероятно, такие заболевания, как миеломная болезнь, В-лимфомы возникают вследствие потери контроля за пролиферацией тканей.
Наиболее значимые клинические изменения, связанные со снижением иммунитета у пожилых, проявляются в увеличении заболеваемости и смертности от инфекций; безусловно, преобладают кожные инфекции, пневмония, инфекции мочевых путей, грипп, герпес.
В дополнение к сниженному иммунитету свою роль играют такие факторы, как уменьшение кашлевого рефлекса, и как следствие – увеличение риска аспирационной пневмонии, недержание мочи и кала, предрасполагающие к инфекции мочевых путей, частое применение антибиотиков также приводит к формированию антибиотикорезистентных штаммов условно-патогенной микрофлоры. Пониженная иммунная реакция приводит к нетипичному течению инфекции у пожилых, они хуже отвечают на проводимую терапию, болеют чаще и длительнее, чем люди молодого возраста. Типичные симптомы инфекции часто отсутствуют, и при физическом недомогании у пожилых всегда нужно исключить ее возможность. У пожилых часто отсутствует лихорадка, лейкоцитоз, изменения на рентгенограммах легких, симптом раздражения брюшины.
В отличие от незначительных возрастных изменений в иммунной системе вторичный иммунодефицит под влиянием других факторов, обусловленных возрастом, может приводить к более серьезным изменениям иммунитета. К вторичному иммунодефициту в пожилом возрасте могут приводить плохое питание с уменьшением калорийности пищи, содержания витаминов и микроэлементов, та же причина может приводить к снижению числа лимфоцитов до 1500 в 1 мкл, а тяжелое недоедание снижает их число до 900 в 1 мкл. Хронические заболевания, хроническая сердечная недостаточность, болезнь Альцгеймера, деменция также приводят к вторичному иммунодефициту. Немаловажное значение у пожилых имеет и вторичный иммунодефицит, связанный с приемом большого количества лекарственных препаратов.
Такие препараты, как аналгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), стероиды, противосудорожные средства, антибиотики, антипсихотические средства, гипогликемические, антигипертензивные, диуретические препараты, антидепрессанты, Н2-блокаторы, снотворные и седативные препараты, аллопуринол приводят к снижению числа нейтрофилов и лимфоцитов. Кроме того, T-лимфоциты имеют кальциевые каналы, холинергические и адренергические рецепторы, и поэтому прием препаратов, воздействующих на эти рецепторы, также может приводить к иммунодефициту. Изменения в иммунной системе, обусловленные возрастом, у пожилых людей незначительны. Высокая инфекционная заболеваемость и связанная с ней смертность не обусловлены возрастом. Вероятнее всего, это связано с вторичным иммунодефицитом, возникающим под влиянием плохого питания, хронических заболеваний, полифармакотерапии.
Общие закономерности старения
Мы – следствие законов природы и в то же время их жертва.
Бертран Рассел
…Omnes una manet nox, еt calcanda semel via leti.
(Всех ожидает одна и та же ночь, всем придется когда-нибудь вступить на смертную тропу.)
Гораций Оды. I, 28, 15
Старение связано с изменениями, происходящими на всех уровнях организации живой материи – молекулярном, субклеточном, клеточном, органном, системном и организменном. Закономерные возрастные изменения организма называются гомеорезом. Гомеорез – траектория изменения состояния физиологических систем всего организма в течение жизни. Определение гомеореза позволяет прогнозировать возрастное развитие, его естественное, ускоренное, преждевременное (прогерия) или, напротив, замедленное старение. Впервые о синдроме преждевременного старения заговорили 100 лет назад. И неудивительно, такие случаи встречаются один раз на 4–8 миллионов младенцев.
Прогерия (от греческого prо – раньше, gerontos – старец) – крайне редкое генетическое заболевание, ускоряющее процесс старения примерно в 8–10 раз. Проще говоря, ребенок за один год стареет на 10–15 лет. Восьмилетний выглядит на 80 лет – с сухой морщинистой кожей, облысевшей головой… Эти дети обычно погибают в 13–14 лет после нескольких инфарктов и инсультов на фоне прогрессирующего атеросклероза, катаракты, глаукомы, полной потери зубов и т. д. И лишь немногие живут до 20 лет или дольше. До последнего времени не удавалось определить причину прогерии. И лишь недавно американские исследователи обнаружили, что причиной «детской старости», или прогерии Хатчинсона – Гилфорда является лишь одиночная мутация. По словам директора Национального института исследования генома Френсиса Колинза, руководившего исследованием, эта болезнь не является наследственной. Точечная мутация – когда в молекуле ДНК изменен лишь один нуклеотид – мутированная форма гена LMNA, возникает заново у каждого больного. Люди, страдающие прогерией, умирают главным образом именно от болезней, характерных для глубокой старости.
При росте чуть более одного метра американец Джон Такет (1988–2004) в 13 лет весил около 11,3 кг. У него не было волос, зато был полный набор сердечно-сосудистых заболеваний, которыми страдают пожилые люди. Каждый день он принимал аспирин и массу других лекарств.
Для процесса старения характерны: гетерохронность, гетеротопность, гетерокинетичность и гетерокатефтенность.
Гетерохронность – это различие во времени наступления старения отдельных клеток, тканей, органов, систем. Так, атрофия вилочковой железы у человека начинается в 13–15 лет, функция половых желез существенно изменяется в климактерическом периоде, а некоторые функции гипофиза сохраняются на высоком уровне даже в глубокой старости. Гетерохронность старения установлена и по отношению к различным отделам ЦНС, эндокринной системы.
Гетеротопность – выраженность возрастных изменений неодинакова в различных органах, в разных структурах одного и того же органа. Например, старение пучковой зоны коры надпочечников выражено больше, чем клубочковой и сетчатой зоны; в миокарде старых людей наряду с дегенеративно имененными кардиомиоцитами встречаются относительно интактные.
Гетерокинетичность – развитие возрастных изменений с различной скоростью. В одних тканях, возникая довольно рано, они медленно и относительно плавно прогрессируют, в других – развиваются позже, но стремительно, влияя на функциональное состояние всего организма. Например, изменения опорно-двигательного аппарата медленно нарастают с возрастом; сдвиги в ряде структур мозга возникают поздно, но быстро прогрессируют, нарушая его функцию.
И наконец, гетерокатефтенность – разнонаправленность возрастных изменений, связанная с подавлением одних и активацией других жизненных процессов в стареющем организме. Весь этот комплекс изменений, свидетельствующий о неравномерности течения старения, доказывает, что старение нельзя рассматривать как постепенное угасание, плавное гармоничное затухание обмена и функции организма. В процессе старения возникают лимитирующие звенья, «узкие» места, которые и способствуют развитию определенных патологических процессов. Например, секреция половых стероидных гормонов уменьшается, а гонадотропных гормонов гипофиза увеличивается.
Теории старения
Интересно, что многие геронтологи стараются создать либо собственную теорию старения, либо модифицируют уже имеющуюся. Описания старческих изменений в организме можно найти у врачей и мыслителей древности Гиппократа, Галена, Аристотеля, Цицерона, Ибн Сины.
Живший в XVIII веке в Pоссии И. Фишер одним из первых обратился к изучению вопросов долголетия, написав книгу «О старости, ее степенях и болезнях» (1754). Заслуживает упоминания книга русского врача П.Н. Енгалычева «О продлении человеческой жизни: как достигнуть здоровой, веселой и глубокой старости» (1801).
И.И. Мечников выдвинул аутоинтоксикационную теорию старения, утверждающую, что старение – результат аутоинтоксикации организма, связанной с функцией кишечника. Он совершенно справедливо считал, что с помощью ортобиоза, т. е. системы разумного образа жизни и питания удастся увеличить продолжительность жизни человека. Развитие этой теории получено после определения роли эндотоксина в физиологии и патологии человека.
Эндотоксин – наружная часть грамотрицательных бактерий, постоянно присутствуя в пищеварительном тракте и оттуда попадая в небольшом количестве в общий кровоток, оказывает непрерывное воздействие на нормальную дифференцировку и функционирование различных физиологических систем, играя важную гомеостатическую роль. Его можно считать даже своеобразным «экзогормоном». Общеизвестны противоопухолевое, радиозащитное, адреномиметическое действие эндотоксина, а также его адъювантные свойства. Липополисахарид является стимулятором клеточного и гуморального иммунитета, повышает функциональную активность системы фиксированных макрофагов, продукцию интерферона. Не исключено, что связывание небольших количеств эндотоксина гранулоцитами является важным элементом реализации антибактериальной резистентности организма и маркером функциональной активности нейтрофилов в норме.
Таким образом, можно считать, что эндотоксин поддерживает в состоянии физиологического тонуса основную массу защитных систем организма, являсь синсетайзером этой системы. Результатом нормального взаимодействия ипополисахаридов аутофлоры с организмом является наработка специфических антител. Учитывая тот факт, что эндотоксин является облигатным компонентом нормального антигенного окружения, а также его высокую иммуногенность, уровень образующихся антител может быть одним из индикаторов иммунологического равновесия организма пожилого чеовека и среды, показателем адаптационных возможностей организма. Существенные изменения их титра могут, в определенной мере, указывать на потерю этого равновесия, обусловленную либо усилением интенсивности антигенного воздействия на организм, либо нарушением функции иммунной системы или изменением физиологических условий контакта между организмом и антигенами среды. Исходя из вышеизложенного, участие эндотоксина в генезе старения представляется следующим образом: эндотоксинемия существует и в норме, но естественные клеточные и гуморальные системы способны эффективно связывать и детоксицировать липополисахарид, предотвращая тем самым реализацию его патогенных эффектов. Инволюционный процесс приводит к повышенному поступлению в системный кровоток эндотоксина из кишечника, на что организм реагирует мобилизацией клеточных и гуморальных систем защиты.
Адекватное функционирование эндотоксинсвязывающих систем (ЛПВП, PMN, специфические иммуноглобулины) не представляет угрозы для больного, так как токсические эффекты липополисахарида выражены нерезко. В тех же случаях, когда количество поступающего липополисахарида выходит за рамки инактивирующей способности систем детоксикации (возникшей в результате развития признаков недостаточности кровообращения, а также сниженной фагоцитарной активности нейтрофилов и ЭСА-ЛПВП, да и просто возрастной инволюции), липополисахарид активно взаимодействует с эффекторными клетками и гуморальными системами организма (свертывающей, кининовой, системой комплемента). Это взаимодействие приводит к выбросу в кровоток большого количества биологически активных веществ и развертыванию системных и локальных эффектов эндотоксина. Развитие подобной ситуации непосредственно связано с подавлением активности всех функционирующих клеток печени, обеспечивающих клиренс венозной крови.
В случае развития терминальных осложнений все это, в совокупности с изменениями, вызванными воздействием на организм других бактериальных токсинов, приводит к формированию более тяжелых форм заболевания, вплоть до развития клиники нейротоксикоза, несущей в себе классические атрибуты эндотоксинового шока. Снижение местной защиты в легких под действием эндотоксина и накопление в перегруженных липополисахаридах полиморфоядерных лейкоцитов, способных трансформироваться в альвеолярный макрофаг, может в определенной мере благоприятствовать развитию так называемой гипостатической пневмонии, являющейся, как правило, в начальной стадии абактериальной, и только в дальнейшем присоединяется бактериальная флора. Причинами, приводящими к возникновению гипостатической пневмонии, являются не только анатомо-физиологические особенности органов дыхания в пожилом и старческом возрасте (потеря эластичности легочной ткани, ослабление экскурсии диафрагмы и другие причины, нарушающие вентиляцию легких), но также снижение иммунобиологических свойств организма, в регуляции которых эндотоксин принимает непосредственное участие.
И.П. Павлов связывал ведущие механизмы старения с изменениями нервной деятельности. Ученые его школы открыли важнейшие закономерности возрастных изменений высшей нервной деятельности. Общеизвестная роль апоптоза во многих физиологических и патофизиологических состояниях в последние годы подтверждена значительным количеством исследований в этой области. Действительно, понимание данного явления как фундаментального процесса тканевого гомеостаза стало возможным благодаря открытию апоптоза Kerr, Wilie, Currie, которые в 1972 году впервые обосновали жизненно необходимый баланс между клеточной потерей и клеточным ростом в патологически не измененных тканях, показав, что число митозов находится в обратно пропорциональной зависимости со степенью выраженности апоптоза, а также важное значение апоптоза в поддержании процесса элиминации «отработавших свой ресурс» клеток многоклеточного организма. Сегодня, наряду с пониманием роли апоптоза в формировании клеточного гомеостаза, базовые апоптотические механизмы являются одними из важнейших в процессе эволюции. В рамках традиционных представлений, принятых в общей патологии, клеточную гибель рассматривали как пассивный дегенеративный процесс, наступающий вследствие необратимого повреждения клетки.
Токсический тип клеточной гибели обычно обозначают термином «некроз». Нетоксическую гибель клеток (апоптоз) длительное время считали присущей лишь эмбриональному развитию и морфогенезу, но именно последнее позволяет предполагать его активное участие в процессах старения.
В ряде работ последних лет В.П.Скулачев развивает концепцию феноптоза как механизма запрограммированной смерти и старения. При этом под феноптозом понимается процесс биохимического самоуничтожения (самоубийства) на уровне организма. На субклеточном уровне запрограммированным механизмом самоуничтожения является митоптоз, на клеточном – апоптоз, надклеточном – коллективный апоптоз, органоптоз. Постулируется, что «любая достаточно сложная биологическая система снабжена программой самоликвидации ее составных частей. Подобная программа реализуется, если данная составляющая оказывается вредной (а иногда просто ненужной) для системы в целом.
Широко известен пример запрограммированной смерти тихоокеанского лосося (Oncorhynchus), который умирает с признаками ускоренного старения вскоре после того, как вымечет икру. При этом процесс старения включается, когда лосось покидает океан и направляется по реке к ее верховьям, где и мечет икру. За это время в организме лосося резко повышается уровень глюкозы, жирных кислот и холестерина в крови (до 25,9 ммоль/л – 1000 мг% во время нереста), повышается функция надпочечников, что сопровождается атрофией тимуса и ожирением. Смерть наступает от множественных инфарктов миокарда, мозга, почек, легких (Wexler, 1976). Старение и смерть не наступают, если у лосося удалить надпочечники или гонады (Robertson, Wexler, 1962).
В.П. Скулачев полагает, что процесс старения у животных, включая млекопитающих, представляет собой медленный феноптоз. Биологический смысл этого феномена, вероятно, заключается в его ускоряющем действии на эволюцию: в известных пределах укорочение жизни может благоприятно сказаться на темпе эволюции благодаря сопутствующей этому ускорению смене поколений. Данный механизм эволюционно выгоден в условиях ухудшения внешних условий обитания. Когда условия обитания улучшаются, темп эволюции замедляется, что проявляется снижением плодовитости и увеличением продолжительности жизни.
Значительный вклад в развитие отечественной геронтологии внес А.А. Богомолец, придававший ведущее значение в механизмах старения соединительной ткани и полагавший, что возрастные изменения в ее метаболизме отражаются на старении организма в целом. На основе этих представлений он предложил использовать цитотоксические сыворотки для положительного воздействия на организм в старости.
А.В. Нагорный и его школа собрали большой фактический материал об особенностях течения старения и связали этот процесс с затухающим самообновлением протоплазмы. Одной из синтетических теорий старения является адаптационно-регуляторная теория, предложенная В.В. Фролькисом.
Согласно свободнорадикальной теории старения, сформулированной впервые D. Harman и Н.М. Эмануэлем, продуцируемые главным образом в митохондриях клеток молекулы супероксида (О2—), Н2О2, гидроксильного радикала и, возможно, синглетного кислорода (О2) повреждают клеточные макромолекулы (ДНК, белки, липиды), что лежит в основе старения и связанных с ним заболеваний. Наиболее популярными являются теории старения, в основу которых положены нарушения генетического аппарата клетки. Первичные механизмы старения связаны с нарушениями в регуляции генома. Плодотворными для развития геронтологии были работы L. Orgel (1963), рассматривавшего процесс старения как следствие «катастрофы ошибок», накапливающихся в макромолекулах вследствие нерепарируемых повреждений. Pазличия в эффективности репарации ДНК могут лежать в основе видовых различий в продолжительности жизни животных (R. Hart, R. Setlow, 1974).
Значителен вклад в установление молекулярно-генетических механизмов старения R. Cutler, F. Verzar, L. Szillard, B. Strehler (60–70-е годы). В СССP это направление развивал В.В. Фролькис, сформулировавший генно-регуляторную теорию старения. Значение возрастного гипометилирования ДНК в механизмах старения впервые было выявлено в работах Б.Ф. Ванюшина (1973).
C работами L. Hayflick (1961) связаны представления о конечном числе возможных удвоений клеток как факторе, определяющем продолжительность индивидуальной жизни («лимит Хейфлика»). Впоследствии было показано, что при репликативном копировании ДНК концевые повторы ее оснований (теломеры) не копируются, и поэтому с каждым делением ДНК становится короче. Этот феномен, теоретически предсказанный А.М. Оловниковым (1971, 1972) и J. Watson (1972), получил свое блестящее подтверждение в исследованиях, вскрывших молекулярные механизмы укорочения теломер.
Известно, что большинство клеток организма человека, до того как они состарятся, могут делиться только определенное количество раз. Клетки из разных тканей, такие, как остеобласты в костях, эндотелиальные клетки в кровеносных сосудах, ретинальные пигментные эпителиальные клетки глаз, фибробласты кожи, лимфоциты крови и многие другие могут быть выращены в лабораторных условиях, однако лимит их жизни ограничен и определяется примерно 20–100 удвоениями (в зависимости от возраста донора), а затем они прекращают деление и входят в состояние, называемое возрастным или клеточным старением.
Этот феномен возраста клетки впервые был описан детально Леонардом Хейфликом в 1961 году, и поэтому предел клеточной пролиферации часто называют лимитом Хейфлика. С момента этого открытия Национальный институт старения (США) финансировал значительную часть исследований механизмов старения клеток в надежде на то, что будет обнаружен ключевой механизм, а это позволило бы вмешиваться в процесс старения на клеточном уровне.
В каждой из миллиардов клеток, составляющих наше тело, внутри ядра находится модель программы жизни, заключенная в ДНК. Она обусловливает индивидуальность каждого человека в утробе матери, будущий цвет глаз, пол, рост после рождения и последующие изменения в течение жизни – процесс, называемый старением. С тех пор как Хейфликом был открыт феномен возраста клетки, стало ясно, что существуют часы, которые отсчитывают не время, а число делений клетки.
За десятилетия, прошедшие после открытия Хейфлика, возникла теория механизма этих «часов» – теломерная гипотеза. Согласно этой гипотезе «часы» старения клетки пребывают на линейных окончаниях молекулы ДНК, в районе, называемом телoмер (tea-low-mere). Линейное окончание каждого участка ДНК заканчивается последовательностью TTAGGG, которая повторяется сотни раз, эффективно завершая конец. Это похоже на то, как пластик на концах шнурков нашей обуви покрывает и защищает шнурки от разволокнения.
В соответствии с теломерной гипотезой при делении клеток эта концевая часть ДНК укорачивается с каждым делением. При достижении ДНК критической длины деление клетки прекращается, и наступает ее старение. В некоторых клетках, например репродуктивных, теломерные часы «не тикают», теломеры не укорачиваются, а клетки, несомненно, могут делиться неопределенно долго – характеристика, свойственная «бесмертию» (immortality). «Бессмертие» клеток не означает, что они не могут умирать. Конечно же, как и ко всем клеткам, к ним нужно относиться бережно, чтобы сохранить их жизнеспособность. Бессмертие предполагает, что эти клетки не смертны, т. е. они не подвержены старению после определенного количества удвоений. Бессмертные клетки, при условии, что они основательно подпитаны и укреплены, потенциально могут делиться бесконечно.
Способность репродуктивных клеток к делению в режиме бессмертия происходит благодаря наличию белка, называемого теломеразой. Этот фермент представляет собой комплекс из двух различных молекул: одна из РНК, другая – из белка. Компонент РНК называется hTR (PHK человеческой теломеразы), а компонент белка – hТRТ (обратимая транскриптаза человеческой теломеразы).
Теломераза использует компонент РНК, чтобы направлять синтез повторной последовательности (TTAGGG), а слияние построечных блоков ДНК завершается hTRT. Вследствие этого сочетание hTR и hTRT составляет активную теломеразу и образно может быть представлено как крошечный механизм, который заводит «часы» стареющей клетки путем увеличения длины горящего фитиля.
Доказано, что теломераза аномально реактивирована при всех основных типах рака, и наоборот, она отсутствует в большинстве нормальных тканей. Явное исключение – репродуктивные клетки, где отмечается высокий уровень теломеразы и теломеры очень длинные. Предполагается, что теломераза в этих клетках функционально активна и обеспечивает полную реализацию генетической информации, которая передается из поколения в поколение. Теломераза присутствует в очень малом количестве также на этапах гемопоэза, в клетках кожи и желудочно-кишечного тракта. Однако и эти клетки стареют и постепенно теряют теломерную ДНК, что предполагает отсутствие у них достаточной активности теломеразы, чтобы быть «бессмертными». В 1994 году впервые была клонированна РНК – компонента теломеразы, а комбинации компонента РНК и белка способствуют появлению функционально активного фермента.
В то время как нормальные клетки в нашем организме делятся только определенное количество раз (смертность клетки), раковые клетки могут делиться беспредельно (бессмертие клетки). Нормальные клетки потенциально могут стать раковыми. Это возможно, если серия случайных мутаций повышает реактивную способность различных онкогенов и инактивирует подавленные гены опухоли. С каждой мутацией предраковые клетки все более отличаются от нормальных, становятся неконтролируемыми и могут начать порождать опухолевую массу. Однако большинство клеток, вероятно, преодолевает такие изменения, уничтожается, поскольку теломерное укорачивание ведет либо к старению клетки, либо к хромосомной нестабильности и смерти клеток. Для достижения большиством раковых опухолей угрожающих для жизни размеров или распространения метастазов по всему телу необходимо, чтобы некоторые раковые клетки стали «бессмертными», что происходит посредством активации теломеразы.
Теломераза дает возможность раковым клеткам укрепить длину теломера, обеспечивая их таким образом безграничной репликативной возможностью, или «бессмертием». Поскольку сама теломераза не способна трансформировать нормальную клетку в раковую, полагают, что она необходима лишь для неограниченного роста раковых клеток.
Усилия ученых направлены на обнаружение и разработку ингибитора этой маленькой молекулярной теломеразы, блокада которой позволит теломерам раковой клетки вновь обрести способность к укорачиванию и в конечном счете приводить раковую клетку к смерти. Уникальность такого подхода состоит в признании универсальности и специфичности теломеразы как объекта исследования в области онкологии, т. е. теломераза необыкновенно привлекательная цель для исследования лекарств, так как никогда не может быть открыта молекула, необходимая для продолжения роста опухолевых клеток без ограничения, которая присутствовала бы почти во всех видах раковых клеток и устранение которой фармакологическими средствами не вызывало бы никаких серьезных побочных эффектов.
В 2003 году А.М. Оловниковым была предложена оригинальная редусомная гипотеза старения и контроля за ходом биологического времени в индивидуальном развитии. Предполагалось существование в клетках редусом – перихромосомных частиц, возникающих при дифференцировках в ходе морфогенетического развития организма. Покрытая белками линейная молекула ДНК редусомы – это копия сегмента хромосомной ДНК.
Редусомы расположены преимущественно в субтеломерных регионах хромосом. Редусома не покидает тело своей хромосомы даже при клеточных делениях, удерживаясь в своем хромосомном гнезде. Подобно теломерной ДНК, линейная ДНК редусомы с течением времени укорачивается. Поэтому крошечные редусомы прогрессирующе уменьшаются в размерах; отсюда и их название. Вместе с убылью ДНК в редусоме уменьшается и количество содержащихся в ней разных генов. Укорочение молекул редусомной ДНК (и вызванное этим изменение набора генов в редусомах) меняет с возрастом уровень экспрессии различных хромосомных генов и благодаря этому служит ключевым средством измерения биологического времени в индивидуальном развитии. Основная часть ДНК большинства редусом представлена некодирующими генами, с которых транскрибируются так называемые микро-РНК и фонтанные РНК (фРНК), вовлеченные в регуляцию хроматина, специфичных для определенных дифференцировок, и в модуляцию уровней экспрессии хромосомных генов. Фонтанные РНК (фРНК) способны количественно менять уровень экспрессии генов в хромосомах; эти фРНК образуют специфические комплексы с фионами.
Фионы – это сайты хромосомной ДНК, комплементарные разным фРНК. Фионы находятся в окрестностях обычных хромосомных генов. Комплекс фРНК – фион при его специфическом взаимодействии с закрытыми воротами соответствующего ионного канала внутренней ядерной мембраны инициирует на очень короткий срок перевод канала в открытое состояние. Этим организуется работа ионного фонтана, который оказывается автоматически нацеленным на ближайший к данному фиону хромосомный ген. В зависимости от специфичности вовлеченных в процесс фРНК фионов и ионных каналов фонтаны своими ионами создают неидентичное ионное окружение вблизи разных структурных генов. Топографически специфичное воздействие ионных фонтанов влияет на конфигурацию соответствующих сегментов хроматина и на транскрипционную продуктивность хромосомных генов. Поэтому фонтанная система ядра способна управлять количественными признаками клеток и организма; она может контролировать доминантность аллелей и играть роль в индивидуальном развитии. Прогрессирующее укорочение ДНК редусом приводит к клеточному старению из-за постоянно возрастающей нехватки молекул низкомолекулярных РНК, транскрибируемых с редусомных генов.
Редусомы подразделяются на два типа: хроносомы и принтосомы. Линейные молекулы ДНК в двух типах редусом именуются соответственно хрономеры и принтомеры. Хроносомы отвечают за измерение биологического времени в неделящихся клетках ЦНС.
Принтосомы запоминают позиции клеток при интерпретации позиционной информации в морфогенезе и в соответствии с позицией клетки в морфогенетическом поле изменяют ее свойства и запоминают сделанное изменение (это принтомерный механизм интерпретации позиционной информации). Кроме того, принтомеры участвуют в поддержании состояния клеточной дифференцировки. Хрономера укорачивается в норме только на пике инфрадианного гормонального ритма (Т-ритма), который инициирует акт ее сверхскоростной транскрипции, завершающийся усечением конца хрономеры (эффект так называемого скраптинга). Принтомера может укорачиваться за счет эффекта концевой недорепликации ДНК и из-за скраптинга.
Эффект концевой недорепликации ДНК в удваивающихся клетках проявляется одновременно в укорочении как принтомер, так и теломер. Укорочение теломер – это лишь свидетель процесса старения клеток, тогда как истинной причиной биологического старения является только укорочение ДНК редусом. Процессинг определенных редусом в терминально дифференцирующихся клетках есть причина прекращения их делений. Сцепление генов в эукариотической хромосоме детерминируется дистанциями между генами и редусомами. В 2009 году гипотеза А.М. Оловникова получила блестящее подтверждение в исследованиях зарубежных ученых, ставших лауреатами Нобелевской премии за 2009 год по физиологии и медицине – Э. Блэкберна, К. Грейдера и Д. Шостака. К сожалению, как это уже бывало не раз в истории, первооткрыватель оказался обойденным.
Кроме методов генной инженерии, для перестройки деятельности организма на клеточном и молекулярном уровнях могут быть использованы методы нанотехнологни – технологии, связанной с разработкой устройств, способных осуществлять манипуляции с веществом с точностью до нанометра, т. е. оперировать отдельными атомами и молекулами. Ряд достижений нанотехнологии уже используется в биологии и медицине, например, для изготовления сверхчувствительных биосенсоров для детекции молекул. Однако наиболее захватывающие перспективы в этой области связаны с разработкой молекулярных роботов – устройств молекулярных размеров, основное назначение которых будет состоять в работе с отдельными молекулами и субклеточными структурами. Отдаленным естественным аналогом таких устройств может служить рибосома. Осуществляемая молекулярными роботами «хирургия» на клеточном и молекулярном уровнях позволит не только эффективно противодействовать процессам старения, но и ликвидировать его последствия, омолаживать клетки. Поскольку молекулярных роботов можно «собирать» из искусственных белков, используя биотехнологические методы (т. е. технология для их производства фактически уже существует), главная проблема для их изготовления заключается в проектировании, наиболее существенной частью которого является моделирование молекул. Оценки тенденций развития вычислительной техники позволяют предположить, что компьютеры достигнут мощности, необходимой для такого моделирования, к 2015 году. Поскольку генная терапия развивается весьма успешно и есть надежда, что имеющиеся трудности будут преодолены и в сравнительно недалеком будущем кажется вполне вероятным, что в начале XXI века будут разработаны методы генной инженерии, позволяющие модифицировать геном с целью замедления процесса старения.
И конечно же, проблема стволовых клеток – неспециализированных клеток, способных к самовоспроизводству в течение длительного времени путем деления (пролиферация). В определенных физиологических или экспериментальных условиях они (не специализированные клетки) могут становиться специализированными клетками (дифференциация).
Различают эмбриональные и взрослые стволовые клетки. Эмбриональные стволовые клетки обладают универсальной плюрипотентностью (способность стволовой клетки развиваться в любой тип клеток), большинство взрослых стволовых – ограниченной плюрипотентностью (приспособляемость или трансдифференциация). Уникальное свойство эмбриональных стволовых клеток – плюрипотентность, т. е. способность дать начало по меньшей мере 350 различным типам клеток, послужила толчком к бурной исследовательской деятельности по изучению эмбриональных стволовых клеток и открыла широкие перспективы их практического использования в биологии и медицине, в первую очередь в трансплантологии, иммунологии и геронтологии. Миллиарды клеток растущего организма (человека или животного) происходят всего-навсего из одной клетки (зиготы), которая образуется в результате слияния мужской и женской гамет. Эта единственная клетка содержит не только информацию об организме, но и схему ее последовательного развертывания. Так развивается человеческий организм, состоящий из 1014 клеток.
В ходе эмбриогенеза оплодотворенная яйцеклетка делится и дает начало клеткам, не имеющим других функций, кроме передачи генетического материала в следующие клеточные поколения. Это и есть эмбриональные стволовые клетки, геном которых находится в «нулевой точке»; механизмы, определяющие специализацию, еще не включены, из них потенциально могут развиться любые клетки. Таким образом, первое важное свойство эмбриональных стволовых клеток – плюрипотентность. При развитии человеческого зародыша под действием так называемых эмбриональных индукторов происходит включение тех или иных генов, после чего начинают формироваться семейства различных стволовых клеток и происходит сегментация зародыша (структурно выделяются участки будущих органов). Потомки этих стволовых клеток, размножаясь, следуют по уже определенному пути специализации (процесс получил название «коммитирование»).
В результате митоза стволовой клетки одна из дочерних клеток сохраняет ее свойства, другая – специализируется. Во взрослом организме имеются стволовые клетки тканей (например, в базальном слое эпидермиса – стволовые клетки эпидермиса, в криптах кишечника – стволовые клетки кишечника, в красном костном мозге – стволовые клетки крови). Благодаря делению этих клеток обновляются структуры тканей. Дифференциация клеток предполагает утрату способности к делению.
Высокодифференцированные клетки (кардиомиоциты, нейроны) не способны размножаться ни при каких обстоятельствах, в то время как менее дифференцированные клетки фибробласты, гепатоциты, частично сохраняют эту способность и при определенных условиях митотически увеличивают свое число. Общей закономерностью является то, что если клетка вышла на этап дифференцировки, то количество делений, которое она может пройти, ограничено (лимит Хейфлика).
Это объясняется наличием концевых повторяющихся последовательностей ДНК хромосом (теломеров), которые при воспроизведении генетического материала частично утрачиваются с каждым последующим делением. После того как теломеры утрачены полностью, клетки оказываются неспособными к дальнейшему размножению (например, для фибробласта лимит Хейфлика составляет 50 делений, для стволовой клетки крови – 100). Описанное явление имеет большое биологическое значение: в случае если произошла поломка в геноме клетки, мутация будет растиражирована в ограниченном количестве и не сыграет большой роли для организма в целом.
Эмбриональная стволовая клетка отличается от других клеток тем, что для нее лимит Хейфлика неисчерпаем (это обусловлено экспрессией фермента теломеразы, который после каждого деления «достраивает» теломеры), и клетка может делиться бесконечно. Таким образом, второе важное свойство эмбриональных стволовых клеток – фактическое бессмертие (иммортальность).
Итак, представляется весьма заманчивым взять плюрипотентную клетку, заставить ее пройти путь дифференцировки, получить из нее готовые ткани (органы) и пересадить их в стареющий организм, решив таким образом и проблему старения, и проблему болезни. Если, как указывалось, эмбриональная стволовая клетка бессмертна и саморазмножается, тогда достаточно удобно использовать бесконечную клеточную линию ее потомков. Однако время от времени происходящие генетические мутации в эмбриональных стволовых клетках будут передаваться дочерним клеткам и накапливаться в последующих клеточных поколениях. И все же выделение собственных эмбриональных стволовых клеток из взрослого организма, несмотря на малое содержание в тканях, для последующего лечения является оптимальным и наиболее безопасным методом, так как автоматически решается вопрос об иммунологической совместимости.
Существует возможность трансплантации непосредственно самих эмбриональных стволовых клеток. Это удобно тем, что экспрессия антигенов тканевой совместимости в эмбриональной ткани снижена и, соответственно, менее выражена реакция отторжения. Более того, эмбриональные стволовые клетки вырабатывают вещества, в том числе aльфа-фетопротеин, тормозящие иммунный ответ. Тем не менее, попав в организм реципиента, эмбриональные стволовые клетки неминуемо будут уничтожены, если не по принципу «чужого», то по принципу «отсутствия своего». Действие этих механизмов объясняется следующим образом. Чужеродные белки, попавшие в клетку, фрагментируются и, пройдя аппарат Гольджи, выставляются на клеточной мембране в составе антигенов главного комплекса гистосовместимости с тем, чтобы Т-лимфоциты смогли распознать «своего» или «чужого» и «чужого» уничтожить.
При трансплантации эмбриональных стволовых клеток их дальнейшая судьба, если удается уйти от иммунного надзора, определяется главным образом средой, в какую они попадают, и теми индукционными веществами, действию которых они подвергаются в этой среде. Например, стромальная стволовая клетка костного мозга при помещении в различные среды может развиться в хондроцит, гладкомышечную или жировую клетку. Поведение в этих условиях эмбриональной стволовой клетки сложно предугадать – слишком опасно сходство свойств эмбриональной стволовой клетки и клетки опухолевой природы.
Эмбриональные клетки, будучи взяты из одной среды и перенесены в другую, могут начать неконтролируемо размножаться и, в соответствии с теорией эмбриональных зачатков Конгейма, трансформироваться в опухолевую ткань. Следовательно, какими бы благородными мотивами ни руководствовались ученые, спеша помочь человечеству, не желающему стареть, исследования, а тем более внедрение новых методов омоложения с помощью стволовых клеток, требуют чрезвычайной осторожности и многоуровневого контроля. Если же сохранится существующий темп прогресса в экспериментальном изучении механизмов старения, то вполне правомерно ожидать получение в ближайшие 10–20 лет критически важных результатов в этой области. Учитывая все вышеизложенное, представляется вполне обоснованным надеяться, что эффективная терапия старения может быть реализована уже во второй четверти XXI века.
Таким образом, в настоящее время насчитывают свыше 200 теорий и гипотез, связанных со старением. Это указывает, с одной стороны, на большой интерес к этой проблеме, а с другой – на чрезвычайную ее сложность. Однако наука еще не располагает не только истинной, но даже общепризнанной теорией старения. Некоторые ученые связывают процесс старения с изменением какой-либо одной системы. Такой односторонний подход нередко ведет к преувеличению значения того или иного факта в изучаемом явлении. Наряду с этим следует отметить, что значительная часть теорий сыграла положительную роль в развитии геронтологии. Они дали толчок новым поискам и исследованиям. Согласно современным данным, старение человека нужно рассматривать не как механизм, обусловленный изменением какого-либо одного звена, а как сложное взаимодействие всех систем, охватывающее развитие структуры и функций всего организма. Изучение его природы показало, что старческие изменения развиваются на молекулярном, клеточном уровне и уровне целостного организма.
Клинические проявления старения
Старость – самая безнадежная из всех болезней.
Томас Манн
Когда жизнь рода обеспечена, природа постепенно выпускает индивидуума из рук своих.
Иоган Гердер
Многие из физиологических функций у пожилых изменяются под влиянием заболеваний, ассоциирующихся с возрастом. Известно, что возникновение и прогрессирование заболеваний определяется изменением физиологических функций. Однако нет единого мнения, является ли данное заболевание частью нормального процесса старения или нет. Многие исследователи, изучавшие естественные процессы старения, исключали из исследуемых групп пожилых. Полученные в этих исследованиях результаты представляют большую научную ценность. Однако представления о процессах нормального старения, не включающие развитие ассоциированных с возрастом заболеваний, являют собой ценность только с точки зрения общебиологических понятий.
Эволюционные биологи считают, что изменения, связанные со старением, – результат снижения силы естественного отбора, потому что биологические процессы, в результате которых происходит ухудшение жизненных функций, не могли быть отобраны эволюцией. Это, с их точки зрения, приводит к тому, что физиологические ухудшения усиливаются с возрастом, и именно по этой причине возникают связанные с возрастом заболевания. И действительно, только небольшое количество людей не имеют связанных с возрастом болезней, и именно это определяет двусмысленность разделения между возрастными физиологическими ухудшениями и заболеваниями, ассоциированными с возрастом. Например, потеря костной массы хорошо известное связанное с возрастом физиологическое ухудшение, а остеопороз – хорошо известное ассоциированное с возрастом заболевание, и граница между этими двумя понятиями очень расплывчата. В связи с этим рассматриваемые ниже физиологические отклонения, связанные с возрастом, будут анализироваться как неотъемлемая часть процесса старения. И при оценке таких изменений всегда важно представлять, когда эти отклонения – причина физиологических процессов, а когда – результат болезни пожилого человека.
Возрастная (физиологическая) инволюция функций
Cuncta potest igitur tacito pede lapsa vetustas.
(Старость, подкравшаяся молчаливой стопой, может все разрушить.)
Овидий
В общих темпах старения органов и их систем не отмечается межвидовой разницы. Однако существует межвидовая разновидность в деталях физиологических изменений, связанных с возрастом. Так, если у человека потеря костной массы (у женщин) происходит в постменопаузальный период, то у крыс потеря костной массы происходит в конце жизни и связана с нарушением функций почек. Другой пример – уменьшение гематокрита – у крыс отмечается после наступления зрелости, а у людей в старческом возрасте, или, если с возрастом у крыс отмечается увеличение уровня глюкокортикоидов, то для человека такая тенденция не характерна. Существуют и внутривидовые колебания процессов старения физиологических функций у человека. Этот феномен хорошо иллюстрируют результаты, полученные в Baltimore Longitudinal Study of Aging.
При 23-летнем наблюдении за клиренсом креатинина у 446 мужчин, при среднем падении клиренса на 0,86 мл/мин в год во всей группе, отмечалась часть пациентов, у которых скорость падения была значительно выше, и те, у которых клиренс креатинина за 23 года достоверно не изменился. Такая разнородность обусловлена как влиянием факторов внешней среды, так и, безусловно, генетическими особенностями индивидуумов. В этом случае возрастное снижение показателей предопределяет повышенную восприимчивость к болезням и понижает способность поддерживать должный уровень функционирования. Подобное состояние часто встречается у пожилых людей. Причем оно, как правило, затрагивает несколько физиологических к систем, в том числе те, которые имеют важное значение, например, для поддержания двигательной активности и когнитивные функции. Исследователи предполагают, что отмеченная неустойчивая регуляция в одной системе у пожилых людей приводит снижению физиологических параметров одновременно в нескольких физиологических системах. Тогда как у лиц, у которых при первичном обследовании уже имеются признаки болезни, отмечаются особенности, которые проявляются в виде морфологических повреждений органов и систем. Соответственно колебания нестабильность и слабость регуляторных механизмов, рассматриваемые с позиции состоянии здоровья, существенно увеличивает и без того высокий риск негативных последствий для здоровья, связанных с истощением функциональных резервов.
Роль генетических факторов особенно ярко показана на изучении особенностей старения в искусственно выведенных линиях крыс. Так, для линии крыс типа Fз44 характерно развитие опухоли яичка в среднем возрасте при том, что данная опухоль редко развивается у большинства других линий крыс. В этом разделе приводятся основные физиологические изменения, происходящие с возрастом в жизненно важных органах и системах. Возрастные изменения сердечно-сосудистой системы – основной фактор старения организма, а нарушения структуры и функции этой системы приводят к особенностям течения и развития заболеваний сердечно-сосудистой системы в пожилом и старческом возрасте.
Физиологические изменения и патологические нарушения в разных органах возникают не одновременно и прогрессируют с разной скоростью. Поэтому их клинические проявления весьма разнообразны. Возрастные изменения различных кровеносных сосудов выглядят следующим образом:
Артериальное русло:
склеротическое уплотнение внутреннего слоя (интимы);
атрофия мышечного слоя;
снижение эластичности.
Изменения сосудов артериального русла проявляются ускорением распространения пульсовой волны, повышением общего эластического сопротивления, что, как правило, компенсируется за счет некоторого увеличения объема и приводит к повышению в первую очередь систолического артериального давления.
Венозное русло:
склеротическое уплотнение внутреннего слоя;
атрофия мышечного слоя;
снижение эластичности;
склерозирование клапанов;
Изменения сосудов венозного русла приводят к снижению венозного давления и увеличению объема венозного объема.
Капиллярная сеть:
фиброз и гиалиновое перерождение.
Изменения сосудов капиллярной сети проявляются уменьшением числа функционирующих капилляров на единицу площади вплоть до полной их облитерации.
Нарушение нервной и гуморальной регуляции сосудистого тонуса у лиц старших возрастных групп нередко проявляется постуральной гипотензией. Сосудистые изменения в малом круге кровообращения наряду с возрастными изменениями органов внешнего дыхания усугубляют нарушение оксигенации крови в легких, способствуя развитию гипоксического компонента. Изменения сосудистой системы большого круга могут вести к развитию систолической артериальной гипертензии и появлению признаков недостаточности кровообращения. Основными признаками пресбикардии (старческого сердца) являются дилятация полостей сердца, очаговая атрофия мышечных волокон с явлениями белково-липоидной дистрофии, чередующаяся с участками гипертрофии мышечных волокон, и интрамуральный коронаросклероз. В основе нарушений функции лежат отложение липофусцина, базофильная дегенерация, капельная жировая инфильтрация, отложение амилоида в интерстиции и в стенке интрамуральных артерий. Это связывают также с развитием умеренной гипертрофии миокарда, что приводит к постепенному увеличению массы сердца (ежегодно на 1–1,5 г), которая сочетается с относительным уменьшением количества капилляров. За счет этого по закону Франка – Старлинга снижается сократительная функция миокарда. Кроме того, в ослаблении сократительной способности миокарда играют роль снижение энергетического и пластического обмена, а также нарушение минерального обмена (уменьшается внутриклеточное содержание воды, кальция и калия).
Ослабление сократительной функции миокарда проводит к прогрессивному снижению с возрастом сердечного выброса за счет уменьшения ударного объема и возрастающего периферического кровообращения.
Снижение сократительной способности миокарда отчетливо проявляется у лиц старших возрастных групп даже при привычных ранее физических нагрузках. Перечисленные процессы сопровождются образованием мелких рубцов в миокарде, нарушением его сокращения и расслабления, что может приводить к появлению симптомов сердечной недостаточности. Опосредованные через -адренорецепторы эффекты на хронотропную, инотропную функции сердца, равно как и на вазодилатацию, уменьшаются.
В пищеварительной системе развиваются атрофические изменения жевательной мускулатуры и слюнных желез. Снижение секреции слюны, ее ферментативной активности, выпадение зубов, ослабление жевательной мускулатуры ухудшают механическую обработку пищи в ротовой полости, создают неблагоприятные условия для ее переваривания.
Наблюдается атрофия слизистой оболочки пищевода, снижается тонус его мускулатуры и величина внутрипищеводного давления, ослабляется перистальтика. Атрофические изменения обнаруживаются в слизистой и мышечной оболочках желудка. Склерозирование артериальных сосудов, уменьшение плотности капилляров ухудшают кровоснабжение желудка. Нервный аппарат желудка подвергается деструктивно-дегенеративным изменениям. Снижается секреторная функция желудка: уменьшается количество базального и стимулированного желудочного секрета, продукция соляной кислоты, пепсина и гастромукопротеина. Падает общий тонус желудка, его двигательная активность, сила сокращений, укорачивается период работы.
С возрастом увеличивается длина кишечника, уменьшается толщина слизистой оболочки кишки за счет укорочения кишечных ворсинок и уменьшения криптогенного слоя, а также продукция кишечных ферментов. Эти изменения приводят к нарушению процессов пристеночного пищеварения и всасывания. С возрастом развивается атрофия ацинозных клеток поджелудочной железы с замещением их соединительной тканью и развитием междолькового и внутридолькового фиброза; часть долек полностью замещается жировой тканью. Снижается васкуляризация поджелудочной железы, развивается периваскулярный фиброз внутри– и междольковых сосудов. Изменениям подвержен и инсулярный аппарат железы: увеличивается число мелких островков Лангерганса, уменьшается количество островков большого размера, нарастает количество альфа-клеток, тогда как число бета-клеток снижается. С возрастом ослабевает внешнесекреторная функция поджелудочной железы – снижается количество сока, концентрация в нем бикарбонатов, трипсина, амилазы и липазы.
Масса печени и ее размеры в процессе старения также уменьшаются. В гепатоцитах сокращается площадь энергообразующих и белоксинтезирующих структур, накапливаются липиды, липофусцин, увеличивается число двуядерных и полиплоидных клеток. Уменьшается площадь соприкосновения гепатоцитов с синусоидами и количество капилляров на единицу площади паренхимы печени. Увеличивается площадь просвета желчных протоков, снижается их тонус, что способствует замедлению тока желчи. Повышается уровень свободного билирубина в результате замедления процесса глюкуронирования в гепатоцитах.
С возрастом снижаются белково-образовательная и дезинтоксикационная функции, нарушаются гликогенпродуцирующая и экскреторная функции печени. Увеличивается объем желчного пузыря. Фиброзные изменения мускулатуры дна желчного пузыря, снижение эластичности его стенок, деформация клапанного аппарата наряду с регуляторными нарушениями приводят к снижению его двигательно-эвакуаторной функции, увеличению объема остаточной желчи, что способствует образованию желчных камней.
Длительное время считалось, что уменьшение клубочковой фильтрации с возрастом неизбежно. Однако проведенные исследования, в том числе и Baltimore Longitudinal Stade of Aging, показали, что такое утверждение не во всем верно. Причины различной индивидуальной динамики падения клубочковой фильтрации не до конца изучены, однако можно предположить, что на нее влияют такие факторы, как перенесенный ранее (возможно, не диагностированный) нефрит, принимаемые лекарства, профессиональные вредности, сосудистые изменения, артериальная гипертензия, заболевания мочевыводящей системы у пожилых. И действительно, снижение клубочковой фильтрации теснее взаимосвязано с уровнем артериальной гипертензии, чем с возрастом. Также, возможно, и обогащенная белками диета, применяемая в течение длительного периода жизни, неблагоприятно влияет на клубочковую фильтрацию. Если предположения о том, что ухудшение почечной функции с возрастом происходит прежде всего из-за болезни и/или под влиянием факторов окружающей среды, верны, то это потенциально поддается коррекции профилактическими и терапевтическими методами.
Изменениям кожи придается большое значение как индикатору возраста человека. Появление морщин, сухость, снижение тонуса и пролиферативные изменения – возрастная пигментация, ангиоматоз, себорейный кератит – зависят не только от возраста, но и от воздействия солнечного излучения, курения. Ведь степень их проявления резко уменьшается на участках кожи, защищенных от солнца. Сигареты – другой фактор, ведущий к образованию морщин.
При сочетании солнечного излучения и курения интенсивность старения кожи значительно возрастает. Таким образом, обычно используемый критерий старения имеет небольшое отношение к физиологическим процессам, а старение развивается прежде всего под влиянием факторов внешней среды, негативное влияние которых может быть без труда уменьшено. В то же время изменение других функций кожи (барьерная, иммунная, синтез витамина D и заживление) зависит от возраста.
Эти примеры показывают, что многое из того, что принято считать возрастными изменениями, появляется в результате совокупности процессов физиологического старения и влияния факторов внешней среды, или заболеваний, ассоциированных с данным возрастом. И, с одной стороны, при исследовании процессов старения необходимо абстрагироваться от таких факторов, поскольку их влияние может быть снижено или вообще исключено. Однако, с другой стороны, рассматривая процессы старения, исключить как фактор старения организма связанные с возрастом болезни нельзя, поскольку результаты таких наблюдений оторваны от реальности и не будут представлять большой научно-практической ценности. Очевидно, что индивидуальные особенности старения человека обусловливают возможность различных вариантов проявления старения, разнообразных синдромов старения.
Клинико-физиологическое изучение стареющих людей убеждает, что у одних из них наиболее рано и четко выражены сдвиги со стороны сердечно-сосудистой, у других – нервной или других систем. Следует различать несколько синдромов старости: гемодинамический, нейрогенный, респираторный и другие. Каждый человек имеет свой «почерк старения», определяющий темп развития старения и некоторые особенности его течения.
Старость – пора накопления хронических заболеваний
O mihi praeteritos referat si Jupiter annos!
(О, если б Юпитер возвратил мне прошедшие годы!)
Вергилий, «Энеида», VIII, 560
В современной литературе довольно широко обсуждается вопрос, можно ли разделить нормальное или «физиологическое» старение (без болезней) и патологическое или «преждевременное» старение, непосредственно связанное с такими заболеваниями, как рак, болезни сердца и сосудов, остеопороз, остеоартрит, сахарный диабет 2-го типа, и некоторыми нейродегенеративными заболеваниями (болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона). Термины, используемые для описания старения, довольно неточны, поскольку нет общепринятого определения самого процесса. В англоязычной литературе имеются два термина – aging и senescence, и хотя оба переводятся на русский язык одним словом «старение», но в отечественной литературе aging обычно соответствует нормальному, или физиологическому старению, а senescence определяют как патологическое старение. Еще в 1889 году С.П. Боткин предложил делить старость на «два вида: физиологическую и патологическую». Только через 12 лет И.И. Мечников провел четкое разграничение «физиологического и преждевременного» старения. Кроме «физиологического старения», И.И. Мечниковым было предложено понятие «естественной смерти», хотя он подразумевал под этим, скорее, некий человеческий идеал, который реализуетс довольно редко. Мерой приближения к нему можно считать естественный характер старения в некоторых группах долгожителей, наиболее близко подходящих к своему естественному возрастному пределу.
«Физиологическое старение» подразумевает под собой естественное начало и постепенное развитие характерных для данного вида старческих изменений, ограничивающих способность организма приспосабливаться к окружающей среде. Долголетие есть результат физиологической старости. Долголетие определяется генетическим запасом прочности, которым обладает наш организм. Критериям физиологического и преждевременного старения был посвящен семинар ВОЗ по проблемам геронтологии, состоявшийся в 1963 году в Киеве.
В соответствии с его резолюцией, физиологическое старение означает естественное начало и постепенное развитие старческих изменений, характерных для данного вида и ограничивающих способность организма адаптироваться к окружающей среде. По сути дела, физиологическое старение есть накопление ослабевающих функций, т. е. фактически болезней. Многие специалисты полагают, что атеросклероз, например, является одним из основных факторов, определяющих характер старения и его темп.
Существует даже мнение, что атеросклероз не заболевание, а широко распространенные возрастные изменения сердечно-сосудистой системы, занимающие особое место по частоте и тяжести проявлений в пожилом возрасте. Недаром И.В. Давыдовский называл атеросклероз «природно-видовым явлением», в определенной степени регулирующим процессы старения.
Благоприятное течение атеросклероза, свойственное некоторым людям, не способствует клиническому проявлению болезней атеросклеротического генеза. Сам человек их не ощущает и соответственно не предъявляет активно жалоб, а современная медицина, в основу которой положен принцип «по обращаемости», не выявляет скрытой и для пациента и для врача патологии. Однако это не означает, что у пожилого человека нет проявлений атеросклероза, просто порой наши диагностические возможности для этого явно недостаточны и, вероятно, правомочен постулат, в соответствии с которым «практически здоровых людей нет – есть только недостаточно обследованные». Таким образом, благоприятное течение атеросклероза позволяет некоторым людям прожить достаточно долго и дожить до «естественной смерти», причиной которой, по злой иронии природы, чаще всего является все тот же атеросклероз «в том или ином клиническом обличье». Женский климакс, протекающий физиологически – это нормальный физиологический процесс старения женских половых желез в рамках старения всего организма. Климактерический период, климакс, климактерий – это период, в котором происходит инволютивное развитие женской половой сферы.
В начале менструальная и детородная функции медленно угасают, а затем и вовсе прекращаются. И все же у женщин прекращение менструаций с наступлением менопаузы представляет собой физиологическое явление и имеет место обычно на пятом десятилетии жизни. В это время в организме женщины происходит существенная перестройка в нейроэндокринной системе, прежде всего в гипоталамусе, гипофизе, а также в деятельности яичников. Но лишь у немногих женщин эта перестройка происходит легко и не сопровождается развитием болезней.
Более чем у половины женщин развивается патологический климакс, который характеризуется наличием жалоб, обусловленных расстройствами как женской половой сферы, так и других органов и систем. Длительность патологического климакса самая различная. Иногда он может продолжаться до 10 лет и качество жизни женщины в этот период значительно ухудшается. Чаще всего климактерический синдром возникает в менопаузальном периоде, но может появиться и в пременопаузе и даже через несколько лет после менопаузы. Довольно часто в этом периоде наблюдается так называемый климактерический невроз. Больные жалуются на «приливы», чувство жара, раздражительность, бессонницу, головную боль, быструю утомляемость.
У некоторых женщин появляются боли в области сердца разнообразного характера, чаще локализующиеся у верхушки сердца, самой разнообразной продолжительности, не связанные с физической нагрузкой. Одновременно на ЭКГ отмечается снижение зубца Т, чаще всего в правых грудных отведениях. Появление этих изменений на ЭКГ в сочетании с кардиалгиями и явлениями астенического синдрома расценивают как климактерическую (или вегетативно-эндокринную) миокардиодистрофию, которую приходится дифференцировать от коронарной недостаточности. При этом следует учитывать возникновение этой патологии у женщин в период климакса, отрицательную реакцию ее на нитроглицерин, появление изменений на ЭКГ преимущественно в правых грудных отведениях. У значительной части женщин наблюдается повышение АД, которое может сохраняться после окончания климактерического периода и трансформироваться в гипертоническую болезнь.
Мужской климакс аналогичен женскому, но не тождественен ему. Климакс сопровождается снижением функции половых желез и рядом возрастных изменений, зависящих от состояния нервной системы и всего организма в целом. Постепенно уменьшается продукция сперматозоидов; они становятся менее подвижными, изменяются и другие их качества. Однако не редки случаи, когда при наличии явлений климакса у мужчины сохраняется половая деятельность. В целом можно сказать, что климакс у мужчин наблюдается реже, чем у женщин, он наступает позднее и протекает дольше, иногда в течение нескольких лет.
Климакс начинается между 50 и 60 годами, а иногда и позже. Обычно климакс развивается исподволь, медленно, без особенно тяжелых общих явлений. И хотя возрастное угасание сексуальных проявлений неизбежно, для многих людей это оказывается трудным периодом и психологически, и физически. Период инволюции считается критическим возрастом. Ему свойственны пониженное настроение, раздражительность, повышенная утомляемость, снижение работоспособности, нарушения сна. У некоторых мужчин климакс сопровождается различными сосудистыми, гормональными и вегетативными симптомами. Типичные жалобы, с которыми пациенты обращаются к врачам, напоминают неврастению – повышенная раздражительность, возбудимость, чувство усталости и повышенная утомляемость, плохой сон с частыми пробуждениями, подавленность, пониженное настроение (у некоторых – плаксивость), различного рода страхи, апатия, общая слабость, упадок сил и энергии, неуверенность в себе, приливы крови к голове, лицу и шее, ощущение чувства жара, гипергидроз, головокружение.
Из соматических жалоб преобладают жалобы на боли в области сердца, сердцебиение, одышку (даже без физического напряжения), головные боли и мигрени. Сердцебиение также может возникать без какой-либо физической нагрузки. Боли в области сердца могут быть постоянными или приступобразными, иррадиирующими в левую руку, нередко отмечаются колющие боли в области левого соска, ощущение «замирания сердца». Все это связано с тем, что в критическом возрасте неизбежно происходит инволюция организма, и это способствует формированию и прогрессированию многих заболеваний, ассоциированных с возрастом, – атеросклероза, артериальной гипертонии, сахарного диабета.
Таким образом, неосложненный климакс является одним из проявлений физиологического старения. Климакс, в результате которого наблюдается развитие и прогрессирование возраст-ассоциированных заболеваний, как правило, развивается у лиц с признаками преждевременного старения.
Для большинства же пожилых и старых людей более характерны разные степени преждевременной старости. В этом случае биологический возраст обычно более или менее опережает хронологический, т. е. нормативы, которые ему соответствуют.
Для реального разграничения этих двух типов старения предложены следующие определения: «преждевременное старение» – любое частичное или более общее ускорение темпа старения, приводящее к тому, что данное лицо опережает средний уровень старения своей возрастной группы. Преждевременное старение может зависеть от многих причин – как внутренних (в том числе и наследственности), так и внешних (средовых) факторов. Нарушения в генетической программе развития в первую очередь ответственны за старение организма, в том числе и за преждевременную старость.
Старение может способствовать клиническому проявлению болезни, быть ее непосредственной причиной или следствием. В медицинском и социально-экономическом плане наибольшее значение имеет преждевременное старение в ассоциации с возрастными болезнями, которые развиваются быстро, приводят к одряхлению и инвалидности. Так, при преждевременном старении функциональное состояние сердечно-сосудистой системы ухудшается в большей степени, чем при физиологическом («нормальном») старении.
Прогрессирующий склероз сосудов мозга по своим симптомам во многом напоминает старческое одряхление в таких признаках, как изменения осанки, кожи, волос. Примером могут служить ранние изменения: осанки в виде сутулости, вплоть до появления «старческого горба», преждевременных морщин и ранней седины. Проявления церебрального склероза и старения переплетаются так тесно, что первый иногда даже рассматривают в качестве возможной «модели» преждевременного старения.
Обычно биологический возраст таких людей опережает календарный, т. е. сравнительно с их возрастной «нормой». По отдельным показателям лица с преждевременным старением опережают норму для физиологического старения на 10–15 лет, хотя другие характеристики могут почти не затрагиваться возрастными сдвигами. У большинства обследованных центр тяжести тела был смещен кпереди, что может быть вызвано изменениями в позвоночнике. Значительно меняется эндокринная формула: так, например, у мужчин 45–55 лет с явлениями преждевременного старения понижено выделение мужских половых гормонов и повышено – женских. Ослаблена общая иммунологическая реактивность, в крови увеличено содержание холестерина, прогрессируют атеросклеротические изменения. Признаки преждевременного старения выявляются и при некоторых других хронических заболеваниях, как, например, туберкулезе, язвенной болезни, сахарном диабете взрослых, психических травмах и другие. Проявляются они и при иммунной недостаточности. Особую роль играют психический и эмоциональный стресс, недоедание, ионизирующая радиация.
Однако очень часто возрастная динамика показателей весьма варьирует от человека к человеку, практически невозможно оценить степень старения отдельного индивидуума, основываясь на измерении одной или нескольких биохимических, физиологических или физических характеристик. Поэтому до сих пор и нет универсальных тестов для определения биологического возраста, сопоставимого по надежности с хронологическим. Кроме этого, большинство измеряемых показателей меняется с возрастом постепенно, тогда как скачкообразные изменения скорее характерны для ассоциированной с возрастом патологии. В англоязычной литературе различают заболевания, ассоциированные со старением (aging-dependent), или с возрастом (age-dependent).
Так, некоторые генетически детерминированные заболевания (например, болезнь Хантингтона) зависят от возраста, поскольку проявляются в предсказуемые годы. Изменения, связанные с нормальным старением, могут играть существенную роль в развитии той или иной патологии. Поэтому весьма важно отличать непатогенные возрастные изменения (например, поседение волос) от способствующих развитию одного или нескольких патологических процессов (например, накоплению оксидативных повреждений) и вызывающих или указывающих на заболевание (например, образование амилоидных бляшек в мозге при болезни Альцгеймера). Такое разграничение необходимо для выбора профилактических мер против преждевременного старения и возрастной патологии.
Часть 2
Обилие болезней (полиморбидность)
Если в Боге нет множественности и если все – от Бога, то откуда же множественность?
(Знаменитый вопрос древней, средневековой и современной метафизики)
Статистика знает все… кроме полиморбидности
Глава 4. Патогенез полиморбидности
Исторический аспект проблемы полиморбидности
Медицинскую статистику смело уподоблю слабовид ящему: на приеме у окулиста видит лишь верхнюю строку (не далее верхней строчки диагноза).
Подражание Козьме Пруткову
Верь тому, кто ищет истину, но не верь тому, кто говорит, что ее нашел.
Платон
Достижения медицины во многом зависят от понимания ее общих проблем, их панорамного видения. «…Никогда еще состояние медицины не было так совершенно, так всеобъемлюще, так развито, как теперь…» – с гордостью в 1797 году говорил своим студентам выдающийся немецкий терапевт К.В. Гуфеланд. Стоит отметить, что среди этих студентов был и великий альтруист Ф.П. Гааз. А ведь в те времена продолжительность человеческой жизни редко превышала 30 лет, и смерть от аппендицита или бешенства считалась неотвратимой.
Почти 50 лет спустя А.И. Герцен иронизировал: «…медицина нынче настолько сделала успехов, что мы поняли, что не знаем почти ни одной болезни и почти ни одного лечения. Это большой шаг вперед». Но уже внед рялись в практику наркоз и асептика, что по своему революционизирующему эффекту можно приравнять к пришедшей сто лет спустя эре пенициллина. В конце концов все определяется точкой отсчета. В ясном видении решенного и нерешенного – предпосылки к решениям. Двигателем развития является энтропия, неопределенность, sec незнание. Знание конкретно, статично, оно удобно для неразвития, в статике – стагнация. Но знание – это и платформа познания. Медики ведь недаром говорят, что самые, казалось бы, точные представления о болезнях и их лечении, аксиомы, пересматриваются чуть ли не раз в десять лет иногда до полного отрицания прежних представлений. Правда, не всегда это происходит так быстро, как нам хочется. Как заметил Конфуций, «…будущее приходится волочить медленными шагами».
Первым, вероятно, проблему множественности в медицине во второй половине XIX века обозначил Ш. Бушар в своей концепции «артритизма», поддержанной и другими представителями французской школы патолого в и клиницистов. Сам термин происходит от греческого artron – «сустав» и означает, что у пациентов с болезнями суставов (артриты, подагра, ревматизм) имеются и другие болезни: диабет, ожирение, камни желчных и мочевых путей, ранний атеросклероз, мигрень, невралгии, бронхиальная астма, экзема, некоторые дерматозы (современный – метаболический синдром!). Эта особенная склонность к целому ряду заболеваний, казалось бы, имеющих между собой мало общего, встречается в различных комбинациях или последовательно как у одного и того же индивидуума, так и среди многих членов одной и той же семьи. Предполагалось, что в основе таких сочетаний лежат расстройства обмена веществ с характером его понижения (брадитрофия), а в отношении их этиологии подчеркивалась, в первую очередь, роль наследственности.
Определенный интерес к понятию артритизма в условиях критического к нему отношения сохраняется до сих пор, пройдя в 20-е годы XIX века период всплеска дискуссии о «второй болезни» в России и рождения в ХХ веке в Германии понятия «синтропии». В 1921 году немецкий педиатр М. Пфаундлер предложил называть синтропией «взаимную склонность, притяжение» двух болезненных состояний, а «взаимное отталкивание» – дистропией.
Позже отечественные патологи среди этиологически и патогенетически связанных сочетаний болезней (синтропий, «семейств болезней») выделяли последовательные патологические процессы («цепь болезней») и параллельные процессы. Для болезни, развивающейся на фоне продолжающейся первой болезни (парапроцессы) или возникающей после ее излечения (метапроцессы), обсуждалась равноправность употребления наряду с термином «синтропии» других терминов – «конгломераты болезней», «нозологические мегаформы».
Для этой категории сочетаний болезней в отличие от случайных сочетаний (ассоциации, «соседство болезней») предполагаются общие механизмы их развития, которые обозначены для разных сочетаний болезней как «сумма болезней гомеост аза» (В.М. Дильман, 1968), «болезни адаптации» (В.П. Казначеев, 1980), «сердечно-сосудистый континуум» (V. Dzau, E. Braunwald, 1991; Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, 2002), синдром «Х» или «метаболический синдром» (G.M. Reaven, 1988), апудопатии (И.М. Кветной, 1981; А.А. Писарев, Л.М. Киричек, 1990) и др.
Семантические трудности при полиморбидности
Без названия нет познания.
Карл Линней
Гериатрия – это повивальная бабка полиморбидности.
Один из соавторов
Полипатология – это учение о множественности заболеваний. Испытывая семантические трудно сти, мы попытаемся охарактеризовать то изобилие терминов, используемых во врачебной практике для наименования нескольких заболеваний, протекающих одновременно у одного пациента.
В последние годы в американской и западноевропейской литературе начал все чаще встречаться термин «коморбидность», воспроизводимый некоторыми российскими специалистами, ориентированными исключительно за западные источники. Изучая проблему множественности заболеваний у одного человека с начала 80-х годов, мы считали и продолжаем считать, что термин «полиморбидность» наиболее точно отражает суть проблемы. Ниже читатель убедится, что эта множественность может быть как не связана патогенетически (тогда правомерно понятие «поли-»), так и связана (тогда «ко-»), но клинически это более узкая проблема. Таким образом, полиморбидность – это наличие нескольких заболеваний у одного больного, как связанных, так и не связанных между собой патогенезом и генетически.
Полиморбидность наиболее ярко проявляется в гериатрической практике. Множественность патологии обычна для людей пожилого и старческого возраста. Как правило, при тщательном обследовании больных этих возрастных групп находят патологические изменения в различных физиологических системах. Они обусловлены разными причинами, обычно тесно связанными с изменениями возрастного характера. Патологию старых людей нередко сравнивают с айсбергом, у которого большая часть объема скрыта под водой. Жалобы больного направляют внимание врача только на вершину этого айсберга, между тем для правильного лечения необходимо увидеть весь айсберг. Что касается полиморбидности, так это современная особенность цивилизации. Иногда взаимоотношение множественных болезней определяется термином «патопластика»: она предполагает суммацию эффекта, ухудшение пли улучшение течения одной или нескольких совместно развивающихся болезней, изменение, смещение симптомов в клинической картине, нарушение морфологических проявлений, изменение реа кции на примененные лечебные воздействия, влияние на танатогенез. Отмечено и разное влияние на развитие и течение осложняющих процессов.
Коморбидность (лат. со – вместе, morbus – болезнь) – сосуществование двух и/или более заболеваний у одного пациента, патогенетически или генетически взаимосвязанных между собой. Наверное, именно закономерная полиморбидность носит название коморбидность. По сути, это одно заболевание, искусственно разделенное нами в силу несовершенства наших представлений и классификаций. Примером является атеросклероз с его проявлениями. С другой стороны, если рассмотреть атеросклероз с позиции холестеринового обмена, то можно смело добавить в этот ряд заболевания ЖКБ, холестероз желчного пузыря, стеатогепатит. Термин «коморбидность» получил широкое распространение в среде психиатров и подразумевает под собой сосуществование двух и/или более синдромов (транссиндромальная коморбидность) или заболеваний (транснозологическая коморбидность) у одного пациента, патогенетически взаимосвязанных между собой. Хотя некоторые исследователи относят к коморбидным состояниям несколько заболеваний, совпадающих по времени (тем самым выделяя понятие «хронологическая коморбидность»). Таким образом, в понятие «коморбидность» включается случайное сочетание у одного больного разных по этиологии и патогенезу заболеваний. Но, наверное, это не совсем так, потому что в основе коморбидности очевидно лежит нозологическая синтропия, т. е. развитие закономерно обусловленных (детерминированных) комбинаций болезней.
А.А. Крылов определяет синтропию как «…вид полипатий, когда болезни своеобразно «тянутся» друг к другу, стремятся соединиться или готовят почву одна для другой». В основе синтропий всегда удается выявить общие или близкие этиологические и/или патогенетические факторы. Изучение проблемы коморбидности особенно актуально по отношению к наиболее распространенным и социально значимым заболеваниям, и в частности таким, как хрониче ские неинфекционные заболевания сердечно-сосудистой системы.
Мультиморбидность – множество болезней, в отличие от математического значения не является простым математическим понятием. Действительно, при полиморбидности составляющие ее монопатии находятся в постоянном взаимодействии, влияя друг на друга, создавая порой весьма причудливую клиническую картину.
Полипатия – как правило, под данным термином понимается множество заболеваний, приведших к летальному исходу. Основное заболевание (первоначальная причина смерти) – при монокаузальном диагнозе представлено одним заболеванием, при бикаузальном – двумя нозологическими единицами (конкурирующими, сочетанными или основным и фоновым заболеваниями), при мультикаузальном – тремя и более заболеваниями (полипатия – семейство или ассоциация болезней). Но танатогенетический критерий все равно стоит на первом месте. Если и это не срабатывает, предпочтение отдается нозологической форме, которая соответс твует профилю лечебно-профилактического учреждения или отделения.
Например, если больной при равновероятностной роли причины смерти умирает от инфаркта миокарда и инсульта головного мозга в кардиологическом центре, там ставят диагноз «инфаркт миокарда». А у старого человека, например, болезней обычно много, и что произойдет, если их все выставить в рубрику основного заболевания? Это является отрицательной тенденцией, хотя понятие «полипатия» имеет право на существование. У каждого человека, особенно с возрастом, увеличивается число заболеваний, и все они играют определенную роль в отягощении основного заболевания. Однако злоупотребление термином «полипатия» приводит к тому, что клиницисты и патологоанатомы уходят от каузального мышления и среди множества связей теряют главные, определяющие – причинно-следственные.
Полипатию требуется по возможности низводить к монокаузальному или, в крайнем случае, к бикаузальному диагнозу. Все же другие обна руженные нозологические единицы указываются в качестве сопутствующих заболеваний. Однако при наличии у одного и того же больного множественных тяжелых заболеваний (полипатии) их рубрификация на основное и сопутствующие нередко становится в известной мере условной и субъективной. Кроме этого, некоторыми предлагается выделять синтропии, т. е. такой вид полипатий, когда болезни своеобразно тянутся к друг другу, стремятся соединиться или готовят почву одна для другой. В основе синтропий или семейства болезней можно предположить общность этиологических и патогенетических факторов.
Мультифакториальные заболевания – это еще один термин, используемый для обозначения множества заболеваний у одного пациента. В основу возникновения мультифакториальных заболеваний положены сложные изменения генетических и средовых факторов.
С развитием молекулярно-генетических технологий открылись широкие возможности для формализации генетической компоненты подверженност и мультифакториальным заболеваниям. В настоящее время накоплено значительное число данных о вовлеченности различных полиморфных генов в формирование предрасположенности к мультифакториальной патологии. Однако, несмотря на достигнутые успехи мирового научного сообщества в области изучения генома человека и в разработке высокоразрешающих методов анализа ДНК, по-прежнему известно относительно небольшое число генов, которые в совокупности только частично объясняют некоторые звенья патогенеза мультифакториальных заболеваний. Однако данные крупнейших мета-анализов, проведенных по результатам исследований ассоциаций генетических маркеров с предрасположенностью к мультифакториальным заболеваниям, свидетельствуют о крайне низкой их воспроизводимости в различных популяциях мира. Низкая продуктивность генетических исследований обусловлена не только сложностью межгенных взаимодействий, генетической гетерогенностью и выраженным клиническим полиморфизмом данного класса болезней, существенно затрудня ющих картирование генов мультифакториальных заболеваний, но и эволюционно сложившимися взаимодействиями генотип – среда, специфичными для каждой человеческой популяции. Многие авторы склонны объяснять неудачи генетического картирования несовершенством используемых молекулярных технологий и статистических методов, однако «проблема, скорее, носит биологический характер и проистекает из непонимания всей ее сложности».
Зачастую в генетических исследованиях мультифакториальных заболеваний нивелируются или игнорируются эффекты окружающей среды, которые именно для данного класса болезней имеют первостепенное значение. Доказательством важности средовой компоненты является быстрый рост в последние годы частоты многих мультифакториальных заболеваний в популяциях, который невозможно объяснить изменением генетической составляющей за такой короткий промежуток времени с эволюционной точки зрения. Накопленные многочисленные данные о средовых факторах риска мультифакториальных за болеваний зачастую противоречивы, полностью не объясняют механизмы их патологического влияния на организм и не позволяют сформулировать единую концепцию этиологии наиболее распространенных заболеваний человека. В настоящее время все больше возрастает интерес исследователей к изучению влияний химического загрязнения окружающей среды (уровень которого непрерывно возрастает в экономически развитых странах мира с середины прошлого столетия) на формирование распространенных заболеваний.
Читать бесплатно другие книги:
