Будущее медицины: Ваше здоровье в ваших руках Тополь Эрик

Мы и раньше видели много примеров «звездного медицинского синдрома»²⁸, 29. Например, в 2000 г. в шоу Today («Сегодня») на канале NBS в прямом эфире была проведена колоноскопия Кэти Курик, ставшая известной как «эффект Курик», и это привело к увеличению числа колоноскопий. Диагностирование рака груди у Кристины Эпплгейт в возрасте 36 лет популяризовало магнитно-резонансную томографию. Но ни в одном случае не было ничего подобного тому эффекту, который произвело публичное признание Джоли.

Эффект Анджелины

После выступления Джоли все шире стала признаваться связь между генетикой и раком и то, что с ним можно справиться, если действовать. Как писал журнал Time, «самая сногсшибательная женщина в мире переосмыслила понятие красоты, сделав всех нас немного умнее»¹². В последнее время было проведено несколько исследований и опросов, чтобы представить этот эффект в количественной форме. В общенациональном опросе, который проводился онлайн компанией Harris Interactive, участвовало 2572 взрослых американца, только 3 % из них указали, что читали статью в The New York Times, в то время как 73 % узнали эту историю из развлекательных и новостных телепрограмм⁸. О профилактической мастэктомиии Джоли знали 74 %, а половина из них знала о 87 %-ном риске развития у нее рака груди. Но лишь 10 % респондентов имело адекватное представление о риске развития рака груди у женщин без мутации гена BRCA, т. е. знало о том, что патогенные мутации BRCA встречаются довольно редко, всего у 0,24 % населения, и отвечают они примерно за 10 % случаев рака груди. Другой обзор 103 газетных статьей, вышедших в течение первого месяца после статьи Джоли, выявил отсутствие упоминания о редкости мутации у Джоли. В отчете сделан вывод: «Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, повлияла ли шумиха в прессе на спрос и использование тестирования на BRCA1|2 и превентивную мастэктомию»³⁰.

Оказалось, что во всем мире, включая США, Канаду, Австралию, Европу и Израиль, было документально зафиксировано стремительное увеличение спроса на BRCA-тестирование. Компания Myriad Genetics, несмотря на приостановку действия патента на секвенирование BRCA, выданного ей по решению Верховного суда от 13 июня 2013 г. (о чем я расскажу чуть ниже), объявила о 52 %-ном увеличении доходов и приписала это эффекту Анджелины³¹. В некоторых клиниках Великобритании было отмечено четырехкратное увеличение количества профилактических операций по удалению груди.

В The New York Times была опубликована тематическая статья, в которой рассказывалось о последствиях публичного признания Анджелины и нынешнем положении дел с раком груди в Израиле: «Так называемые еврейские гены рака груди беспокоили здесь женщин на протяжении многих лет, но после того, как актриса Анджелина Джоли сообщила в мае, что прошла двойную мастэктомию, так как анализы подтвердили наличие у нее мутации, в стране произошел настоящий информационный взрыв: по радио и в ток-шоу по телевидению выступали израильские женщины, которые приняли такое же решение»³². Бурные дискуссии вызвала фотография 28-летней женщины из Тель-Авива, демонстрирующей свою прооперированную левую грудь. Она обнаружила у себя опухоль через несколько лет после того, как у ее родственницы выявили мутацию гена BRCA³². Многие читатели выступали против подобной натуралистичности и демонстрации следа от разреза и ареолы. Но один график из этой статьи заслуживает особого внимания. Из-за того, что мутация у евреев-ашкеназов встречается чаще, чем у представительниц других национальностей, количество случаев рака груди в Израиле особенно высоко – 97 новых случаев на 100 000 женщин каждый год. Цифры в США по аналогичному показателю – 79 на 100 000 в США и в Польше – 49 на 100 000. Но в сравнении с США, где наблюдается 36 %-ный уровень превентивной мастэктомиии, этот показатель в Израиле составляет всего 4 %, один из самых низких в мире. Отчасти это объясняется сексизмом врачей – мужчин, не желающих оперировать здоровых женщин. В качестве примера в статье были процитированы слова заведующего онкологическим отделением Тель-Авивского медицинского центра, который выступает против профилактической мастэктомии, заявляя (несмотря на отсутствие каких-либо доказательств), что женщина не может испытывать оргазм после этой операции.

Эффект Анджелины – это больше чем растущее осознание проблемы и взрыв популярности тестирования на BRCA и превентивной хирургии. Я считаю, что он будет рассматриваться как переломный момент в медицине. «Мой выбор» символизировал новую эру в медицине: доступ к важнейшей информации о себе – в данном случае геномной информации – способствует тому, что каждый человек может сам делать выбор, определяющий его судьбу. Десять лет назад это было нереально, поскольку возможности получения или интерпретирования данных по секвенированию ДНК были очень ограниченны. Трудно представить какие-либо другие данные, более уникальные и индивидуальные, чем наши ДНК. Потребовалась всемирно известная кинозвезда, обладающая наиболее опасной из известных в медицине мутацией ДНК, которая отважилась открыто рассказать обо всем. Безусловно, это было очень личное решение, и, хотя вариантов выбора было несколько, все они были очень непростыми – при этом главную ответственность взяла на себя Анджелина. Она тесно сотрудничала со своим врачом Кристи Фанк при выборе места и времени. И ее решение поделиться своим опытом, чтобы научить других, символизирует то, что мы, вероятно, увидим в будущем медицины. Если бы она не сообщила обо всем публично, это было бы упущенной великолепной возможностью. Дело не в растущей осведомленности о редкой мутации, которая приводит к раку груди; дело в доступе к медицинской информации, необходимой человеку, чтобы принять решение и действовать. Напрашиваются параллели между печатным станком Гутенберга и доступом к печатной информации: и тогда, и сейчас речь идет об incunabula – ранних этапах развития чего-либо. Когда-нибудь, оглядываясь на историю Джоли, мы, вероятно, не будем считать происходящее столь же большим шагом вперед, как Реформацию Лютера, но, наконец, по крайней мере, прозвучала важная мысль: это мои данные и мой выбор. Джоли навсегда стала для нас не просто актрисой, исполняющей главные роли в боевиках, а человеком, сыгравшим ведущую роль для идеи самопознания, свободы информации и экологии медицинской информации. А рост общественной осведомленности о геномике, в частности, представляет собой важный шаг в демократизации ДНК как ключевого компонента нашей цифровой идентичности. Есть и другие вспомогательные силы, которые параллельно толкают демократизацию ДНК вперед, – потребительская геномика и решение Верховного суда США, имеющее важнейшее значение. Теперь мы поговорим о каждом из них.

Эффект Анджелины и потребительская геномика

В то утро, когда вышла статья Джоли, на офис Анны Войчицки, генерального директора и одной из основательниц компании, занимающейся потребительской геномикой, обрушился шквал электронных писем, СМС-сообщений и звонков. Войчицки комментировала: «Анджелина Джоли заявила: „Я это сделала, и вы можете“. И это для нас очень важно. Она приняла меры по предотвращению болезни, и мы хотим, чтобы люди думали об этом именно так»³³.

Мы собираемся рассмотреть детально деятельность компании 23andMe, миссия которой – демократизация генетической информации. Эта первая компания, занимающаяся геномикой и работающая непосредственно с потребителем, была основана в 2006 г., а в ноябре 2007 г. она запустила тест слюны стоимостью $999, который давал информацию о вариантах генов, связанных с предрасположенностью к 14 заболеваниям. С ноября 2012 г. стоимость генетического анализа снизилась до $99, при этом он дает сведения о вариантах генов, ответственных более чем за 250 состояний. Кроме того, анализ не только характеризует текущее состояние здоровья человека (например, кистозный фиброз или амавротическая идиотия), но и дает наследственную информацию, важную для тех, кто планирует завести ребенка; помимо этого он предоставляет данные, указывающие на взаимодействие лекарств с вашей ДНК по 30 препаратам, и большое количество отчетов о предрасположенности к заболеваниям. Это называется «персональным сервисом генотипирования» (PGS). В компании работает 125 человек, при этом Google, Johnson & Johnson, российский миллиардер Юрий Мильнер и несколько венчурных фондов инвестировали в нее свыше $125 млн.

В ноябре 2013 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) отправило резкое письмо в 23andMe, в котором, в частности, говорилось:

В рамках нашего взаимодействия с вами, включающего более 14 личных встреч и телеконференций, сотни сообщений и десяток писем, мы предоставили вам информацию по протоколам исследований, а также требования к клиническим и аналитическим обоснованиям, обсудили потенциальные классификации и законодательные пути (включая разумные сроки подачи документов), предоставили консультации по статистическим данным и обсудили стратегии смягчения потенциальных рисков. Как говорилось выше, FDA обеспокоено последствиями неточности результатов, получаемых с помощью прибора для PGS, для здравоохранения. Основная цель соответствия требованиям и стандартам FDA – это гарантии эффективности анализов.

…Нам стало известно, что вы инициировали новые маркетинговые кампании, включая рекламные ролики по телевидению, которые вместе с увеличивающимся списком показателей свидетельствуют о том, что вы планируете расширить услуги PGS и потребительскую базу без разрешения на маркетинг от FDA. В связи с вышеизложенным компания 23andMe должна незамедлительно прекратить маркетинг услуг персонального генотипирования до тех пор, пока не получит соответствующего разрешения… Если вы не предпримете коррекционных действий, это может привести к инициированию FDA регламентирующих действий без каких-либо дальнейших уведомлений. Эти действия включают наложение ареста на имущество, судебный запрет и денежные штрафы, но не ограничиваются этим³⁴.

Реакция на это уведомление FDA была пусть и не столь масштабной и глобальной, как после публичного признания Джоли, но очень эмоциональной^2,35–77[19]. Мнения разделились: одни считали, что 23andMe вела себя опрометчиво, дерзко и зашла слишком далеко, в то время как другие опасались, что уведомление ставит под угрозу демократизацию информации в области здравоохранения. Как одна из основательниц 23andMe выразилась в своем Twitter: «Вот вам и расширение полномочий пациента»⁶⁹.

В основе этого противостояния лежит вопрос медицинского патернализма, который рассматривался в главе 2. Следует ли людям иметь право на прямой доступ к медицинской информации о самих себе? Вспомните, что Американская медицинская ассоциация в числе других лоббировала в Управлении по контролю за продуктами и лекарствами и в правительстве США запрет на предоставление геномных данных непосредственно потребителю.

Миша Энгрист, ученый, работающий на кафедре генетики в Университете Дьюка, провел интересную аналогию: «Это читается как письмо обманутого любовника. "У нас было 14 свиданий! Мы обменивались такими письмами по электронной почте! Мы держались за руки в парке! А теперь ты говоришь мне "пошел вон" и даешь мне пинок под зад"»⁷⁸. В интервью The New York Times он сказал также: «Получается, что единственный способ, которым я могу получить доступ к содержимому моих собственных клеток, – это через какого-либо человека в белом халате? FDA определенно думает, что да. Меня это разочаровывает, я нахожу это недальновидным и наивным»³⁵.

Разиб Хан, генетик и журналист, писал: «Этот случай показывает напряженность в отношениях между патерналистским медицинским истеблишментом, который поднялся на борьбу с опасностями шарлатанской медицины XIX в., и "технопопулистскими" представителями американского общества, ставшими инициаторами личной оценки собственного здоровья и принятия решений с помощью новых информационных технологий»⁴⁰. Но Дэвид Вэлли, ведущий профессор генетики из Университета Джона Хопкинса, приводит аргументированный довод: «Потребитель не должен быть предоставлен самому себе в вопросах интерпретации таких сложных данных с таким количеством нюансов», в идеале следует привлекать профессионала из области здравоохранения⁶³. Однако на сайте 23andMe говорится: «Не стоит предполагать, что информация, которую мы сможем вам предоставить, сейчас или по мере усовершенствования генетических исследований, будет приятной для вас или положительной».

Гэри Марчант, профессор медико-биологических наук из Университета штата Аризона, писал: «Это вполне ожидаемая попытка FDA лишить потребителей права узнавать свою генетическую информацию, наиболее важную, полезную и интересную для нас в том, что касается нашего здоровья и благополучия»⁷⁹. Еще один колумнист назвал это войной FDA против разума. Послание таково: «Вы не способны сами разобраться. Только мы в FDA можем решать, что истинно и разумно. Вы можете думать, что действуете рационально, но этого недостаточно. Мы решаем, что для вас целесообразно, а что нет»⁶⁹.

Интересно поразмышлять и о точке зрения Лакшмана Рамамурти, директора Управления по контролю за продуктами и лекарствами и директора по регуляционной политике компании Avalere Health, который находит этот спор забавным. «Если бы я следовал этой логике, то назвал бы патернализмом разметку желтыми линиями на скоростных магистралях. Считал бы патернализмом ограничения скорости, – саркастически замечает он. – Я нахожу этот спор о патернализме на самом деле неискренним, разве что мы живем в мире вседозволенности»³⁸. Кто-то оспорит эту аналогию. Ограничения скорости и дорожная разметка делают дороги более безопасными, а знаки на скоростных магистралях предоставляют информацию. Но они не управляют автомобилем, а FDA требует исключительного права вести машину.

Противостояние между FDA и компанией 23andMe затрагивает помимо патернализма еще одну чрезвычайно важную и нерешенную проблему – достоверность геномных результатов. Обоснованность результатов можно разделить на две категории – техническую и клиническую. Что касается технической, то генотипирование для 23andMe выполняется на самом современном оборудовании в клинической лаборатории, известной как Национальный институт генетики, это дочерняя компания LabCorp, 100 % акций которой принадлежат материнской компании. Во время эксперимента по репликации, который 23andMe проводила в 2010 г., из 600 000 генотипов ошибки были допущены всего в 85 случаях – это всего 0,01 %⁵⁴, результат, не уступающий любой научно-исследовательской геномной лаборатории. Поэтому вопрос о точности генотипирования можно не рассматривать.

Далее, в феврале 2013 г. ученые из 23andMe опубликовали в авторитетном, рецензируемом специалистами журнале открытого доступа PeerJ полученные ими результаты обследования женщин, имеющих положительные тесты BRCA. В них все сводилось к трем мутациям, превалирующим у евреев-ашкеназов⁸⁰. В генах BRCA1|2 встречаются сотни мутаций, которые могут быть ассоциированы с раком – а 23andMe проводит тестирование только на наличие нескольких распространенных, причем использует не секвенирование, а то, что называется генотипированием. При использовании подобного метода рассматриваются определенные базы в геноме, а не проводится систематическое исследование всех баз в конкретном гене или участке генома. Если выразить это количественно, то проверяется только 0,02 % имеющих отношение к делу баз, которые, как известно, влияют на передающийся по наследству риск заболевания раком груди или раком яичников. Но в случае трех мутаций BRCA (185delAG, 638insC в BRCA1 и 6174delT в BRCA2), которые анализирует компания, она делает это с очень высокой точностью. (Они отличаются от хорошо известных мутаций у канадцев французского происхождения – C446T в BRCA1 или 8765delAG в BRCA2.) Компания использует биочип Illumina OmniExpress Plus, именно им пользуются и ученые-исследователи по всему миру⁶⁸. Из 114 627 клиентов, которые в то время числились в базе данных 23andMe, тесты на три мутации BRCA оказались положительными у 204 человек (130 мужчин и 74 женщины). Из евреев-ашкеназов, которые захотели участвовать в исследовании, у 32 в результате генотипирования слюны были обнаружены неожиданные мутации BRCA. Они вполне нормально восприняли эту информацию, без излишнего беспокойства, и поделились ею с родственниками, тем самым выявив других носителей. Более того, в контрольной группе (из базы данных 23andMe), состоящей из 31 представителя евреев-ашкеназов соответствующего возраста и пола, не было носителей мутаций BRCA. Они не проходили скрининг на рак, и, таким образом, можно признать, что тестирование 23andMe весьма ограничено. Только 1 из 63 участников эксперимента сообщил о негативных последствиях и заявил: «Я не стану этого больше делать»⁴⁴.

Но клиническая достоверность отчетов 23andMe – это совсем другое дело. Каждый клиент получает сотни тысяч вариантов последовательностей ДНК, которые оцениваются на более чем 250 заболеваний и признаков. Некоторые – пустячные и несерьезные, такие как тип ушной серы или, например, склонны ли вы чихать, когда смотрите прямо на солнце (этот вариант гена был обнаружен 23andMe после изучения своих баз данных, и компания об этом сообщила). Но чаще это обычные заболевания, такие как инфаркт, диабет и различные виды рака, либо взаимодействия ДНК с лекарственными препаратами. Как правило, последствия вариации в последовательности ДНК – изменение буквы или генотипа – невелики. И ничто не предопределено, а лишь вероятно. Если вспомнить мутацию BRCA1 у Джоли с 87 %-ным риском развития рака груди на каком-то этапе жизни, это не 100 %, и никто не знает, когда это произойдет, если произойдет вообще. Клиентам обычно трудно понять эти нюансы.

Как заметил Ричард Эпштейн, известный профессор права из Нью-Йоркского университета: «Управление по контролю за продуктами и лекарствами должно представить четкие и убедительные доказательства того, что деятельность 23andMe ведет к опасным результатам, о чем управление заявило после опроса клиентов компании»^{68, 81}. У компании свыше 700 000 клиентов, но пока никаких документированных сведений о причинении вреда не было⁸². Наша группа в Институте трансляционных исследований Скриппса опубликовала в New England Journal of Medicine результаты обследования 3000 людей, которые прошли потребительскую оценку геномики, подобную проводимой 23andMe. Никаких доказательств пережитых психологических травм или постоянного беспокойства мы не обнаружили⁸³. Каждый четвертый участник решал поделиться своей геномной информацией со своим врачом. Несколько позднее Эрик Грин с коллегами в Гарварде изучили 1057 клиентов, которые проходили тестирование в 23andMe или в какой-то другой компании. Это исследование подтвердило и отсутствие нежелательных последствий, и долю людей, которые поделились результатами с врачом⁸⁴.

Но отсутствие вреда – это еще не польза. Поэтому некоторые называют это «рекреационной генетикой». Мне хочется думать о 23andMe как о стартовом наборе геномных данных, поскольку это лишь начало пути к пониманию данных о последовательности ДНК человека в будущем. Когда миллионы людей, имеющих разное состояние здоровья и наследственность, смогут пройти полногеномное секвенирование, мы станем гораздо умнее. Мы будем гораздо лучше понимать, каковы риски изменения одной буквы в коде ДНК, как различные изменения взаимодействуют друг с другом, как важно, чтобы изменения были редкими или малыми. Сегодня мы на самом деле знаем только о самых простых и распространенных изменениях букв, которые в целом дают незначительный эффект, и мы плохо понимаем, как эти обычные варианты взаимодействуют друг с другом. Но тест за $99 – отличное предложение для клиентов, тем более что компании теряют деньги на каждом комплекте для забора слюны и анализе, который проводит. Особенно важны отчеты о примерно 30 взаимодействиях с лекарствами, которые часто оказываются очень полезными, а в клинической лаборатории каждый такой анализ может стоить $250 или больше. Это всего лишь начало, которое показывает, куда движется и чего достигнет потребительская геномика со временем, когда наша база знаний расширится.

Когда в 2007 г. 23andMe начинала коммерческую деятельность, она позиционировала себя как компания, предоставляющая потребителям услуги по обучению и исследованиям в области геномики. Но в августе 2013 г. главные должности заняли два опытных управленца, специализирующихся по розничной торговле, после чего началась агрессивная маркетинговая политика и была запущена рекламная кампания по телевидению и в Интернете стоимостью $5 млн под названием «Портрет здоровья»⁶². В некоторых рекламных роликах показывали людей, стоящих рядом с графиками – своими геномными профилями – и говорящих что-то вроде: «У меня повышенный риск сердечных заболеваний»^{62, 85}. То, что 23andMe «идет в медицину», стало видно и в ходе рекламной кампании «Узнай больше о своем здоровье!»: она включала новый контент интернет-сайта с анекдотами о людях, узнавших неожиданный диагноз, который «навсегда изменил их жизнь». Далее 23andMe впервые стала предлагать Amazon свои комплекты для сбора слюны и услуги по персональному генотипированию.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами не слишком хорошо восприняло эту рекламу. Непонятное отсутствие связи на протяжении полугода, в течение которого 23andMe игнорировала многочисленные обращения Управления, только ухудшило положение дел. А 23andMe должна была знать, что может случиться, учитывая опыт другой компании, занимающейся потребительской геномикой, – Pathway Genomics. В мае 2010 г. Pathway собиралась выпустить в продажу в аптеках Walgreens свой комплект для сбора слюны, но за день до его появления в аптеках по всей стране FDA отправило письмо в Pathway, информируя компанию, что их тесты не получили одобрения. Аптеки Walgreens поспешно отказались от программы. Затем, в июне 2010 г., FDA направило всем компаниям, предоставляющим услуги по геномике непосредственно потребителям, включая Navigenics, DeCode, Pathway и 23andMe, обращение с призывом прекратить незаконные действия и воздерживаться от них впредь. Это означало, что тесты можно было заказывать только через врача. Единственной компанией, сохранившей модель работы непосредственно с потребителем, была 23andMe. Они должны были знать, что играют с огнем, когда начинали свою маркетинговую кампанию. Забавно, что обложка и тематическая статья ноябрьского номера Fast Company (он печатался в октябре, задолго до письма Управления 23andMe) были посвящены Анне Войчицки. Ее называли «самым смелым генеральным директором в Америке» и задавали вопрос: «Почему врачи, страховщики и поборники неприкосновенности частной жизни хватаются за сердце?»³³ Им следовало включить в этот список и Управление по контролю за продуктами и лекарствами!

В ответ на запрет FDA на рекламу 23andMe в Интернете появилось две петиции от общественности, выступавшей в защиту компании. Одну из них поместила TechFreedom на сайте change.org, а вторую – We the People – на сайте whitehouse.gov с просьбой к администрации Обамы отменить приказ FDA³⁸. И тем и другим не удалось собрать необходимые 100 000 подписей, но их заявления заслуживают внимания. Одно из них, очень разумное, написано TechFreedom: «Кажется, что FDA думает, будто американцам нельзя доверить информацию о потенциальных рисках для их здоровья, потому что некоторые могут принять поспешные решения. Но запрет на персональную геномику не решает проблемы»³⁸. Второе заявление нельзя назвать здравым, учитывая, что петиция We the People включала следующее: «Мы требуем оставить доступ к услугам по тестированию генома, таким как те, что предоставляет 23andMe», и «цена избыточного регулирования – это отложенное внедрение медицинских инноваций, которые потенциально могут спасти жизнь»³⁸. Последнее заявление определенно ошибочно, поскольку 23andMe и всем другим компаниям, занимающимся потребительской геномикой, еще только предстоит предъявить свидетельства спасающих жизнь медицинских инноваций. Хотя по большей части такая информация, как взаимодействие генов с лекарственными препаратами или выборочные мутации в таких генах, как BRCA, может иметь практическую пользу для конкретного человека, известна и масса анекдотичных случаев в этой связи^{86, 87}, и критерию «спасения жизни» (требующего рандомизированных испытаний или других неопровержимых доказательств) она не отвечает.

Издатели Wall Street Journal ответили резко, озаглавив статью «Управление по контролю за продуктами и лекарствами и вы» (The FDA and Thee), возмущаясь, что FDA перешло границы: «FDA называет услуги 23andMe „фальсифицированным“ продуктом в соответствии с Федеральным законом о продуктах питания, лекарствах и косметике (Federal Food, Drug and Cosmetic Act) 1938 г., это еще один случай, когда закон XX в. тормозит прогресс в медицине XXI в.»⁸⁸. И далее: «FDA не обладает законодательной властью для регулирования технологий геномного секвенирования. Тем не менее в 2010 г. FDA постановило, что эти тесты считаются новыми медицинскими устройствами, требующими предпродажной проверки и одобрения»⁸⁸.

Уполномоченный представитель FDA доктор Маргарет Гамбург написала в ответ: «FDA с пониманием относится к тому, что многие потребители хотели бы иметь информацию о своем геноме и генетических рисках развития определенных заболеваний. Лично я разделяю мнение мисс Войчицки о том, что генетическая информация может способствовать более правильным решениям и здоровому образу жизни»⁸⁹. Только она забыла упомянуть о настоятельном требовании FDA, чтобы эта информация вначале проходила через врача или консультанта по вопросам генетики.

Последний признак, что FDA готовится к решительной атаке на 23andMe, появился всего за два дня до этого, 20 ноября 2013 г., когда FDA объявило о своем одобрении первой технологии секвенирования ДНК, так называемой платформы MySeq от Illumina. Чтобы во всеуслышание заявить об этом, уполномоченный представитель FDA и директор Национального института здравоохранения США написали передовицу в New England Journal of Medicine⁹⁰. Оглядываясь назад, можно видеть, что было уготовано геномике, ориентированной непосредственно на потребителя: «Врачам и другим работникам здравоохранения потребуется поддержка в интерпретировании геномных данных и их значения для отдельных пациентов. Пациенты захотят обсудить свою генетическую информацию со своим врачом. Имея достоверную информацию и поддержку, пациенты вместе с врачами смогут принимать более обоснованные решения».

Несмотря на эти действия, направленные против 23andMe и других компаний, в поведении FDA можно заметить явные противоречия. Например, компания Myriad Genetics никогда не получала ни одобрения, ни разрешения от Управления на проведение анализов на BRАCA. На самом деле в 1976 г. FDA на основании поправок к Закону о медицинских устройствах (Medical Devices Amendment Act) дало добро на любой диагностический тест, разработанный одной-единственной лабораторией, а большинство из них – это молекулярно-генетические пробы⁹¹. В результате, грубо говоря, из 3000 генетических тестов, которые можно сделать на платной основе по направлению врача, лишь некоторые когда-либо получали одобрение Управления^{79, 91}. В других случаях прямые продажи генетических тестов непосредственно клиенту с целью составления карты наследственности и генеалогии (разработанных в лаборатории тестов) никогда не рассматривались FDA.

Тем не менее FDA открыто одобрило тест OraQuick на наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), при проведении которого наблюдается тревожно высокий процент ложноотрицательных результатов – 1 из 12⁷¹. Также отсутствует какой-либо представитель FDA, ведающий индустрией пищевых добавок, которая оценивается более чем в $32 млрд в год, – добавок насчитывается свыше 55 000, и только 0,3 % изучены с точки зрения побочных эффектов, не говоря уже об их заявленной пользе!^{92, 93}

Еще одно противоречие, которое заслуживает упоминания, кроется в том, как мы используем расчеты рисков в медицине и, как проницательно заметил Джо Пикрелл, генетик из Нью-Йоркского геномного центра, в традиционной эпидемиологии⁹⁴. На различных правительственных сайтах в Интернете вы можете рассчитать свой риск инфаркта, инсульта, рака груди, диабета, болезни Паркинсона, рака кишечника или развития меланомы на основании только элементарной информации, такой как возраст, пол и наследственность. На интернет-сайте Национального института рака калькулятор для расчета риска развития рака груди сопровождается оговоркой: «В ряде случаев результаты теста могут оказаться неточными и привести к принятию решений на основании неправильной информации»⁹⁴. По сути это то же самое предупреждение, которое предлагала 23andMe. Получается, что хотя любой человек может сам воспользоваться сайтом Национального института рака в любое время, тем не менее именно тестирование 23andMe было классифицировано FDA как «медицинское устройство 3-го класса», что означало необходимость предварительного одобрения для продажи^{94, 95}. Как остроумно резюмировал Майкл Эйсен, генетик из Калифорнийского университета (в Беркли) и консультант 23andMe, «генетические тесты никак нельзя назвать – по крайней мере пока – медицинскими устройствами в общепринятом смысле. Они имеют отношение скорее к истории семьи, чем к точной диагностике»⁹⁶.

В то время как 23andMe согласилась перестать продавать свою услугу, компания все равно будет предоставлять необработанные геномные данные потребителям. Есть бесплатное программное обеспечение, которое может быть использовано для получения самой важной информации и ее интерпретации. Таким образом, получается, что FDA трудно полностью регулировать потребительскую геномику. Я совершенно согласен с ведущим биомедицинским журналом Nature, в котором была опубликована редакционная статья на эту тему и сделан вывод, что, «как бы того ни желали регуляторы или врачи, они не смогут долго стоять между простыми людьми и их ДНК»⁹⁷. Несмотря на препятствия, это всего лишь вопрос времени, и вскоре геномная информация будет свободно поступать к людям. Ну, может, не бесплатно, но безусловно будет.

Большие данные в потребительской геномике

Перед тем как мы распрощаемся с 23andMe, следует отметить еще один важный момент – решительную стратегию компании по созданию базы данных по ДНК 25 млн клиентов, чтобы использовать ее для революции в здравоохранении. Большие данные такого рода, как сказала Войчицки, «сделают нас всех более здоровыми», потому что их «база данных со всей собранной информацией… станет невероятно ценным инструментом для всех, кто занимается исследованиями, – ученых, фармацевтических компаний». То, что она назвала «ценным достоянием общества», привело к гневному протесту других. Например, Чарльз Сейфе, автор книги «Ноль. Биография опасной идеи»[20] (Zero: The Biography of a Dangerous Idea), назвал это «передним краем широкомасштабной операции по сбору информации, направленной против ничего не подозревающих людей» и «односторонним порталом в мир, где корпорации имеют доступ к самому сокровенному содержанию ваших клеток и где страховщики, фармацевтические компании и продавцы могут знать больше о вашем теле, чем знаете вы сами»⁹⁸.

Это неправда. Когда вы становитесь клиентом 23andMe, вас просят присоединиться к их исследованиям, и на это соглашаются 90 % людей – с гарантией, что при обработке ваших данных они будут анонимными. Сама информация весьма полезна и для исследователей. Ученые компании опубликовали в рецензируемых специалистами журналах 17 статей об открытии новых вариантов генов для различных состояний, от болезни Паркинсона до светочувствительности⁸². Они получили от Национального института здравоохранения крупные гранты, одобренные коллегами, для сбора данных от отдельных граждан, страдающих аллергией или астмой. Большая часть этой работы была выполнена с помощью базы данных, включающей всего несколько сотен тысяч людей. Если бы компании 23andMe удалось достичь цели – 25 млн клиентов, то даже при довольно ограниченной части генома, которую проверяет 23andMe, был бы достигнут значительный прогресс. Можно было бы выявить основные причины болезней и взаимодействия нашей ДНК с лекарственными препаратами, глубже понять генетические механизмы – например, как одна мутация отменяет другую.

Создание крупных массивов данных миллионов потребителей, а также монетизация анонимных данных для фармацевтических компаний или страховых медицинских организаций представляют собой непроверенную стратегию не просто потому, что им нужны покупатели данных, а потому, что они должны защищать данные, чтобы избежать ре-идентификации. Критика Сейфе дает ясно понять, что некоторым людям неприятна перспектива продажи их информации фармацевтической компании. Эта тема гораздо обширнее, чем 23andMe, и я раскрою ее в полном объеме ниже, в двух главах этой книги, которые ей посвящены.

Верховный суд и геномная медицина

Гены BRCA, послужившие главным поводом для превентивной хирургии в случае Анджелины Джоли, оказались исключительно важными, как прецедент для патентования генов. Прежде чем мы перейдем к деталям, позвольте мне немного рассказать о генах BRCA. Ген BRCA1 находится на хромосоме 17 и имеет 81 888 основных пар (букв генетического кода); BRCA2 находится на хромосоме 13 и имеет 10 254 основные пары. Эти гены чрезвычайно важны для поддержания порядка в нашей ДНК, так как оба участвуют в ее восстановлении⁹⁹. Если они не функционируют должным образом, то существует потенциальная возможность развития рака. Эти гены были впервые клонированы в 1994 г. в лабораториях и Университета штата Юта, и компании Myriad Genetics. В 1996 г. Myriad Genetics получила патент на секвенирование генов, таким образом она стала единственной организацией в США, которая была юридически уполномочена выполнять клиническое секвенирование генов BRCA. Когда другие компании, университеты или научные лаборатории пытались провести секвенирование BRCA, Myriad отстаивала свои исключительные права и уведомляла такие организации о том, что они должны прекратить и воздерживаться впредь от любой подобной деятельности. Как мы видели, цены Myriad были высокими – между $3000 и $4000 за каждое секвенирование¹⁰⁰.

На рис. 4.2 представлена небольшая часть моей генной цепочки BRCA1 для демонстрации нескольких ключевых моментов. Помимо того что у этого гена имеется свыше 80 000 основных пар, есть сотни вариаций. В нижней части я сравнил участок из 88 моих основных пар с эталонной цепочкой такой же длины. Между моим геномом и эталонным в данном случае одно различие: А вместо G в нижней строке. Чуть выше на снимке представлен вид 9024 основных пар в менее крупном масштабе. На рисунке 14 вертикальных линий, каждая из них представляет вариант из эталонного генома. Последняя вертикальная линия справа со стрелкой указывает на место, где различие в ДНК фактически заставляет код назвать другую аминокислоту (глицин вместо серина). В верхней левой части даны названия и места расположения вариантов ДНК, которые у меня присутствуют на этом отрезке цепочки. Это сделано для того, чтобы показать: имеются сотни вариантов цепочек ДНК, которые есть у каждого из нас в наших генах BRCA (и по всему нашему геному). Это может быть замена, как показано, но также и стирание, или вставка, лишняя копия сегмента, перестановка или перенос. Некоторые из них могут привести к замене аминокислоты и радикально изменить функцию гена BRCA1; однако большинство безобидны и не меняют ее. Важность этих моментов станет очевидна, когда мы начнем более подробно разбирать нюансы монополии Myriad Genetics.

В мае 2009 г. Американский союз защиты гражданских свобод и другие истцы подали иск против Myriad Genetics и Бюро по патентам и торговым знакам США. В исковом заявлении указывалось, что патенты на гены BRCA недействительны, неконституционны и ограничивают доступ к тестированию. Дело рассматривалось во многих судах, но в конечном счете слушалось в Верховном суде США 15 апреля 2013 г., как раз перед признанием Джоли. Решение было объявлено 13 июня: отдельные геномные ДНК не подлежат патентованию¹⁰¹. Таким образом Верховный суд постановил, что мать-природу нельзя запатентовать^{102, 103}. Собственнические претензии Myriad были приравнены, среди прочего, к наблюдениям из первого телескопа за планетами и их лунами и попытке их патентовать^{102, 104–114}.

Вскоре после решения суда большое количество компаний, включая Quest Diagnostics, Ambry Genetics, Invitae, LabCorp, Gene by Gene и др. объявили, что теперь будут заниматься секвенированием генов BRCA. И во многих случаях по цене, значительно ниже запрашиваемой Myriad^115–118. Так что это, казалось бы, можно рассматривать как большой шаг к демократизации информации о ДНК – тесты на секвенирование BRCA становились доступными для людей в группе риска.

Не тут-то было. На базу данных, принадлежащую Myriad, не влияют правила патентования, поэтому у Myriad находятся ключи к сокровищнице генов BRCA1|2. Несколько сотен вариантов этих двух генов вместе составляют свыше 100 000 букв ДНК, как на рис. 4.2. Какие из них влекут риск и каким он должен быть, чтобы заставить женщину задуматься о профилактической мастэктомии? За 17 лет работы компания Myriad секвенировала гены BRCA миллионов женщин, причем большой процент этих женщин уже являлись пациентками с развивающимся раком. В каждом случае были выявлены отклонения в ДНК от эталонного человеческого генома. Некоторые из них были явно способны вызывать рак груди или яичников, либо и то и другое. Но при более чем 100 000 букв ДНК в двух генах получалось такое огромное количество вариантов последовательностей, которые изначально классифицировались как имеющие «неопределенную значимость» (у профессионалов это называется «варианты неопределенной значимости»). Для них Myriad обычно брала образцы ДНК у родственников человека, чьи данные вызывали сомнения, чтобы выяснить, есть ли риск на самом деле или это какое-то невинное изменение. Сегодня все еще остаются варианты последовательностей BRCA, которые даже Myriad характеризует как «варианты неопределенной значимости», тем не менее у компании есть бесспорное информационное преимущество в сравнении с новыми компаниями, которые только начинают заниматься секвенированием BRCA. Монополии – это вообще плохо для клиентов, но монополии в медицине, подобные этой, особенно прискорбный факт. За три месяца после выхода статьи Джоли Myriad заявила о доходе в $202 млн, это на 52 % больше, чем в предшествующем финансовом периоде (квартал); компания объясняет это эффектом Анджелины³¹. Myriad также использует суды для защиты бизнеса, подает иски против новых компаний, занимающихся секвенированием BRCA, на основании 10 других своих патентов на методы тестирования, ДНК-праймеры, ДНК-зонды и лабораторно синтезированную ДНК (так называемую кДНК – комплементарную ДНК), которые, как постановил Верховный суд, патентоспособны¹¹⁹.

Предпринимаются шаги – такие как Проект по обмену результатами клинических исследований, стихийное движение, добровольные инициативы, охватывающие врачей, и пациентов, – чтобы упорядочить результаты секвенирования BRCA сотен тысяч людей и заполнить пробелы в базе наших знаний о BRCA¹²⁰. Тем не менее потребуется несколько лет, чтобы ослабить смертельную хватку Myriad, присвоившей право интерпретации базы BRCA.

Несмотря на остающиеся нерешенными вопросы, постановление Верховного суда было фундаментальным для демократизации геномной информации. Пусть оно было принято слишком поздно с точки зрения генов BRCA, чтобы избежать монополии на бесценную медицинскую информацию, в наших геномах есть еще 19 000 генов, 40 % из которых уже запатентованы. Оставшаяся часть нашего генома – 98,5 % которого состоит не из генов, – но она невероятно важна для определения нашей уникальной биологии. Благодаря отмене права на патентование генов наша ДНК освобождена от таких сдерживающих факторов в будущем. Экономика секвенирования BRCA уже испытывает на себе ее благоприятные последствия – Medicare уменьшила сумму возмещения на 49 % в 2014 г. (с $2795 до $1440)¹¹⁶. Учитывая все это, неудивительно, что журнал Discover поставил «решение Верховного суда по генам» на второе место среди главных событий в науке¹²¹.

В этой главе мы увидели, какое мощное влияние оказали на решение вопроса о публичном доступе к геномной информации один человек, одна компания, два правительственных учреждений (FDA и Верховный суд) и два гена. В тени пока остается укоренившийся медицинский патернализм, в то время как происходит коммуникационная революция, которая несет беспрецедентные данные о состоянии здоровья непосредственно людям. Теперь мы готовы перейти к конкретным видам информации, которая будет становиться все более доступной любому человеку и безвозвратно изменит будущее медицины.

Часть II
Новые данные и информация

Глава 5

Моя ГИС

Подход: десять на десять

Цифровые следы, которые мы оставляем каждый день, рассказывают о нас гораздо больше, чем мы знаем. Это может стать кошмаром для конфиденциальности – или это может стать основой более здорового, более процветающего мира.
Алекс «Сэнди» Пентлэнд, медиа-лаборатория МИТ¹

Где мудрость, которую мы потеряли в знаниях? Где знания, которые мы потеряли в информации?
Томас Элиот

Цель состоит в том, чтобы превратить медицину в квантовую область.
Джеффри Хаммербачер, Маунт-Синайская медицинская школа Икана²

Получить в поисковой системе Google любой маршрут проезда так просто, что вы, вероятно, даже не задумываетесь о том, как это делается. Это классическая географическая информационная система (ГИС) с многочисленными слоями данных – таких как трафик, вид со спутника или вид улицы, – нанесенных на карту. Хотя термин ГИС появился только в 1968 г., первые приложения, которые теперь называются пространственно-временными, были разработаны еще в 1800-е гг.³ Они использовались для отслеживания вспышек заболевания холерой в Париже и Лондоне. Конечно, в наши дни гораздо больше людей пользуются ГИС во время путешествий по дорогам, чем в эпидемиологии, но медицинское применение остается очень важным. Только вместо того, чтобы просто наносить на карту места, где умерли жертвы эпидемии холеры, мы можем сочетать современные инструменты социальных сетей и геномного секвенирования, чтобы определить патогенный штамм, индивидуальную реакцию и точный путь распространения вспышки эпидемии (рис. 5.1)⁴. Это объясняется тем, что теперь мы можем соединять и интегрировать многочисленные информационные слои, чтобы по сути создать вашу индивидуальную карту наподобие тех, что предлагает Google. История Анджелины Джоли, центром которой была единственная мутация гена BRCA, продемонстрировала роль превентивной медицины в снижении рисков заболеваний среди населения и необходимость массового использования скрининговых технологий. Во многом аналогично этому ГИС миллионов людей становится основным приложением для будущего медицины. Это первая глава раздела книги, каждая из которых начинается со слов «моя» или «мои» и посвящена различным составляющим информации о вас. Ниже мы дойдем до важнейших последствий доступа и владения вашими данными ГИС.

Человеческая ГИС состоит из многочисленных слоев демографических, физиологических, анатомических, биологических данных и данных по окружающей среде (рис. 5.2), касающихся конкретного человека⁵. Это богатая, широкомасштабная мозаика, представляющая человека, которая может быть использована для определения медицинского портрета человека. Когда данные полностью собраны и интегрированы, получается оцифрованный человек, по крайней мере с точки зрения оказания медицинской помощи.

Паноромный вид

Давайте теперь расшифруем человеческую ГИС, чтобы определить и понять каждый компонент. Суффикс «ом» в каждом из слов указывает на изучение чего-либо. Феном относится ко всем фенотипическим признакам человека, таким как рост, вес, цвет глаз и цвет кожи. Мне нравится комбинировать феном с социальным графом, это расширяет представления о человеке «при взгляде со стороны» в социальной сети. Физиом – это набор физиологических показателей, таких как пульс и кровяное давление. Анатом – наша индивидуальная анатомия. Геном относится к 6 млрд букв, образующим последовательность ДНК. Точно так же остальные биологические «омы» – это протеом, все наши протеины; метаболом, наши метаболиты; микробиом, представляющий микробов, которые живут в нас; и эпигеном, состоящий из ответвлений ДНК и показывающий, как они располагаются. Наконец, есть еще и экспосом, относящийся к нашему окружению, всему, с чем мы сталкиваемся. Для обозначения их всех вместе я придумал слово «паноромный» – как производное от слова «панорамный» и означающее обилие информации и охват многих тем⁵. Паноромный вид каждого человека дает исчерпывающее представление обо всех «омах», относящихся к здоровью и медицине.

Социальный граф и феном

Термин «социальный граф» подразумевает обширную информацию, включая демографические данные, место жительства, семью и друзей, друзей друзей, интересы, пристрастия, образование, домашних животных, фотографии, видеозаписи и многое другое. Это именно такая информация, которая хранится на сайтах типа Facebook, и этот факт не ушел от внимания исследователей. Выдающийся математик Стивен Вольфрам, создатель базы знаний и вычислительных алгоритмов (computational knowledge engine), известной как Wolfram Alpha, разработал потребительский программный продукт, своего рода личную аналитику для Facebook. Буквально в течение минуты он выдает невероятный набор данных и графиков о вас и ваших социальных связях – сам Вольфрам называет это «приборной панелью для жизни»^{6, 7}. Если вы зарегистрированы на Facebook и не сталкивались с ним, советую посмотреть ваш личный вариант, это бесплатно: http://www.wolframalpha.com/facebook/. От того, что вы увидите, вам может стать немного не по себе, поскольку программа извлекает всю информацию, которую вы когда-либо размещали на Facebook, создает облачное хранилище всех ваших постов, их точного времени и содержания, лайков и комментов, сделанных вами, а также ваших постов, получивших наибольшее количество комментариев, демографических данных по всем вашим друзьям, включая их местонахождение на карте мира, их местное время и дни рождения, карты ваших социальных связей и отдельно друзей и семьи, соседей, социальных коннекторов (связных), инсайдеров (людей с большим количеством общих друзей) и аутсайдеров (тех, у кого с пользователем минимум общих контактов).

Мы знаем, что в социальных сетях есть важные группы, объединенные вопросами здоровья, как убедительно доказывают Николас Кристакис и Джеймс Фаулер в своих впечатляющих публикациях и книге «Связанные»[21] (Connected)⁸. Эти социологи, а вслед за ними и многие другие обратили внимание на значение влияния наших социальных графов на ожирение, курение и большинство других аспектов поведения и образа жизни. По мере расширения разновидностей данных, и все более активного обмена ими, растет и потенциал социальных сетей с точки зрения их роли в здравоохранении будущего. Тем не менее медицинское сообщество до сих пор обычно не отдает должного этой информации как важнейшей базе данных о состоянии здоровья людей.

Если говорить о феноме, то когда требуются демографических данные и клинические характеристики, то по традиции мы привыкли полагаться на записи в медицинской карте. Они включают возраст, пол, род занятий, наследственность, прием лекарственных препаратов, заболевания, операции и процедуры. В истории болезни есть и физические характеристики, такие как рост, вес, внешний вид и важнейшие признаки. По сути мы получаем феном из этой информации – «смесь поддающихся наблюдению характеристик и особенностей человека»⁹. Примечательно, что фенотип любого человека, в особенности по мере взросления и старения, не остается неизменным. Скорее, можно говорить о многочисленных состояниях, поэтому индивидуальный феном не такое однозначное понятие, как может показаться. Например, кровяное давление обычно поднимается с возрастом, в то время как острота зрения снижается. В идеале когда-нибудь полный набор данных обо всех будет собран в одном месте как феном каждого человека – социальный граф плюс традиционная информация из истории болезни в медицинской карте – и будет постоянно обновляться. В то время как социальный граф является вспомогательным и второстепенным по отношению к феному, социальные связи человека, безусловно, играют важную роль в его здоровье.

Датчики и физиом

Возможно, самый большой шаг вперед в отслеживании индивидуальной информации в последние годы обязан появлению невероятного количества биодатчиков. Теперь есть беспроводные датчики, которые либо уже доступны, либо проходят клинические испытания. Их закрепляют на теле человека, и с помощью смартфона они улавливают физиологические данные: кровяное давление, сердечный ритм, число дыханий в минуту, концентрацию кислорода в крови, изменения частоты сердечных сокращений, минутный сердечный выброс и систолический объем, кожно-гальванический рефлекс, температуру тела, глазное давление, количество сахара в крови, волны, излучаемые мозгом, внутричерепное давление, мышечные движения и многие другие показатели. Микрофон смартфона можно использовать для получения количественных характеристик, связанных, например, с дыханием и голосом, и тем самым определить расположение духа человека или диагностировать болезнь Паркинсона или шизофрению^{10, 11}. Дыхание человека можно оцифровать для измерения большого количества составляющих, таких как окись азота или химические элементы органического происхождения, позволяя смартфонам отслеживать дыхательную функцию или диагностировать определенные виды рака. Кроме всех этих не инвазивных датчиков, которые можно носить на себе, разрабатываются наночипы, которые можно будет вводить в кровоток, чтобы отслеживать появление опухолевых ДНК, активировать иммунитет или геномные сигналы, указывающие на приближение сердечного приступа или инсульта. Независимо от того, собираются ли такие данные с биодатчиков время от времени или непрерывно, они обеспечивают обзор функций организма, показывая все системы органов и их состояние. В наши автомобили встроено примерно 400 датчиков, в наши смартфоны – более 10. Так почему бы и нам не иметь их в наших телах?

Визуализация и анатом

Магнитно-резонансная томография, компьютерная томография, ядерное сканирование и ультразвуковые исследования обеспечили поразительные возможности для определения анатомии человека (здесь мы называем ее «анатом» для обозначения изучения анатомии того или иного человека) – без хирургического вмешательства. Усредненная анатомия человека не учитывает его индивидуальности; именно поэтому исключительно важно определение анатома тела конкретного человека. Но традиционные методы передачи изображений предполагают доступ к дорогому оборудованию, которое находится в больницах и клиниках. Появление и использование карманных устройств для получения результатов ультразвукового или рентгеновского исследований с высоким разрешением меняет картину, делая оценку индивидуальной анатомии гораздо более простой, быстрой и дешевой. Теперь смартфон или другое компактное устройство может быть использовано и для проведения физического обследования глаз, ушей, сосудов шеи, сердца, легких, брюшной полости и плода, и для пересылки медицинского снимка, что позволит пациенту полностью рассмотреть свое анатомическое строение на планшете или смартфоне.

Секвенирование и геном

Говоря о геноме, мы подразумеваем последовательность ДНК из 6 млрд букв А (аденин), Ц (цианин), Т (тимин) или Г (гуанин), 98,5 % которых не включает гены; наши 19 000 генов, кодирующих белки, занимают приблизительно лишь 1,5 %, состоят примерно из 40 млн букв генетического кода, и этот компонент известен как экзом¹².

За последние 10 лет стоимость секвенирования генома снизилась в 100 000 раз, что значительно превосходит снижение стоимости полупроводниковых чипов, технический прогресс которых до сих пор считался самым быстрым в истории. Стоимость секвенирования человеческого генома упала с $28,8 млн в 2004 г. до менее $1500 в 2015 г.^{13, 14}

Параллельно со стремительным падением стоимости за последние 10 лет заметно расширились наши базы знаний об основных причинах болезней. Обнаружение редких вариантов последовательности, которые объясняют наследственные болезни, основывается на этой технологии и новых знаниях о причинах редких болезней. Способность диагностировать молекулярную основу редких митохондриальных болезней возросла с 1 % до 60 %¹⁵ – весьма ощутимые темпы прогресса⁵. Пройдет еще немного времени, и будут определены генетические предпосылки всех 7000 менделевских заболеваний (болезней, которые наследуются по закону Менделя, следуя классическим образцам наследования, например аутосомно-доминантное или аутосомно-рецессивное наследование)⁵.

Даже делая успехи в решении некоторых задач, мы обнаруживаем, что наши геномы гораздо сложнее, чем мы думали. Из книги «101 ключевая идея. Генетика 101»[22] (Genetics 101) мы узнали, что у одного человека одна ДНК, что все 37 трлн клеток в нашем теле имеют одну и ту же ДНК. Впрочем, это оказалось неправильно – простой, казалось бы неизменный, архетип мутировал. Секвенирование генома отдельных клеток показало, что мы представляем собой своего рода мозаику^{16, 17}. Например, исследователи из Института Солка секвенировали по одной клетке мозга умерших людей и обнаружили поразительные различия между клетками¹⁷. Отчасти эта мозаичность объясняется так называемыми мутациями de novo[23], которые происходят в клетках, когда они делятся на протяжении жизни человека. Мы также узнали о том, насколько разнородны раковые клетки. Поэтому движение от концептуальных рамок секвенирования ДНК отдельного человека к секвенированию клетки уже преподнесло нам некоторые бесценные уроки в отношении заболеваний.

Существуют важные ограничения, связанные с секвенированием, о которых нужно знать. Когда человек проходит секвенирование (некоторые называют его «расшифровкой генома»), обычно примерно 3,5 млн вариантов основных пар сравниваются с эталонным человеческим геномом. Но, как мы уже говорили в связи с BRCA, компанией Myriad Genetics и постановлением Верховного суда, большинство вариантов окажутся так называемыми вариантами неопределенной значимости. О них узнают после того, как пройдут секвенирование миллионы людей с различной наследственностью, с самыми разнообразными множественными заболеваниями, а также члены их семей. Наконец, мы не только представляем собой непостижимые до конца мозаики из ДНК, но мы не все из них можем секвенировать. Хотя и принято использовать термин «полногеномное секвенирование», на самом деле примерно 900 генов из 19 000 недоступны из-за их местоположения или по другим техническим причинам. Так что нам предстоит еще многое узнать о нашем геноме в будущем, и гораздо больше, чем то, чего я коснулся в этом кратком обзоре.

Транскриптом

До того как наши клетки могут что-то сделать с нашей ДНК, они должны транскрибировать ее в РНК. Это известно уже несколько десятилетий, но наше уважение к роли РНК невероятно выросло за последние годы. Были не только обнаружены и охарактеризованы различные формы РНК, но также стало понятнее и их динамическое влияние на правила работы генома. Это и есть транскриптом, и технологии развивались быстро, от первых попыток выявления экспрессии генов по всему геному до секвенирования РНК, которое выявляет гибридные гены и большое количество разнообразных РНК. Многие из них имеют отношение к болезням или профилактике здоровья.

Протеом и метаболом

Мы уже давно оцениваем наличие белков (протеинов) при проведении самых обычных лабораторных процедур, например при исследовании функционирования печени или почек. Но теперь представления о белковой биологии человека заметно расширились, позволяя нам определять взаимодействия белокбелок у человека, а также присутствие аутоантител (антител, направленных против собственных белков человека). Точно так же, используя масс-спектрометрию, можно оценить целый ряд метаболитов (соединений, получающихся в результате нашего метаболизма), которые производит человек в определенный момент. Результат – это широкий обзор с большим охватом, в отличие от оценок одного или группы белков или метаболитов, которые выполняются во время обычных лабораторных исследований. Доступ к целому ряду транскриптов РНК отдельного человека, а также белкам и метаболитам в любой конкретный момент создает невероятные возможности для понимания текущих биологических процессов.

Микробиом

Большинству из нас трудно принять тот факт, что мы на девять десятых – микробы и только на одну десятую – люди, по крайней мере в том, что касается подсчета клеток. Эпоха секвенирования пролила свет на то, что внутри нас или на нашем теле живут триллионы микробов (бактерий, вирусов, грибков). Разнообразие ДНК внутри нас в результате существования микробов значительно превосходит разнородность нашей собственной ДНК – это 100 трлн клеток вместо 37 трлн, свыше 8 млн генов вместо всего примерно 19 000 и более 10 000 видов вместо одного¹⁸. Микробиом представляет собой интерфейс между человеком и его окружением. Например, питание человека сильно влияет на его микробиом. И медицинская важность этих микробов существенно выросла, причем так, что большинство из нас этого и предположить не могли, что они влияют на ожирение, рак, сердце, аллергические и автоиммунные заболевания, а также многие другие состояния, в которых особенно важен микробиом кишечника.

Эпигеном

Боковые цепочки и упаковка нашей ДНК в результате метилирования, модификации гистонов и хроматин представляют собой еще одну очень динамичную часть нашей геномной биологии. Например, метилирование основной пары в геноме может отключить ген. Доступ к определенному участку генома для эпигеномных маркеров сегодня технически несложен. Эпигеномические изменения могут передаваться по наследству независимо от последовательности нашей ДНК, и «перепрограммирование» влияет на целый ряд заболеваний, включая рак, диабет, а также аутоиммунные и сердечно-сосудистые заболевания. Как и РНК, и белки, эпигеном является очень специфическим для клетки – изменения в одном типе клетки в боковой цепочке ДНК могут полностью отличаться от изменений в других типах клеток. Учитывая, что в нашем теле свыше 200 типов клеток, понятно, насколько разнообразным может быть влияние на нашу биологию. Человеческий эпигеном можно представить в виде карты, но, в отличие от человеческого генома, это пока еще не удается сделать на должном уровне.

Экспосом

Окружающая среда, в том числе радиация, загрязнение воздуха, цветочная пыльца, пестициды, оказывает огромное влияние на наше здоровье. Уже существуют и активно совершенствуются специальные датчики – беспроводные или подключаемые к смартфонам, которые позволяют отслеживать такие воздействия и делать количественные измерения.

В целом эти десять «омов» предоставляют паноромный обзор человека с беспрецедентным объемом информации, которая по мере развития медицины будет становиться все более доступной и полезной. Ни у одного человека пока еще не было проведено полногеномного исследования, но ближе всего к этому подошел Майкл Снайдер, директор Центра геномики и персонализированной медицины Стэнфордского университета. У Снайдера секвенировали весь геном, а также в различное время – транскриптом, протеом и метаболом¹⁹. Польза этого стала очевидна после того, как вскоре после перенесенной инфекции верхних дыхательных путей ему диагностировали сахарный диабет. Данные «омик» могут показаться не связанными, но, похоже, они образуют общую картину, несмотря на то что никто раньше не заявлял о подобной связи. Диагноз привел к тому, что Снайдер изменил образ жизни и восстановил гомеостаз глюкозы, а кроме того, отправил на проверку нескольких родственников, и оказалось, что у них есть не выявленное нарушение толерантности к глюкозе. Диета и физические упражнения помогли и им. В дальнейшем исследовательская группа Снайдера в Стэнфордском университете, в которую входит 40 человек, расширила первоначальную программу секвенирования эпигенома Снайдера, микробиома кишечника и использования многочисленных биодатчиков. Получение этой информации, сопоставимой с ГИС, породило огромное количество данных: 1 терабайт (Тбайт, триллион байтов) для цепочки ДНК, 2 Тбайта для данных эпигенома, 1 Тбайт для транскриптома и 3 Тбайта для микробиома⁵. Для сравнения: 1 Тбайт информации содержится в 1000 экземпляров Британской энциклопедии, а 10 Тбайт – столько примерно насчитывается в паноромном проекте Снайдера – отражает информационный масштаб всей Библиотеки Конгресса. Каждый год в мире генерируется примерно 5 зеттабайтов данных, или 40 секстильонов байтов²⁰. Если мы разделим это количество на 7 млрд человек, живущих на Земле, то получится, что в среднем на одного человека генерируется почти 1 Тбайт данных в год. Хотя такого понятия, как средний человек, не существует, этот расчет дает представление о том объеме данных, которых можно ожидать от человеческой ГИС.

Нельзя сказать, что анализ этих первых шагов в направлении получения полной человеческой ГИС исходит из практической пользы. Пока еще это невероятно дорого, и генерируемые данные значительно превосходят наши возможности их интерпретации на этом этапе. Однако это осуществимо. Пока мы только начинаем вырабатывать подходы к тому, как мы на самом деле можем оцифровать человека и создать настоящий фундамент для индивидуализации медицины. И помните: «пока еще непрактично» не означает, что это всегда будет непрактично; в конце концов на секвенирование первого человеческого генома потребовалось десять лет и $5 млрд, а теперь это занимает меньше суток и стоит менее $15005.

Использование ГИС для индивидуализации медицины

Десять «омов» в совокупности создают невероятный потенциал для обеспечения новой, высокоперсонализированной формы медицины от «предутробного периода» до могилы, как схематично показано на рис. 5.4. ГИС можно применять на протяжении всей жизни человека. Давайте посмотрим, как.

Предутробный период

Одно из самых перспективных направлений профилактики в медицине – использование генетических знаний в целях планирования ребенка. Доля людей с серьезными рецессивными аллелями гораздо выше, чем обычно считается. Вот несколько примеров доли носителей: 1 из 40 для кистозного фиброза, 1 из 35 для спинальной мышечной атрофии и 1 из 125 для синдрома ломкой Х-хромосомы. Среди евреев-ашкеназов доля носителей болезни оше составляет 1 из 15 человек, а доля носителей болезни Тея – Сакса составляет 1 из 275. Будущие родители могут без труда проверить на платной основе, не являются ли они носителями серьезных заболеваний. 23andMe проводит скрининг на 50 заболеваний; Counsyl – на более чем 100. Обе эти компании используют набор чипов, выявляющих мутации, которые традиционно связываются с определенным заболеванием, однако, как ранее упоминалось на примере BRCA или в случае генов кистозного фиброза, в любом гене есть сотни вариантов, которые могут быть патогенными, но в настоящее время не подвергаются скринингу. Более прогрессивные подходы включают современные методы секвенирования конкретных генов, оно делается в компаниях Recombine, Good Start Genetics или GenePeeks. Если тестирование обоих родителей показывает присутствие важных рецессивных аллелей, есть много альтернатив, включая приемное родительство или решение не иметь детей. Однако наиболее популярно оплодотворение in vitro (в пробирке), с проведением генетической диагностики перед подсаживанием эмбриона. Технология включает создание эмбриона и определение результата: сойдутся или нет рецессивные аллели. Это вполне эффективная мера по профилактике развития заболевания у плода. Недавние достижения в секвенировании человеческих ооцист (незрелых яйцеклеток. – Прим. ред.) без их разрушения могут потенциально улучшить успешность ЭКО (экстракорпорального оплодотворения) и избежать преимплантационной диагностики на стадии бластоцисты (пятый день развития эмбриона. – Прим. ред.)¹⁴. Еще один вариант – использование донорской спермы, хотя банки спермы никак не регулируются и никакой стандартной геномной оценки не проводится²¹, так что донорская сперма может создать новые проблемы. Многие ставят под вопрос эту практику и уничижительно называют ее «селекционированием детей»^{22, 23}, на самом же деле этот способ предупреждения серьезных заболеваний очень привлекателен и рентабелен и совершенно неоправданно мало используется.

Секвенирование и мониторинг

Революция в пренатальной медицине уже началась благодаря возможности диагностировать важнейшие хромосомные мутации, такие как трисомия 21 (синдром Дауна), трисомия 13 (синдром Патау) и трисомия 18 (синдром Эдвардса), а также другие, в том числе синдром Ди Джорджи, синдром кошачьего крика и синдром Прадера – Вилли, с помощью одной-единственной пробирки с кровью матери уже в период с восьмой до десятой недели беременности. (В прошлом для этого требовались инвазивные процедуры – амниоцентез или проба ворсинчатого хориона, при которых есть риск выкидыша один случай на 400 процедур).

В настоящее время четыре компании предлагают эти новые тесты, и у каждой поразительно высокие показатели точности^{24, 25}. Этот вид молекулярной диагностики был так быстро взят на вооружение, что побил все рекорды в истории медицины. В 2014 г. почти 20 % из 4 млн младенцев, родившихся в за год в США, прошли такой дородовый геномный скрининг (рис. 5.5). Ожидается, что в следующие несколько лет эти процедуры получат массовое распространение. На самом деле в штате Калифорния, где действует самая крупная программа пренатального скрининга в мире и ежегодно более 400 000 женщин собираются стать матерями, эти тесты делают всем беременных женщин с повышенной степенью риска²⁶.

Конечно, мы могли бы также секвенировать весь геном плода вместо того, чтобы проводить более простой скрининг. Этого теста нет в продаже, и есть существенные биоинформационные проблемы, которые требуют решения прежде, чем тест станет доступным в массовом масштабе, вдобавок очень неоднозначны биоэтические вопросы²⁷. Пока еще мы далеки от формулировки геномных критериев для раннего прерывания беременности, поскольку это зависит не только от точности определения ключевого геномного варианта, связанного с серьезным заболеванием, но также от понимания того, проявится ли болезнь на самом деле. Термин «пациенты в ожидании» относится к людям, у которых выявлена мутация, связанная с тем или иным заболеванием, но признаков болезни не обнаруживается²⁸. У многих, если не у большинства, болезнь никогда не разовьется из-за присутствия некоторых (пока еще не совсем понятных) факторов, таких как другие гены, которые модифицируют риск заболевания, или эпигеномное перепрограммирование, которое вовсе отменяет его. Поэтому есть много неясного в отношении дородового скрининга – его точность, насколько серьезен диагноз и очевиден ли риск мутации²⁷. Тем временем сама по себе возможность скрининга многих серьезных заболеваний на таком раннем этапе беременности без вторжения в матку женщины представляет собой гигантский шаг вперед в медицине.

На более позднем этапе беременности простой датчик на теле будущей матери позволяет отслеживать сердцебиение плода и его реакцию на родовые схватки. Это может быть полезно для удаленного беспроводного мониторинга беременностей с высокой степенью угрозы выкидыша с точки зрения максимально раннего диагностирования патологического состояния плода.

Неонатальное секвенирование и наблюдение

Массовый скрининг новорожденных детей, когда кровь берется из пятки младенца, начался в США еще в 1963 г. и мало изменился с тех пор²⁹. Могло быть хуже: в разоблачительном материале, приуроченном к 50-й годовщине применения процедуры и озаглавленном «Смертельное промедление» (Deadly Delays), сообщалось о том, насколько разное количество времени требуется на анализ в разных больницах США³⁰. Хотя это очень недорогой тест, позволяющий без труда проверить более чем 50 редких отклонений типа фенилкетонурии или галактоземии, во многих больницах на это уходит по несколько недель. Это прискорбно, поскольку отсутствие быстрой диагностики многих из этих заболеваний может причинить ребенку непоправимый вред.

Принципиально другой подход предлагает группа специалистов из детской больницы Mercy в Канзас-Сити под руководством Стивена Кингсмора, показавшая, что неонатальное полногеномное секвенирование можно сделать менее чем за 24 часа, а это не только информация о новорожденном, которая нужна для принятия решения в данный момент, но и важный ресурс на всю остальную жизнь⁴.

Существует ряд беспроводных датчиков для новорожденных, которые помещают на теле, в носочках или одежде, включая Owlet, Mimo и Sproutling, и они оповещают родителей о состоянии ребенка во время сна, о его сердцебиении или дыхании. Уже выражается озабоченность тем, что мониторинг новорожденного может стать навязчивой идеей у родителей – чрезмерное количество информации иногда ведет к лишним волнениям и ненужным медицинским оценкам младенца³¹. Хотя мы знаем, что в США каждый год происходит свыше 400 000 случаев внезапных смертей детей грудного возраста, мы пока еще недостаточно хорошо осведомлены о том, какие младенцы нуждаются в мониторинге. В будущем инструменты омик могут оказаться полезными для определения необходимости использования таких датчиков в случаях младенцев с повышенной степенью риска.

Недиагностированные болезни

Есть данные, что свыше миллиона американцев страдает тяжелыми заболеваниями, которые делают их нетрудоспособными или даже угрожают жизни, но диагноз при этом не поставлен. Обычно таких людей проверяют в многочисленных медицинских центрах, у них накапливается огромное количество счетов в сотни, а то и миллионы долларов. Теперь можно с помощью секвенирования провести молекулярную диагностику неизвестной болезни, и шансы на успех увеличиваются при сравнительном анализе с ДНК матери и отца или других родственников. Успешность такой диагностики в разных центрах страны варьирует между 25 % и 50 %. Она требует основательной геномной биоинформационной экспертизы, поскольку обработка данных троих человек дает примерно 750 млрд результатов (6 млрд букв на каждую последовательность, три человека, 40-кратное повторение в каждом случае для обеспечения точности). Конечно, поставить диагноз не значит предложить эффективное лечение. Но есть поразительные примеры детей, жизни которых были спасены или у которых произошли огромные улучшения. После того как основная причина болезни установлена, есть возможность перенацелить существующий лекарственный препарат или изучить препараты, которые в настоящий момент проходят клиническую проверку для потенциального использования. Особенно вдохновляет готовность некоторых страховых компаний покрывать затраты на секвенирование и анализы, поскольку они начинают понимать, что секвенирование способно заменить длительную и дорогостоящую процедуру всесторонней медицинской экспертизы. Если такая практика будет обладать большей юридической силой, она может стать разумной, экономически выгодной стратегией.

Предупреждение болезни

Рак груди – не единственная болезнь, которую мы можем предупредить при помощи геномики. Есть ряд редких мутаций, которые требуют принятия мер, – например, синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак). Он диагностируется у 3–5 % из 160 000 новых пациентов с колоректальным раком каждый год, и, как и в случае BRCA, вовлеченные гены обычно восстанавливают ДНК и выполняют другую «административно-хозяйственную работу», важную во время деления клеток. Другая важнейшая форма наследственного колоректального рака – это семейный аденоматозный полипоз, возникающий из-за мутаций гена APC. Оба эти состояния передаются по наследству и характеризуются высоким риском развития колоректального рака, но тщательное наблюдение и хирургическое вмешательство могут быть использованы для профилактики. Оба случая представляют аутосомно-доминантный тип наследования, проявляются в каждом поколении семей, но их можно полностью предотвратить путем скрининга носителей и ЭКО, как это описано выше в связи с планированием ребенка.

Существуют и многие другие примеры редких мутаций, к которым стратегия профилактики имеет непосредственное отношение, такие как мутации ионного канала, вызывающие смертельно опасную сердечную аритмию. Людей, у которых были обнаружены патогенные мутации, можно лечить с помощью лекарственных препаратов, специально предназначенных для аномалии ионного канала, или дефибриллятора, который постоянно проводит мониторинг сердечного ритма и обеспечивает дефибрилляционный шок (удар током), когда проявляется серьезная аритмия (как в случае с Ким Гудселл).

Но это примеры редких мутаций, которые следуют простым классическим образцам наследования по закону Менделя. Большинство обычных человеческих болезней, к сожалению, являются полигенными, когда многочисленные гены взаимодействуют сложным образом, а наследственная модель неоднозначна. Геномные маркеры или вызывающие болезнь варианты последовательности ДНК были обнаружены только для ограниченного количества болезней, не говоря уже способах предотвращения. Один из положительных примеров – возрастная макулярная дегенерация, главная причина слепоты. У людей с высоким геномным риском есть ряд способов снизить шанс слепоты, например прекратить курить, избегать прямых солнечных лучей, регулярно наблюдаться, проводя исследование глаз, и соблюдать диету, включающую повышенное потребление овощей и фруктов и пониженное – насыщенных жиров. Еще один пример варианта гена с выраженным риском – это аллель аро4. Если у человека есть хоть один такой ген, то риск развития болезни Альцгеймера повышается в три раза (с 8 % у тех, у кого нет аллеля аро4, до примерно 24 % у обладателей одной копии); если же наблюдается гомозиготность – т. е. присутствует две копии – риск повышается до более чем 75 %. Но в отличие от вариантов генов, повышающих риск возрастной макулярной дегенерации, в данном случае пока еще нет какой-либо проверенной превентивной стратегии. В отношении деменции Альцгеймера, серьезного распространенного и устрашающего недуга, идет интенсивная разработка лекарственных препаратов. Некоторые из новых экспериментальных медикаментов, которые сейчас проходят широкомасштабные клинические испытания, специально предназначены для носителей аро4 или гомозигот.

Но знать о присутствии аллели аро4 прежде, чем разовьется поздняя деменция на восьмом или девятом десятке жизни, для человека очень важно. В сравнении с людьми, имеющими варианты аро2 или 3, которые составляют более 80 % населения, у носителей аро4 и гомозигот чаще возникают осложнения после повреждений головы, включая долгий восстановительный период, нарушение когнитивных функций и раннее развитие деменции. Особенно опасно травматическое повреждение мозга, синдром, охватывающий ряд серьезных неврологических и психиатрических проявлений, для которых не существует эффективного лечения. Виды спорта с высоким риском черепно-мозговой травмы, как, например, бокс или американский футбол, вызывают особую настороженность, и некоторые специалисты предлагают проводить скрининг на наличие варианта аро4 у спортсменов, занимающихся этими видами спорта. Как говорит об этом один из исследователей болезни Альцгеймера в книге Дэвида Эпштейна «Спортивный ген» (The Sports Gene), «риск деменции при наличии одной-единственной копии аро4 подобен риску от игры в Национальной футбольной лиге (НФЛ), и… если то и другое сходятся вместе, то это еще опаснее»³². На самом деле, когда я смотрю американский футбол и вижу, как игрок получает какую-то травму головы, я в первую очередь думаю о том, что если игрок является носителем аро4 и не знает этого, то со временем у него могут произойти необратимые повреждения мозга. В наше время, после десятилетий недоверия к исследованиям, связывающим американский футбол и травматическое повреждение головного мозга, Национальная футбольная лига наконец осознала огромный риск сотрясений мозга. В НФЛ уже начинается тестирование датчиков в шлемах игроков с акселерометрами, улавливающими воздействие, чтобы оценить масштабы травмы головы, даже без сотрясения мозга. Но не проводилось никакого генетического скрининга или оценки большого количества бывших игроков, которые страдают от последствий травматического повреждения мозга. Более того, нам еще предстоит заняться вопросом скрининга детей, которые планируют заниматься высокорискованными видами спорта.

Однако следует пояснить, что аро4 – это аномальный вариант гена, он встречается достаточно часто (примерно у 20 % населения имеется хотя бы один такой ген) и несет в себе большой риск. Самые распространенные геномные варианты, т. е. представленные более чем у 5 % населения, несут в себе лишь малый риск. В отличие от них редкие варианты, присутствующие менее чем у 1 % населения, связаны с гораздо более существенным риском. Поскольку на сегодняшний день полногеномное секвенирование проводилось только у ограниченного количества людей, без учета разнообразных фенотипов или наследственности, нам еще предстоит долгий путь, чтобы обнаруживать значимые редкие варианты. Такие редкие геномные варианты повышенного риска представляют собой серьезный сигнал и особенно информативны для человека, а потому могут быть полезны для предупреждения определенного заболевания.

Но просто знать о риске недостаточно. Нам нужно знать, когда заболевание проявится. И именно здесь в игру вступают биодатчики. Если бы мы, например, знали, что у ребенка высокий риск развития бронхиальной астмы, то было бы идеально использовать датчики для выявления дыхательных проблем на начальном этапе, когда они только зарождаются, задолго до первых симптомов. Есть много заболеваний, когда мы знаем о геномном риске, но понятия не имеем о том, когда вмешаться, чтобы предотвратить развитие болезни.

Внедренные в кровь датчики, контактирующие со смартфоном хозяина (или в случае детей с устройством родителей), могут быть особенно полезными. С помощью геномик мы можем определить детей, имеющих высокий риск аутоиммунного диабета (типа 1). Мы также знаем, что требуется примерно пять лет, прежде чем критическая доля островковых клеток поджелудочной железы будет разрушена в результате аутоиммунных атак и диабет даст о себе знать. К настоящему времени уже разработаны крошечные нанодатчики для определения ДНК, РНК, белка и сигналов аутоантител. А что, если бы у нас в крови находился датчик, который определял бы активизацию иммунной системы, и в тот же момент имунная система подавлялась бы подходящим лекарственным препаратом? Возможно, поджелудочную железу можно было бы спасти. Этот тип интервенции может помочь при ряде аутоиммунных заболеваний со спорадическими приступами, таких как рассеянный склероз, ревматоидный артрит или волчанка.

Предотвратить сердечный приступ поможет геномный сигнал в виде клеток, которые отслаиваются от стенок артерии (известных как циркулирующие эндотелиальные клетки), указывающий на подспудный процесс, который предшествует фактическому событию – формированию тромба в артерии, перекрывающего доступ крови к сердечной мышце. Точно зная о процессах, ведущих к сердечному приступу, можно дать человеку лекарственные препараты, предотвращающие формирование тромбов и вытекающие из этого последствия.

И мы знаем, что у людей с раковыми заболеваниями есть опухолевые ДНК, присутствующие в плазме. Можно проводить их мониторинг во время курса терапии и предотвратить необходимость дорогих исследований – позитронной эмиссионной томографии или компьютерной томографии, которые несут в себе высокий риск облучения. Однако вживленный биодатчик может обеспечить сплошное наблюдение, способное отследить рецидив опухоли, а в будущем, вероятно, даже обнаружить первые признаки опухоли задолго до того, как она наберет массу, заметную на сканограмме.

Точно так же привлекательна концепция «молекулярного стетоскопа». Если рассматривать не только бесклеточные ДНК, то транскриптом бесклеточной РНК имеет важный потенциал для определения значимых медицинских сигналов, как это недавно продемонстрировали наблюдения за беременностью и развитием плода или диагностирование болезни Альцгеймера³³. В дальнейшем на протяжении всей жизни человека одна-единственная пробирка с кровью может использоваться для скрининга ДНК/РНК и служить еще одним измерением ГИС человека. Однако будут проблемы с интерпретацией данных. Мы вернемся к этой теме ниже, когда будем говорить о предсказательной аналитике.

Инфекционные болезни

Использование полногеномного секвенирования с картированием социальных сетей применялось для борьбы с многочисленными вспышками заболеваемости, связанными с такими патогенами, как клебсиелла пневмонии, метициллин-резистентный золотистый стафилококк, клостридии диффициле и туберкулезная палочка. Это был невероятный шаг вперед в понимании возникновения и передачи заразных болезней. Точно так же впечатляет цифровая наука образования сетей, которая дала важный показатель «эффективного дальнодействия» в качестве объяснения распространения инфекции (и он же относится также к слухам и инновациям)³⁴.

Патогенное секвенирование может потенциально применяться не только для определения происхождения эпидемии. Тем не менее на сегодняшний день обычное обследование пациента с серьезной инфекцией включает взятие крови и других жидкостей организма на посев, двухдневное ожидание результатов и последующее определение чувствительности патогена к антибиотикам. А тем временем в этот двух– или трехдневный период ожидания пациент обычно получает большую дозу сильных антибиотиков широкого спектра действия, чтобы «охватить» все возможные патогены, которые могут служить причиной инфекции.

Чтобы понять спасительную силу секвенирования в случае инфекционных болезней, рассмотрим историю Джошуа Осборна, 14-летнего мальчика, который чуть не умер от мозговой инфекции. У него постоянно случались судороги, но диагноз ему поставить не могли, хотя сделали даже биопсию мозга и развернутый анализ крови на наличие патогенов³⁵. Но секвенирование спинномозговой жидкости сразу же показало, что причиной является лептоспира, редкая бактерия, после чего он был успешно вылечен подходящим антибиотиком.

Благодаря использованию секвенирования наши обычные установившиеся практики лечения могут быть радикально изменены. Теперь есть «лаборатория на чипе» – платформы для секвенирования, которые могут быть интегрированы в смартфон или планшет. В будущем, вероятно, появится возможность легко и быстро провести секвенирование патогенов непосредственно во время осмотра. Надо надеяться, что это обеспечит более точное и раннее лечение сепсиса, который дает один из самых высоких показателей смертности.

Рак

Поскольку рак – это болезнь, корни которой уходят в геномику, то в данном случае особенно важны понимание и терапевтический подход. И действительно, с помощью секвенирования тысяч опухолей пациентов, вместе с гаметической (зародышевой) ДНК каждого человека, примерно в 200 генах, отвечающих за опухолевый рост, мы идентифицировали изменения, известные как мутации-водители (драйверы)^{5, 36}. Большинство этих мутаций называются онкогенами; они могут непосредственно управлять формированием опухоли, и их можно лечить адресно лекарственными препаратами. Остальные – это изменения в генах-супрессорах опухолей, например, Р53. Такие лечить гораздо сложнее, поскольку именно утрата ими своих функций позволяет опухоли разрастаться. Лекарственные препараты для усиления биологической функции биологии клеток получить намного труднее, поэтому присутствие генов-супрессоров опухолей в качестве драйверов обычно означает, что нужен какой-то обходной путь, а не прямое воздействие на ген.

Точно так же, как мы определяли ГИС человека, ведется огромная работа по определению ГИС самых типичных видов рака. Этот проект называется «Атлас ракового генома» (Cancer Genome Atlas), он был запущен в 2005 г. и финансируется Национальным институтом здравоохранения США. На рис. 5.6 показаны различные уровни информации, которую собирают для 12 различных видов опухолей. Данные включают мутации, структурные варианты (означающие изменения в количестве присутствующих копий гена), экспрессию гена, метилирование ДНК, белки (RPPA представляет белковый биочип обратной фазы) и клинические данные. На основании расширенных исследований омик можно определить основной биологический путь или пути развития рака конкретного человека. Это ведет к возможности подобрать определенный лекарственный препарат, нацеленный на мутацию-водителя или путь⁵.

В то время как подбор лекарственного препарата к мутации-водителю дает поразительно быстрый результат и часто приводит к полному рассасыванию опухоли за несколько недель, обычно остается серьезная проблема рецидива через 912 месяцев. Типичный пример этого явления наблюдается, когда лекарственный препарат нацелен на мутацию BRAF, присутствующую или вызывающую болезнь более чем у 60 % людей с метастатической меланомой. Одно из важных объяснений этого рецидива или стойкого сопротивления лечению связано с генетической гетерогенностью рака. Когда проводится секвенирование отдельных частей опухоли, обнаруживаются заметные различия в мутациях. Эта проблема усугубляется после того, как рак метастазирует, поскольку мутации метастатических поражений отличаются от обнаруженных в месте первичного появления опухоли. Вероятно, для достижения долгосрочного эффекта терапии необходима комбинация лекарственных препаратов, нацеленных на различные мутации и пути, в соответствии с ГИС-подходом, учитывающим гетерогенность. Это сродни подходу, который оказался успешным при борьбе с вирусами гепатита C и ВИЧ: тогда очень эффективными показали себя комбинации из трех или четырех лекарственных препаратов. Но еще больше усилий потребуется, чтобы выяснить, поддастся ли рак комбинированной терапии, как получилось с вирусами.

В настоящее время большинство врачей и больниц в лучшем случае предлагают лишь выявление точечных мутаций, ограничиваясь HER2 в случае рака груди или KRAS в случае рака кишечника, несмотря на возможности ГИС-подхода. Большинство учреждений, практикующих ГИС-подход, – это научные центры, и делают они это в рамках исследований. Лишь некоторые начали предлагать секвенирование в ходе клинического ведения раковых больных. Одна из компаний, Foundation Medicine, инициировала коммерческий продукт – ограниченное секвенирование примерно 300 генов опухоли, чтобы определить присутствие вероятных мутаций-водителей³⁷. Первые результаты по более чем 2000 пациентов выглядел многообещающими для выявления виновных раковых генов, но для того, чтобы показать, что эта информация ведет к улучшению результатов в сравнении со стандартно используемым подходом (не-ГИС), понадобятся клинические испытания. Далее, учитывая, что оценивается лишь ограниченное число генов (300 из 19 000, или 1,6 %), остальная часть генома, составляющая 98,5 %, остается темной материей, и мы вполне можем предположить, что такой выборочный ГИС-подход, вероятно, пропустит важные данные. Например, мы уже знаем, что есть много некодируемых (не-генных) элементов в зародышевой ДНК пациента. Тем не менее, хотя стратегия секвенирования Foundation Medicine имеет много ограничений, она представляет ключевое направление для будущего.

В отношении рака есть еще два вдохновляющих достижения. Одно из них связано с диагностикой или наблюдением за опухолью, в этом случае используется «биопсия жидкости» опухоли, получаемой из крови. Как упоминалось ранее, у подавляющего большинства раковых больных в плазме присутствует опухолевая ДНК, которую можно легко выделить из крови и секвенировать. Вполне вероятно, что это будет частью ГИС рака в будущем.

Другая область, где наблюдается гигантский прогресс, – это раковая иммунотерапия, о ней рассказывается в статье «2013. Прорыв года» (2013 Breakthrough of the Year), опубликованной в журнале Science³⁸. В отличие от подхода к лечению рака с помощью геномики, здесь осуществляется воздействие на иммунную систему путем блокирования молекул, которые обычно тормозят иммунный ответ. Явный успех клинических испытаний был подтвержден в случаях разных видов метастатического рака, включая меланому, рак легких и почек. Но показатель отклика варьирует между 20 % и 30 %, так что нам еще нужно узнать, какие факторы могут говорить о потенциальном результате лечения конкретного человека. Кроме риска, связанного с вмешательством в иммунную систему, эти средства иммунотерапии очень дороги – один только препарат ипилимумаб стоит свыше $120 000. На самом деле стоимость – это главная проблема: почти все лекарственные препараты против рака для лечения на основе геномики обходятся более чем $100 000 за курс лечения. Поэтому персонализированная медицина настоятельно требуется с другой точки зрения – с точки зрения экономичного использования новых, основанных на биологии, видов терапии.

Молекулярная диагностика

По мере закрепления ГИС-подхода к раку естественно применять его к любым медицинским диагнозам. Возьмем, например, диабет 2-го типа, на самом деле это название служит общим термином для разнообразных проблем, связанных с сахаром в крови: устойчивость к инсулину, дефектный ионный канал, аномальный адренергический рецептор, аномальная чувствительность к глюкозе и т. д. Дело не только в механизме(-ах), свою роль может сыграть и наследственность. Недавно было обнаружено, что обычные варианты последовательности в гене-переносчике растворенных веществ (SLC16A11) и редкий вариант в другом гене (HNF1A) увеличивают риск диабета у мексиканцев и латиноамериканцев^{39, 40}, а обычный вариант гена (TBC1D4) у гренландцев мешает проникновению сахара в мышцы и увеличивает риск диабета в 10 раз⁴¹. Тем не менее при клиническом наблюдении человека с диагнозом «диабет» мы ничего не делаем для того, чтобы понять причину его возникновения, и пытаемся лечить его наугад. Существует 14 различных классов лекарственных препаратов для лечения диабета, поэтому гораздо более разумный ГИС-подход мог бы стать весьма информативным для эффективного лечения. Вероятно, существует по крайней мере столько же молекулярных подвидов диабета, сколько классов лекарственных препаратов – для лечения этого заболевания. Кроме геномной характеристики использование датчика для постоянного измерения количества сахара в крови даже в течение ограниченного периода времени, от нескольких дней до недель, даст детализированные данные о регулировании сахара в крови у отдельного человека. Проведен ряд исключительных исследований, основанных на омиках, которые подразделяют обычные болезни на отдельные молекулярные подвиды; список постоянно растет и включает астму, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, рак кишечника и рак шейки матки. Трудно вообразить какой-либо обычный медицинский диагноз, который сегодня не слишком упрощен и не является редукционистским обобщенным термином, неприемлемым в эру медицины, который готов для ГИС.

Фармакогеномика

Как мы упрощаем диагнозы, точно так же мы недооцениваем важность персонального генома или то, как он модулирует реакцию на лекарственное лечение. В настоящее время существует немногим более 100 лекарственных препаратов, взаимодействие которых с ДНК признано проверенным и значимым Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США⁴². Вероятно, этот список будет расти; фактически от всех из более чем 6000 рецептурных лекарственных препаратов будет ожидаться реакция, зависящая от ДНК человека. Действительно, все аспекты ответной реакции каждого человека – всасывание, метаболизм, связывание, перенос, выделение – заданы генетически. У нас нет этих данных по 98 % препаратов, но еще хуже то, что при наличии фармакогеномной информации примерно по 100 препаратам мы не используем ее в медицинской практике.

Многие из фармакогеномных взаимодействий ярко выражены, некоторые из них я привожу в табл. 5.1⁴². Отношение шансов[24] относится к степени эффективности. Таким образом, при лечении литием биполярного расстройства (маниакально-депрессивного психоза) вариант ДНК ассоциируется со 120-кратным увеличением в достижении терапевтического эффекта (исследование проводилось среди ханьцев)⁴³. При лечении гепатита C с помощью интерферона- наблюдается 38-кратное увеличение эффективности при привязке к варианту гена⁴². Три других примера относятся к важным побочным эффектам, где вариант последовательности имеет очень большое влияние на риск развития серьезного осложнения.

В то время как это очень серьезные последствия, ни одно из них пока не учитывается в клинической практике, по крайней мере в США. На Тайване и в Сингапуре новый рецепт на карбамазепин нельзя выписать, пока не определен риск развития у пациента синдрома Стивенса – Джонсона, потенциально смертельного побочного эффекта. К сожалению, мы имеем наследие из более чем 6000 лекарственных препаратов, которые были выведены на рынок до того, как появились технология или желание определять взаимодействие между ДНК и лекарственными препаратами. Еще больше беспокоит то, что при имеющихся на сегодняшний день возможностях пока очень мало примеров разработки лекарственных препаратов и систематической работы по раскрытию их фармакогеномного действия какой-либо фармацевтической или биотехнологической компанией. В идеале в будущем ГИС человека будет включать исчерпывающую характеристику ожидаемых взаимодействий его организма с лекарственными препаратами.

Период сохранного здоровья

Эталонный геном человека, который рассматривается как золотой стандарт для геномной вариации, имеет один важный недостаток – люди, которых брали для его создания, были молоды и не имели никакого фенотипа. Таким образом, кажущийся нам надежным «якорь», возможно, изъеден ржавчиной. Например, сильная предрасположенность к образованию тромбов приписывается варианту гена, известному как фактор V Лейдена. Но если вы найдете фактор V Лейдена в эталонном геноме, то это фактор V Лейдена! Нам нужен эталонный геном со строгими фенотипичными характеристиками, чтобы избежать этой проблемы. Необходимо собрать большое количество людей с исключительно долгим периодом сохранного здоровья (как в проекте Wellderly, которым мы в Институте трансляционных исследований Скриппса занимаемся на протяжении последних восьми лет) и провести полногеномное секвенирование, тогда мы сможем быть уверены в здоровом эталонном геноме для сравнения.

Но есть еще одна веская причина, объясняющая, почему геномика периода сохранного здоровья будет крайне важна для человеческой ГИС. Мы мало знаем о генах-моификаторах и защитных аллелях – вариантах признака, соответственно отменяющих риск или обеспечивающих фактическую защиту от болезни. Заслуживающим внимания примером является ген АРР (Amyloid Precursor Protein– предшественник бета-амилоида). Один из редких вариантов этого гена ведет к ранней болезни Альцгеймера, но другой, похоже, полностью защищает от развития болезни Альцгеймера вообще – даже у очень пожилых людей, имеющих две копии аро4. К сожалению, этот защитный аллель АРР встречается весьма редко (менее чем у 0,3 % людей, имеющих европейских предков), но он может служить бесценным уроком от матери-природы, чтобы мы могли разработать лекарственный препарат для профилактики болезни Альцгеймера в будущем. Точно так же редкие варианты липидного гена под названием АроС3 заметно снижают триглицериды в крови и дают 40 %-ное снижение случаев стенокардии⁴⁴. Более того, бесспорно, имеется большое количество редких вариантов ДНК, которые точно так же снижают риск или дают защиту от болезни, – нам просто нужно их найти! И в конце концов избавиться от того, что можно охарактеризовать как «игнором»!⁴⁵

Молекулярные аутопсии

Каждый день в США от болезней сердца внезапно умирают свыше 100 000 человек. Только 10 % из этих людей удается реанимировать⁴⁶. Физические аутопсии для определения причин смерти проводятся редко, а даже когда проводятся, многие молекулярные диагнозы просто упускаются, такие как генетические дефекты ионного канала, например синдром удлиненного интервала QТ или синдром Бругада. Не зная причины внезапной смерти члена семьи, его близкие лишены информации о собственных рисках. Родители ребенка, умершего от СВДС (синдрома внезапной детской смерти), часто очень страдают и остаются в неведении о причинах случившегося. Молекулярная аутопсия, состоящая из полногеномного секвенирования покойного, наряду с секвенированием некоторых здравствующих членов семьи может оказаться особенно информативной. Ниже мы поговорим о необходимости и возможности создания подобного глобального информационного ресурса для молекулярных аутопсий.

Человеческая ГИС в перспективе

Путешествие от утробы до могилы дало нам представление о том, на что похоже будущее ГИС – огромное количество широкомасштабной, паноромной информации для каждого человека. Назовем это 10 на 10: 10 инструментов «омов» и 10 остановок на пути продолжительностью в человеческую жизнь. Но это путешествие посвящено не просто ГИС, или чьей-либо ГИС; оно посвящено моей ГИС. Необходимо, чтобы человек владел своей ГИС, а в случае детей это должны быть родители, пока они не передадут право собственности ребенку. Она будет использоваться человеком для того, чтобы сделать важный клинический выбор, как сделала Анджелина Джоли.

Это данные отдельного человека, его медицинская суть, то, что объясняет его устройство, и никто другой не заинтересован в их правильном использовании. Право собственности станет более очевидным благодаря режиму передачи данных по мере того, как ГИС в конечном счете будет поступать к человеку через принадлежащие ему портативные беспроводные устройства. Фактически вся моя собственная геномная последовательность уже введена в мой iPad; все мои данные передаются с устройства на устройство и отражаются на экране смартфона. Однако отображение на экране – это просто опыт конечного пользователя. Как все эти данные будут собираться, храниться и интерпретироваться? Как в конечном счете они докажут свою пользу любому конкретному человеку? Для моей ГИС потребуется облачное хранилище данных. Гораздо важнее сбора и хранения данных возможность проведения предсказательной аналитики. Ниже вас ждет целая глава, посвященная этой увлекательной теме.

Но пока у нас нет никакой реальной ГИС или индивидуального облачного хранилища данных. Отрезвляющая реальность состоит в том, что мы до сих пор имеем дело с довольно примитивным, беспорядочным и бессистемным набором данных, медицинскими картами, лекарственными назначениями, лабораторными анализами и сканами, разбросанными по различных учреждениям. И при сегодняшнем устойчивом патернализме все они, по сути, принадлежат врачам и медицинскому сообществу и контролируются ими. Пока мы дождемся человеческой ГИС, есть жизненно важные способы, с помощью которых мы можем заметно улучшить и даже революционизировать методы использования традиционных компонентов медицинской информатики на службе человека. Об этом в следующей главе.

Глава 6

Мои анализы и сканограммы

Оснастите обычных людей так, чтобы они могли сами ставить себе надежные диагнозы в любом месте, в любое время.
Ариэль Сабар, 2014 г.¹

Я глубоко убеждена, что основное право человека, которое должно быть у любого, – это доступ к такой инфраструктуре тестирования, которая сможет сообщить вам о тех или иных состояниях тогда, когда у вас еще есть время что-то сделать.
Элизабет Холмс, генеральный директор Theranos²

В любой другой отрасли технологии снижают затраты, и потребители считаются вполне способными принимать самостоятельные решения.
Дэвид Голдхилл³

На карикатуре в New Yorker очень хорошо подмечены взаимоотношения между врачом и пациентом: «Это простой стресс-тест – я беру у вас анализ крови, отправляю его в лабораторию, а потом не связываюсь с вами, чтобы сообщить результат»⁴. Я прекрасно знаком с этой ситуацией, причем с обеих сторон «медицинского забора», поэтому поразился, прочитав в Wall Street Journal о 29-летней женщине, бросившей учебу в Стэнфордском университете и создавшей компанию для того, чтобы сделать лабораторные исследования более эффективными, доступными и менее болезненными, причем по ценам в разы меньше нынешних.

Эту женщину зовут Элизабет Холмс. Она бросила учебу после первого курса, чтобы основать компанию под названием Theranos^{2, 5–7}. В интервью Wall Street Journal она сказала: «Искусство венесекции возникло вместе с кровопусканием в 1400 г. до н. э., а современная клиническая лаборатория появилась в 1960-е гг. – и с тех пор она по большому счету не менялась». И далее: «У вас на руке затягивают жгут, в вену втыкают иглу, а потом набирают кровь пробирка за пробиркой»⁵. Да, все так и есть.

В США каждый год делается примерно 10 млрд лабораторных анализов, и от 70 % до 80 % решений^{2, 5} принимается с их учетом. Понимая, какую огромную часть медицины составляют анализы, и узнав о том, что происходит что-то очень инновационное, я отправился в главный офис Theranos, чтобы взять интервью у Холмс. Это огромный модернизированный склад, окрашенный в яркие цвета, с развешенными повсюду большими фотографиями счастливых детей.

Мое посещение началось с легкого обеда, мы немного поговорили о том, как она прекратила учебу в Стэнфордском университете в возрасте 19 лет и как провела последние 10 лет, создавая Theranos – компанию, которая до последнего времени, можно сказать, действовала украдкой. Перед тем как начать интервью, я спросил у Холмс, можно ли мне сделать анализ крови. Она была счастлива удовлетворить мою просьбу. Это был приятный и новый опыт. Никакого жгута. Никаких «поработайте кулачком» и огромных игл. Вместо этого молодая женщина, которая проводила у меня забор крови, надела мне на указательный палец устройство для согревания пальца, чтобы расширить кровеносные сосуды. Затем она поймала капельку крови в один из так называемых нанотейнеров, причем я даже не почувствовал укола, и отправилась в лабораторию, которая находится в том же здании. Было исследовано свыше 50 показателей (некоторые из них показаны на рис. 6.1), и результат я получил уже через несколько минут. Обнадеживало и то, что результаты соответствовали анализам, которые ранее делались в обычной лаборатрии: повышенный сахар из-за того, что я только что пообедал, а ЛПВП, или «хороший» холестерин, чуть понижен, о чем я давно знаю. На самом деле главное, что меня интересовало, – это то, каким образом результаты всех этих анализов так быстро поступили ко мне, при том что делались они на основании всего одной капли крови и исследовали работу почек, функции печени, химический состав крови, липидный статус, полный подсчет клеток крови и многое другое. Обычно на это требуется по крайней мере две пробирки и много часов ожидания.

В целом Theranos предлагает 1000 лабораторных анализов по ценам на 50 % ниже, чем те, что в настоящее время компенсируются в соответствии с программой Medicare, и от 70 % до 90 % ниже в сравнении со счетами, которые выставляют лаборатории при больницах^{2, 5}. Все анализы и цены есть на сайте компании⁸. Еще более радикален их договор с аптечной сетью Walgreens. Мы обсуждали контракт с Walgreens, о котором было недавно объявлено. В соответствии с ним в аптеках специально отводится место, где фармацевтов или их помощников будут учить брать кровь по методу Theranos, причем во всех 8200 аптеках, входящих в сеть. Особенно знаменательна здесь роль фармацевтов. Такое признание несколько необычно среди врачей, но Холмс назвала это «прекрасным применением талантов работников этих аптек»⁹. Цель: находиться не более чем в пяти милях от каждого американца.

Но самым важным вопросом для меня был следующий шаг – доставка результатов пациенту. Холмс утверждает, что доступ пациентов к результатам их анализов – одно из основных прав человека^{2, 9}. Это его кровь и его анализ¹⁰. Почему у человека нет доступа к собственной крови? Единственная причина, по которой поначалу Элизабет и Theranos не предоставляли результаты клиентам, состояла в том, что медицинская система не была к этому готова. Мы застряли в эпохе патернализма, и это подтверждает комментарий, опубликованный в 2011 г. в одном из ведущих медицинских журналов, который на долгие годы врезался в мою память: «Следует ли пациентам иметь прямой доступ к результатам своих лабораторных анализов?»¹¹

Как могут ведущие врачи сегодня продолжать задаваться вопросом, стоит ли пациентам иметь прямой доступ к результатам своих анализов? Они объясняют свои сомнения тем, что пациенты запутаются в результатах, это вызовет у них ненужное беспокойство и только лечащий врач на самом деле поймет данные и рассмотрит их в контексте. Я так не думаю. В лабораторном отчете всегда есть столбик с референсными значениями, и любой человек способен разобраться, какие показатели соответствуют норме, а какие нет. Им в помощь могут быть добавлены «звездочка» или две, а также обозначения Н (высокий) или L (низкий), как показано на рис. 6.1, для подчеркивания каких-то аномальных показателей. Это безусловно проще, чем изучение счета за газ или электричество или выписка из кредитной карты. Что касается беспокойства, я не видел никаких научных доказательств по этому поводу, кроме устоявшегося мнения некоторых врачей. На самом деле результаты исследования 1546 пациентов, которые смотрели результаты своих анализов онлайн, опубликованные в Journal of Participatory Medicine, показали малую степень или отсутствие беспокойства, путаницы, страха или раздражения (их продемонстрировали менее или 1 % участников эксперимента); 98 % пациентов посчитали, что это им помогает, и вывод был таков: «Исследование показывает, что реакция пациентов, изучающих результаты своих анализов онлайн, в подавляющем большинстве случаев демонстрирует скорее положительные, чем отрицательные эмоции»¹². Но эти выводы пока не изменили медицинскую практику или восприятие медицинского сообщества в целом. Как я уже упоминал, потребители услуг здравоохранения на самом деле уподобляются персонажу Родни Дэнджерфилда с его присказкой «Никто меня не уважает».

Несмотря на нежелание медиков выпустить из своих рук результаты анализов, есть основания полагать, что такое положение вещей все-таки изменится. Мобильное приложение Kaiser Permanente и сайт компании в Интернете предлагают своим членам (обратите внимание, что их не называют пациентами) доступ к результатам анализов. Несколько организаций здравоохранения последовали этому примеру, и некоторые даже рекламируют это как дополнительную льготу. Даже Quest Diagnostics и LabCorp, два крупнейших лабораторных центра в США, начинают делать результаты анализов доступными для пациентов через мобильные приложения. Это дает основание полагать, что они не живут в патерналистском государстве; но во многих штатах требуется подтверждение врача. В последнее время появились новые лаборатории, исследующие кровь, как, например, WellnessFX и DirectLabs¹³, позволяющие клиентам получать результаты онлайн. В 2014 г. Medicare издала новое правило, в соответствие с которым от лабораторий требуется представлять пациентам копии полученных результатов не позднее чем через 30 дней после поступления запроса^14–19а. Вместо передовицы, в которой спрашивается, следует ли пациентам иметь доступ к результатам анализов, теперь публикуется обнадеживающая статья, в которой врачей убеждают активно консультировать пациентов, убирать барьеры и пользоваться благами перемен^19b. Так что, по крайней мере, наблюдается движение в правильном направлении, при котором предпочтение отдается законным владельцам данных.

Моя лаборатория в смартфоне

Мы далеки от права собственности на наши персональные данные, и еще дальше мы от генерирования персональных данных – от права заказывать и даже проводить анализы самим. Однако благодаря прогрессу в лабораторных исследованиях технологии существуют – приложения к смартфонам, в которых содержится «лаборатория на чипе»²⁰, «лаборатория в сжатом виде»²⁰, дали возможность комбинации микроэлектроники и микрофлюидного устройства, с одной стороны, и смартфона с микропроцессором и функциями дисплея – с другой^21–26. В результате получается идеальное устройство для диагностики на месте – быстрого анализа цифровых фрагментов нашего организма в форме крошечных объемов (менее 10 нанолитров) – крови, мочи, слюны, дыхания и даже самой ДНК. То, что кто-то написал статью под заголовком «Микрофлюидные технологии позволяют вам самим распечатывать результаты ваших анализов» (Microfluidic Technology May Let You Print Out Your Own Health Tests), должно дать вам ощущение, что происходит что-то необычное за пределами привычных мест, где проводятся анализы, – поистине анализы из серии «сделай сам».

Смартфоны для анализа или секвенирования ДНК незаменимы в некоторых методиках компаний Genia, Biomeme и QuantuMDx²⁷. Их возможности позволяют сделать, например, анализ на месте с целью определения взаимодействия лекарств, назначенных пациенту, или быстрое секвенирование патогена с целью определения причины и оптимального лечения инфекции или для фактического секвенирования участка генома. Маленькое мобильное устройство для этих целей описано как «децентрализованный универсальный диагностический инструмент»²⁷, который может легко связать с облачным хранилищем данных для интерпретации результатов.

Вот частичная сводка некоторых поразительно разнообразных анализов из серии «лаборатория на чипе», которые уже интегрированы или вскоре будут интегрированы в смартфон. Анализ крови включает сахар, гемоглобин, калий, холестерин, функцию почек, функцию печени, щитовидной железы, мозговой натрийуретический пептид (используется для отслеживания проблем с сердцем), токсины и различные патогены (включая малярийный, туберкулезный, денге, кишечный шистосом, сальмонеллу и ВИЧ с возможностью отслеживать лимфоциты СD4⁺ и CD8⁺ T и вирус саркомы Капоши)^28–38. При исследовании мочи список включает полный количественный анализ, белок (альбумин), человеческий хорионический гонадотропин (для мониторинга преэклампсии в случае осложненной беременности) и инфекции мочеиспускательного канала³⁹. При анализе слюны есть возможность определить штаммы вируса гриппа и стрептококковую ангину²³. Самое удивительное, пожалуй, это разнообразие проб, получаемых из дыхания, – соль молочной кислоты, алкоголь, сердечная недостаточность, наркотики (кокаин, марихуана, амфетамины) и даже некоторые виды рака⁴⁰.

Последнее может показаться странным, но известно, что собаки способны учуять рак^41–45. Кажется, впервые об этом заговорили в 1989 г., после того как журнал The Lancet рассказал о женщине, собака которой (помесь колли и добермана) постоянно нюхала родинку, что заставило женщину обратиться к медикам и привело к диагностированию меланомы⁴⁶. К 2004 г. независимо друг от друга разные источники сообщали о способности собак «диагностировать» рак легких по дыханию и рак мочевого пузыря по моче. Дальнейшие подтверждения эта информация получила в 2006 г., когда одна клиника в Северной Калифорнии провела сбор проб дыхания у 55 человек с диагностированным раком легких и у 83 здоровых людей в виде контрольной группы. Три лабрадора и две португальские водяные собаки подтвердили диагноз в 99 % случаев! Точно так же собаки смогли определить рак простаты через пробы мочи с точностью в 98 %. В Пенсильванском университете имеется Центр служебных собак, где голландские овчарки (хердеры) и немецкие овчарки продемонстрировали 90 %-ную точность в определении рака яичников^47–50. Собаки обладают поразительным обонянием, поскольку у них свыше 220 млн обонятельных рецепторных клеток, в четыре или пять раз больше, чем у людей, поэтому их способности к улавливанию разнообразных органических химических веществ, испускаемых опухолью, – таких как спирты, алкены и производные бензина – поразительны. На самом деле это означает, что обонятельные пути собаки представляют собой очень мощные «лаборатории на чипе»! Основываясь на этих исключительных собачьих способностях, многие компании, например Adamant Technologies, Nanobeak и Metabolomx, тестируют «электронный нос» смартфона для обнаружения рака через дыхание – не только рака легких, но также и рака яичников, печени, желудка, груди, колоректального рака и рака простаты^{51, 52}. Одна из разработок для диагностирования рака с помощью анализа дыхания была предложена Израильским технологическим институтом Технион в Хайфе, Израиль. В ней используется комплект из 40 золотых наночастиц в качестве электродов, которые присоединены к слою молекул известных органических соединений, служащих датчиками, и воздух, выдыхаемый человеком, генерирует пробу, которую анализирует программа. С помощью микроэлектроники, воспроизводящей острое обоняние, такие датчики смартфонов испытывают для количественного определения и других метаболитов, которые будут связаны с определенными болезнями, как, например, окись азота в случае астмы.

Работа лаборатории на чипе выходит за пределы смартфона, поскольку специальные пластыри с введенными подкожно микроиглами или электрохимические чипы, плотно прилегающие к коже, показали способность анализировать химические вещества, как, например, соль молочный кислоты в поте⁵³. Данные в режиме реального времени могут быть представлены через смартфон. Аналогично в настоящее время проверяется возможность беспроводной передачи и вывода на дисплей смартфона информации об уровне глюкозы в крови, используя контактные линзы, измеряющие уровень глюкозы в слезной жидкости.

Раздвигает границы лаборатории на чипе и группа из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, которая использует 3D-принтер для того, чтобы сделать легкое по весу приложение к камере смартфона. Эта необычная камера может фотографировать один-единственный вирус, как, например, цитомегаловирус, размер которого всего лишь 150–300 нанометров (человеческий волос составляет порядка 100 000 нанометров)³¹. Такой метод быстрого обнаружения патогена может рассматриваться как дополнение к стратегии секвенирования. Мы вернемся к этому ниже, в главе о «плоской Земле». Подобная «лаборатория на чипе» в смартфоне доставляет сложные лабораторные исследования куда угодно, даже в самые удаленные уголки, где бывают перебои с электричеством.

Однако есть некоторые проблемы: любые анализы должны быть технически подтверждены, чтобы знать, что данные точные; кроме того, они должны иметь пользу с точки зрения лечения пациентов (т. е. служить руководством к действию) и должны быть рентабельными. Хотя существуют поразительные и беспрецедентные возможности для измерения уникальных белков через смартфон, например свидетельствующих о черепно-мозговой травме или любом типе рака⁵⁴, есть много свидетельств и того, как выяснялось при серьезной оценке, что биомаркеры не сработали. Не из-за того, что в анализах не хватало точности, а из-за проблемы соответствия лабораторных анализов и клинических результатов. Стоит учитывать количество заявленных биомаркеров в сравнении с количеством биомаркеров, которые обычно используются в клиниках, – 150 000 к 10055. Это означает, что есть большая вероятность ложных заявлений или преждевременного толкования неподтвержденных лабораторий на чипе на коммерческом рынке.

Тем не менее мы теперь вступаем в эпоху полной демократизации лабораторных исследований. Цель Theranos – обеспечить удобную лабораторию в аптеке или магазине, на расстоянии не более пяти миль от каждого дома в США. Переход к лабораторным исследованиям на основе смартфонов, конечно, избавит от необходимости куда-то ходить. Это второй узловой пункт обходного пути: вначале лаборатория центра или больницы, затем аптека на углу. Во время интервью с мисс Холмс я спросил ее об этой следующей волне перемен, которая когда-нибудь произойдет; она ответила, что ее компания «очень старается идти в этом направлении»⁹.

Конечно, она это понимает – все цифровое для нее естественно, она родилась в цифровом обществе. Но как их модель лабораторных исследований будет адаптирована к модели, основанной на смартфоне клиента, не совсем понятно. Тем не менее я не думаю, что само направление нашего движения вызывает вопросы. Как первый домашний тест на беременность, проведенный в 1978 г., ознаменовал новую эпоху с точки зрения расширения возможностей потребителя, точно так же эти новые продукты и компании являются предвестниками грядущей, ничем не ограниченной перспективы любого анализа в любое время и в любом месте.

Лаборатория внутри тела

Более удаленным видится переход от лаборатории на чипе к лаборатории внутри тела. Как упоминалось ранее (глава 5), речь идет о запуске чипа в кровоток для анализа большого количества субстратов, с передачей данных на смартфон человека^{56, 57}. В Институте трансляционных исследований Скриппса и в Caltech мы работаем совместно над биодатчиком, внедряемым в кровоток, который улавливает геномные сигналы, они отправляются в приложения и служат для предупреждения сердечного приступа, или аутоиммунного сбоя, или ранней диагностики рака. В Калифорнийском университете в Санта-Барбаре было продемонстрировано, как имплантированный микрофлюидный электрохимический датчик обеспечивает непрерывное отслеживание уровня лекарств у животных в режиме реального времени⁵⁸. Еще одна технология для лаборатории внутри тела – это магнитно-резонансная рефлексиметрия, которая использует покрытые антителами магнитные частицы. Таким образом определяется количество биомаркеров сердечного приступа (через анализ белка тропонина, который высвобождается из отмирающих сердечных клеток)⁵⁹ и побочные эффекты химиотерапевтического препарата доксорубицина в случае рака (он может разрушать клетки сердечной мышцы). Пока вся эта работа проводилась только на животных; датчики имплантировались подкожно (в бок), отражая уровни белков, обнаруженных в крови. Имплантируемые оптические нанодатчики показали, что могут непрерывно и точно отслеживать сахар и электролиты, такие как натрий или калий⁶⁰. Кроме запуска датчиков в кровоток беспроводные оптоэлектронные чипы вводились или внедрялись в ткань типа мозговой. А группа из МIT разработала углеродную нанотрубку, имплантируемую под кожу животного, – она определяла уровни окиси азота больше года, позволяя проводить мониторинг воспалительного процесса⁶¹. Тем временем группа инженеров из Стэнфордского университета создала крошечный беспроводной чип, 3 мм в ширину и 4 мм в длину, который сам плывет по кровотоку, используя электромагнитные радиоволны⁶². Вам это не напоминает научно-фантастический фильм «Фантастическое путешествие»? Сотрудники Стэнфордского университета предвидят появление приложений, которые выполняют не только лабораторные исследования, но и поставляют лекарства к нужному месту в организме, поражают тромбы и удаляют атеросклеротические бляшки из артерий. Имплантируемый биодатчик Georgia Tech получает энергию от гидравлической силы кровотока. А на случай, когда чип в дальнейшем не требуется, разработаны растворимые чипы, которые тают в запрограммированное при имплантации время. Конечно, пока еще не все вопросы проработаны, и их следует решить, прежде чем имплантируемые микрочипы и наночипы станут частью обычной медицинской практики. Нам нужно подтвердить их точность, выяснить срок действия датчиков и каков оптимальный вариант – непрерывное снятие показаний или считывание с перерывами. Но лаборатория внутри тела в конце концов станет таким же обычным делом, как лаборатория на чипе смартфона, а доля тех из нас, кто движется к статусу киборга, будет неуклонно расти.

Разумный выбор моих лучевых исследований

Количество медицинских изображений, которые ежегодно выполняются в США, стремительно растет (рис. 6.2)^{63, 64}. Ультразвуковое исследование проводится в два раза реже простого рентгеновского (радиографии). За последнее десятилетие количество сканограмм, полученных в результате компьютерной томографии, увеличилось более чем в два раза и теперь достигло почти 300 на 1000 человек в год⁶⁴. Большинство сканографических исследований, за исключением ультразвукового и МРТ, несут значительный риск облучения.

Если резюмировать тему подверженности облучению, то риск ионизирующего излучения несут в себе простой рентген, маммография, ангиография (сканирование артерий), компьютерная томография, позитронная эмиссионная томография и ядерное сканирование, дозы ионизирующего излучения измеряются в миллизивертах (мЗв). Безопасного уровня миллизивертов не существует, но мы знаем, что чем больше человек подвергается облучению, тем выше риск развития рака. Данные по выжившим после взрывов атомных бомб показывают резкое увеличение раковых заболеваний при дозе в 100 мЗв. В среднем человек подвергается облучению примерно в 2,4 мЗв в год⁶⁴. Но в результате одной процедуры ядерного сканирования пациент может получить свыше 40 мЗв, что эквивалентно более чем 2000 рентгеновских снимков грудной клетки. При маммографии доза облучения меньше, но все равно она составляет около 0,5 мЗв, или 20 рентгеновских снимков, и подобно ядерному сканированию, оно повторяется из года в год. Особое беспокойство вызывает облучение детей, у которых количество проводимых компьютерных томографий возросло больше, чем у взрослых, и риск заболевания раком увеличивается⁶⁵.

Предполагается, что в США, где проводится 4 млн педиатрических компьютерных томографий каждый год, это вызовет почти 5000 случаев заболевания раком. Даже рентгеновские снимки в стоматологии имеют последствия. Опухоли мозга, хотя встречаются нечасто, более вероятны у тех, кто ежегодно делал рентгеновские снимки отдельных зубов, и наблюдаются в пять раз чаще у тех, кому в детстве делали много панорамных снимков.

В The New York Times на странице, следующей за редакционной, где публикуются обзорные статьи и политические комментарии, была опубликована статья «Мы сами обеспечиваем себе рак» (We Are Giving Ourselves Cancer). В ней указывается, что 35 % всех случаев заболевания раком могут быть результатом облучения при выполнении медицинских снимков⁶⁶. К сожалению, исследования сопряжены с риском. Еще хуже то, что часто риск не оправдан⁶⁷. В 2012 г. фонд Американской комиссии по внутренним болезням вместе с уважаемой независимой некоммерческой организацией потребителей «Отчеты потребителей» (Consumer Reports) запустили проект «Разумный выбор» (Choosing Wisely)^68–69, направленный на снижение количества медицинских исследований и их стоимости. Когда о «Разумном выборе» объявили впервые, девять профессиональных медицинских организаций опубликовали свои списки с указанием пяти исследований и процедур, которые не считали необходимыми. Из этих 45 рекомендаций по ненужным исследованиям 25 (56 %) были связаны с получением изображений с помощью ионизирующего излучения (некоторые из них представлены в табл. 6.1)⁷⁰.

Сейчас эта программа распространилась на почти 50 организаций, и многие из них представили не по 5, а по 10 «вещей, которые врачи и пациенты должны поставить под вопрос». Лучевые исследования остаются доминирующими среди ненужных врачебных практик. Конечно, есть и проблемы с этой программой, в том числе то, что общественность про нее не знает (несмотря на участие Consumer Reports), и то, что за всеми этими рекомендациями не следует никаких действий.

Более того, «Разумный выбор» не подчеркивает кумулятивный риск сканирования, подразумевающего ионизирующее излучение^78–81. Например, обычно кардиологи, которые ведут пациентов после стентирования или шунтирования, советуют им проходить ежегодное обследование и радионуклидный стресс-тест. В результате за десятилетие набирается существенная доза. Во время исследования, проводившегося Медицинским центром Колумбийского университета с участием 1100 пациентов с болезнями сердца, которым много раз проводили лучевые исследования свыше 10 лет, выяснилось, что 30 % получили в общей сложности облучение свыше 100 мЗв^79–81. Это превышает пороговый риск заболевания раком для переживших атомную бомбардировку. Более того, в недавнем отчете Совета по научным исследованиям Национальной академии наук был сделан вывод, что единичный случай облучения дозой в 10 мЗв может быть связан с ростом риска заболевания раком. В 2010 г. 16,5 % американских пациентов, которые прошли какое-либо лучевое исследование, подверглись, по крайней мере, не меньшей дозе облучения.

Из-за недооценки риска облучения или просто в силу медицинского патернализма пациентам никогда не предоставляется информация о точном количестве миллизивертов, когда их отправляют на сканирование^{82, 83}. В 2013 г. появился первый сигнал о том, что надо менять положение дел. Intermountain Healthcare в Солт-Лейк-Сити, крупная сеть здравоохранения, состоящая из 22 больниц и 185 клиник, запустила первую программу по измерению кумулятивного медицинского облучения, которому подвергается пациент, и его информированию⁸⁴. Вот ответ одного из первых пациентов, получивших свои данные:

Мистер Пейдж, 29 лет, техник по ремонту и обслуживанию, проживающий в Клиарфилде, штат Юта, узнал, что кумулятивная доза облучения в результате проведения многочисленных сканирований в Intermountain составила 97,3 мЗв. Отец троих детей признает, что ему было «страшно» читать буклет, рассказывающий об излучении, которому он подвергался при каждом сканировании, но его успокаивала мысль о том, что сканирование было необходимо для мониторинга кист, связанных с панкреатитом, от которого он страдает. Он сказал: «Я осознаю риск, но лучше делать это с риском отдаленных последствий, чем иметь проблему сейчас и не дожить до этих самых отдаленных последствий. Но хорошо знать, что есть информация на будущее»⁸⁴.

Последовав примеру Intermountain, Hospital Corporation of America объявила о проведении кампании «Право на радиационную безопасность», а Американская коллегия радиологов стала спонсором национальной инициативы по определению доз, получаемых при компьютерной томографии в больницах⁸⁴. А это поднимает чрезвычайно важный вопрос – в разных больницах наблюдются заметные различия в дозе облучения при одном и том же виде сканирования⁶⁴. Именно по этой причине необходимо, чтобы каждому пациенту предоставлялась информация по дозам облучения в миллизивертах, полученным им в ходе обследования в больнице или клинике. И безусловно, эти данные должны быть доступными, публиковаться и быть полностью прозрачными для населения. Нам еще понадобится много времени, чтобы достичь этой вполне реальной и важной цели. Тем временем врачи, рекомендуя сканирование, должны предоставлять точную информацию по дозе облучения в миллизивертах.

Почти при любом сканировании, которое проводится в медицине, есть выбор: например, вместо сканирования, требующего ионизирующего излучения, можно сделать ультразвуковое исследование или магнитно-резонансную томографию. Обсуждение этих альтернатив также должно быть обычной темой беседы врача с пациентом при принятии решения о том, кто, что, где, как и когда будет выполняться любое медицинское сканирование.

Завершая тему разумного выбора сканирования, следует рассказать и о трех массовых программах скрининга пациентов с раковыми заболеваниями, которые заслуживают особого внимания. Во-первых, это маммография – сканирование, которое ежегодно проходят 40 млн женщин в Америке. В целом все рандомизированные исследования маммографии – с участием почти 600 000 женщин – не смогли показать какого-либо снижения смертности от рака груди у женщин, которые делали маммографию, в сравнении с теми, кто ее не делал^85–91. Из 1000 американок в возрасте 50 лет, которые каждый год делают маммографию на протяжении свыше 10 лет, лишь пять выиграют от этого, а 600 из них ждет ложная тревога. Это почти две трети женщин, проходящих скрининг! Ложноположительный результат ведет к биопсии, ненужной хирургии или лучевой терапии, расходам и эмоциональным встряскам, о которых вообще не говорят. После 30 лет изучения маммографии в США был сделан вывод: «Наше исследование поднимает серьезные вопросы о ценности маммографии. Оно показывает, что польза в виде снижения смертности, вероятно, ниже, а вред от избыточной диагностики, вероятно, выше, чем признавалось ранее»⁹⁰. Швейцарская медицинская комиссия проанализировала все данные и пришла к выводу, что от программ маммографии больше вреда, чем пользы, и поэтому их следует отменить⁹². Вред от массового скрининга не поколебал установки Американского общества борьбы с раковыми заболеваниями, рекомендующего ежегодно делать маммографию всем женщинам после 40 лет.

Вот мнение одного врача, Дэвида Ньюмана, высказанное им в статье, опубликованной в The New Your Times⁹³:

Если говорить прямо, то результаты исследований угрожали экономике маммограмм. Этот рынок поддерживается инвазивной терапией ради победы над микроскопическими комочками, представляющими сомнительную угрозу, а также бесконечным рядом процедур и снимков в случае ложноположительных результатов, выпадающих на долю более половины женщин. Непостижимым образом, несмотря на то что публикации результатов испытаний бросают вызов ценности маммографии, на обеспечение доступа к маммографии тратятся сотни миллионов общественных долларов, а само исследование становится боевым кличем в защиту рака. Почему? Потому что опыт вводит в заблуждение: радиологи диагностируют, хирурги режут, патологи исследуют, онкологи угрожают, а женщины выживают⁹³.

Еще более распространенная причина смерти – в четыре раза чаще – рак легких. В 2013 г. от рака легких умерло 159 880 человек в сравнении с 40 440 – от рака груди⁹⁴. Как мы знаем, 85 % случаев заболеваний раком легких связано с курением. Сейчас Американская рабочая группа по профилактическим мероприятиям рекомендует всем курильщикам и тем, кто бросил курить, в возрасте от 55 до 80 лет ежегодно проходить компьютерную томографию легких. Эта рекомендация основывается на клинических испытаниях, которые показали, что на каждые 300 компьютерных томографий приходится одна спасенная жизнь. Но 25 % тех, кто проходил компьютерную томографию грудной клетки, получили ложноположительные результаты, что повлекло за собой ненужные процедуры, как, например, биопсию легких. Еще один вопиющий пример вреда.

Третий очень часто проводимый вид сканирования – скрининг для выявления рака простаты. Хотя уже признано, что нет необходимости проводить стандартный тест на простатспецифический антиген у мужчин после 50 лет, и инициатива «Разумный выбор» назвала такую практику ненужной для пациентов с низкой степенью риска заболевания, большинство урологов и многие терапевты на сегодняшний день игнорируют эти рекомендации⁷⁴. Подавляющее большинство видов рака простаты протекает в вялотекущей, неагрессивной и не угрожающей жизни форме. Тем не менее после проведения теста на простатспецифический антиген и получения положительного результата часто следует ядерное сканирование костей и компьютерная томография брюшной полости и тазовых органов для проверки наличия метастазов. Интересно, что в Швеции общенациональные меры по снижению количества таких снимков оказались очень успешными: среди шведских урологов распространили данные по всем больницам, снизив тем самым долю лучевых исследований пациентов без значительного риска заболевания с 45 % до 3 %⁹⁵. Маловероятно, что мы увидим подобную национальную программу в США, хотя она могла стать серьезным шагом в направлении снижения количества ненужных медицинских снимков.

Так что первый шаг при разумном выборе сканирования – это задать себе вопрос: «А мне это действительно нужно?» Затем спросите: «А это можно сделать без ионизирующего излучения?» Затем, если вам действительно показано ядерное сканирование, компьютерная томография или позитронная эмиссионная томография, спросите: «А сколько я получу миллизивертов?» и «Где это можно сделать, чтобы получить минимальную дозу при самом высоком качестве сканирования?» Все эти вопросы касаются традиционного диагностического оборудования больниц и клиник. Но картина быстро меняется, становясь все более миниатюрной.

Карманное сканирование

Из пяти важнейших лучевых исследований (рентгенография, компьютерная томография, ядерное сканирование / позитронная эмиссионная томография, ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография) три теперь миниатюризированы до размеров, позволяющих легко держать их в руке^96–99. Портативная рентгенография при помощи устройства размером со смартфон стала возможной благодаря использованию природного процесса, известного как триболюминесценция. Инженеры из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе сообщили о возможности генерировать рентгеновские лучи путем простого разматывания скотча в вакууме, сродни тому, что происходит при разгрызании мятных леденцов Wint-O-Green Life Savers, когда положительные и отрицательные заряды разделяются и возникает вспышка света^{96, 98}. Эта технология отменяет необходимость хрупких стеклянных трубок и высокого напряжения, которые используются в традиционной рентгенографии. Технология пока еще находится на ранних этапах разработки для медицинской диагностики, но по крайней мере продемонстрирована принципиальная возможность ее использования и она активно финансируется Управлением перспективного планирования оборонных научно-исследовательских работ и венчурными фондами.

Миниатюризация магнитно-резонансного томографа, который большинство из нас представляет себе как гигантское, многотонное оборудование, превзошла все ожидания. Пионером этого движения стал немецкий инженер Бернард Блюмих, который уже в 1993 г. построил аппарат под названием MRI – MOUSE (МРТ-мышь), его название расшифровывается как «мобильный универсальный исследователь поверхности», а высота составляла всего один фут¹⁰⁰. Митио Каку, который с оптимизмом смотрит на развитие технологий, в своей книге «Физика будущего»[25] (Physics of the Future) сказал: «Это способно революционизировать медицину, поскольку человек сможет делать МРТ в собственном доме»¹⁰¹.

Миниатюрный аппарат для проведения МРТ основан на маленьком магните в форме буквы U, два конца которого имеют северный и южный полюса. В отличие от традиционного магнитно-резонансного томографа, в нем используются неоднородные и слабые магнитные поля с компьютерной алгоритмической поправкой на искажение, для аппарата требуется минимальная мощность, равная мощности электрической лампочки. Каку предполагает, что «в конечном итоге сканер МРТ может стать тонким, как мелкая монетка, и едва заметным»¹⁰².

Подобный процесс магнитно-резонансной миниатюризации происходит и в ядерно-магнитно-резонанской томографии. Управляемый через смартфон аппарат с площадью основания 1010 см используется для оценки на месте количества белка в ткани из образцов, полученных при биопсии, для быстрого и точного диагностирования рака⁹⁷. Эта миниатюрная технология предназначена для определения молекулярного профиля, а не получения изображений. Однако она может оказаться особенно полезной при исследовании аспиратов, получаемых с помощью тонкой иглы из опухолей на теле, которые используются вместо биопсии ткани, что может сделать точную диагностику рака весьма трудной.

К настоящему времени самой миниатюризированной технологией сканирования стали ультразвуковые исследования. Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрило два устройства, доступных с 2010 г., – это VScan (General Electric) и Mobisante. Оба размером с сотовый телефон, карманного типа. Проведенное нами в Институте трансляционных исследований Скриппса исследование показало, что разрешение изображения на переносном устройстве для ультразвуковой диагностики было таким же хорошим, как и на большом больничном аппарате стоимостью $300 000103. Имея возможность фактически видеть структуру и функционирование сердца – клапаны, сердечную мышцу, все четыре желудочка, аорту, оболочку сердца, – я уже несколько лет не пользовался стетоскопом, чтобы слушать сердце пациента. Это занимает всего одну-две минуты во время медосмотра, а получаемыми видеоизображениями можно поделиться непосредственно с пациентом, пока идет сбор информации. Исследование с помощью карманного ультразвукового устройства превосходит древний стетоскоп, появившийся в 1816 г. и считавшийся иконой в медицине. И конечно, этот миниатюрный аппарат может быть использован для УЗИ брюшной полости, тазовых органов (включая матку и плод), легких и крупных артерий, таких как аорта или сонная артерия. Отреагировав на возможность УЗИ на месте, врачи медицинского факультета Гарвардского университета недавно выступили в защиту идеи «прекратить слушать и смотреть»¹⁰⁴.

Доступность этой технологии привела к тому, что по крайней мере две школы медицины в США на первом же занятии предлагают это устройство вместо традиционного стетоскопа всем своим студентам. Одна организация здравоохранения в Миннесоте недавно завершила обучение врачей общей практики использованию портативных аппаратов для проведения ультразвуковой диагностики с головы до ног.

Такое безопасное и информативное получение изображений с помощью компактных устройств имеет много важных последствий. Вспомните из рис. 6.2, что в США проводится более 125 млн УЗИ в год. Какой процент этих исследований может легко, быстро и точно проводиться в рамках физического осмотра во время посещения врачебного кабинета или на больничной койке? При средней стоимости пребывания в больнице и оказания профессиональных услуг $800 на человека УЗИ только в США тянут более чем на $100 трлн в год – это настоящий удар по экономике. Портативные аппараты УЗИ могли бы снизить затраты по крайней мере на 50 %, если бы применение такого устройства в качестве современного стетоскопа стало привычным элементом физического осмотра.

Более того, врачи, медсестры и фельдшеры без опыта интерпретации снимков в определенных случаях могут провести сканирование и переслать видеоизображение по беспроводной связи радиологу или, если нужно, кардиологу для быстрой обратной связи в любом месте, где есть мобильный сигнал.

Обмен результатами

Когда пациент получает свою сканограмму, оценить результаты ему трудно, и обычно требуется связаться с врачом. Во время сканирования специалистам по радиологии или УЗИ запрещается сообщать результаты пациенту, пока их не интерпретирует лечащий врач. Обычно все беспокоятся, не выявило ли сканирование чего-то серьезного, но приходится ждать несколько дней. Неудивительно, что исследования показали: большинство пациентов предпочли бы получать результаты обследований немедленно^105–108. Конечно, использование портативного аппарата УЗИ, когда врач сам может провести сканирование, показать пациенту видеоизображения в режиме реального времени и интерпретировать их, меняет положение дел. Так что по существу мы говорим о доступе пациентов на двух уровнях – получение результатов и возможность видеть сканограммы. Второе на этом этапе редкость.

Доступ к результатам сканирования нетрудно получить через портал в Интернете для пациентов, как это делается сейчас на доступном для подписчиков Kaiser Permanente и некоторых других системах здравоохранения. Но новое программное обеспечение для просмотра изображений типа ResolutionMD, i32, Carestream и MIM VueMe позволяет пациентам видеть свои медицинские сканограммы на смартфонах и планшетах. Мобильные устройства обеспечивают исключительное качество компьютерной томографии, МРТ и ядерного сканирования, которые по своей разрешающей способности не уступают мониторам в больницах или клиниках. Так что ваши снимки вы теперь можете полностью посмотреть сами на ваших устройствах. Это большой шаг вперед. Но какая от этого польза, возразит кто-то, если вы не можете фактически интерпретировать снимки. Во-первых, при наличии какой-либо аномалии есть надежда, что ваш врач посмотрит снимки вместе с вами, а не ограничится письменным отчетом, который сам по себе часто бывает трудно интерпретировать. Во-вторых, после того, как на вашем устройстве появится копия вашего снимка в высоком разрешении или изображение станет легко доступным для вас через сервер вашей организации здравоохранения (либо при помощи какого-то из приложений по обмену снимками через облачное хранилище данных), вы можете получить мнение другого специалиста, если оно потребуется. В-третьих, и возможно неожиданно, примерно 10 % медицинских исследований дублируются, т. е. лишняя сканография делается просто потому, что у врача не было доступа к предыдущему снимку^{63, 72, 80, 107, 109}.

Медосмотр через смартфон

Следующий уровень медицинского сканирования выводит демократизацию на новые высоты – превращает смартфон в инструмент для проведения физического осмотра²⁴, 110–113. Конечно, используя ряд приложений, вы можете сканировать подозрительное поражение кожи при помощи камеры смартфона и быстро получить СМС-сообщение по поводу того, рекомендуется биопсия или нет. Или получить дифференциальный диагноз сыпи. Мы уже обсуждали возможности смартфона с подсоединяемыми к нему дополнительными устройствами или беспроводными датчиками для измерения кровяного давления, частоты сердечных сокращений и сердечного ритма, температуры и насыщения крови кислородом. Но сканирование – совсем другое. Оказывается, трансформировать смартфон в офтальмоскоп, чтобы проверить глаза или измерить рефракцию для определения остроты зрения, поразительно просто. Точно так же из смартфона получается отличный отоскоп для осмотра ушей.

У меня была возможность испытать смартфон-отоскоп (изготовленный Cellscope) на очень необычном пациенте – Стивене Колберте. Этот шумный и фривольный комик за неделю до того, как я пришел на его шоу «Отчет Колберта» (Colbert Report), был в отпуске и при нырянии повредил барабанную перепонку. Должен признать, что, будучи кардиологом, я не привык пользоваться отоскопом; прошло много лет с тех пор, как я вообще прикасался к подобному прибору. Поэтому забавно было взять смартфон, который я только что испольовал, чтобы сделать Колберту кардиограмму, подсоединить к нему отоскоп и вставить в ухо Стивена. К счастью, это оказалось проще простого, и даже я смог с ним справиться. Мне удалось получить хорошее изображение заживающей барабанной перепонки Колберта и показать ее зрителям. Удивительно, что толпа гудела от возбуждения, и Колберт воскликнул: «Это моя барабанная перепонка, а не задница!» А потом пошутил: «Эй, док, а ты можешь этой штукой провести колоноскопию?»

Не имея необходимости заниматься ушами Колберта, вы можете использовать смартфон-отоскоп для того, чтобы осмотреть барабанную перепонку вашего ребенка, если вы подозреваете у него наличие инфекции в ухе. Снимок обоих ушей можно отправить в облачное хранилище данных и получить точную алгоритмическую интерпретацию и ответ на вопрос об инфекции. Это определенно избавит вас от путешествия в пункт оказания первой помощи или срочного посещения педиатра.

Но это лишь небольшая часть возможностей сканирования с помощью смартфона с правильными приложениями. Существует приспособление для сканирования рта и ротовой полости на рак, и в ответ на шутливое пожелание Колберта врачи и в самом деле трансформировали смартфоны в системы мобильной эндоскопии. Превращение мобильных телефонов в интерактивные 3D-сканеры посредством впечатляющего программного обеспечения достигло заметных успехов и просто ждет применения в медицине. Как говорилось выше, микрофон смартфона пригоден для получения важных параметров работы легких. А превращение смартфона в мощный цифровой микроскоп позволяет диагностировать несколько инфекционных болезней, например туберкулез и малярию¹¹⁴.

Таким образом, в результате минимизации размеров медицинского диагностического оборудования его портативность позволяет легко делать лабораторные исследования и медицинские изображения. Если мы вернемся в эпоху печатного станка Гутенберга, то уменьшение размеров книги помогло сделать чтение книг образом жизни. Примерно в то же время уменьшение размеров часов дало возможность всем постоянно следить за временем. Теперь миниатюрные мобильные медицинские устройства прокладывают путь персонализированной медицине. Есть общий путь в будущее медицины со смартфоном, который сможет не только выполнять лабораторные исследования и сканирование, но во многом и физический осмотр. Мы только начинаем соединять вместе части для каждой из наших ГИС. В сочетании с нашей цифровой инфраструктурой это закладывает фундамент для виртуальных визитов к врачу, во время которых передается даже больше информации, чем сегодня – при обычном физическом посещении врача. Но переход к эффективному использованию смартфона для получения результатов анализов и сканирования наряду с виртуальными посещениями, конечно, не будет легким. Следующий шаг, который нам предстоит сделать, – собрать и архивировать все данные, от утробы до могилы.

Глава 7

Моя история болезни и лекарственные назначения

Информационные технологии в здравоохранении могут сэкономить $81 трлн – $162 трлн или больше ежегодно и одновременно снизить заболеваемость и смертность.

Страницы: «« « 123 4 5 6 7 8 » ... »»